198 吴 瑗. CD70 在肿瘤治疗中的研究进展 2 CD70 受体 CD27 的表达与特性 人 CD27 是由两个相对分子质量为 单体构成的二聚体, 链间通过二硫键连接, 属于 Ⅰ 型跨膜蛋白, 同样为 TNFRSF 的成员之一, 其相对分子质量为 , 由 260 个

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1 肿瘤 2013 年 2 月第 33 卷第 2 期 TUMOR Vol. 33, February 综述 Review DOI: /j.issn Copyright 2013 by TUMOR CD70 在肿瘤治疗中的研究进展 吴瑗广东医学院微生物与免疫学教研室, 广东湛江 [ 摘要 ] CD70 是肿瘤坏死因子受体 (tumor necrosis factor receptor,tnfr) 超家族的成员之一, 具有调控 T 细胞和 B 细胞活化 增殖及分化的能力, 在维持机体免疫应答过程中起着重要的作用 同时,CD70 在多种肿瘤组织中高水平表达, 使其可能成为肿瘤免疫治疗的一个有效的靶点分子 本文就 CD70 的生物学作用 在肿瘤组织中的表达情况及其在肿瘤免疫治疗中的作用作一综述, 以期为 CD70 在临床上的应用提供一些有利的参考和研究依据 [ 关键词 ] 肿瘤标记, 生物学 ; 肿瘤坏死因子类 ; 抗原,CD70; 肿瘤治疗方案 [ 中图分类号 ] R730.5 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] (2013) Advances in research on the role of CD70 in antitumor therapy WU Yuan Department of Microbiology and Immunology, Guangdong Medical College, Zhanjiang , Guangdong Province, China [ABSTRACT] CD70 is a member of TNFR (tumor necrosis factor receptor) super family, which is essential for maintaining immune response through controlling the activation, proliferation and differentiation of T cells and B cells. CD70 is highly expressed in various types of tumors which suggests that it may become a potentially effective target for immunotherapy. This paper summarizes the biological function and expression of CD70 in tumor tissues and the advances in research on the role of CD70 in antitumor therapy, so as to provide valuable references and evidence for the clinical application of CD70. [KEY WORDS] Tumor marker, biology; Tumor necrosis factors; Antigens, CD70; Antineoplastic protocols [TUMOR, 2013, 33 (02): ] CD70 是一种属于肿瘤坏死因子家族的 Ⅱ 型跨膜蛋白, 又称为肿瘤坏死因子受体超家族 (tumor necrosis factor receptor superfamily,tnfsf)7 因子, 主要表达于活化的 T 细胞 B 细胞及成熟的树突状细胞 (dendritic cells, DCs) 中 CD70 的受体为 CD27, 表达于 T 细胞 B 细胞及自然杀伤 (nature killer,nk) 细胞 CD70 与 CD27 相互作用可促进 T 细胞和 B 细胞的活化 增殖及分化, 在调控免疫应答过程中发挥重要的作用 目前研究表明, CD70 