姓名 : 刘瑶院系 : 北京大学人民医院学号 :ZLS26019 北京大学医学部学位论文原创性声明和使用授权说明 原创性声明 本人郑重声明 : 所呈交的学位论文, 是本人在导师的指导下, 独立进行研究工作所取得的成果 除文中已经注明引用的内容外, 本论文不含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品或

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1 ( 医学部 ) 在职人员申请硕士学位论文 论文题目 学院 ( 医院 所 ): 学科 专业 : 申请人姓名 : 导师姓名 职称 : 北京大学人民医院儿科学刘瑶刘捷副主任医师 完成时间 : 二〇〇八年四月

2 姓名 : 刘瑶院系 : 北京大学人民医院学号 :ZLS26019 北京大学医学部学位论文原创性声明和使用授权说明 原创性声明 本人郑重声明 : 所呈交的学位论文, 是本人在导师的指导下, 独立进行研究工作所取得的成果 除文中已经注明引用的内容外, 本论文不含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品或成果 对本文的研究做出重要贡献的个人和集体, 均已在文中以明确方式标明 本声明的法律结果由本人承担 论文作者签名 : 刘瑶导师签名 : 刘捷 2008 年 5 月 8 日 学位论文使用授权说明 本人完全了解北京大学医学部关于收集 保存 使用学位论文的规定, 即 : 按照学校要求提交学位论文的印刷本和电子版本 ; 学校有权保存学位论文的印刷本和电子版, 并提供目录检索与阅览服务 ; 学校可以采用影印 缩印 数字化或其它复制手段保存论文 ; 在不以赢利为目的的前提下, 学校可以公布论文的部分或全部内容 请选择图书馆发布时间 : 即时发布 一年后发布 二年后发布 ( 保密论文需注明, 并在解密后遵守此规定 ) 论文作者签名 : 刘瑶导师签名 : 刘捷 2008 年 5 月 8 日

3 Clinical Study of Neonatal Sepsis 申请人 : 刘瑶 学 号 :ZLS26019 院 ( 部 ): 北京大学人民医院 专 导 业 : 儿科学 师 : 刘捷副主任医师 完成时间 : 二〇〇八年四月

4 目录 中文摘要 1 英文摘要 4 前言 8 临床资料和方法 8 结果 10 讨论 14 结论 19 参考文献 20 文献综述 24 综述参考文献 33 致谢 40 个人简历 41

5 申请人 : 刘瑶 导 师 : 刘捷副主任医师 院 ( 部 ): 北京大学人民医院 专 业 : 儿科学 中文摘要 目的 : 总结 10 年来北京大学人民医院儿科收治的新生儿败血症病例, 回顾性研究新生儿败血症的病原菌 原发感染病灶 临床表现 辅助检查及药物耐药性的变迁, 借以提高临床诊疗水平 方法 : 对我院儿科 10 年来收治的经确诊的 202 例新生儿败血症病例进行临床研究, 将研究对象分为第一组 ( 年组 ) 及第二组 ( 年组 ) 加以分析 统计学处理采用 t 检验及卡方检验 结果 :1 202 例病例中血培养阳性共 151 例 (74.8%), 共检出细菌 163 株, 其中球菌 143 株 (87.7%), 杆菌 19 株 (11.7%), 真菌 1 株 (0.6%) 所占比例居前三位的依次是表皮葡萄球菌 溶血葡萄球菌及金黄色葡萄球菌, 分别为 58 株 (35.6%), 28 株 (17.2%),14 株 (8.6%), 前两者在两组间差异无显著性 (P>0.05), 第二组病例中金黄色葡萄球菌检出比例少于第一组, 差异有显著性 (P<0.01) 2 共有 169 例病例查出原发感染病灶, 其中呼吸道感染所占的比例最高, 为 62.4%, 其后依次为脐部 (29.5%) 皮肤 (5.1%) 消化道 (1.7%) 和泌尿系统 (1.3%) 3 第 1

