盤尼西林過敏與皮膚測試 59 表一 : 盤尼西林過敏反應及 Gell 和 Coomb 的過敏反應分類過敏分類描述性的名稱發作時間媒介抗體反應細胞臨床表現皮膚試驗註釋 (antibody) (cells) 是否有用第一型反應 IgE 媒介型過敏 1 小時 IgE 肥胖細胞 (mast

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淇别
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1 內科學誌 2009;20:58-69 盤尼西林過敏反應與盤尼西林皮膚測試之回顧與實務建議邱勝康張峰義三軍總醫院內科部感染暨熱帶醫學科摘要本文旨在釐清盤尼西林皮膚測試 (penicillin skin test) 之價值, 形成各界之共識並導正錯誤之現況本文透過中英文文獻之回顧與分析, 針對盤尼西林過敏之學理基礎, 盤尼西林皮膚測試之正確步驟, 實行條件, 及其限制性安全性與法律現況予以討論依據現行醫療資源及國外的文獻標準, 建議在給予盤尼西林類藥物前, 應仔細詢問病人過敏史並記載於病歷之中, 若未有盤尼西林過敏反應病史, 建議不需要做皮膚測試, 但是在給藥中及給藥後的過程中應注意是否發生過敏反應, 並準備完善的急救措施若曾有盤尼西林過敏反應病史, 該過敏非屬嚴重性, 而臨床上最好的治療藥物是盤尼西林類藥物時, 建議實施盤尼西林皮膚測試台灣目前普遍的作法是針對每位需要投與盤尼西林藥物的病人先行實行皮膚測試, 而國際間的指引是無過敏反應病史者不需做此項皮膚測試, 因此造成了許多不需要做而做的測試 ; 而且在台灣目前使用的試劑仍不完備尚不足以執行一個完整而正確的盤尼西林皮膚測試, 亦是一項重要的問題因此對於必要實行盤尼西林皮膚測試的對象和方法應該要有一個全面性的思考關鍵詞 : 盤尼西林皮膚測試 (Penicillin skin test) 盤尼西林過敏反應 (Penicillin allergy) Pre-Pen,Benzylpenicilloyl-polylysine 前言盤尼西林過敏反應 (penicillin allergy) 在治療感染症中是一個重要的議題如果病人自述曾有盤尼西林過敏反應病史, 診治的醫師在開始治療時通常會避開盤尼西林類的藥物, 而選擇替代的抗生素由於免疫學上可能存在的交叉反應, 經常所有的 β-lactam 類藥物, 包括盤尼西林盤尼西林衍生物 ( 如 ampicillin 和 amoxicillin) 及 cephalosporins 會被避開使用, 改用其它類別的抗生素 ( 如 macrolides,quinolones 和 glycopeptides) 作為替代但替代用藥效果常較不好, 副作用及醫療費用的支出代價較大, 且會增加細菌對抗生素的抗藥性依據過往的研究結果顯示, 在所有自述有盤尼西林過敏的聯絡人 : 張峰義通訊處 :114 台北市內湖區成功路二段 325 號三軍總醫院內科部

2 盤尼西林過敏與皮膚測試 59 表一 : 盤尼西林過敏反應及 Gell 和 Coomb 的過敏反應分類過敏分類描述性的名稱發作時間媒介抗體反應細胞臨床表現皮膚試驗註釋 (antibody) (cells) 是否有用第一型反應 IgE 媒介型過敏 1 小時 IgE 肥胖細胞 (mast cells) 嚴重過敏反應有針劑較口服更 (type Ⅰ) (IgE-medicated 嗜鹼性白血球 (basophils) (anaphylaxis) 容易發生反應 hypersensitivity); 低血壓(hypotension) ; 致死機率為立即型過敏 (imme 喉頭水腫(laryngeal edema) 每 50,000 到 100, diatehypersensitivity) 氣喘(wheezing) 000 個療程中有血管水腫(angioedema) 一例 ; 有些反蕁麻疹(urticaria) 應在暴露後 1-72 小時產生, 亦可以是 IgE 抗體參與反應第二型反應抗體引起之細胞毒 5-8 小時 IgG IgM 具有同抗原 (isoantigen) 溶血性貧血 (hemolytic 無 IgE 抗體並無 (type Ⅱ) 殺型過敏 (antibody- 的所有細胞 anemia) 血球低下參與作用 mediated cytotoxic (cytopenia) hypersensitivity) 第三型反應免疫複合體媒介型過 2-8 小時免疫複合體無直接作用之細胞血清病 (serum sickness) 無免疫複合體沈 (type Ⅲ) 敏 (immune complex- (soluble 藥物熱(drug fever) 積在組織中造 mediated immune 成 hypersensitivity) complexes) 第四型反應細胞媒介型過敏 (cell 小時不明敏感化之 T 淋巴球接觸性皮膚炎無 (type Ⅳ) mediated (sensitized T lymphocytes) (contact dermatitis) hypersensitivity) 原發性反應通常不明斑狀丘疹 (maculopapular 無佔所有接受盤 (idiopathic) 72 小時 eruptions) 麻疹樣疹尼西林病人的 (morbilliform rashes) 1% 到 4% 輕度多形性紅斑 (erythema multiforme minor) 史蒂芬- 強森症候群 (Stevens-Johnson syndrome) 3,4 摘錄自參考文獻病人中有 80% 到 90% 並非真正對此藥物會產生過敏反應 1 因此使用正確的盤尼西林皮膚試驗來測試出真正對此藥物過敏者, 對於使用抗生素治療的品質和效力上是很重要的然而, 台灣目前普遍使用的盤尼西林皮膚試驗作法及實施對象上和歐美先進國家的指引有著很大的不同本文的目的在介紹正確的盤尼西林皮膚試驗步驟目前我國實務作法的缺陷以及其他國家盤尼西林皮膚試驗的作法及指引盤尼西林過敏反應的分類臨床實務上將盤尼西林過敏反應區分為 IgE 媒介型 ( I g E - m e d i a t e d 或稱為立即反應型, immediate-type) 及非 IgE 媒介型 (non-igemediated) 過敏反應 2 IgE 媒介型反應包括了嚴重過敏反應 ( a n a p h y l a x i s ) 血管水腫 (angioedema) 