在正常情况下主要表达于活化的淋巴细胞, 然而在病理状态下却高表达于多种肿瘤组织中, 因此, 提示 CD70 可能作为肿瘤生物治疗的有效靶点分子, 在肿瘤的防治中起着重要作用 本文主要就 CD70 的生物学功能及在肿瘤治疗中作用的最新研究进展作一综述 1 CD70 的表达与特性 [1] 1993 年,Goodwin 等通过基因克隆方法发现编码 Correspondence to: WU Yuan( 吴瑗 ) @qq.com Received Accepted CD70 的基因位于人类 19 号染色体的 19p13.2 ~ 13.3 区域 结构分析显示,CD70 属于肿瘤坏死因子 (tumor necrosis factor,tnf) 超家族成员, 为 Ⅱ 型跨膜蛋白 人 CD70 的相对分子质量为 , 由 193 个氨基酸构成, 主要包括胞外结合区 跨膜区及胞浆区, 在 N 端有 2 个糖基化位点 CD70 与 TNF-α 具有同源性, 也是以三聚体形式存在, 在正常组织细胞中的表达谱较狭窄 早期研究发现, CD70 主要表达于生发中心的 B 细胞和局部淋巴组织的 T 细胞, 胸腺髓质的上皮细胞中也可低水平表达 CD70 随着研究的深入, 发现抗原诱导活化的 T 细胞和 B 细胞中高表达 CD70, 并且在免疫应答晚期随着抗原信号的减弱其表达下调 目前已知 CD70 的表达受多种因素的调控, 如抗原的刺激及细胞因子均可影响 CD70 的表达水平 白细胞介素 -1α(interleukin-1α,IL-1α) IL-12 TNF-α 及粒 - 巨噬细胞集落刺激因子都可上调 CD70 的表达, 而 IL-4 和 IL-10 则抑制 CD70 的表达 [2] 成熟的 DCs 在 CD40 及 Toll 样受体 (Toll-like receptor,tlr) 信号转导通路的诱导下表达 CD70 CD70 主要以膜型形式存在于细胞膜表面, 目前未发现其有可溶性形式

2 198 吴 瑗. CD70 在肿瘤治疗中的研究进展 2 CD70 受体 CD27 的表达与特性 人 CD27 是由两个相对分子质量为 单体构成的二聚体, 链间通过二硫键连接, 属于 Ⅰ 型跨膜蛋白, 同样为 TNFRSF 的成员之一, 其相对分子质量为 , 由 260 个氨基酸组成, 其在 N 端有一个由 20 个氨基酸组成的疏水信号肽, 胞外功能区含有 171 个氨基酸残基, 富含半胱氨酸, 同时具有 21 个氨基酸残基构成的疏水性跨膜功能区及 48 个氨基酸残基构成的胞浆功能区 [3] CD27 表达于大多数外周 T 细胞 髓质胸腺细胞 B 细胞及 NK 细胞中, 在这些细胞的生长 分化和存活中起重要作用 CD27 不仅以膜型形式存在, 同时能释放相对分子质量为 ~ 的可溶性 CD27(soluble CD27,sCD27) scd27 不仅存在于正常人的体液中, 同时在多种疾病如多发性硬化症 [4] 移植排斥 非霍奇金淋巴瘤和 B 细胞性慢性淋巴细胞白血病等中表达上调 3 CD70-CD27 介导的生物学作用 目前已有较多研究证实,CD70-CD27 的相互作用在激活淋巴细胞和维持免疫应答中发挥重要的作用 CD70 与 CD27 结合后, 导致 TNF 受体相关因子 -2,5(TNF receptor-associated,traf-2,5) 发生泛素化, 激活核因子 -κb(nuclear factor-kappa B,NF-κB) 及 C-Jun 氨基末端激酶 (C-Jun N-terminal kinase,jnk) 途径, 在细胞增殖 分化及生存中扮演着重要角色 ( 图 1) [5, 6] CD70-CD27 信号通路可诱导 CD4 + T 细胞及 CD8 + T 细胞的增殖及分泌细胞因子 ; 在体液免疫中,CD70-CD27 可促进 B 细胞活化 增殖及分化, 促进生发中心的形成, 从而诱导分泌抗体 CD27 在 IL-2 的协同作用下, 可促进 NK 细胞的活化和增殖, 以增强 NK 细胞的细胞毒性作用, 并诱导干扰 [7] 素 γ(interferon γ,ifnγ) 的分泌 Arens 等研究发现, CD70 转基因小鼠体内的 CD8 + T 细胞具有更强的抗病毒及抗肿瘤作用 ; 反之,CD27 缺陷的小鼠由于体内的 T 细胞数量减少, 更加容易发生病毒的感染 在实验性自身免疫性脑脊髓炎 (experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE) 