妇科肿瘤临床药学监护策略与实践

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槛波屈
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1 妇科肿瘤临床药学监护策略与实践首都医科大学附属北京世纪坛医院谢铮铮

3 药师与医生平行独立的工作关系医生药师

4 我院年代药房

5 药师开展病例讨论及患者教育

6 参与会诊

7 药师与医生护士进行培训交流

8 咨询关系医生药师

9 案例一例霍奇金淋巴瘤患者药学监护方式的比较 : 24 岁女性, 最近 3 周自述出现了淋巴结肿大, 无其他伴随症状, 经 CT 对颈部 / 胸部和腹部 / 骨盆检查, 发现单独左侧颈部淋巴结肿大经淋巴结活检显示为结节硬化性霍奇金淋巴瘤, 分期为 IIA 期

10 医嘱 ABVD 方案 : 多柔比星 (25mg/m 2 ), 40mg 博来霉素 (10000units/m 2 ), 单位长春花碱 (6mg/m 2 ), 10mg 达卡巴嗪 (375mg/m 2 ), 600mg 4 周期 + 局部放疗 30 Gy

11 传统的药学监护点了解患者用药剂量溶媒用法观察药物不良反应患者教育入院医嘱给药出院

12 提出的药学监护建议以患者药物治疗的时间顺序推进 : 给药速度溶媒本方案有骨髓抑制风险 : 教育患者防止感染博来霉素有肺毒性 : 提示患者和医生出院 : 定期复查评估

13 Guidelines 1. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 2. American Society of Clinical Oncology (ASCO) 3. Oncology Nursing Society (ONS) 4. Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) 5. International Association for Hospice and Palliative Care Medicine (IAHPCM)

14 6. European Society for Medical Oncology 7. Infectious Disease Society of America: 8. American Society for Blood and Marrow Transplantation 9. Pediatric Oncology Group of Ontario

15 证据应当用在哪里?

16 处方审核 ( 传统 ) 四查十对 : 查处方, 对科别, 对姓名, 对年龄 ; 查药品, 对药名, 对剂型, 对规格, 对数量 ; 查配伍禁忌, 对药品性状, 对用法用量 ; 查用药合理性, 对临床诊断

17 PHARMACIST #1 1 化疗医嘱是否有治疗协议 / 标准化疗方案 / 研究结果支持 2 确认患者的年龄身高体重体表面积 3 根据化验指标确认是否需要化疗药物剂量调整 4 根据患者以前的病史, 确认是否可耐目前的受化疗剂量 5 确认配制化疗药物的输液品种剂量和输液速度正确 PHARMACIST #2 1 重新计算体表面积 2 确认使用正确的药物 3 重新计算给药剂量 4 确认给药途径是否正确 5 确认给药频率和给药次数正确 6 确认给药周期正确 7 再次确认医嘱与配液间所使用的医嘱符合循证医学个体化具体给药方式

18 新工作模式下提出的监护建议 N/V- 患者正在接受高致吐性风险的化疗方案, 多柔比星致吐风险为中度 (30%-90%) 达卡巴嗪为高度 (>90%). 患者发生 CINV 的风险包括低酒精摄入, 接受高致吐性风险化疗方案, 女性其他风险可能包括有晕车病史, 年轻, 有 CINV 史, 需进一步评估建议止吐方案 :5HT3+ 地塞米松 +NK-1

19 新工作模式下提出的监护建议心脏毒性 : 多柔比星 mg/m 2 为最高累积剂量其他危险因素包括年龄 ( 老人和儿童耐受较差 ), 女性, 有心脏病, 接受纵膈放疗, 和高剂量蒽环类药物输注的患者建议 : 监测 EKG, 如出现症状定期检查 LEVF 和心功能

20 新工作模式下提出的监护建议肺毒性 : 博来霉素使用中会出现肺毒性发生几率很大程度依赖于所使用的累积剂量 (>40000 单位时风险加大 ) 危险因素包括年龄 ( 老人危险加大 ), 合用其他化疗药物 ( 顺铂, 吉西他滨 ), 肾功能, 同时吸氧 ( 高浓度氧加大风险 ), 放疗 ( 之前或同时 ), 同时使用 CSF

21 24 岁女性, 最近 3 周自述出现了淋巴结肿大, 无其他伴随症状, 经 CT 对颈部 / 胸部和腹部 / 骨盆检查, 发现单独左侧颈部淋巴结肿大经淋巴结活检显示为结节硬化性霍奇金淋巴瘤, 分期为 IIA 期

22 多柔比星 (25mg/m 2 ), 40mg 博来霉素 (10000units/m 2 ), 单位长春花碱 (6mg/m 2 ), 10mg 达卡巴嗪 (375mg/m 2 ), 600mg 4 周期 + 局部放疗 30 Gy 方案是否正确? 或最优?