蕁麻疹(urticaria) 及支氣管痙攣 (bronchospasm) IgE 媒介型反應在藥物給予後幾分鐘內發生, 但是也有可能延遲於 72 小時內發生非 IgE 媒介型反應通常在給藥的 72 小時以 3 後發生包括溶血性貧血 (hemolytic anemia) 間質性腎炎 (interstitial nephritis) 血小板低下 (thrombocytopenia) 血清病(serum sickness) 藥物熱 (drug fever) 麻疹樣疹(morbilliform eruptions) 輕度多形性紅斑(erythema multiforme minor) 史蒂芬- 強森症候群 (Stevens-Johnson syndrome) 毒性表皮壞死症(toxic epidermal necrolysis) 及其他反應現行的盤尼西林皮膚試驗僅適用於預測 IgE 媒介型反應 ; 對於非 IgE 媒介反應的預測並沒有幫助因此, 能夠瞭解病人的過敏反應種類對於評估及治療病人是有幫助的 IgE 媒介型反應依照 Gell 和 Coomb 的免疫病 4 理分類法又可稱為第一型反應或立即型過敏反

3 60 邱勝康張峰義圖一 : 盤尼西林的結構式重要的主要決定抗原及次要決定抗原結構式摘錄自 Gruchalla RS, Pirmohamed M. Clinical practice. Antibiotic allergy. N Engl J Med 2006; 354: 應 ; 非 Ig E 媒介型的反應依照 Gell 和 Coomb 的分類法即包括第二型至第四型的反應及原發性的過敏反應有關盤尼西林過敏反應的分類, 整 4,5 理如表一盤尼西林過敏原的研究經過 20 世紀 1960 至 1980 年代 20 多年的研究, 盤尼西林引起過敏的過敏原基本上已經明確盤尼西林本身引起過敏反應較少, 引起過 6-8 敏反應的物質主要是盤尼西林的代謝產物盤尼西林代謝產物作為半抗原 (hapten) 與蛋白質結合的過程稱為半抗原化 (haptenization) 半抗原化後會形成半抗原 - 蛋白質化合物 (haptenprotein complexes) 是引起免疫反應及後續過敏反應的有效的抗原具有過敏體質的病人在第一次使用時, 會產生致敏, 半抗原 - 蛋白質化合物經由抗原呈現細胞 (antigen-presenting cell) 刺激 Th2 淋巴球 (type 2 helper T cell ) 驅動 B 淋巴球產生對盤尼西林有特異性的 Ig E 抗體 ; 在第二次使用後, 盤尼西林或其代謝物和蛋白質所形成的化合物會被黏附在組織肥大細胞 (mast cell) 或循環中的嗜鹼性白血球 (basophil) 上的 IgE 抗體辨識結合結合後會活化肥大細胞, 釋放許多的促發炎物質, 引發立即型過敏反應半抗原化過程中, 盤尼西林的 β-lactam ring 會先被打開以和蛋白質結合, 其中 9 5 % 是形成 penicilloyl determinant 3,9 ; 由於 penicilloyl determinant 是盤尼西林在人體內最主要的代謝產物因此被稱為主要決定抗原 (major determinant) ( 圖一 );75% 至 90% 的 IgE 媒介型過敏反應即 5,10 由此化合物引起商用可獲得的主要抗原 (Pre-Pen, Hollister-Stein, Spokane, WA) 是由 penicilloyl 分子和輕度致免疫性的 polylysine carrier 所合成的試劑, 稱為 PPL(penicilloyl-poly- L-lysine), 或可稱為 BPL(benzylpenicilloylpolylysine) 盤尼西林也可以經由另外的代謝途徑被分解成其他的抗原決定物質, 因為這些代謝物的量較小並會引發不同的免疫反應, 所以被稱為次要決定抗原 (minor determinant), 包括 penicilloate penilloate 及盤尼西林本身 ; 這些化合物所製成的皮膚試驗試劑稱為次要決定抗原混合液 (minor determinant mixture, 簡稱

4 盤尼西林過敏與皮膚測試 61 表二 : 盤尼西林皮膚測試所需準備的試液主要決定抗原試液 (major determinant).benzylpenicilloyl poly-l-lysine (Pre-Pen [Hollister- Stier Laboratories, Spokane, WA]) (6 x 10-5 M) 次要決定抗原混合試液 (minor determinant mixture).benzylpenicillin G (10-2 M, 10,000 units/ ml).benzylpenicilloate (10-2 M, 3.3 mg/ml).benzylpenicilloate (or penicilloyl propylamine) (10-2 M, 3.3 mg/ml). 陽性對照試劑 (positive control). 商業用組織胺 (histamine) (1 mg/ml). 陰性對照試劑 (negative control). 生理食鹽水或稀釋液 3,35 * 摘錄自參考文獻 * 非新準備的盤尼西林並不適合作為次要決定抗原的來源盤尼西林應該是新鮮準備的或者是來自新鮮冷凍的來源 * 若病人之前反應為嚴重過敏反應, 建議從 100 倍稀釋開始測試較佳 MDM) 立即型過敏反應中約 16%, 由次要決定抗原引起 10,11 盤尼西林皮膚測試作法盤尼西林皮膚試驗的作法是準備主要決定抗原試液 (major determinant, penicilloyl-poly-llysine; 商品名為 Pre-Pen; Hollister-Stier L a b o r a t o r i e s, S p o k a n e, WA ) 新配的 benzylpenicillin G 其他的次要決定抗原混合試液 (minor determinant mixture, 簡稱 MDM) 陽性對照組試劑 ( 組織胺 ) 及陰性對照組試劑 ( 食鹽水或稀釋劑 ) 等五種試劑, 如表二先用針刺 (prick) 方法, 將一滴試液 ( 測試試劑及對照組試劑 ) 依序滴在前臂內側皮膚, 然後將針頭從中間刺入皮膚內 15 至 20 分鐘後, 若膨疹 (wheal) 大於等於 3 