糖尿病发病机理 胰岛素抵抗 胰岛素分泌缺陷 IGT D M

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1 2 型糖尿病的病理生理机制 与理性化治疗策略 协和医院内分泌科 袁莉

2 糖尿病发病机理 胰岛素抵抗 胰岛素分泌缺陷 IGT D M

3 正常机体内的血糖平衡 碳水化合物 胃肠道 消化酶 胰腺 血糖 抑制脂肪分解 胰岛素 脂肪组织 葡萄糖摄取 肝脏糖异生 肝糖原储存 肝脏 肌肉 胰岛素刺激葡萄糖摄取

4 2 型糖尿病的病理生理学改变 碳水化合物消化酶 葡萄糖 脂肪分解过多 β- 细胞分泌缺陷 肝糖产生过多 葡萄糖摄取减少 存在胰岛素抵抗的组织

5 2 型糖尿病的发病机制 胰岛素分泌缺陷 高血糖 肝糖输出增加 葡萄糖摄取减少

6

7 胰岛素抵抗 基础 ( 空腹 ) 状态 胰岛素刺激下 ( 餐后 ) 状态

8 一 胰岛素抵抗的定义 (IR) 胰岛素抵抗 (INSULIN RESISTANCE): 就是机体对胰岛素生理作用的反应性降低 主要表现为受体后部位对胰岛素的生物效应受损, 即胰岛素敏感性降低 主要部位在肌肉 肝脏和脂肪组织, 使糖耐量受损并最终导致糖尿病

9 胰岛素抵抗是通过葡萄糖代谢障碍揭示出来与胰岛素作用相关的病理生理状态, 但与胰岛素抵抗相关的代谢异常决不仅是葡萄糖代谢异常, 胰岛素抵抗常集中了一系列心血管危险因素 - 葡萄糖代谢障碍 高血压 脂异常等, 统称为代谢综合征

10 三 胰岛素抵抗发生机制

11 胰岛素的作用机制 - 细胞胰岛素 细胞膜 葡萄糖 细胞内酶 蛋白质 RNA DNA 的合成 介质与 / 或磷酸化作用 Kruszynska Y, Olefsky JM. J Invest Med. 1996;44:

12 组织器官水平的 IR 表现 骨骼肌脂肪肝脏血管内皮 糖利用 脂肪 / 生酮 糖异生 糖酵解 NO, 内皮素

13 亚细胞及分子水平的 IR 胰岛素受体前水平抵抗 胰岛素受体水平抵抗 胰岛素受体后水平抵抗 : 占 90% 以上

14 胰岛素信号 传导系统

15 胰岛素 S S NH 2 S S S S NH 2 细胞膜 P ~ADP ADP~ P ADP P P ADP COOH COOH

16 胰岛素信号传导系统 胰岛素受体 细胞浆膜 GLUT- 4 IRS-1 P85 PI-3K IRS-1 蛋白合成 脂肪合成 糖原合成 GLUT-4= 葡萄糖转运因子 -4 P85= 胰岛素结合亚单位

17 胰岛素信号传导系统 胰岛素受体 Shc MAP 激酶 有丝分裂 IRS-1 细胞浆膜 IRS-2 IRS-1 IRS-2 P85 糖原合成 PI10 PI-3 激酶 蛋白质合成 SNAP 23 脂肪合成 GLUT- 4 SIN SIN 4 GLUT- 4 转移 单核苷酸 3 单核苷酸 2

18 胰岛素作用 : 受体后抵抗 ( 胰岛素底物功能 ) 胰岛素刺激糖原转运 胰岛素 PI3,4,5P PI3,4,5P λ/ζ

19 IRSs-PI-3K -GLUT4 功能障碍 葡萄糖摄取 葡萄糖利用下降

20 四 2 型糖尿病与胰岛素抵抗

21 胰岛素抵抗强烈预示 2 型糖尿病发生的可能, 是 2 型糖 尿病的主要缺陷 胰岛素抵抗普遍存在于 2 型糖尿病患者中

22 胰岛素抵抗是 2 型糖尿病 发病的关键之一 大量研究表明, 大部分 2 型糖尿病病人中发现胰岛素抵抗 胰岛素抵抗可出现于 2 型糖尿病的早期 胰岛素抵抗可以作为 2 型糖尿病的预测因子

23 2 型糖尿病的胰岛素抵抗 代偿性胰岛素分泌增加 碳水化合物 胃肠道 消化酶 过多脂肪分解导致游离脂肪酸增加 胰腺 血糖 脂肪组织 胰岛素 过度生糖 肌肉 胰岛素刺激的葡萄糖摄取减少