6 二组病例中呼吸道感染所占比例为 71.8%, 高于第一组的 50.5%, 而脐部感染所占比例为 20.6%, 低于第一组的 40.8%, 且差异均有显著性 (P<0.01) 4 第二组病例中晚发型败血症所占比例为 22.8%, 低于第一组的 51.1%, 且差异有显著性 (P< 0.001) 5 第二组病例中合并化脓性脑膜炎所占比例为 8.8%, 低于第一组的 18.2%, 且差异有显著性 (P<0.05) 6 其它症状体征的发生率依次为体温异常(84.2%), 反应差 (37.6%), 病理性黄疸 (36.6%), 肝脾肿大 (11.9%), 休克 (1.5%) 例患儿中血小板异常共 134 例 (66.3%), 其中 > /L 的 111 例 (55.0%),< /L 的 23 例 (11.4%) 8 共检测 23 种临床常用抗生素的敏感率及耐药率, 其中敏感率 >50% 的共 7 种, 依次为万古霉素 (97.7%) 替考拉宁(83.7%) 呋喃妥因 (75.0%) 利福平(71.7%) 氧氟沙星(55.2%) 庆大霉素(51.9%) 四环素 (50.5%) 结论 :1 近年来凝固酶阴性葡萄球菌( 以表皮葡萄球菌为主 ) 已上升为最主要病原菌, 金黄色葡萄球菌和革兰阴性菌主要是大肠埃希氏菌比例下降 2 在各原发感染病灶中呼吸道感染所占的比例最高, 且有增长趋势, 其后依次为脐部 皮肤 消化道和泌尿系统, 因此加强新生儿呼吸道管理及皮肤 脐部护理对降低新生儿败血症发病率有重要意义 3 近年来新生儿败血症中, 晚发型败血症比例明显降低, 发生化脓性脑膜炎的比例明显下降, 可能与医疗卫生事业迅速发展 家庭及医疗机构对新生儿存在的感染发现及治疗更为及时得当有关 4 本研究中血小板增高的病例远多于血小板减少的病例, 提示新生儿败血症对骨髓生成血小板的刺激作用不容忽视 5 青霉素 氨苄西林 苯唑西林 红霉素等的耐药率 >50%, 表明这些药已不能作为治疗新生儿败血症的首选药物 ; 头孢噻肟及头孢曲松的耐药率有上升趋势, 因此要严格掌握指征并合理与其它抗生素联合应用 ; 而万古霉素敏感率最高, 但亦发现耐药菌株, 应予以高度重视 2

7 [ 关键词 ]: 新生儿, 败血症 3

8 Clinical Study of Neonatal Sepsis Candidate: Liu Yao Supervisor: Assistant Professor Liu Jie Institute: Subject: Peking University People s Hospital Pediatrics Abstract Objective: To summarize neonatal sepsis in the department of pediatrics, Peking University People s Hospital during the last 10 years, and elevate the clinical diagnosis and treatment by discussing the change of primary infection sites, clinical manifestations, pathogen, auxiliary examination and drug resistance of retrospectively. Material and Methods: 202 newborns with neonatal sepsis were studied, which were divided into two groups. The first group includes patients treated between the year 1998 and 2002, while the second group includes patients treated between the year 2003 and T test and Chi-square test was used as the method of statistical analysis. Results: 1. Positive blood culture was found in 151 cases (74.8%).There were 163 strains, which include 143 strains (87.7%)bacilli, 19 strains (11.7%)bacilli, and 1 strains(0.6%)fungi. The positive rate of 4

9 Staphylococcus epidermidis, staphylococcus haemolyticus, and staphylococcus aureus were 35.6% (58/163), 17.2% (28/163) and 8.6% (14/163), respectively. As for the rates of staphylococcus epidermidis and staphylococcus haemolyticus, there was no significant difference between the two groups(p>0.05). However the rate of staphylococcus aureus in the second group was significantly lower than that in the first group, (P < 0.01). 2. Primary infection exists in 169 cases. Respiratory tract was the most frequent infection site (62.4%), and the infections at the site of umbilicus (29.5%), skin(5.1%), digestive tract(1.7%)and urinary system(1.3%) were also found in the study. 3. The rate of respiratory tract infection in the second group (71.8%) was significantly higher than that of the first group (50.5%), (P < 0.01). The rate of umbilical infection in the second group (20.6%) was lower than that of the first group (40.8%), and the difference between the two groups was also significant (P < 0.01). 4. The percentage of later onset neonatal sepsis were 51.1% and 22.8% in the first and the second group, respectively, and there was significant difference between groups (P < 0.001). 5. The rate of purulent meningitis in the second group (8.8%) was significantly lower than that of the first group (18.2%), (P < 0.05). 6 The incidence of other symptoms and signs was abnormal temperature(84.2%), listlessness(37.6%),pathological jaundice(36.6%),hepatosplenomegaly (11.9%),shock(1.5%). 7. Platelet abnormality was found in 134 cases (66.3%). among which 111 cases platelet count were higher than /L(55.0%) and 23 cases was lower than /L(11.4%). 8. 5

