前 言 內 醯 胺 (Beta-lactamase) 廣 泛 抗 藥 性 的 內 醯 胺 (Extended spectrum beta-lactamase; ESBL) 內 醯 胺 抑 制 劑 (Beta-lactamase inhibitor) 過 去 數 十 年 來, 歐 美 日 各 國 藥

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1 內 醯 胺 類 抗 生 素 及 其 抗 藥 性 摘 要 張 家 銘 陳 立 佳 柯 文 謙 國 立 成 功 大 學 醫 學 院 附 設 醫 院 內 科 部 輔 英 技 術 學 院 附 設 醫 院 藥 劑 科 國 立 成 功 大 學 醫 學 院 醫 學 系 自 ㆓ 十 世 紀 初 開 始 使 用 抗 生 素 以 來, 常 見 致 病 菌 的 菌 種 及 其 抗 藥 性 已 有 很 大 的 改 變, 不 但 造 成 公 共 衛 生 的 ㆒ 大 威 脅, 也 使 得 疾 病 治 療 及 新 藥 研 發 成 為 昂 貴 的 負 擔 以 臨 床 最 常 使 用 的 內 醯 胺 類 抗 生 素 ( 如 : 青 黴 素 頭 孢 子 菌 素 ) 為 例, 細 菌 可 藉 由 對 抗 生 素 通 透 性 的 改 變 結 合 的 部 位 改 變 或 產 生 分 解 酵 素 等 ㆔ 種 主 要 機 轉 而 產 生 抗 藥 性 除 了 研 發 不 同 類 型 的 抗 生 素 外, 針 對 抗 藥 性 產 生 的 機 轉, 也 有 相 關 藥 物 的 研 發 內 醯 胺 抑 制 劑 與 內 醯 胺 抗 生 素 之 合 劑, 可 保 護 內 醯 胺 類 抗 生 素 免 於 被 內 醯 胺 水 解, 並 增 強 內 醯 胺 類 抗 生 素 的 活 性 然 而, 某 些 抗 藥 性 菌 種 所 產 生 的 具 廣 泛 抗 藥 性 的 內 醯 胺 (Extended Spectrum β-lactamase), 卻 對 所 有 青 黴 素 類 頭 孢 子 菌 素 類 及 aztreonam 抗 生 素 均 產 生 抗 藥 性 ; 不 幸 感 染 的 患 者, 唯 有 以 carbapenem 類 抗 生 素 治 療, 此 類 菌 種 已 成 為 抗 藥 性 菌 種 感 染 治 療 的 隱 憂 在 臺 灣, 由 於 抗 生 素 的 過 度 使 用 及 畜 牧 業 添 加 抗 生 素 於 飼 料, 導 致 極 高 比 例 的 致 病 菌 有 抗 藥 性 產 生 因 此, 如 何 適 當 使 用 抗 生 素 避 免 抗 藥 性 菌 種 產 生 及 散 播 將 抗 藥 性 菌 種 危 害 的 程 度 減 至 最 低, 實 為 刻 不 容 緩 之 課 題 關 鍵 詞 : 內 醯 胺 類 抗 生 素 (Beta-lactam antibiotics) 抗 生 素 抗 藥 性 (Antimicrobial resistance)

2 前 言 內 醯 胺 (Beta-lactamase) 廣 泛 抗 藥 性 的 內 醯 胺 (Extended spectrum beta-lactamase; ESBL) 內 醯 胺 抑 制 劑 (Beta-lactamase inhibitor) 過 去 數 十 年 來, 歐 美 日 各 國 藥 廠 對 新 型 抗 生 素 的 大 量 研 發, 使 得 學 界 及 社 會 對 抗 生 素 使 用 的 效 果 及 安 全 性 更 具 信 心 雖 然 很 多 感 染 症 可 以 順 利 以 抗 生 素 加 以 治 療, 但 另 ㆒ 方 面 卻 造 成 類 的 病 原 菌 改 變 ; 除 了 以 前 少 見 的 菌 種 逐 漸 增 加 外, 致 病 菌 對 抗 生 素 的 抗 藥 性 也 持 續 增 