动物模型中, 阻断 CD70 作用后, 即可抑制抗原诱导的 TNF-α 分泌 同时有研究表明,TNF-α 及 IL-12 可促进 T 细胞中 CD70 的表达, 而 IL-4 则下调 CD70 的表达, 上述结果提示 CD70-CD27 间的相互作用主要可促进辅助性 T 细胞 1(helper T cell 1,Th1) 的细胞免疫应答 [8] 然而有研究显示,CD70-CD27 并非介导的都是正向调节作 [9, 用, 其也可能诱导细胞凋亡 10] 深入探讨 CD70-CD27 信号通路发现,CD27 的胞浆区结构中缺乏死亡结构域, 因此有研究推测, 其诱导细胞凋亡可能是通过凋亡前体蛋白 Siva 而发挥作用的, 这是由于 Siva 蛋白含有一个类似死亡结构域的区域 目前对于 CD70-CD27 介导细胞的凋亡仍缺乏确切有力的实验证据, 更普遍的看法是 CD70- CD27 相互作用促进细胞活化而非细胞凋亡 Fig. 1 CD70-CD27 signal pathway diagram. 图 1 CD70-CD27 的信号转导通路示意图 4 CD70 与肿瘤的关系 在生理条件下,CD70 仅短暂性地表达于活化的淋巴细胞, 但其却在多种肿瘤组织中高水平表达, 提示 CD70 可能作为一种潜在的肿瘤治疗靶点, 有利于开发特异性抗体对肿瘤进行免疫治疗 目前针对此靶点的特异性抗体已经有了临床前研究, 并证明对肿瘤组织有特异性的杀伤作用 4.1 CD70 在肿瘤组织中的表达大量的研究表明, CD70 在淋巴瘤 肾癌 成神经胶质细胞瘤及乳腺癌等多种肿瘤组织中高水平表达 [6] 目前 CD70 被认为是肾癌的新型特异性肿瘤标志物, 多个研究小组通过采用多种基因 ( 基因阵列分析及 PCR 等 ) 及蛋白检测的方法 ( 免疫组织化学法 蛋白质印迹法及 FCM 法 ) 分析了 CD70 分子在不同亚型肾癌的多种细胞株及临床病理标本的基因及蛋白表达水平 [11-14], 其中包括透明细胞性肾癌 乳头状肾癌 嫌色细胞肾癌和大嗜酸粒细胞瘤肾癌, 结果显示 CD70 高水平表达于原发性及转移性肾癌中, 其中在肾透明细胞癌的表达率达 100%, 在乳头状瘤中为 40%, 而正常肾组织则不表达 ; 因此有研究者提出,CD70 可作为透明细胞性肾癌的新型特异性肿瘤标志物, 用于未确定组织学分类肿瘤的鉴别诊断 除此之外,CD70 也表达在多种血源性恶性肿瘤中, 如霍奇金淋巴瘤 多发性骨髓瘤及白血病等 有文献报道 [15],CD70 在霍奇金淋巴瘤中的表达率为 96%, 在弥漫性大 B 细胞淋巴瘤中为 71%, 在滤泡状淋巴瘤中为 33%, 在 B 细胞淋巴细胞白血病中为 50%, 在 Burkitt 淋巴瘤中为 25%, 在多发性骨髓瘤中为 63%, 在 Waldenström 巨球蛋白血症中为 100% 有意思的是,CD27 也同时表达于多种 B 细胞白血病中 虽然目前对于此受体与配体共表达于恶性淋巴细胞的意义仍未清

3 吴瑗. CD70 在肿瘤治疗中的研究进展 199 楚, 但从 CD70-CD27 作为 T B 淋巴细胞活化的正性共刺激分子角度来说, 可能此对分子的共表达形成自分泌反馈环, 促进淋巴细胞的增殖与分化, 介导疾病的发生 为了进一步明确 CD70-CD27 在白血病中的作用,Kaufmann [16] 等采用实时荧光定量 -PCR 及 FCM 法检测了急性期及缓解期白血病患者的淋巴细胞中 CD70 与 CD27 的表达情况, 结果发现, 在疾病急性期的 3 d 内 CD70 及 CD27 表达水平分别升高 38 倍及 25 倍, 随着疾病的缓解,CD70 及 CD27 的表达水平随之下降 体外研究显示, 当用抗人 CD70 抗体阻断 CD70-CD27 的作用后, 白血病细胞的增殖降低, 进一步证实了 CD70 与 CD27 分子的相互作用可促进白血病细胞的增殖 [17] 除此之外,CD70 在胸腺肿瘤 卵巢癌 成神经胶质细胞瘤 鼻咽癌及星型细胞瘤等多种肿瘤组织中高水平表达 [18-20] 4.2 CD70 在肿瘤治疗中的作用以 CD70 为靶点制备特异性抗体开展肿瘤免疫治疗是当前肿瘤治疗的研究热点之一 CD70 特异性抗体在肿瘤治疗中的研究已经进入临床前实验阶段, 包括在肾癌及血源性肿瘤中的研究 CD70 在肾癌治疗中的作用为了明确 CD70 抗体 [21] 在肿瘤治疗中的效果,Adam 