<4D F736F F F696E74202D20BFDAB7FEBDB5CCC7D2A931A3A8D2BDD1A7BBE1A3A92E BBCE6C8DDC4A3CABD5D>

Transcription

1 糖尿病患者口服降糖药治疗及进展 糖尿病的治疗 早期 长期 综合治疗 治疗方法个体化 北京同仁医院内分泌科杨毅 1 2 糖尿病降糖治疗的五项原则 糖尿病人教育 饮食控制 磺脲类 格列奈类 体育运动 降糖药物 血糖监测 口服降糖药 胰岛素 双胍类 3 4 磺脲类降糖药物 磺脲类格列奈类 氯磺丙脲 甲苯磺丁脲 (D86) 格列本脲 ( 优降糖 ) 第一代 双胍类 α- 糖苷酶抑制剂 格列吡嗪 ( 美吡哒 迪沙 瑞易宁 ) 格列齐特 ( 达美康 ) 第二代 胰岛素增敏剂 ( 噻唑烷二酮类 ) 格列喹酮 ( 糖适平 ) 5 格列美脲 ( 亚莫利 ) 第三代 6 1

2 第一代磺脲类降糖药 甲苯磺丁脲 (D86,tolbutamide) 降糖作用温和, 半衰期 3~8h, 1% 肾排, 每片.5 克, 每日剂量.5-2 克 现在临床少用氯磺丙脲 (chlopropamide) 半衰期 3-36 小时, 是长效降糖药, 易发生低血糖, 血细胞减少和肝损害, 已经不用 7 第二代磺脲类降糖药 格列苯脲 ( 优降糖,glibenclamide,glyburide) 半衰期 1~16 小时, 持续 16~24h, 降糖作用强而持久, 降糖强度为 D86 的 2 倍 肾排率 5%, 从胆汁排泄 5% 每片 2.5mg, 每日剂量一般不超过 1mg, 最大剂量不超过每日 15mg 每日早 晚餐前半小时服药 优点 : 价格低廉, 降糖作用长而强, 临床广泛应用 ( 农村 ) 缺点 : 易发生严重低血糖反应, 老年人服用时尤其要避免夜间低血糖昏迷 不主张高龄老年人首选优降糖治疗 最不安全的降糖药 中药消渴丸中含有优降糖 8 中效类 达美康 ( 格列齐特 ) 半衰期长 (6-12hrs), 作用持续 12-24hrs, 每日 1-2 次 每日最大剂量为 4 片 (8 mg/ 片 ) 达美康 缓释片 3mg/ 片 = 达美康 8mg/ 片 治疗达美康 缓释片达美康 或其他格列齐特普通片方案早餐时一次服用早晚 促胰岛素分泌曲线与优降糖不同, 维持 * 2 片 1 片 1 片 较少发生低血糖 治疗 3 片 1 1 /2 片 1 1 /2 片 对视网膜病变的影响? 加强治疗 4 片 2 片 2 片 9 1 短效类 美吡达 ( 格列吡嗪 ) 糖适平 ( 格列喹酮 ) 半衰期短 (<6hrs), 作用持续 12-24hrs, 每日 3 次服用 较少发生低血糖, 老年人较为安全 每日最大剂量为 6 片 ( 美吡达 5 mg/ 片, 糖适平 3mg/ 片 ) 有肾脏病变 ( 轻中度肾功能不全 ) 时糖适平最合适 格列喹酮 ( 糖适平, 喹磺环己脲, gliquidone,glurenorm) 半衰期 1~2 小时, 持续 8~1 小时, 作用时间短, 不易低血糖 每片 3 毫克, 每日剂量 15~18 毫克 每日三餐前半小时服药 优点 :1. 肾排率低 ( 5% ), 适于早 中期糖尿病肾病 2. 降糖作用温和, 不易出现低血糖