強 1 五 十 年 前, 金 黃 色 葡 萄 球 菌 (Staphylococcus aureus) 為 院 內 常 見 的 致 病 菌, 且 易 被 青 黴 素 (penicillin) 控 制 而 革 蘭 氏 陰 性 菌, 如 : 綠 膿 桿 菌 (Pseudomonas aeruginosa) 靈 桿 菌 (Serratia marcescens) 則 是 移 生 (colonization) 且 並 非 常 見 的 感 染 菌 至 今, 大 多 數 金 黃 色 葡 萄 球 菌 都 對 青 黴 素 具 有 抗 藥 性, 而 革 蘭 氏 陰 性 菌 也 成 為 常 見 的 感 染 菌 種, 除 此 之 外 的 其 它 菌 種 也 對 大 多 數 的 抗 生 素 產 生 抗 藥 性, 成 為 難 以 治 療 的 致 病 菌 在 臺 灣, 由 於 抗 生 素 的 使 用 極 為 普 遍, 根 據 ㆒ 些 研 究 資 料 顯 示 許 多 致 病 菌 產 生 抗 藥 性 的 比 例 甚 高, 其 包 括 : 抗 ㆓ 氧 苯 青 黴 素 金 黃 色 葡 萄 球 菌 (methicillin-resistant Staphylococcus aureus;mrsa) 抗 紫 菌 素 (gentamicin) 腸 球 菌 抗 青 黴 素 肺 炎 雙 球 菌 抗 巨 環 類 (macrolide) 類 革 蘭 氏 陽 性 菌 抗 青 黴 素 淋 病 雙 球 菌 抗 胺 青 黴 素 (ampicillin) 流 行 性 感 冒 嗜 血 桿 菌 抗 胺 基 糖 類 (aminoglycoside) 綠 膿 桿 菌 多 重 抗 藥 性 腸 細 菌 以 及 抗 胺 青 黴 素 氯 黴 素 (chloramphenicol) 和 co-trimoxazole 之 沙 門 氏 桿 菌 等 ( 表 ㆒) 2 這 種 趨 勢 使 得 抗 藥 性 的 菌 種 愈 來 愈 具 臨 床 重 要 性 3 本 文 將 針 對 目 前 臨 床 最 常 使 用 的 內 醯 胺 (β-lactam) 類 抗 生 素, 探 討 細 菌 抗 藥 性 的 機 轉 及 相 關 藥 物 研

3 發, 以 期 能 了 解 抗 生 素 適 當 使 用 的 重 要 性 內 醯 胺 類 抗 生 素 的 作 用 機 轉 此 類 藥 品 其 基 本 結 構 為 具 有 內 醯 胺 環 的 抗 生 素, 依 主 要 結 構 的 不 同, 又 可 分 為 ㆕ 大 類, 包 括 具 有 thiazolidine 內 醯 胺 環 的 青 黴 素 類 具 有 dihydrothiazine 內 醯 胺 環 的 頭 孢 子 菌 素 (cephalosporin) 類 carbapenem 類 以 及 單 環 的 monobactam 類 ( 圖 ㆒), 其 青 黴 素 及 頭 孢 子 菌 素 是 目 前 臨 床 最 廣 泛 使 用 的 內 醯 胺 類 抗 生 素 內 醯 胺 類 抗 生 素 的 作 用 機 轉 主 要 是 藉 由 抑 制 細 菌 細 胞 壁 的 合 成, 破 壞 菌 體 結 構, 以 達 殺 菌 的 效 果 舉 例 而 言, 當 青 黴 素 進 入 菌 體 後, 會 與 細 菌 細 胞 壁 合 成 最 終 步 驟 所 需 的 轉 胜 (transpeptidase) 結 合 成 penicilloyl 酵 素, 致 使 轉 胜 失 效, 而 無 法 將 聚 醣 (peptidoglycan) 接 合 至 細 胞 壁 而 抑 制 細 胞 壁 的 合 成 4 此 外, 也 有 研 究 指 出 青 黴 素 亦 可 藉 降 低 抑 制 自 我 分 解 murein hydrolase 的 作 用 誘 發 細 菌 的 自 我 分 解 (autolysis) 