毫米寬, 則認為陽性若為陰性反應, 可再用皮內試驗法 (intradermal) 將測試試劑及對照試劑於前臂注射, 一樣於 15 至 20 分鐘後觀察結果若膨疹大於 3,12 等於 4 毫米, 則認為陽性詳細步驟如圖二由於盤尼西林皮膚測試之對象是有免疫引起之過敏反應病史者, 故進行盤尼西林皮膚試驗時, 一定要有能處理嚴重過敏反應 (anaphylaxis) 的醫師在現場, 並預備急救藥物, 包括腎上腺素 (epinephrine 1:1000), 抗組織胺 (antihistamine), 血壓束帶 (tourniquet), 靜脈輸液 ( 葡萄糖鹽水 ) 等及相關醫療器材 ( 如給藥用之靜脈留置針插管設備氣切包 ) 13 次要決定抗原混合試液目前並無商業的產品, 在不同的機構中使用混合液成分可能會有不同有關次要決定抗原混合試液的製備方式 14,15 在先前的文獻中已有發表若盤尼西林皮膚測試的方法不完整, 例如 : 沒有做陰性對照組, 則可能會造成錯誤的盤尼西林過敏反應的診斷, 而造成抗生素的濫用和 16 患者的醫療費用增加盤尼西林過敏反應的流行病學根據 WHO 的統計及其他研究顯示, 各種盤尼西林藥物不良反應 (adverse reactions to p e n i c i l l i n ) 在一般族群中的發生頻率為 0.7%-10% 但是, 威脅生命的嚴重過敏反應發生的機率是 0.004%-0.015% 5,17,18 曾有盤尼西林過敏反應 (allergic reactions) 病史的病人, 若皮膚試驗反應陽性, 在使用盤尼西林後產生 Ig E 媒介 ( 立即型 ) 型過敏反應的機率為 50%-70%; 若皮膚測試為陰性, 產生反應的機率僅 1-3% 不曾對盤尼西林發生過敏反應病史的病人, 若皮膚測試為陽性, 使用盤尼西林後發生 Ig E 媒介型 ( 立即型 ) 反應的機率約為 9%; 若皮膚測試反應為陰性, 產生反應的機率僅 0.5% 可見若皮膚測試為陰性, 不論是否曾有過敏病史, 發 19 生 IgE 媒介型 ( 立即型 ) 反應的機率都十分的小一個完整皮膚測試需要主要決定抗原及次要決定抗原同時被測試組織胺及生理食鹽水分別用作為陽性對照組及陰性對照組測試使用主要決定抗原及次要決定抗原試劑做皮膚測試是偵測盤尼西林過敏的黃金標準如果只使用主要決定抗原做測試可以辨識出 90% 的過敏反應者, 若再加上次要決定抗原混合液做測試則可使此測試的正確率接近 100% 20 97%~99% 皮 16,20,21 膚試驗陰性的病人可以容忍盤尼西林之使用

5 62 邱勝康張峰義圖二 : 盤尼西林皮膚測試的流程插圖說明 : 1. 如果病人有多型性紅斑史蒂芬 - 強森症候群或毒性表皮壞死症病史, 盤尼西林皮膚測試的可用性較低 2. 病人若正服用抗組織胺或三環抗憂鬱劑不應該接受盤尼西林測試 3. 做盤尼西林皮膚試驗時, 一定要有能處理嚴重過敏反應的醫師在現場, 並預備急救藥物及相關器材盤尼西林過敏病史的角色發生臨床盤尼西林過敏反應與陽性皮膚測試結果的關連性在過去曾有盤尼西林過敏反應病史的病人中較高 ; 但是在過去不曾有過敏反應病史的病人中較低 Brown et al 22 利用 PPL 作為測試用試劑, 將過敏反應病史定義為曾對盤尼西林治療產生過敏反應例如 : 血管水腫蕁麻疹嚴重過敏反應顯示 33 位有盤尼西林過敏反應病史且有陽性盤尼西林皮膚測試的病人中有 9 個病人 (27.3%) 在後續給與盤尼西林的治療過程中產生過敏反應 ;344 位無過去盤尼西林過敏反應病史但盤尼西林皮膚測試陽性的病人

6 盤尼西林過敏與皮膚測試 63 表三如何分辨免疫媒介的反應 immune-mediated reactions 及非免疫媒介的反應 nonimmune-mediated reactions 的檢查表這個反應是否有可能是由某種藥物已知的藥理作用造成 Physicians' Desk Reference可以提供處方藥物的非免疫引起的不良反應的相關資訊毒性副作用第二作用及藥物交互反應這個反應是否是第一次劑量反應 ﬁrst-dose reaction 第一次劑量引起的反應不是由免疫媒介的或是能表示此病人過去曾有致敏感化 sensitization 致敏感化可能發生在過去曾接觸某種藥物且這些藥物彼此間含有共同的抗原決定物質這個反應的本質為何蕁麻疹血管水腫和嚴重過敏反應是由具有藥物特異性的 IgE抗體媒介造成的需要一段時間致敏感化意即不會在第一次給與就發生這些反應也可能是由肥胖細胞直接釋放媒介物造成非免疫機轉在這種情形下這些反應可以在第一次給藥時就發生某些抗生素 vancomycin和ﬂuoroquinolones 可以造成在沒有藥物特異性Ig E存在下促成直接的肥胖細胞釋放這樣的反應可能在重複給與此藥物時復發斑狀丘疹是由T細胞媒介造成的反應某些的血球減少是由 Ig G或Ig M媒介的免疫反應造成的這個反應的發生病程為何立即型的反應如在幾分鐘到幾小時間發生的表示是一個Ig E媒介的反應並且是由已製造的Ig E抗體造成的藥物引起的溶血可以在給予完藥物很短的時間發生如果已經有了既存的Ig G抗體延遲型的反應如在幾天到幾個星期後發生的表示是經由具有藥物特異性的T細胞媒介機轉這些反應包括了濕疹性斑狀丘疹水泡性紅疹中有20個病人 5.8% 在給與盤尼西林治療後發生過敏反應這項結果顯示病人若無過去性 Chandra et al23報告在曾有過敏反應病史的兒童中 42個起初的放射過敏吸附試驗盤尼西林過敏反應病史即使盤尼西林皮膚測 (radioallergosorbent test 簡稱RAST)是陽性的試陽性使用盤尼西林產生過敏反應的風險遠在一年後有14個兒童失去測試的反應性低於有盤尼西林過敏反應病史者在這個背景下利用盤尼西林皮膚測試篩檢潛在的盤尼西盤尼西林皮膚測試的安全性林過敏反應會造成大多數病人被避免使用這當使用正確的試劑及步驟實施盤尼西林皮個藥物在其他較小規模的研究顯示對於存膚測試時因為測試而發生之全身性不良反應在有盤尼西林IgE抗體及曾有強烈盤尼西林立即是不常見的1 Ressler和Mendelson的研究顯示型或加速型過敏反應病史例如蕁麻疹及嚴當病人依嚴謹的步驟做刮搔/皮內 scratch/ 重過敏反應的病人中對於再使用盤尼西林挑戰 challenge 會有過敏反應的比率為 67%~100% intradermal 的盤尼西林皮膚測試時發生不良反應的機率是小於1% 沒有嚴重的全身反應或死因此結合適當且正確的過去亡發生27 