3 格列吡嗪控释片 ( 瑞易宁 ) 独特的控释技术为格列吡嗪带来突破性改变 半透膜 活性药物层 活性药物释放 每日一次服药 (5-15mg,5mg/ 片 ) 早餐前 3 分钟 聚合物推动层 吸水膨胀的推动层 最大剂量 2mg/ 日 释放前 释放时 14 新一代的磺酰脲类降糖药亚莫利 ( 格列美脲 ) 亚莫利 -- 新一代的磺酰脲类降糖药 具有双重作用的降糖药是 2 型糖尿病的理想选择胰岛素抵抗胰岛素不足 15 sei K et al. Diabetes Care. 24;27(6): 每天一次, 服用方便, 有效控制 24 小时血糖 双重作用, 同时改善胰岛素分泌和胰岛素抵抗 疗效卓越, 全面控制空腹及餐后血糖 节约胰岛素的分泌 不增加体重 低血糖更少 三代磺脲, 同时适用非肥胖及肥胖 2 型糖尿病患者的一线治疗 剂量 :1mg-2mg-3mg-4mg-6mgQd Schade DS, et al. J Clin Pharm 1998;38: Müller G, et al. Diab Res. and Clin. Pract. 1995;28:S Sonnenberg GE,et al. Ann.Pharmacother. 1997;31: 磺脲类药物 磺脲类药物 : 刺激胰岛 细胞分泌胰岛素, 增加体内胰岛素的水平 发挥药效需有一定残存的胰岛功能 (3% 以上 ) 副作用 : 低血糖 增加体重 加重 细胞负担 继发失效 所有磺脲类药物均为服药后半小时起效, 应餐前半小时服用 -- 所有磺脲类药物均可导致低血糖, 以优降糖最突出 -- 除非较高血糖, 肥胖者不首选 -- 理论上对磺胺过敏者慎用 18 3

4 磺脲类导致低血糖 诱因 : 进餐延迟 体力活动量过大, 尤其二者兼有 药物剂量过大, 尤其使用长效制剂 ( 如优降糖 ) 饮酒 肾功能不全 ( 老年 ) β 阻滞剂掩盖低血糖症状 老年患者易误诊为脑血管疾病 优降糖所致低血糖昏迷需观察 48 小时 合并使用 - 糖苷酶抑制剂者口服或注射葡萄糖 19 一天一次, 提高长期服药的依从性 依从性比率 (% 患者 ) 98.7% 83.1% 65.8% QD BID TID 2 ARSEI.P. PACS,et al. Diabetes Care.1997;2(1): 磺酰脲类格列奈类双胍类 21 非磺酰脲类 ( 格列奈类 ) -- 瑞格列奈 ( 诺和龙 ), 那格列奈 ( 唐力 ) 作用快而短, 主要用于控制餐后血糖 模拟胰岛素生理性分泌 ( 促进胰岛素第一时相分泌 ) 低血糖少见 作用机制类似磺脲类降糖药物, 但作用的受体位点不同 22 诺和龙 具有不同于磺脲类的结合位点 诺和龙 改善早相优于磺脲类 IVGTT( 静脉葡萄糖耐量试验 ) 胰 25 岛素 2 (mu/l) 15 1 瑞格列奈.5mg 格列本脲 2.5mg 格列吡嗪 5mg 格列吡嗪控释片 5mg 安慰剂 时间 (min) 23 过依, 宁光等. 中华内分泌代谢杂志 25 年 :21(3)

5 诺和龙在 2 型糖尿病特殊人群中应用 在老年患者中的应用 诺和龙 : 用药指南 8% 从肾脏排泄, 低血糖程度轻发生率低强调从小剂量开始, 加强血糖监测 在肾功能受损患者中的应用 8% 从肾脏排泄,92%% 从胆道排泄在肾功能轻中度受损可以不调整剂量 在不规律进餐患者中的应用 每日进餐 2 次,3 次,4 次, 诺和龙都有较好疗效餐前 15min 至餐前即刻服药 ( 提高依从性 ) 25 处方剂量 : 每餐前.5mg, 根据需要调整剂量 日用药次数 : 根据主餐次数 进餐服药, 不进餐不服药, 每次进餐前 ~15 分钟, 口服诺和龙 最大剂量可至 4mg/ 次或 16mg/ 日 可与双胍类降糖药联合应用 不与磺脲类降糖药合用 剂型 :1.mg/ 片 2.mg/ 片 26 那格列奈 ( 唐力 ) 是唯一天然氨基酸来源的非磺脲类胰岛素促泌剂 那格列奈快开快闭, 快速恢复早相胰岛素分泌 T2DM 患者, 给药后 2 分钟, 那格列奈组胰岛素分泌即显著增加 甲磺丁脲 格列吡嗪 格列美脲 S S S 格列苯脲氯茴苯酸瑞格列奈那格列奈 CI S 血浆胰岛素浓度 (uu/m ml) * 给药 钳夹 那格列奈 12 mg tid 瑞格列奈 2 mg tid 安慰剂组 n=8 P <.5 那格列奈 vs 瑞格列奈 * * * D- 苯丙氨酸 2 27 Walter Y, et al. Diabetes 2;49(Suppl.1):A 给药后时间 (h) 28 唐力 ( 那格列奈 ) 的简单性 常规剂量 12 mg 每餐前 1-15 分钟服一片, 误餐则不服药 大多数患者无需剂量调整 无需考虑肝肾功能 : 轻中度肝功能不全患者, 肾功能不全无需调整剂量 29 磺酰脲类格列奈类双胍类 3 5