等在免疫荧光显微镜下动态观察了 CD70 在特异性抗体介导下, 在肾癌细胞中的内化情况, 结果发现抗 CD70 单克隆抗体 ( 克隆号 :BU69) 与肾癌细胞株 (A498 及 786-O) 共孵育 20 min 的时候, CD70 主要表达于细胞膜表面 ; 随着孵育时间的延长, 则可观察到 CD70 与特异性抗体形成的复合物被内化到细胞内, 细胞膜上的 CD70 减少, 在 4 h 的时候达到高峰, 复合物被完全内化 为了进一步证实被内化到细胞内的免疫复合物具有杀伤肿瘤细胞的毒性作用, 研究小组在 CD70 特异性抗体上偶联了皂草素, 制备成免疫毒素, 结果显示大约有 45% 的肿瘤细胞被杀死, 而对照组只有不到 5% 的细胞死亡, 该研究结果为 CD70 作为肿瘤治疗的合适靶点提供了有效的实验证据 [11] Law 等制备了 CD70 抗体药物耦合剂 (antibody-drug conjugates,adc), 结果发现该 ADC 在体内及体外均具有抗肿瘤的作用 在体外,ADC 呈剂量依赖性抑制表达 CD70 肾癌细胞株的增殖, 并且用激光共聚焦显微镜动态观察 ADC 在肾癌细胞中的亚细胞定位, 结果发现 ADC 作用肾癌细胞株的前 4 h,adc 主要定位于肾癌细胞内的溶酶体及内涵体中, 此定位可维持至 10 h ADC 可破坏细胞的微管组织, 使细胞周期出现 G 2 /M 期停滞, 该作用在 12 h 内达到高峰, 紧接着即出现了细胞凋亡 ADC 作用 24 h 时, 肾癌细胞的凋亡率高达 40% 以上结果提示 ADC 可能通过抑制肿瘤细胞增殖 破坏微管组织及诱导凋亡而起到抗肿瘤作用 同时在裸鼠肾癌成瘤模型中,ADC [22] 可显著抑制肿瘤的形成 在此基础上,Oflazoglu 等制备了人源化抗体 SGN-75,SGN-75 是一种 CD70 人源化单克隆抗体 h1f6 耦联顺丁烯二酰亚胺乙酰 - 单甲基微管 蛋白金基抑制素 (maleimidocaproyl-monomethyl auristatin F,mcMMAF) 的 ADC 体外研究发现,SGN-75 可通过 CD70 介导的内化作用抑制肾癌 成多形性胶质细胞瘤 多发性骨髓瘤及霍奇金淋巴瘤等多种肿瘤细胞的增殖 研究者发现,SGN-75 的剂量为 4.5 mg/kg 时即可显著抑制小鼠体内肾癌肿块的形成 ; 同时在转移性肾癌小鼠模型中,SGN-75 呈剂量依赖性延长小鼠的生存期 在体内, SGN-75 对其他肿瘤也有明显的抗瘤效果 然而 SGN-75 在肿瘤方面的疗效及安全性仍需进一步经实验证实 CD70 在血源性肿瘤治疗中的作用抗 CD70 单克隆抗体不仅在治疗肾癌方面具有良好的应用前景, 同时对其他 CD70 + 的肿瘤细胞也具有杀伤作用, 而且是通过抗体介导的效应发挥杀伤肿瘤细胞作用的 鼠源性 CD70 单克隆抗体 (c1f6) 可通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用 (antibody dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC) 溶解多种表达 CD70 的肿瘤细胞, 主要包括霍奇金淋巴瘤 非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤, 而且此效应是由 CD16 + 细胞介导引起的 随后通过 FCM 法检测及激光共聚焦显微镜下观察证实, 吞噬细胞通过 c1f6 介导 ADCC, 吞噬杀伤肿瘤细胞率达 45% ~ 75%, 而作为正常对照的 IgG 抗体组的吞噬杀伤率不到 20% 为了验证 CD70 单克隆抗体是否也能通过补体介导细胞毒性作用 (complement dependent cytotoxicity,cdc) 杀伤肿瘤细胞, 研究人员把肿瘤细胞培养在含有 c1f6 的正常人血清中, 结果发现 c1f6 呈剂量依赖性地溶解肿瘤细胞, 并且 c1f6 的这种 CDC 并不因为补体调节蛋白 CD46 及 CD55 的存在而减弱 体内实验也证实,CD70 单克隆抗体可延长患有淋巴瘤的重症联合免疫缺陷病 (severe combined immunodeficiency diasease,scid) 小鼠的生存期 研究人员进一步探讨 CD70 单克隆抗体的体内抗肿瘤作用机制, 发现当把 NK 细胞 吞噬细胞及中性粒细胞清除后,c1F6 