在一個1710個病人的回溯性研究發現過敏反應病史及陽性的皮膚測試結果可以預測病人先使用穿刺 (prick) 再使用或不使用皮內方會有高危險性的陽性挑戰結果式來實施盤尼西林皮膚測試僅有兩個人皮膚測試和過去發生盤尼西林過敏反應的 (0.12%)發生全身性反應 (1蕁麻疹/呼吸困難 1 時間間隔也曾被研究 Sullivan et al 發現在過蕁麻疹) 沒有病人死亡28 雖然盤尼西林皮膚去6至12個月曾有盤尼西林過敏反應者會有高測試造成的全身反應很罕見在1973至1983年比例 90% 的皮膚測試陽性率隨著過去過間的統計發現在美國發生過一個案例是因為盤敏反應發生距離皮膚測試時間的延長會有陽尼西林皮膚測試而造成的死亡這個死亡案例性皮膚測試結果的比例會漸低只有22%病人在的原因是不正確的盤尼西林劑量及penicilloyl 發生過敏反應的10年後會出現皮膚測試陽 polylysine劑量而造成並且在皮內測試前未做 24

7 64 邱勝康張峰義 prick 測試 29 因此, 盤尼西林皮膚測試在使用正確的試劑及正確的技術時引發全身性反應和致死性的風險是極低的如果病人有多形性紅斑 (erythema multiforme) 史蒂芬 - 強森症候群 (Stevens-Johnson syndrome) 或毒性表皮壞死症 (toxic epidermal necrolysis) 病史, 盤尼西林皮膚測試的可用性就比較低 3 因為此種測試對非 IgE 媒介型反應的預測效果不佳有些醫師對曾有嚴重過敏反應的病人不做盤尼西林測試因為還是害怕有極小的風險會再次發生嚴重過敏反應病人若正服用抗組織胺 (antihistamine) 或三環抗憂鬱劑 (tricyclic antidepressants) 不應該接受盤尼西林測試, 因為這些藥物的抗組織胺作用會減緩皮膚測試的反應使用盤尼西林皮膚測試對改變臨床抗生素使用的效果在有 β-lactam 過敏病史的病人中, 盤尼西林皮膚測試可以降低 v a n c o m y c i n 及 fluoroquinolones 的用量及增加盤尼西林和 cephalosporin 的使用量在一個六年的回顧研究中, 共有 101 個病人接受盤尼西林皮膚測試, 其中 92 位是陰性反應,5 位是是陽性反應,4 位是 intermediate 反應依據盤尼西林皮膚測試陰性的結果, 共有 96%(67/70) 的 vancomycin, 及 96%(23/24) 的 fluoroquinolones 選用減少其中並沒有因盤尼西林皮膚測試, 及依據陰性的盤尼西林皮膚測試後使用盤尼西林及 30 cephalosporin 造成的嚴重副作用在 Mayo Clinic 的一個改進計畫中,60 位需進行選擇性骨科手術並且有盤尼西林或是 cephalosporin 過敏病史的病人, 接受了過敏科醫師的會診及盤尼西林皮膚測試的評估他們發現可以有效的降低預防性使用 31 vancomycin 的量在一個更大型的研究中發現,1030 位需要外科手術並且有盤尼西林過敏病史的病人, 經過敏科醫師的會診及盤尼西林皮膚測試的評估措施後可將預防性使用 vancomycin 的比例從 30% ( 歷史對照 ) 下降到 16%(P<0.01) 32 各國的盤尼西林皮膚測試建議的準則依據新英格蘭醫學雜誌對抗生素過敏處置 12 建議的流程, 若病人有抗生素不良反應必需先詳細詢問病史及做身體檢查評估, 以區分是否為過敏反應或是其他非經由免疫媒介的反應這些的資訊對正確判斷是否真的有過敏反應病史及後續的治療是很重要的表三提供了一些問題及答案可以幫助判斷此反應是否為免疫媒介的或是它可能是哪一種的免疫機轉引起當病人需要評估抗生素過敏反應時, 應盡可能的鼓勵提供所有和不良反應相關的醫療紀錄接著區分過敏反應屬於立即型過敏反應或是為延遲型過敏反應若屬於立即型過敏反應, 則建議做皮膚測試實驗或檢驗血清胰蛋白以確認 Ig E 媒介的過敏性反應存在當皮膚測試為陽性時, 應選擇停止使用該藥物 ; 若無替代藥物且必需使用時應考慮減敏 (desensitization) 當皮膚測試為陰性, 表示這個反應並不是 IgE 媒介型的反應, 或是這個 IgE 抗體已經不再存在了 ; 對這樣的病人給與盤尼西林發生立即性過敏反應的風險很低同時與病人說明並溝通目前的檢查結果及治療原則若屬於延遲型反應, 則再區分是否為輕微的皮膚斑狀丘疹, 或是嚴重的反應 ( 包括血球低下免疫複和體疾病過敏症候群水泡性紅疹並且影響了皮膚外的器官例如肝臟 ); 若是屬於嚴重型反應必定需要停止使用藥物並和病人做完整的溝通及解釋 ; 若是屬於輕微的皮膚斑狀丘疹除上述處置, 還可以考慮使用逐步的挑戰方式 (graded challenge) 逐步的挑戰又可稱為測試劑量 (testing dose) 或是激發測試 (provocation testing), 它的起始劑量 (milligram) 通常是高於減敏程序 (microgram), 劑量的增加程度及間隔長短取決於需要此藥物治療的急迫性關於盤尼西林, 美國的指引 (Executive summary of disease management of drug hypersensitivity: a practice parameter) 很明確的指出對於曾有 Ig E 媒介型過敏反應病史的病患, 臨床上有使用盤尼西林必要時, 應考慮實施盤

8 盤尼西林過敏與皮膚測試 65 表四各國家的盤尼西林皮膚測試準則國家盤尼西林皮膚測試對象若盤尼西林皮膚測試為陰性若盤尼西林皮膚測試陽性或是盤尼西林皮膚測無法執行參考文獻美國曾對盤尼西林產生 IgE 媒可以使用盤尼西林及避免使用盤尼西林及 β-lactam 藥物或介型過敏反應的病患 β-lactam 藥物實施減敏程序 (desensitization) 1,36 加拿大曾對盤尼西林產生 IgE 媒可以使用盤尼西林及避免使用盤尼西林及 β-lactam 藥物或介型過敏反應的病患 β-lactam 藥物實施減敏程序 (desensitization) 中國大陸使用盤尼西林類抗生素前可以使用盤尼西林及避免使用盤尼西林及 β-lactam 藥物或國家藥典均須進行皮膚試驗 ( 皮膚 β-lactam 藥物實施減敏程序委員會 / 中試驗的方法和皮膚試液華人民共的配置仍值得商榷 ) 和國藥典 2005 年版臺灣各醫院的現行作法是欲使用盤尼西林之病人給藥前大多實施皮膚測試在醫策會發行的台灣病人安全通報系統季刊 ( 民國 94 年 4 月, 創刊號 ) 中, 使用抗生素過後導致過敏性休克之學習教案一文中曾有建議對於未有盤尼西林類抗生素過敏病史者, 常規進行盤尼西林皮膚敏感試驗並不符合成本效益 (cost effective) 37 日本依據日本厚生勞動省醫藥食品局在 2004 年 ( 平成 16 年 ) 有關注射用抗菌素製劑磺胺製劑及合成抗菌劑之重要的基本的注意部分所做的修改指示 38, 將本來有關休克的內容, 及事前希望能實施皮內測試的規定予以刪除將內容修改為 : 因為沒有確實能預知休克嚴重過敏反應的方法, 建議採取以下措施 : 1. 