24 基因 对胰岛素抵抗的反应 : 胰腺的 - 细胞 环境 胰岛素抵抗 正常 - 细胞 高胰岛素血症 ( 葡萄糖水平正常 ) 异常 - 细胞 高血糖症 ( 相应的胰岛素缺乏 )

25 双重受损 2 型糖尿病 胰岛素作用下降 胰岛素抵抗 细胞功能下降 胰岛素分泌功能性缺陷

26 胰岛素分泌与 2 型糖尿病的进展 Lilliojia,, NEJM 318:1217, 1998 Insulin Area OGTT ([μu/ U/mL ml] ] x 3 h) 正常糖耐量异常糖尿病 (FG<120 mg) 糖尿病 (FG=120 mg) OGTT 中血浆葡萄糖浓度曲线下面积 ([mg/ mg/dl] ] x 3 hr)

27 2 型糖尿病的阶段 细胞功能 (%) 50 糖耐量异常餐后高血糖 2 型糖尿病 2 型糖尿病 25 第一阶段 2 型糖尿病第三阶段 第二阶段 离确诊时间 ( 年 ) Lebovitz H. Diabetes Review 1999;7:

28 细胞功能受损 2 型糖尿病 胰岛素分泌 第一时相分泌消失 胰岛素分泌延迟 进行性胰岛素反应下降相关的胰岛素产生减少 相对于胰岛素作用胰岛素反应下降

29 岛素分泌纵坐标2 型糖尿病之胰岛素分泌缺陷 胰岛素 ( 分泌 ) 缺陷 对血糖变化不能作出灵敏分泌反应 第一时相反应减弱 消失胰 第二时相分泌延缓 第一阶段 : 相对不足 分泌量可为正常或高于正常, 但对高血糖而言仍为不足 第二阶段 : 绝对不足, 分泌量低于正常 由部分代偿转为失代偿状态 基值 0~5 分钟 高葡萄糖水平第 1 相第 2 相 时间

30 餐后高血糖加重胰岛素分泌缺陷是疾病进展的重要原因 血浆胰岛素 2 型糖尿病患者胰岛素分泌第一时相消失 2 型糖尿病 正常 进餐 时间

31 2 型糖尿病胰岛 细胞功能减退 静脉注射葡萄糖后的快速胰岛素反应 100 对照 2 型糖尿病 = 静脉注射 20 克葡萄糖 血浆胰岛素 (mu/ml) 分钟 Pfeifer MA et al. Am J Med 1981;70:

32 胰岛素分泌 与 胰岛素敏感性 之间 动态相互关系

33 胰岛素分泌与胰岛素敏感性胰岛素敏感性的关系 胰岛素分泌 血浆胰岛素? 信号 胰岛素抵抗

34 血浆胰岛素 (μu/ml) 四等分 动态葡萄糖输注 分

35 血浆葡萄糖浓度 与 胰岛素分泌 之间 动态相互关系

36 STARLING 曲线 100 OGTT 平均血浆胰岛素分泌 (μu/ml) 空腹血浆葡萄糖浓度 (mg/dl)

37 不同胰岛素敏感性人群糖尿病在 25 年间的累积发病率 Cumulative risk of diabetes Low Si-low Sg Low Si-High Sg High Si-low Sg HighSi-High Sg Years of follow-up Martin et al.lancet 1992,54

38 -cell 缺陷 ( 第一时相胰岛素分泌减少 ) 和糖耐量的转归 ---( 五年随访 ) N=31 N=17 N=48 Weyer JCI 1999;104( 6):

39 第一时相胰岛素分泌减少预测 IGT/ 糖尿病的发生 N=254 AIR N=145 AIR Weyer Diabetes Care 24:89-94, 2001

40 - 细胞功能缺陷和胰岛素抵抗共同预测 2 型糖尿病的发生

41 - 细胞功能与糖尿病的进程相关 Belfast 饮食控制研究 2-4 yr yr 8-10 yr >10 yr 空腹血糖 空FG >10 yr 8-10 yr 2-4 yr 5-7 yr

42 高血糖的毒性作用 胰岛素分泌缺陷 高血糖 胰岛素抵抗

43 2 型糖尿病糖毒与脂毒在胰岛素抵 抗中的作用

44 游离脂肪酸 (FFA) 代谢的改变 是否在 2 型糖尿病形式中 起着重要作用? Ralph A. DeFronzo,, M.D. Professor of Medicine Chief, Diabetes Divesion University of Texas Health Science Center

45 脂毒性 (Lipotoxicity) 胰岛素分泌受损 游离脂肪酸 (FFA) 升高 肝糖输出升高 葡萄糖摄取减少

46 游离脂肪酸在高血糖中的作用 脂肪 肌肉 脂肪分解 肝脏 游离脂肪酸氧化 游离脂肪酸动员 游离脂肪酸氧化 葡萄糖利用 糖异生 Boden G. Proc Assoc Am Physicians 高血糖