23 Doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine x 2 cycles with 20 Gy localized radiation. Reduced treatment intensity in patients with earlystage Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med Aug 12;363(7): Two Cycles of ABVD Followed by Involved Field Radiotherapy with 20 Gray (Gy) Is the New Standard of Care in the Treatment of Patients with Early-Stage Hodgkin Lymphoma: Final Analysis of the Randomized German Hodgkin Study Group (GHSG) HD10."

24 药学监护定义 PC 是一种过程, 药师通过与病人和其他专业人员合作, 设计治疗计划, 其执行和监测将会对病人产生特殊的治疗效果它包括 3 种功能 : 1 发现潜在的或实际存在的用药问题 ; 2 解决实际发生的用药问题 ; 3 防止潜在的用药问题发生 PC 是卫生保健的必要部分, 应当与其他部分结合起来

25 合作关系医生药师

28 传统的药学监护点了解患者用药剂量溶媒用法观察药物不良反应患者教育入院医嘱给药出院

29 ABVD 方案骨髓抑制呕吐肺毒性口腔黏膜炎生殖毒性循证医学证据心脏毒性最低点 DLCO 升白药物患者危险因素何时给药 NEJM 是否正确? 患者危险因素方案致吐性止吐方案迟发型呕吐时间累计剂量 MUGA 检查停药预测预防方式何时可生育 NCCN JCO

30 根据 Hutchinson 模型, 临床药学的发展有以下 5 个阶段 : 1 调剂药品 2 回顾性评估药物治疗方法 3 前瞻性评估药物治疗方法 4 有限的处方权? 5 广泛的处方权???

31 妇产科肿瘤临床药学实践案例 43 岁女性健康状况良好, 有乳腺癌及卵巢癌家族病史自述近四个月出现腹胀, 早饱的情况, 体重增加了 9 公斤 CT 检查, 患者双侧附件肿块 10 12CM, 伴大网膜饼征及腹水 CA-125=680IU/ml 经全面分期手术, 最优细胞减灭术 ( optimal cytoreduction ), 最终定为病理 III 期,CA-125 = 250 IU/mL

33 以下哪个方案最佳? A. 紫杉醇 135 mg/m2/24-hr IV (Day 1) + 顺铂 100 mg/m2 IP (Day 2)+ 紫杉醇 60 mg/m2 IP (Day 8) B. 紫杉醇 175 mg/m2/3-hr IV + 卡铂 (AUC=6) IV C. 紫杉醇 80 mg/m2 IV (Day1,8,15)+ 卡铂 (AUC=6) IV Day 1 D. 多西他赛 75 mg/m2 IV + 卡铂 (AUC=5)

34 全面分期手术全面分期手术 : 经腹全子宫切除术, 盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫术, 大网膜切除盆腔根治性清扫术 ; 如有需要对肠肝横膈转移肿瘤进行切除最优肿瘤减灭术微小残留病灶 : 无肉眼可见残留病灶最优 : 残留肿瘤直径 < 1 cm 次优 : 残留肿瘤直径 > 1 cm NCCN Clinical Practice Guidelines. Ovarian Cancer. V

35 化疗方案辅助联合化疗 : 紫杉醇类 ( 紫杉醇或多西他赛 )+ 铂类 ( 顺铂或卡铂 ) 途径 : 静脉注射 (IV) 或腹腔灌注 (IP) 3-6 周期 ( 早期进行 3 周期, 晚期进行 6 周期 ) 辅助化疗为标准治疗, 新辅助也较为有效

36 I II 期卵巢癌由分期及病理确定治疗策略 : 预期良好 : Stage IA/B grade 1 预期不良 : Stage IA/B, grade 2-3 Stage IC Stage II Clear cell histology ( 透明细胞癌 )

37 早期卵巢癌 GOG-157 有高危因素的患者 (IA/B 3 级,IC,II, 透明细胞癌 )(n=457) 随机分为 3 周期或 6 周期化疗组 : 方案紫杉醇 (175mg/m2)+ 卡铂 (AUC=7.5) 接受 6 周期化疗组的患者复发率降低了 24%(HR=0.761;CI= ,p=0.18) 总生存期无差异 (HR=1.02;CI= ) 化疗相关毒性进行 6 周期化疗组较多 Gynecol Oncol. 2006;102: Gynecol Oncol. 2010;116:

38 早期卵巢癌 (I-II 期 ) 辅助化疗早期全面分期手术后 : 预后良好 : 无需辅助化疗预后不佳 : 辅助化疗可行辅助化疗方案 :TAX( 紫杉醇或多西他赛 )+ 铂类 ( 顺铂或卡铂 ) I 期 :3-6 周期 II 期 :6 周期腹腔灌注化疗 :II 期患者可考虑 IP, 但目前无尚无结论

39 晚期卵巢癌辅助化疗方案所有方案 (Q21 天 x 6 周期 ) 紫杉醇 175 mg/m2/3-hr + 卡铂 (AUC 5-7.5) (NCCN Category 1) 多西他赛 mg/m2 + 卡铂 (AUC=5-6)(NCCN Category 1) 紫杉醇 80 mg/m2/1-hr Day 1, 8, 15 + 卡铂 (AUC=6) Day 1 (NCCN Category 1) 紫杉醇 175 mg/m2/3-hr + 卡铂 (AUC=6) + 贝伐单抗 mg/kg (cycles 2-6) + 贝伐单抗 mg/kg IV Q21 days x another cycles (NCCN Category 3) 紫杉醇 135 mg/m2/24-hr Day 1 + 顺铂 mg/m2 IP Day 2 + 紫杉醇 60 mg/m2 IP Day 8 (NCCN Category 1)

40 患者是否应使用腹腔灌注化疗?

41 静脉和腹腔灌注区别

42 随机分组

43 总生存期差别 Armstrong et al. N Engl J Med. 2006;354:34-43

44 两组药物不良反应分析药物不良反应 IV 组 (%) N=210 IP 组 (%) N=210 P 值白细胞减少 <0.001 血小板减少胃肠道反应虚弱 4 18 <0.001 代谢异常 7 27 <0.001 疼痛 1 11 <0.001 发热感染肾功能损害 Armstrong et al. N Engl J Med. 2006;354:34-43

45 所有进行卵巢癌手术后的患者, 符合以下条件均应考虑进行 IV/IP 方案 : IIIC 期 ( <1cm 残留病灶 ), 辅助化疗手术中未进行乙状结肠切除术之前未进行过盆腔手术身体状况较好年龄 <65 岁 National Cancer Institute. 2006; National Comprehensive Cancer Network.v Society of Gynecologic Oncology; Cochrane Collaboration

46 患者为 IIIC 期卵巢癌患者, 经最佳卵巢癌细胞减灭术标准化疗方案, 应为 6 周期紫杉醇 + 铂类所有 NCCN 指南方案均可选择但是, 患者年龄较轻 (43 岁 ), 同时没有其他并患疾病, 所以选择 IV/IP 方案是患者最佳的选择

47 妇产科肿瘤临床药学实践案例 43 岁女性健康状况良好, 有乳腺癌及卵巢癌家族病史自述近四个月出现腹胀, 早饱的情况, 体重增加了 9 公斤 CT 检查, 患者双侧附件肿块 10 12CM, 伴大网膜饼征及腹水 CA-125=680IU/ml 经全面分期手术, 最优细胞减灭术 ( optimal cytoreduction ), 最终定为病理 III 期,CA-125 = 250 IU/mL

48 以下哪个方案最佳? A. 紫杉醇 135 mg/m2/24-hr IV (Day 1) + 顺铂 100 mg/m2 IP (Day 2)+ 紫杉醇 60 mg/m2 IP (Day 8) B. 紫杉醇 175 mg/m2/3-hr IV + 卡铂 (AUC=6) IV C. 紫杉醇 80 mg/m2 IV (Day1,8,15)+ 卡铂 (AUC=6) IV Day 1 D. 多西他赛 75 mg/m2 IV + 卡铂 (AUC=5)

49 是否应加入贝伐单抗

50 GOG-218 临床研究 N=1873 III/IV 期, 卵巢癌患者, 纳入次优手术病例, 化疗方案为紫杉醇 175mg/m2+ 卡铂 (AUC=6)+/ 贝伐单抗 15mg/kg 随机分为治疗和对照组对照组 : 化疗 x6+ 安慰剂 (cycle 2-6) ) -> 安慰剂 x 16 治疗组 1: 化疗 x6+bev(cycle 2-6) ) -> 安慰剂 x 16 治疗组 2: 化疗 x6+bev(cycle 2-6) ) -> bev x 16 Burger RA et al. N Engl J Med. 2011;365:

51 GOG-218 临床研究化疗 + bev + bev 组无进展生存期占优 (10.3 months vs months vs months; HR=0.72) 但总生存期及生活质量方面, 没有差异 ( 未报道 ) 贝伐单抗组出现高血压并需要治疗的病例数, 明显高于对照组 (7% vs. 16% vs. 23%) Burger RA et al. N Engl J Med. 2011;365:

52 GOG-218 毒性反应 Chemo+Bev (cycle2-6)(%) Chemo+Bev (cycle2-22)(%) 高血压 Chemo+Placeb o (cycle2-22)(%) 胃肠道反应 (>2 级 ) 蛋白尿 (>3 级 ) 疼痛 (>2 级 ) 白细胞减少 (4 级 ) Burger RA et al. N Engl J Med. 2011;365:

53 全面分期手术后 : 预后良好 -> 无需后续治疗预后不佳 -> 化疗非全面分期手术 : 任何预后 -> 化疗早期 (I-II 期 ) 可选的化疗方案 : 紫杉醇类 ( 紫杉醇或多西他赛 )+ 铂类 ( 顺铂或卡铂 )IV 或 IP 3-6 周期 I 期 :3-6 周期 II 期 :6 周期 NCCN 推荐 IP 化疗, 但缺乏临床数据

54 晚期 (III-IV 期 ) 经全面分期手术后 : 6 周期紫杉醇 + 铂类对于合适的患者推荐使用 IP 化疗贝伐单抗在辅助化疗中的地位仍有争论 (NCCN 3 类证据 )

55 案例 2 54 岁女性 II 期卵巢癌, 初始治疗方案为全面分期手术 +6 周期紫杉醇 + 卡铂方案 2 年零 6 个月后复测患者 CA-125 持续升高 4 个月,CT 检查显示盆腔淋巴结新发病灶

56 患者最佳的治疗方案是? A. 无需其他治疗, 观察直至患者出现症状 B. 吉西他滨 + 卡铂 + 贝伐单抗 C. 紫杉醇 + 卡铂 D. 卡铂单药

57 生化复发指仅有 CA125 升高, 但影像学未发现复发灶欧洲进行了 1442 例卵巢癌复缓解期患者的临床试验, 每 3 个月一次进行复查和 CA-125 监测, 随机分为立刻治疗组 ( 化学复发 ) 和推迟治疗组 ( 影像学复发 ), 两组患者生存期无差异 NCCN 指南推荐化学复发时立刻治疗为 2B 证据等级

58 根据患者复发情况选择方案根据初始治疗和进行情况选择方案 : 铂类 / 紫杉醇敏感 : 停止化疗后 (Treatment free interval-tfi)>6 个月复发铂类 / 紫杉醇耐药 : 停止化疗后 (TFI)<6 个月复发铂类 / 紫杉醇无效 : 初始化疗方案无效

59 卵巢癌铂类敏感复发治疗策略 TFI> 6 个月推荐使用联合化疗方案作为一线治疗紫杉醇 + 铂类 (I 类证据推荐 ) 吉西他滨 + 铂类 ( 可选替换 ) 吉西他滨 + 卡铂 + 贝伐单抗 (2B 类推荐 ) 聚乙二醇脂质体阿霉素 (PLD) + carboplatin 多西他赛 + 卡铂紫杉醇周给药 + 铂类卡铂单药紫杉醇单药其他解救治疗药物 ( 不推荐 )

60 卵巢癌复发一线治疗方案比较 ICON-4 (n=802) 1 紫杉醇 + 顺铂 OR 卡铂 VS. 铂类单药 AGO-OVAR-EORTC Trial (n=356) 2 吉西他滨 + 卡铂 VS. 卡铂单药 CALYPSO (n=976) 3 聚乙二醇脂质体阿霉素 + 卡铂 VS. 紫杉醇 + 卡铂 OCEANS (n=484) 4 吉西他滨 + 卡铂 +Bev 或安慰剂 1.Parmar MK, et al. Lancet. 2003;361: Pfister et al. J Clin Oncol. 2006:24; Pujade-Luraine E et al. J Clin Oncol. 2010;28: J Clin Oncol ;

61 试验比较与评价毒性反应结果评价 ICON-4 AGO- OVAR- EORTC Trial 紫杉醇 + 铂类联合化疗组 PFS 及 OS 明显改善联合化疗组 ORR 和 PFS 显示有优势 (8.6VS.5.8 月 ) 总生存期无优势 CALYPSO PLD 组 PFS 有优势 (11.3vs.9.4 月 ) (HR=0.82;P=0.005), 总生存期无差别 OCEANS Bev 组 PFS 有优势 (12vs.8 月 ) (HR=0.484;P<0.0001),OS 无显著差异只有 40% 的患者在一线使用了紫杉醇,TFI>12 个月患者的反应最佳联合方案毒性更大该方案可应用于已出现神经毒性的患者 99% 的患者在一线均使用过紫杉醇 ;HSR 及其他不良反应在 PLD/Carbo 组明显减少高血压, 蛋白尿, 及胃肠道反应等 ADR 在 Bev 明显增多