給藥前需對病人既往病史進行充分的問診, 尤其是抗菌素等藥物的過敏經歷必定要確認 2. 在給病人藥物時, 必需準備對於休克的急救處置 3. 在給病人藥物開始時到結束後, 應使病人保持在安靜的狀態, 進行充分的觀察特別在剛開始給藥後, 需要非常注意觀察尼西林之皮膚測試, 且對盤尼西林皮膚測試試劑內容及作法均有詳細描述加拿大的指引和美國大致相同表四彙整了美國加拿大台灣中國大陸及日本對盤尼西林皮膚測試的相關規定台灣目前的現況, 對於盤尼西林皮膚測試試劑的內容並無明確規定, 實施程序也無明確規定 ; 且對於所有需要投與盤尼西林類抗生素的患者, 均進行皮膚測試若按目前臨床上每天使用的方法將面臨以下問題 : 使用新配的盤尼西林為盤尼西林測試之試劑, 此成分僅為次要抗原混合液之一部分, 勢必將無法檢測出 95% 以上真正盤尼西林過敏的病患 ; 另外, 目前之測試方法並無使用陽性及陰性對照組, 對結果的偽陽性及偽陰性也無法排除, 也影響試驗的正確性若對每一個病人都實行完整的盤尼西林皮膚測試, 亦是不符合成本的台灣法界的改變在 1950 至 1958 年間, 是台灣地區盤尼西林過敏反應引起醫療糾紛最幟盛的時期, 其後即因醫師畏懼使用盤尼西林, 使案件數目銳減台灣省衛生處曾於民國四十三年通令全省醫療機構醫師在注射盤尼西林前, 應先做皮膚測驗以策安全 ; 司法行政部也在民國四十四年令飭司法機關對盤尼西林過敏反應死亡案件, 依照省政府前令, 以事先有無做皮膚反應試驗為判案的根據唯臨床上的事實卻顯示 ( 以該年代的醫學知識而言 ), 以皮膚測試決定個人對盤尼西林的過敏性, 並不可靠, 甚至連皮膚測試都曾令病人過敏休克致死民國五十五年, 由於台灣省醫師公會一再提出建議, 終經司法行政部同意, 由內政部邀請司法及醫學兩方面專家, 召開關於盤尼西林所引起醫療責任問題之聯席會議, 協調司法及醫學兩方面人士對此問題之觀點, 由內政部具函司法行政部及省政府衛生處, 再依職權分別函知各法院參酌依法辦理並通飭全國醫師遵行該等函雖不具法律的約束力, 但是已代表當時醫法兩界建立的共識, 並對所涉及問題的疑義, 具有釋示的功能, 而且多數司法人員在法律實務上也多採行此項觀

9 66 邱勝康張峰義點檢附該函內容如后 : 注射盤尼西林應注意事項 ( 內政部五十五年六月二十八日台內衛字第二 0 五一八一號函司法行政部 ) 一關於使用盤尼西林糾紛一案, 經本部邀集有關機關醫學專家會商, 當經決定函請省政府轉飭省衛生處遵照結論事項辦理, 並各抄送副本在案茲准台灣省政府五月二十一日府衛一字第三七七五 0 號函復請轉函貴部分飭各級司法機關對於注射盤尼西林發生糾紛在審判時切勿以未事先試驗視為醫師對藥劑過敏性反應之應注意義務等由到部二查盤尼西林皮膚試驗一事, 幾經詳細研究, 認定其可靠性不大, 且其單位及用量用法均無一定標準可資認定, 遠非一般普通醫師能力所及, 該項皮膚試驗繼續與否, 以不宜作硬性規定, 惟醫師在注射盤尼西林前後應切實注意下列各點 : 1. 醫師在注射盤尼西林前應詳細查詢患者過去對盤尼西林有無過敏反應, 其以往未注射盤尼西林之患者亦應詳詢過去對其他藥物有無發生過敏反應, 均應記入病歷 2. 醫師對患者注射盤尼西林後應告知患者須在診所內休息三十分鐘, 在此時間內醫師應隨時注意該患者有無反應現象 3. 醫師並準備一般急救藥物, 以備病患一旦 33 發生過敏反應時實施急救用至此, 台灣法界醫界對盤尼西林皮膚測試的臨床實施應注意事項, 及是否應把有無做施作皮膚測試列為盤尼西林過敏法律案件的審判標準已有共識但這段歷史也反應出來了, 臨床醫師對使用盤尼西林的恐懼其來有自 ( 來自過去年代對盤尼西林過敏原的研究尚不足, 及司法上曾將有無做皮膚測試視為盤尼西林過敏休克致死訴訟醫師方面的應注意義務 ); 及因為盤尼西林皮膚測試的試劑作法未統一而造成的長期誤導 ; 包括 : 將皮膚測試訂定為每個欲投與盤尼西林的病人皆須實施的步驟以作為保護醫師的方法, 誤以為皮膚測試的試劑僅是 fresh penicillin 及陰性對照組試劑 ( 食鹽水或稀釋劑 ) 的錯誤作法誤以為盤尼西林皮膚測試本身就很危險浮現出的問題點及今後的課題主要決定抗原試液 (major determinant benzylpenicilloyl-polylysine, PrePen) 的商用製劑目前國內並無引進 ; 次要決定抗原混合試液 (minor determinant mixture, MDM) 目前有能力自行配製的也僅限於少數學術研究機構因此國內並無能力執行正確之盤尼西林皮膚測試有必要引進此類的商用製劑並使其使用更為普遍北美地區唯一含有 benzylpenicilloyl-polylysine 成分的盤尼西林皮膚測試商用產品是 Pre-Pen, 可是很不幸的這個產品因生產的不規則問題曾於 2000 年暫停供應由 Hollister-Stier Laboratories(Spokane) 於 2001 年重新供應此產品, 也只供應了三年, 於 2004 年 Hollister- Stier Laboratories 自願把 Pre-Pen 從北美市場中撤除 ( 推測可能是生產的量不足, 以致價格不符合成本 ) 於年, 在歐洲生產 benzylpenicilloyl-polylysine 的 Allergopharma 藥廠也將產品停產了目前於市場上並無核可的替代產品很多臨床醫師因此被迫放棄了盤尼西林皮膚測試的使用有關盤尼西林皮膚測試試劑替代產品的資料是尚不明確的, 雖然仍有其他體外 (in vitro) 的實驗是測試可以選用 ; 而且, 如果病人疑似有盤尼西林過敏反應, 確實需要此藥物的治療, 可以接受去敏感的措施然而, 大部分的醫師更希望商用的 benzylpenicilloyl-polylysine 能早日重返市場 ; 以及次要決定抗原混合液的商用化產品可供使 34 用完整之盤尼西林皮膚測試該由誰來執行? 目前台灣普遍的作法是由護士執行以 fresh penicillin 稀釋液作為皮內注射試液的方式執行, 然後由臨床醫師來判讀是否為陽性反應依據歐美文獻的建議, 大多建議會診過敏專科醫師來執行並判讀此項測試, 至於台灣應該如何實施, 仍有待醫界的共識若台灣要仿效這樣的方式, 那麼健保如何給付等問題亦應有所配套, 才能真正落實執行住院的病人的藥物過敏反應如何落實由統