47 游离脂肪酸对糖代谢的作用 葡萄糖 胰岛素 胰岛素受体 ATP 酪氨酸磷酸化 易位 (-) p110 p85 IRS (-) (-) 丝氨酸磷酸化 GLUT4 mrna FFA FAcyl-CoA PKC Dresner A et al. J Clin Invest 1999;103: ; Cline GW et al. N Engl J Med 1999;341:

48 2 型糖尿病的发病机制 ( 四重奏 ) 受损 β 细胞分泌受损 脂肪分解升高 高血糖症 肝糖输出升高 葡萄糖摄取减少

49 胰岛素抵抗和 β 细胞功能障碍 β 细胞功能障碍和 / 或 β 细胞量减少 脂毒性 胰岛素分泌减少 高血糖 胰岛素抵抗

50 双重受损 2 型糖尿病 胰岛素作用下降 胰岛素抵抗 细胞功能下降 胰岛素分泌功能性缺陷

51 2 型糖尿病的自然病程 IGT 糖尿病 re-visit 餐后血糖 空腹血糖 遗传 营养 衰老, 遗传, 葡萄糖毒性 胰岛素抵抗 Aging 遗传, 营养, 肥胖 体力活动减少 Autoimmune 胰岛素分泌 糖尿病发生 Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000

52 2 型糖尿病发生 发展过程中各种病理生理异常的演变 胰岛素抵抗 肝脏葡萄糖 胰岛素分泌 NGT IGT Over diabetes 餐后血糖 空腹血糖 大血管并发症 微血管并发症 糖尿病发生 Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000

53 2 型糖尿病的自然病程 遗传易感性 糖尿病发生 环境因素 Factors: 营养肥胖体力活动减少 并发症 残废 IGT 糖尿病 2 糖尿病 1 死亡 胰岛素抵抗高胰岛素血症 HDL -C TG 胰岛素抵抗动脉粥样硬化高血糖高血压 胰岛素抵抗微血管病变 炎症? 炎症? 炎症? 失明肾衰冠心病截肢

54 血糖水平持续上升的原因 1 现有治疗药物的有效性存在局限 2 治疗不及时, 诊断时 β 细胞仅 50% 3 只关注空腹血糖水平, 未进行胰岛素快速分泌保护 4 医生治疗不够积极,WHO 和 ADA 的血糖标准仍偏高 5 初始治疗患者仅分别接受胰岛素促分泌剂或胰岛素增敏剂 早期联合者少, 如能早期联合应用, 效果可能更好 Circulation 2002, 106:

55 根据 2 型糖尿病病理生理 合理选择药物治疗 Ralph A. DeFronzo,, MD Professor of Medicine Chief, Diabetes Divesion UTHSCSA

56 Endocrine Reviews 21(6):

57 针对糖代谢紊乱自然病程中不同时期的病理生理变化特点的药物治疗

58 2 型糖尿病患者治疗原则 2 型糖尿病治疗为一长期过程 ( 数十年 ) 应尽可能防止 延缓胰岛素抵抗 胰岛素分泌缺陷恶化 尽可能防止 延缓慢性并发症发生 长期 良好控制血糖为治疗的关键 生活方式 ( 饮食 运动 ) 改进为最基本治疗 合理选用口服抗糖尿病药及胰岛素 单一药物效果差时联合用药

59 口服降糖药分类 促进胰岛素分泌 : 磺脲类 瑞格列耐 ( 诺和龙 ) 增加胰岛素敏感性 二甲双胍 噻唑烷二酮 葡萄糖苷酶抑制剂

60 糖尿病的药物治疗 磺酰脲类药物 双胍类药物 糖苷酶抑制剂 苯甲酸衍生物 胰岛素增敏剂 联合用药

61 药物作用的位点 肠道对葡萄糖吸收 糖苷酶抑制剂 肝糖产生 血糖 胰岛素分泌 二甲双胍 外周组织的利用 磺酰脲类 Mooradian AD, Thurman Je. Drugs. 1999;57(1):19-29

62 磺酰脲类口服降糖药 W 磺酰脲类口服降糖药通过对胰脏 β 细胞的刺激而促进胰岛素的分泌 W 常用的磺酰脲类降糖药为 : 甲苯磺丁脲 (D860) 格列苯脲 ( 优降糖 ) 格列齐特 ( 达美康 ) 格列吡嗪 ( 美吡哒 ) 格列喹酮 ( 糖适平 ) 格列美脲 ( 亚莫利 )