10 The drug sensitive rate and resistance rate were detected in 23 antibiotics. The sensitive rates were over 50% in the 7 of 23, and they were vancomycin (97.7%), teicoplanin(83.7%), nitrofurantoin(75.0%), rifampicin(71.7%), ofloxacin(55.2%), gentamycin(51.9%)and tetracyclines(50.5%). Conclusion: 1. The coagulase negative Staphylococci (dominated by staphylococcus epidermidis ) raised to the key pathogens. And the percentages of staphylococcus aureus and gram-negative bacteria were decreased. 2. Respiratory tract was the most frequent primary infection site, and the infection of respiratory tract presented an increasing trend. And the infections in umbilicus, skin, digestive tract and urinary system were also common. Therefore, the management of respiratory tract and the intensive nursing of skin and umbilicus were important to reduce the prevalence of neonatal sepsis. 3. The percentage of later onset neonatal sepsis decreased significantly recently. At the same time, the percentage of purulent meningitis decreased significantly. It maybe relate to the rapid development of medical and health work, the earlier diagnosis and treatment in neonatal sepsis by the families and medical institutions. 4. The cases of neonatal sepsis with an increased platelet counts were far more than that with a decreased ones. This result suggests that neonatal sepsis may be associated with the platelet formation in bone marrow. 5. The drug resistance rates of penicillin, ampicillin, oxacillin and erythromycin were over 50%. This result shows that the choice of these drugs were not suitable for the treatment of neonatal sepsis. The drug resistance rates of cefotaxime and ceftriaxone 6

11 presented an increasing trend, therefore, the indications should be decided strictly. Vancomycin demonstrates the highest level, however, it is worthy for us to pay attention that the drug resistant strains were also detected in these powerful drugs. [Key words]: the Newborn; Sepsis 7

12 前言 新生儿尤其是早产儿由于免疫功能不完善, 有多种易感因素, 感染后易扩散而发生败血症, 且病死率高, 是造成围产期及新生儿期死亡的重要原因之一 但由于新生儿期感染症状不典型, 病原学及耐药性不断变化, 且缺乏快速敏感的检测手段, 严重制约了临床诊疗工作 本研究将十年来经我院儿科确诊的 202 例新生儿败血症病例作一总结, 回顾性研究新生儿败血症的病原菌 原发感染病灶 临床表现 辅助检查及药物耐药性的变迁, 借以提高临床诊疗水平 临床资料与方法 一 一般资料本次研究选择 1998 年 1 月 ~2007 年 12 月 10 年间在我院儿科住院治疗的经确诊的新生儿败血症病例共 202 例 其中男 134 例, 女 68 例 ; 胎龄 <37 周 46 例 (22.8%),~42 周 152 例 (75.2%),>42 周 4 例 (2.0%); 出生体重 1500g 2 例 (1.0%),~2500g 34 例 (16.8%),~3999g 151 例 (74.8%), 4000g 15 例 (7.4%); 入院日龄 7 天 103 例 (64.9%),>7 天 71 例 (35.1%) 1998 年 1 月 ~2002 年 12 月期间共 88 例为第一组,2003 年 1 月 ~2007 年 12 月期间共 114 例为第二组, 两组间胎龄 出生体重及入院日龄的差异均无显著性 (P>0.05)( 见表 1) 表 1 两组间一般资料的比较 组别 胎龄 ( 天 ) 出生体重 ( 克 ) 入院日龄 ( 小时 ) 第一组 (n=88) 第二组 (n=114) t 值 P 值 二 诊断标准 8

13 本研究采用 2003 年中华医学会儿科学分会新生儿学组昆明会议制定的新生儿败血症诊疗方案中的诊断标准 [1] 1 确定诊断: 具有临床表现并符合下列任一条 : ⑴ 血培养或无菌体腔内培养出致病菌 ; ⑵ 如果血培养标本培养出条件致病菌, 则必须与另次 ( 份 ) 血 或无菌体腔内 或导管头培养出同种细菌 2 临床诊断: 具有临床表现且具备以下任一条 : ⑴ 非特异性检查 2 条 ⑵ 血标本病原菌抗原或 DNA 检测阳性 非特异性检查 : ⑴ 白细胞 (WBC) 计数 :WBC 减少 (< /L) 或 WBC 增多 ( 3 天者 WBC> /L;>3 天者 WBC> /L) ⑵ 白细胞分类 : 杆状核细胞 / 中性粒细胞 0.16 ⑶C- 反应蛋白 (CRP) 8μg/ml( 末梢血方法 ) ⑷ 血小板 /L ⑸ 微量血沉 15mm/1h 202 例患儿中确定诊断共 151 例 (74.8%), 其余 51 例 (25.2%) 为临床诊断 新生儿败血症根据发病时间分为早发型和晚发型, 分别指发病时间在生后 7 天之内及 7 天以上 三 统计学处理方法各组数据采用应用 SPSS11.5 软件进行 t 检验及 χ 2 检验 9