10 盤尼西林過敏與皮膚測試 67 一的系統來維護管控, 以確保病人藥物過敏反應病史及做過類似皮膚試驗之記錄完整正確結論及建議依據現行醫療資源及國外的文獻標準, 建議在給予盤尼西林類藥物前, 應仔細詢問病人盤尼西林過敏反應病史並記載於病歷之中若未曾有盤尼西林過敏反應病史, 建議不需要做皮膚測試, 但是在給藥中及給藥後的過程中應注意是否發生過敏反應, 並有急救藥品及相關器材之存在 ; 當發生過敏反應, 立即實施完善之急救措施若曾有盤尼西林過敏反應病史, 建議避免使用盤尼西林 ; 否則應對病史中曾有 IgE 媒介型過敏反應的病患 ( 如嚴重過敏反應血管水腫蕁麻疹及支氣管痙攣 ) 且臨床上有使用盤尼西林之必要者, 考慮使用正確且完整之試劑實施盤尼西林皮膚測試, 以維護後續之正確用藥及病人安全但是目前缺乏正確試劑, 正確的操作盤尼西林皮膚測試只是緣木求魚, 所以試劑組套之研製生產應是國內生技製藥界可考慮積極發展者參考文獻 1. Joint Task Force on Practice Parameters. Executive summary of disease management of drug hypersensitivity: a practice parameter. Ann Allergy Asthma Immunol 1999; 83: Park MA, Li JT. Diagnosis and management of penicillin allergy. Mayo Clin Proc 2005; 80: Greenberger PA. Part B: allergic reactions to individual drugs: low molecular weight. In: Grammer LC, Greenberger PA, eds. Patterson's Allergic Diseases. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2002; Gell PGH, Coombs RRA. Classification of allergic reactions responsible for clinical hypersensitivity and diseases. In: Gell PGH, Coombs RRA, Hachmann PJ, eds. Clinical Aspects of Immunology. Oxford: Blackwell Scientific Publications 1975; Salkind AR, Cuddy PG, Foxworth JW. The rational clinical examination. Is this patient allergic to penicillin? An evidence-based analysis of the likelihood of penicillin allergy. JAMA 2001; 285: Levine BB. Studies on the mechanism of the formation of the penicillin antigen. I. Delayed allergic cross-reactions among penicillin G and its degradation products. J Exp Med 1960; 112: De Weck AL, Eisen HN. Some immunochemical properties of penicillenic acid. An antigenic determinant derived from penicillin. J Exp Med 1960; 112: Levine BB, Ovary Z. Studies on the mechanism of the formation of the penicillin antigen. III. The N-(D-alphabenzylpenicilloyl) group as an antigenic determinant responsible for hypersensitivity to penicillin G. J Exp Med 1961; 114: Levine BB. Immunologic mechanisms of penicillin allergy. A haptenic model system for the study of allergic diseases of man. N Engl J Med 1966; 275: 孫幸筠王振泰張上淳盤尼西林 (penicillin) 過敏反應皮膚試驗及減敏內科學誌 2005; 16: Sogn DD, Evans R, 3rd, Shepherd GM, Casale TB, Condemi J, Greenberger PA, et al. Results of the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Collaborative Clinical Trial to test the predictive value of skin testing with major and minor penicillin derivatives in hospitalized adults. Arch Intern Med 1992; 152: Gruchalla RS, Pirmohamed M. Clinical practice. Antibiotic allergy. N Engl J Med 2006; 354: 謝貴雄盤尼西林皮膚試驗之方法臨床醫學 1986; 18: Levine BB, Redmond