63 磺脲类单药疗效 空腹血糖下降 50-70mg/dl HbA 1C 下降 %

64 磺酰脲类降糖药存在的问题 W 体重增加 W 剂量过大会使胰岛素分泌过量 低血糖 W 使用多了以后, 可能会造成胰岛 β 细胞疲劳, 长病程后即使受到刺激也几乎不分泌胰岛素 W 肝肾功能减退者应用受限

65 新近临床应用的药物 胰岛素增敏剂 ( 罗格列酮等 ) 餐时血糖调节剂 ( 瑞格列奈等 )

66 餐时血糖调节剂 ( 瑞格列奈等 ) 作用机制 短效的,2-4 小时内促进胰岛素分泌疗效 ( 似磺脲类 ) 空腹血糖下降 50-70mg/dl HbA 1C 下降 %

67 二甲双胍 增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用 抑制肝糖异生和糖原分解, 降低肝糖输出 降低体重, 较少引起低血糖, 肥胖或超重的 2 型糖尿病的一线用药

68 二甲双胍单药疗效 空腹血糖下降 59-78mg/dl 餐后血糖下降 83mg/dl HbA 1C 下降 1.5-2% Adapted from Defronzo

69 二甲双胍禁忌症 肌酐大于 1.4mg/dl (>90% 的病例会出现肾功能衰竭 ) 当天使用任何造影剂 严重的充血性心力衰竭 严重的肝脏疾病和酗酒

70 葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖 抑制小肠 - 糖苷酶活性 延缓葡萄糖吸收 降低餐后高血糖 不兴奋 In 分泌

71 阿卡波糖用药指征 轻度空腹血糖上升的病人 ( 空腹血糖不高于 160mg/dL) 餐后高血糖的病人 可以和二甲双胍 胰岛素或磺脲类合用 糖耐量异常的病人?

72 阿卡波糖单药疗效 空腹血糖下降 20-35mg/dl HbA 1C 下降 %

73 噻唑烷二酮类的作用机制 u 脂肪细胞 胰岛素敏感性 = 葡萄糖转化 脂肪合成 u 脂肪分解和 FFA 排出 u 脂肪细胞数目 u leptin 和 TNF- 分泌 (?) 噻唑烷二酮类 Muscle 肌肉 葡萄糖摄取 血浆 FFA? 肝脏 - 细胞 胰岛素分泌? 肝糖产生? Cusi,, 1999

74 2 型糖尿病治疗中 口服制剂的联合应用

75 2 型糖尿病联合疗法的目的 改善糖代谢 改善 β 细胞功能, 延缓其衰退 减轻胰岛素抵抗状态 延缓 减少并发症的发生率 病死率

76 2 型糖尿病联合药物治疗 联合疗法提出的基础 单一治疗糖尿病药物的继发性失效率 : 磺酰脲类 (SU) 每年约 10 % 二甲双胍类 (MET) 每年约 10 % 原发性失效 : 严格控制饮食, 药量已达最大, 持续 2 周, 但血糖仍未达良好控制或未能降低 30% 以上 继发性失效 : 定义 : 在最初成功控制血糖后药物失去疗效 ; 注意 : 失效并非无效

77 2 型糖尿病联合疗法的原则 掌握指征 : 单一药物不能满意控制血糖 联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物 发扬不同类型药物的优点 减轻不同类型药物的不足之处 提高药物疗效, 加强药物安全性 一般联合应用 2 种药物, 必要时可用 3 种药物 考虑费用 - 效果因素

78 二种药物联合应用的可能选择 磺酰脲类瑞格列奈 二甲双胍噻唑烷二酮类 - 糖苷酶抑制剂 胰岛素

79 2 型糖尿病使用胰岛素的适应症 急性代谢紊乱 急性应激 : 围手术期, 围产期, 严重感染, 严重精神应激 经 OHA 治疗, 代谢不能控制正常者 (Taskinen:FBG >7.8mmol/L 或 HbA1C>8% 时 ) 长期 BG 过高者 : FBG250mg/dl 以上 有严重眼 肾 神经 心血管和皮肤并发症 消瘦 2 型病人伴有并发症 ( 可先用胰岛素 ) 伴慢性消耗性疾病 : 结核病, 癌症和肝硬化等

80 糖尿病阶梯治疗 胰岛素治疗 磺脲 诺和龙 双胍 阿卡波糖与胰岛素联合 磺脲类 诺和龙二甲双胍 阿卡波糖联合用药 磺脲类药物 诺和龙 二甲双胍 阿卡波糖单独治疗 基础治疗 : 教育 控制饮食 有氧锻炼 减肥

81 Thank you!

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