6 苯乙双胍 DBI,phenformin 商品名 : 降糖灵 半衰期 2 ~ 4 小时, 持续 4~ 6 小时 肾排率 5% 每片 25 毫克, 每日剂量 25 ~ 1 毫克 缺点 : 易发生乳酸性酸中毒, 许多国 家已停用 胃肠道反应较明显 二甲双胍的降糖机制 Biguanides 抑制肝糖异生 (75%), 主要降低空腹血糖 改善外周组织对胰岛素敏感性, 增加葡萄糖摄取, 降低餐后血糖 抑制脂肪分解, 降低游离脂肪酸水平, 减少对 β 细胞脂毒性 延缓肠道对葡萄糖的吸收 二甲双胍 : 双重作用位点 胰腺 胰岛素分泌受损 二甲双胍 metformin 商品名 : 格华止 降糖片 美迪康 迪化糖锭 半衰期 1.7~ 4.5 小时, 持续 4~ 6 小时 葡萄糖生成增加 肝脏 高糖血症 葡萄糖摄取减少 肌肉 肾排率 >9% 每片 25mg 5mg 85mg 每日剂量 5~2mg, 每日三次餐中 / 后口服 抑制肝糖的输出 + 优点 :- 降体重, 保护心脏, 减轻胰岛素抵抗 - 与降糖灵比较不易引起乳酸酸中毒 二甲双胍 增加肌肉组织对葡萄糖的利用 33 - 价格便宜 34 双胍类药物 不良反应 : 35 主要为胃肠道反应 解决方法 : 小剂量开始 餐中或餐后服用 使用肠溶制剂 禁用或慎用 : 酮症酸中毒 缺氧状态 ( 心肺功能不全 贫血 ) 肝肾功能不全 (SCre>12umol/L,1.3mg/dl) 视网膜病变? 老年 (7-75 岁以上 ) 使用造影剂前停用二甲双胍 36 6

7 二甲双胍缓释制剂 二甲双胍的临床优势 降糖效果确切 降低心血管风险因素和长期心血管 风险事件 降低体重, 目前其他降糖药物所不 具备的优点 胃肠更安全 降低胃肠道副作用 ; 服药更方便 提高患者依从性 ; 降糖更合理 平稳控制全天血糖 37 单药应用不引起低血糖, 副作用少 价格便宜 38 中国人饮食结构特点 磺酰脲类 格列奈类 双胍类 饮食结构以碳水化合物为主 39 4 中国城市居民碳水化合物供能占 47% 阿卡波糖 : 作用机制 脂类 35% 碳水化合物 47% 蛋白质 18% 22 年中国居民营养调查 41 正常糖吸收的模式 糖吸收延缓的模式 : 药物分餐 42 7

8 拜唐苹 降糖治疗 消峰去谷 常用口服降糖药经尿液排出比例 血糖水平 (mg/dl ) 药名 格列 格列 苯脲 齐特 格列吡嗪 格列吡嗪控释片 格列喹酮 瑞格列奈 TZD 二甲双胍 肾脏排 原型 出率 7 (%) 拜唐苹 仅 1~2% 吸收入血, 在尿中出现的比例仅为 1.7% 时间 Zick,Acarbose Fibel 拜唐苹 : 用药指南及注意事项 服药后立即就餐或与第一口食物一起服用 嚼碎口服降糖效果更好 副作用 : 腹胀 排气增多 甚至腹泻 明显者药物减量或停用, 一般 2 ~4 周逐渐耐受 极个别患者 ALT, 与特异体质有关 肠道局部作用药物, 仅 2% 吸收入血肾排, 适用于轻度肾功能不全者 单独用药不产生低血糖, 不增加体重 与 SU/insulin 联合应用出现低血糖, 必须服用葡萄糖而不是蔗糖来纠正 拜唐苹 ( 阿卡波糖 ) Glucobay, Acarbose 5mg/ 片 起始剂量 25~5mg, 5mg, Bid 通常剂量 5mg, Tid 最大剂量 1mg, Tid 45 磺酰脲类格列奈类双胍类 46 文迪雅 直击 2 型糖尿病双重病理生理 有效改善胰岛素抵抗 IR + ba 1c 保护 - 细胞功能 种类 : 注意事项 : 噻唑烷二酮类药物 胰岛素增敏剂 : 促进胰岛素介导的 葡萄糖利用, 改善胰岛素抵抗, 降低血糖 罗格列酮 Rosiglitazone ( 文迪雅 Avandia ) 吡格列酮 ( 艾可拓 Actor ) 无胰岛素存在时, 不具备降糖作用 ( 不增加胰岛素生成 ) 与双胍类药物或胰岛素合用可进一步改善血糖控制 有致肝功能异常的报道, 应严密观察, 一旦发现立即停药 47 Lebovitz E, et al. J Clin Endocrinol Metab 21;86:

9 胰岛素增敏剂 格列酮类 -- 通过减轻胰岛素抵抗而增强胰岛素的作用 -- 特别适合于肥胖 胰岛素抵抗突出者 -- 可单独使用, 或联合 SU BG 或胰岛素使用 -- 起效较慢 ( 一个月 ), 疗效稳定且维持时间较长 -- 单独使用不会导致低血糖 -- 主要不良反应为水肿, 心衰者慎用 -- 可能的肝功改变, 需监测肝功, 转氨酶增高 2 倍以上者禁用 -- 钠水潴留 血液稀释 贫血 -- 噻唑烷二酮类 : 罗格列酮 ( 文迪雅 4mg/ 片 4-8 mg/ 天 ) 吡格列酮 ( 艾可拓, 艾汀 15mg/ 片 15-3 mg/ 天 ) 49 磺酰脲类格列奈类双胍类 ( 二肽基肽酶 4 抑制剂 ) 5 肠促胰岛激素效应 肠促胰岛激素通过 DPP-4 迅速代谢灭活 mmol/l) 血浆葡萄糖 ( 口服糖负荷 (5 g/4 ml) 血浆葡萄糖 时间 ( 分 ) 血浆葡萄糖 (mg/dl) 静脉葡萄糖输注 IR- 胰岛素 (mu/l) 8 胰岛素效应 6 肠促胰岛激素 4 作用 2 * * * * * * * 时间 ( 分 ) 进餐 肠道 GLP-1 GIP 释放 活性 GLP-1 GIP GLP-1 t 1/2 =1-2 分钟 GIP t 1/2 =5-7 分钟 DPP-4 酶 无活性 GLP-1 GIP DPP-4 酶抑制剂 虽然血浆葡萄糖浓度相同, 但口服葡萄糖后的胰岛素分泌大于静脉葡萄糖输注 *p.5 8 例健康志愿者 51 auck et al. Diabetologia 1986;29:46 52, DPP-IV=dipeptidyl peptidase 52 IV Adapted from Drucker DJ Expert pin Invest Drugs 23;12(1):87 1; Ahrén B Curr Diab Rep 23;3: 型糖尿病患者肠促胰岛激素效应减弱 健康对照 (n=8) 正常的肠促胰岛激素效应 8 2 型糖尿病患者 (n=14) 减弱的肠促胰岛激素效应 食物 全新机制 --- 葡萄糖依赖 葡萄糖浓度依赖的来自 β 细胞的胰岛素 (GLP-1 和 GIP) 外周组织葡萄糖摄取 IR Insulin n, mu/l Time, min 口服糖负荷 IR Insulin n, mu/l Time, min 静脉葡萄糖输注 IR = immunoreactive Adapted with permission from auck M et al. Diabetologia 1986;29: Copyright 1986 Springer-Verlag. Vilsbøll T, olst JJ. Diabetologia 24;47: 胃肠道 DPP-4 抑制剂 DPP-4 酶 肠促胰岛激素 活性 GLP-1 和 GIP 失活的 GLP-1 失活的 GIP 胰腺 β 细胞 α 细胞 葡萄糖浓度依赖 来自 α 细胞的胰高血糖素 (GLP-1) 肠促胰岛激素 GLP-1 和 GIP 由肠道全天释放, 餐后水平明显 血糖 肝糖生成 1. Kieffer TJ et al. Endocr Rev. 1999;2(6): Ahrén B. Curr Diab Rep. 23;3(5): Drucker DJ. Diabetes Care. 23;26(1): olst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 22;18(6):