62 案例 2 54 岁女性 II 期卵巢癌, 初始治疗方案为全面分期手术 +6 周期紫杉醇 + 卡铂方案 2 年零 6 个月后复测患者 CA-125 持续升高 4 个月,CT 检查显示盆腔淋巴结新发病灶

63 患者最佳的治疗方案是? A. 无需其他治疗, 观察直至患者出现症状 B. 吉西他滨 + 卡铂 + 贝伐单抗 C. 紫杉醇 + 卡铂 D. 卡铂单药

64 患者目前属于铂类敏感复发 (TFI=30 个月 ) 患者 CT 检查可见转移, 因此应当立刻开始化疗三个选项中的化疗方案均可选, 但紫杉醇 + 卡铂作为 NCCN I 类证据等级进行推荐其他均做可替换和 2B 类推荐因此选择紫杉醇 + 卡铂

65 如果患者属于铂类 / 紫杉醇耐药的患者, 贝伐单抗能起到何种治疗预期 A. PFS B.OS C.QOL 受到影响 D. 没有任何作用

66 AURELIA Trial 比较了化疗与化疗 + 贝伐单抗在铂类 / 紫杉醇耐药患者的作用化疗方案为 : 聚乙二醇脂质体多柔比星, 紫杉醇周给药方案或拓普替康 PFS 和 RR 在化疗 +Bev 有统计学意义上的明显改善 OS 无明显改善贝伐单应用贝伐单抗治疗的患者更易发生 2 级或以上高血压, 蛋白尿同时胃肠道穿孔的发生率为 3.2%

67 如果患者属于铂类 / 紫杉醇耐药的患者, 贝伐单抗能起到何种治疗预期 A. PFS B.OS C.QOL 受到影响 D. 没有任何作用

68 解救治疗及其他可选药物长春瑞滨白蛋白结合性紫杉醇贝伐单抗奥沙利铂环磷酰胺紫杉醇 ( 每周给药方案 ) 多西他赛聚乙二醇脂质体依托泊苷 ( 口服 ) 他莫昔芬吉西他滨拓普替康

69 晚期姑息治疗处理肠梗阻低渣饮食, 与少食多餐避免使用使胃肠蠕动减慢的药物, 谨慎使用促胃肠动力药腹水的治疗肠内肠外营养支持 ( 不能改善生存期 ) 疼痛控制

70 晚期姑息治疗与临终关怀处方的思考与设计全面分期手术的结果解读复发时间与方案的选择分期与化疗方案的选择复发卵巢癌的治疗时机 Evidence Based Medicine 腹腔灌注化疗及贝伐单抗的选择 ( 平衡利弊 )

71 根据 Hutchinson 模型, 临床药学的发展有以下 5 个阶段 : 1 调剂药品 2 回顾性评估药物治疗方法 3 前瞻性评估药物治疗方法 4 有限的处方权 5 广泛的处方权

表现术后进一步评价病理观察偶然发现 T1a ( 切缘阴性 ) T1b 或更高观察肝切除可切除 + 淋巴结切除 b CT/MRI, ± 胆道切除胸部考虑可选择进行吉西他滨顺铂联合化疗 ( 分类 1) 腹腔镜 5Fu 或吉西他滨为基础的化疗方案 d 不可切除 c 5-Fu 化放疗见

表现术后进一步评价病理观察偶然发现 T1a ( 切缘阴性 ) T1b 或更高观察肝切除可切除 + 淋巴结切除 b CT/MRI, ± 胆道切除胸部考虑可选择进行吉西他滨顺铂联合化疗 ( 分类 1) 腹腔镜 5Fu 或吉西他滨为基础的化疗方案 d 不可切除 c 5-Fu 化放疗见表现术中偶然发现术中分期胆囊冰冻切片考虑扩大胆囊切除术 a 术后进一步评价 CT/MRI, 胸部 CT 可切除胆囊切除术 + 整体肝切除 + 淋巴结切除术 ± 胆道切除可选择 : 吉西他滨 / 顺铂联合化疗 ( 分类 1) Fu 为基础或吉西他滨为基础的不可切除化疗方案 c 氟嘧啶化放疗 b d 见 : 辅助治疗和监测 - 病理观察偶然发现取决于外科医师的特长和 / 或可切除性可切除性不明,

妇科肿瘤临床药学 监护策略与实践

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