AP. Minor haptenic determinantspecific reagins of penicillin hypersensitivity in man. Int Arch Allergy Appl Immunol 1969; 35: Ressler C, Neag PM, Mendelson LM. A liquid chromatographic study of stability of the minor determinants of penicillin allergy: a stable minor determinant mixture skin test preparation. J Pharm Sci 1985; 74: Harris AD, Sauberman L, Kabbash L, Greineder DK, Samore MH. Penicillin skin testing: a way to optimize antibiotic utilization. Am J Med 1999; 107: Bochner BS, Lichtenstein LM. Anaphylaxis. N Engl J Med 1991; 324: Idsoe O, Guthe T, Willcox RR, de Weck AL. Nature and extent of penicillin side-reactions, with particular reference to fatalities from anaphylactic shock. Bull World Health Organ 1968; 38: Adkinson NF, Pongracic J. Drug allergy. In: Holgate ST, Church MK, Lichtenstein LM, ed. Allergy. London: Mosby 2001; Erffmeyer JE, Blaiss MS. Proving penicillin allergy. Postgrad Med 1990; 87: Arroliga ME, Pien L. Penicillin allergy: consider trying penicillin again. Cleve Clin J Med 2003; 70: Brown BC, Price EV, Moore MB, Jr. Penicilloyl-polylysine as an intradermal test of penicillin sensitivity. JAMA 1964; 189: Chandra RK, Joglekar SA, Tomas E. Penicillin allergy: antipenicillin IgE antibodies and immediate hypersensitivity skin reactions employing major and minor determinants of penicillin. Arch Dis Child 1980; 55: Sullivan TJ, Wedner HJ, Shatz GS, Yecies LD, Parker CW. Skin testing to detect penicillin allergy. J Allergy Clin Immunol 1981; 68: Warrington RJ, Simons FE, Ho HW, Gorski BA. Diagnosis of

11 68 邱勝康張峰義 penicillin allergy by skin testing: the Manitoba experience. Can Med Assoc J 1978; 118: Green GR, Rosenblum AH, Sweet LC. Evaluation of penicillin hypersensitivity: value of clinical history and skin testing with penicilloyl-polylysine and penicillin G. A cooperative prospective study of the penicillin study group of the American Academy of Allergy. J Allergy Clin Immunol 1977; 60: Ressler C, Mendelson LM. Skin test for diagnosis of penicillin allergy--current status. Ann Allergy 1987; 59: Valyasevi MA, Van Dellen RG. Frequency of systematic reactions to penicillin skin tests. Ann Allergy Asthma Immunol 2000; 85: Lockey RF, Benedict LM, Turkeltaub PC, Bukantz SC. Fatalities from immunotherapy (IT) and skin testing (ST). J Allergy Clin Immunol 1987; 79: Nadarajah K, Green GR, Naglak M. Clinical outcomes of penicillin skin testing. Ann Allergy Asthma Immunol 2005; 95: Li JT, Markus PJ, Osmon DR, Estes L, Gosselin VA, Hanssen AD. Reduction of vancomycin use in orthopedic patients with a history of antibiotic allergy. Mayo Clin Proc 2000; 75: Park M, Markus P, Matesic D, Li JT. Safety and effectiveness of a preoperative allergy clinic in decreasing vancomycin use in patients