10 捷诺维 ( 西格列汀 ): 概述 F F F 2 26 年 1 月获得 FDA 批准,27 年 3 月获得 EU 批准 29 年 9 月 29 日获得 SFDA 批准 在全球 8 多个国家上市, 全球处方量超过 17 万份 荣获 Prix Galien 最佳药物奖 强效, 高度选择性 DPP-4 酶抑制剂 CF 3 : 西格列汀 在 2 型糖尿病患者研究, 无论是单药治疗还是联合治疗结果都显示 : 显著改善血糖控制 (ba 1c, FPG, PPG) 改善胰岛素分泌和 细胞功能 总体耐受性好, 不增加体重 低血糖发生率少 ( 与安慰剂相似 ) 轻度肾功能不全 轻度或中度肝功能不全的患者不需调整剂量 西格列汀 ( 捷诺维 ) 一天一片 口服降糖药小结 磺酰脲类 格列奈类 双胍类 口服降糖药 磺脲类 - 优降糖 ( 消渴丸 ) 达美康 美吡达 ( 迪沙 瑞易宁 ) 糖适平 亚莫利 格列奈类 - 诺和龙 唐力 ( 餐时调节剂 ) 双胍类 - 二甲双胍 ( 格华止 肠溶二甲双胍 ) 各种口服降糖药的 临床应用和联合应用 α- 葡萄糖苷酶抑制剂 - 拜糖平 卡博平 噻唑烷二酮类 - 文迪雅 艾可妥 艾汀 - 捷诺维 佳维乐 安立择

11 口服降糖药作用部位 非磺脲类 磺脲类 肝脏 GP 二甲双胍 ± 噻唑烷二酮类 胰腺 胰岛素分泌受损 高血糖 二甲双胍 噻唑烷二酮类 肠道 糖苷酶抑制剂 葡萄糖摄取肌肉脂肪 61 各类降糖药和干预措施的降糖效果 干预措施 ba1c 下降幅度 (%) 磺脲类药物 双胍类药物 格列酮类药物 格列奈类药物 α- 糖苷酶抑制剂 胰岛素 不等 SMBG ( 自我血糖监测 ).4 MT( 饮食治疗 ) 运动 ( 不影响体重 ).66 eart Disease 23, 5: 各类降糖药的不良反应 保守的传统阶梯式治疗 降糖药低血糖体重 水肿 胃肠反应 乳酸酸中毒 双胍类 肝毒性 噻唑烷二酮类 饮食和运动 1 AD* 单药治疗 AD 单药逐步加量 AD 联合治疗 AD + 基础胰岛素 AD + 每日多次胰岛素注射 磺脲类 格列奈类 α 糖苷酶抑制剂 ba 1c (%) 9 8 ba 1c = 7% 胰岛素 7 6 ba 1c = 6.5% 63 糖尿病病程 64 Campbell IW. Br J Cardiol 2; 7: 饮食和运动 1 ba 1c (%) 早期联合治疗控制血糖 AD* 单药治疗 AD 联合治疗 AD 单药逐步加量 AD + 基础胰岛素 AD + 每日多次胰岛素注射 ACTI PIT: ( 起效点 ) :: ba 1c = 7% 二甲双胍 糖苷酶抑制剂 胰岛素促泌剂 ( 磺脲 格列奈类 ) 胰岛素 格列酮类 6 Duration of diabetes 糖尿病病程 ba 1c = 6.5% *AD = oral antidiabetic 65 五类不同机制的抗高血糖药物可单独或联合应用 66 11

12 早期联合治疗的潜在益处 降糖药的应用原则 更早的治疗达标 最小剂量的联合应用几种药物, 而不是使用单一的药物剂量递增, 将会减少副作用 可以使不同的口服降糖药作用得以互补 可延缓疾病的进展 多数患者在一段时间后需要多种药物同时治疗 早用药 早口服药联合应用 早和胰岛素联合应用 ba1c 7.% 血糖达标 版治疗路径 :ba 1c >7.% 作为 T2DM 启动临床治疗或调整治疗方案的重要判断标准 中国 2 型糖尿病防治指南 21 版 血糖 * 空腹 非空腹 目标值 mmol/l (7 126 mg/dl) < 1. mmol/l (18 mg/dl) ba 1c (%) <7. 21 中国 2 型糖尿病防治指南 讨论稿 69 7 谢谢 71 12