抗肿瘤作用即消失, 这一结果表明 CD70 单克隆抗体的杀瘤作用可能是通过炎性反应细胞介导的 [23] 随后该研究组的研究人员对 c1f6 单克隆抗体进一步进行改造, 制备获得人源化的单克隆抗体 SGN-70, 并进行了临床前研究, 实验结果同样验证了 SGN-70 确实是通过 ADCC CDC 及抗体依赖细胞介导的胞吞作用 (antibody dependent cellmediated phagocytosis,adcp) 溶解 CD70 + 肿瘤细胞, 其本身并不具有杀伤肿瘤细胞的能力, 杀伤肿瘤的效应必须依赖于炎性反应细胞及补体 ; 在体内对淋巴瘤小鼠进行治疗的研究中,SGN-70 的治疗效果也很显著, 注射剂量为 10 mg/kg 的 SGN-70 即可使 50% 小鼠的中位生存期达到 103 d( 淋巴瘤小鼠的中位生存期为 20 d), 即使将 SGN-70 的剂量减少至 3 mg/kg, 小鼠的中位生存期也有 59 d 同样的抗肿瘤效应也出现在浆细胞的恶性肿瘤中 ( 如多发性骨髓瘤及浆细胞白血病 ), 研究显示当 SGN-70 剂量为 10 mg/kg 时即可使多发性骨髓瘤小鼠的中位生存期从 45 d 提

4 200 吴 瑗. CD70 在肿瘤治疗中的研究进展 高到 91 d, 并且可减少骨髓中的骨髓瘤细胞数及血清中 λ 轻链的水平 [24] 目前对 CD70 单克隆抗体的应用研究并不仅仅局限于上述几种血液肿瘤中, 其在其他肿瘤中的疗效也已逐渐获 [25] 得验证 如在体外对 Burkitt 淋巴瘤的研究中,Bruce 等 制备了 2 种针对 CD70 的特异性鼠源性单克隆抗体 LD6 (IgG2b) 及 Ki-24(IgG3), 结果显示 Ki-24 及 LD6 均可通过 CDC 杀伤表达 CD70 的淋巴瘤细胞 ; 随后, 研究人员将这 2 种单克隆抗体注射到已建立 Burkitt 淋巴瘤模型的 SCID 小鼠体内, 发现同样可以延缓 Burkitt 淋巴瘤的生长 CD70 单克隆抗体是否也能如放疗或化疗一样通过丝裂原活化的蛋白激酶途径溶解 EB 病毒 (Epstein-Barr virus, EBv) 而发挥抗 Burkitt 淋巴瘤的效应呢? 为了明确这个问题, 研究人员随即进一步探讨了 CD70 单克隆抗体在体内的抗肿瘤作用机制, 结果表明在小鼠淋巴瘤组织中, 既没有 NK 细胞 中性粒细胞及巨噬细胞等炎性反应细胞的浸润, 也没有发现 EBv 溶解的迹象, 提示了这些抗体在体内的抗肿瘤作用与体内炎性反应细胞及溶解 EB 病毒均无关, 其很可能是通过 CDC 效应而发挥作用的 对 CD70 + 肿瘤细胞的治疗, 不仅可以通过制备特异性抗体, 还可以通过改造 T 细胞, 构建特异性针对 T 细胞的抗原受体 (chimeric antigen receptor,car) 最近, [26] Shaffer 等报道构建了一个能特异性识别 CD70 + 肿瘤细胞的 CAR, 此受体融合了 CD27 及 CD3-ζ 链, 可特异结合 CD70 + 的肿瘤细胞, 通过 CD27-CD70 提供的协同刺激信号, 诱导 T 细胞活化, 通过分泌 IFN-γ 及 IL-2 等细胞因子杀伤肿瘤细胞 迄今, 临床上已出现多种以抗体为基础的免疫治疗药物, 并且呈现显著的临床效果, 如利妥昔单抗注射液 (CD20 单克隆抗体 ) 就是美国食品与药品管理局 (Food and Drug Administration,FDA) 批准上市的治疗 B 细胞淋巴瘤的有效药物 然而由于 CD20 不仅表达于肿瘤细胞, 同时也表达在正常的 B 细胞中, 因此在临床应用中也会损伤正常的 B 细胞, 导致相应的不良反应 CD70 主要表达于多种肿瘤组织, 而在正常的淋巴细胞中表达局限, 因此开发以 CD70 为靶点的抗体免疫治疗具有其独特的优势 4.3 CD70 与肿瘤的免疫逃逸有趣的是, 研究显示,CD70 既可作为肿瘤治疗靶点发挥其抗瘤作用, 同时也可能介导肿 [27] 瘤的免疫逃逸 Wischhusen 等通过用 FCM 法检测发现, CD70 + 的成神经胶质细胞瘤细胞株 U138MG 及 U373MG 与外周血淋巴细胞一起孵育时, 可导致淋巴细胞发生凋亡, 而抗 CD70 抗体则可阻断此效应 同样的结果也出现在对肾癌的研究中 [28] CD70 诱导淋巴细胞凋亡的具体机制如何, 其通过怎样的途径介导肿瘤的免疫逃逸, 确切的解释目前都不得而知 