with a history of penicillin allergy. Ann Allergy Asthma Immunol 2006; 97: 吳正吉台灣地區盤尼西林過敏反應醫療糾紛概況臨床醫學 1986; 18: Schafer JA, Mateo N, Parlier GL, Rotschafer JC. Penicillin allergy skin testing: what do we do now? Pharmacotherapy 2007; 27: Saxon A, Beall GN, Rohr AS, Adelman DC. Immediate hypersensitivity reactions to beta-lactam antibiotics. Ann Intern Med 1987; 107: Lieberman P, Kemp SF, Oppenheimer J, et al. The diagnosis and management of anaphylaxis: an updated practice parameter. J Allergy Clin Immunol 2005; 115: S483-S Sussman GL, Davis K, Kohler PF. Penicillin allergy: a practical approach to management. Can Med Assoc J 1986; 134: 醫藥品. 醫療用具等安全性情報 No.207. (Accessed at

12 盤尼西林過敏與皮膚測試 69 A Review and Practical Advice of Penicillin Allergy and Penicillin Skin Test Sheng-Kang Chiu, and Feng-Yee Chang Division of Infectious Diseases and Tropical Medicine, Department of Medicine, Tri-Service General Hospital, National Defense Medical Center, Taipei, Taiwan, R.O.C. The aim of the article is to clarify the value of penicillin skin test and develop the consensus to correct the improper practice. By reviewing and analyzing Chinese and English literatures, the article focus on the mechanism of penicillin allergy, the correct steps to perform penicillin skin test, the indication, the limitation, the safety and the current law issues of penicillin skin test. According to current medical knowledge and the guideline of other countries, physicians should ask detail allergic history and record it on the chart before administering penicillin to a patient. If the patient did not have past history of penicillin allergy, penicillin skin test is not suggested to perform. Physicians need to be aware of the occurrence of allergic reactions and keep the available resuscitation equipment during the administration and after the administration of penicillin. If the patient had a history of penicillin allergy, which was not a severe reaction and penicillin is the best choice of treatment for the patient, the suggestion is to perform penicillin skin test to identify the risk of immediate penicillin reactions. The current medical practice in Taiwan is educated to perform this skin test on every patient who needs the use of penicillin but this practice is against international guideline. There is no available optimal reagent for penicillin skin test in Taiwan. Hence, we need a comprehensive understanding on who need the test and how to perform the test correctly. ( J Intern Med Taiwan 2009; 20: )

藥訊＿June_2008

藥訊＿June_2008 : : : : 97 6 1. 1 1.1 mycophenolate mofetil Progressive multifocal leukoencephalopathy, PML 1.2 Olanzapinequetiapune clozapineloxapine amoxapinearipiprazole ziprasidone 2 Q&A: Q. paclitaxel250 ml 0.9%