14 结果 一 病原学 202 例患儿中血培养阳性共 151 例 (74.8%), 共检出细菌 163 株, 其中球菌 143 株 (87.7%), 杆菌 19 株 (11.7%), 真菌 1 株 (0.6%) 所占比例居前三位的依次是表皮葡萄球菌 溶血葡萄球菌及金黄色葡萄球菌, 分别为 58 株 (35.6%),28 株 (17.2%),14 株 (8.6%), 其中耐甲氧西林表皮葡萄球菌 (MRSE)33 株, 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA)2 株 表皮葡萄球菌 溶血葡萄球菌的检出率在两组间差异无显著性 (P>0.05), 第二组病例中金黄色葡萄球菌检出率少于第一组, 差异有显著性 (P<0.01)( 见表 2) 培养菌株 表 2 两组间菌株检出率的比较 表皮葡萄球菌溶血葡萄球菌金黄色葡萄球菌 例数检出率 (%) 例数检出率 (%) 例数检出率 (%) 第一组 (n=68) 第二组 (n=95) χ 2 值 P 值 二 与败血症发生相关的围产期高危因素 本研究中宫内窘迫及生后窒息 77 例 (38.1%); 胎膜早破 57 例 (28.2%), 其中 早破 6h 44 例 (21.8%); 早产儿 46 例 (22.8%), 低出生体重儿 36 例 (17.8%); 难产及产程延长 13 例 (6.4%); 母亲分娩前患发热性疾病或阴道炎 3 例 (1.5%); 母亲曾经历有创操作 3 例 (1.5%) 三 原发感染病灶 本研究中有 169 例患儿检出原发感染病灶, 其中 53 例存在两处 6 例存在三 处原发感染病灶 ; 其中呼吸道感染所占的比例最高, 为 146 例 (62.4%), 其后依次 为脐部 69 例 (29.5%) 皮肤 12 例 (5.1%) 消化道 4 例 (1.7%) 和泌尿系统 3 例 10

15 (1.3%)( 见图 1) 70.00% 60.00% 50.00% 40.00% 30.00% 20.00% 10.00% 0.00% 呼吸道脐部皮肤消化道泌尿系统 本研究第二组患儿中呼吸道感染所占比例为 71.8%(94/131), 高于第一组的 50.5%(52/103), 而脐部感染所占比例为 20.6%(27/131), 低于第一组的 40.8% (42/103), 且差异均有显著性 (P<0.01)( 见表 3) 原发感染病灶 表 3 两组间原发感染病灶的比较 呼吸道脐部其它部位 例数检出率 (%) 例数检出率 (%) 例数检出率 (%) 第一组 (n=103) 第二组 (n=131) χ 2 值 P 值 四 发病日龄 本研究第二组病例中晚发型败血症所占比例为 22.8%(26/114), 明显低于第一 组的 51.1%(45/88), 且差异有显著性 (P<0.001)( 见表 4) 入院日龄 表 4 两组间发病日龄的比较 7 天 >7 天 例数 % 例数 % 第一组 (n=88) 第二组 (n=114) χ 2 值 P 值

16 五 中枢神经系统感染本研究中第二组患儿中合并化脓性脑膜炎所占比例为 8.8%(10/114), 低于第一组的 18.2%(16/88), 且差异有显著性 (χ 2 值 =3.921,P<0.05) 六 其他主要症状体征 202 例患儿中体温异常共 170 例 (84.2%), 其中发热 166 例 (82.2%), 体温不升 4 例 (2.0%); 反应差 76 例 (37.6%); 病理性黄疸共 74 例 (36.6%), 其中高胆红素血症 72 例 (35.6%); 肝脾肿大 24 例 (11.9%); 休克 3 例 (1.5%) 90.00% 80.00% 70.00% 60.00% 50.00% 40.00% 30.00% 20.00% 10.00% 0.00% 体温异常反应差黄疸肝脾肿大休克 七 外周血检查 202 例患儿中白细胞异常共 61 例 (30.2%), 其中增高的 43 例 (21.3%), 减低的 18 例 (8.9%); 贫血 119 例 (58.9%), 其中 28 例 (13.9%) 需输血治疗 ; 血小板异常共 134 例 (66.3%), 其中 > /L 的 111 例 (55.0%),< /L 的 23 例 (11.4%) 本研究中 CRP 增高的 71 例, 阳性率仅为 35.1% 八 药敏检查本研究中共检测 23 种临床常用抗生素的敏感率及耐药率, 其中敏感率 >50% 的共 7 种, 依次为万古霉素 (97.7%) 替考拉宁(83.7%) 呋喃妥因(75.0%) 利福平 (71.7%) 氧氟沙星(55.2%) 庆大霉素(51.9%) 四环素(50.5%)( 见表 5) 12

ADR ADR ADR : 2

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