因此,CD70 仍被多数研究者认为是抗肿瘤的重要靶向作用分子, 其在肿瘤免疫逃逸中所起的作用 在肿瘤的发生和发展中的具体意义尚需进一步地深入探讨 5 结语 CD70 作为一个重要的免疫调节分子, 广泛表达在多种肿瘤组织中, 而在正常细胞中表达较少, 此特点可使其成为一个肿瘤免疫治疗的有效靶点分子 当抗 CD70 单克隆抗体与 CD70 结合后, 通过免疫球蛋白 Fc 受体介导的 ADCC 和 CDC 而发挥抗肿瘤的作用 另外,CD70 作为肿瘤细胞的靶点抗原, 有利于抗体携带细胞毒性物质到达肿瘤细胞表面, 然后通过内化作用使免疫毒素进入肿瘤细胞内, 起到杀伤肿瘤细胞的作用 同时 CD70 在肿瘤组织表达的特点, 还预示着其可能作为一种肿瘤标志物应用于临床, 将有助于肿瘤的早期诊断 总之,CD70 在肿瘤治疗中具有潜在的应用前景, 但仍需更多的实验验证抗 CD70 单克隆抗体在临床治疗中的有效性及安全性 而研究 CD70 在肿瘤治疗中的应用, 将对其他肿瘤靶点分子的研究带来启发, 以期为肿瘤的免疫治疗提供有力的理论基础 [ 参考文献 ] [1] GOODWIN R G, AIDERSON M R, SMITH C A, et al. Molecular and biological characterization of a ligand for CD27 defines a new family of cytokines with homology to tumor necrosis factor[j]. Cell, 1993, 73(3): [2] NOLTE M A, OLFFEN R W, GISBERGEN K P, et al. Timing and tuning of CD27-CD70 interactions: the impact of signal strength in setting the balance between adaptive responses and immunopathology[j]. Immunol Rev, 2009, 229(1): [3] CAMERINI D, WALZ G, LOENEN W A, et al. The T cell activation antigen CD27 is a member of the nerve growth factor/tumor necrosis factor receptor gene family[j]. J mmunol, 1991, 147(9): [4] FONT J, PALLARES L, MARTORELL J, et al. Elevated soluble CD27 levels in serum of patients with systemic lupus erythematosus[j]. Clin Immunol Immunopathol, 1996, 81(3): [5] AKIBA H, NAKANO H, NISHIAKA S, et al. CD27, a member of the tumor necrosis factor receptor superfamily,activates NF-kappaB and stress-activated protein kinase/c-jun N-terminal kinase via TRAF2, TRAF5, and NF-kappaB-inducing kinase[j]. J Biol Chem, 1998, 273(21): [6] BOURSALIAN T E, MCEARCHERN J A, LAW C, et al. Targeting CD70 for human therapeutic use[j]. Adv Exp Med Biol, 2009, 647: [7] ARENS R, SCHEPERS K, NOLTE M A, et al. Tumor rejection induced by CD70-mediated quantitative and qualitative effects on effector CD8 + T cell formation[j]. J Exp Med, 2004, 199(11):

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