2 因 此, 內 醯 胺 類 抗 生 素 的 抗 菌 效 果 與 內 醯 胺 抗 生 素 穿 透 細 菌 細 胞 外 膜 的 能 力 與 標 的 蛋 白 ( 即 carboxypeptidase 和 transpeptidase) 的 親 和 力 及 對 抗 細 菌 酵 素 分 解 的 能 力 有 關 青 黴 素 類 抗 生 素 2 青 黴 素 類 抗 生 素 依 抗 菌 範 圍 及 發 展 的 先 後 順 序, 可 分 為 六 大 類 : 第 ㆒ 類 及 第 ㆓ 類 抗 菌 範 圍 相 似, 對 於 革 蘭 氏 陽 性 菌 ( 如 : 鏈 球 菌 ) 某 些 革 蘭 氏 陰 性 菌 ; 如 : 腦 膜 炎 雙 球 菌 (Neisseria meningitidis) 李 斯 特 菌 (Listeria) 螺 旋 體 (Spirochetes) 以 及 脆 弱 桿 菌 (Bacteroides fragilis) 以 外 的 厭 氧 菌 等 均 有 抗 菌 效 果 第 ㆒ 類 青 黴 素 是 原 自 然 界 存 在 的 抗 生 素, 包 括 常 用 的 基 青 黴 素 (benzylpenicillin;penicillin G) benzathine penicillin 及 普 卡 因 基 青 黴 素 (procaine penicillin)

4 第 ㆓ 類 青 黴 素 改 良 了 第 ㆒ 類 青 黴 素 對 酸 性 不 穩 定 的 缺 點, 發 展 成 口 服 的 劑 型 然 而, 由 於 青 黴 素 的 廣 泛 使 用, 促 使 了 細 菌 抗 藥 性 的 產 生 自 1950 年 代 起, 常 見 的 金 黃 色 葡 萄 球 菌 就 對 既 有 penicillin 產 生 抗 藥 性, 其 原 因 是 菌 體 產 生 了 青 黴 素 (penicillinase) 所 致 第 ㆔ 類 青 黴 素 就 是 為 了 對 抗 金 黃 色 葡 萄 球 菌 而 研 發 出 的 青 黴 素, 包 括 isoxazolyl penicillin(oxacillin dicloxacillin) methicillin nafcillin 等, 其 dicloxacillin 具 抗 胃 酸 效 果, 可 口 服 使 用 此 類 青 黴 素 主 要 對 金 黃 色 葡 萄 球 菌 及 鏈 球 菌 具 有 抗 菌 活 性, 對 於 其 它 具 青 黴 素 感 受 性 的 菌 種 而 言, 活 性 較 低 第 ㆕ 類 青 黴 素, 包 括 常 見 的 amoxicillin 及 ampicillin, 是 屬 於 廣 效 抗 菌 範 圍 的 青 黴 素, 除 了 原 有 的 抗 菌 效 果 外, 增 加 了 對 抗 革 蘭 氏 陰 性 菌 ; 如 : 流 行 性 感 冒 嗜 血 桿 菌 (H. influenzae) 沙 門 氏 桿 菌 (Salmonella) 的 活 性, 但 目 前 多 有 抗 藥 性 產 生 此 外, 對 李 斯 特 菌 也 有 抗 菌 效 果 第 五 類 青 黴 素 則 是 為 對 抗 綠 膿 桿 菌 所 研 發 的 青 黴 素, 包 括 carboxypenicillins( 如 :carbenicillin) 及 ureidopenicillins( 如 :piperacillin azlocillin), 此 類 青 黴 素 對 鏈 球 菌 厭 氧 菌 及 綠 膿 桿 菌 均 有 抗 菌 活 性, 其 piperacillin 抗 綠 膿 桿 菌 的 活 性 最 強 5 由 於 以 五 類 青 黴 素 對 內 醯 胺 (βlactamase) 均 不 穩 定, 因 而 有 第 六 類 具 內 醯 胺 環 抗 性 的 青 黴 素 研 發 市 ( 後 述 ) 頭 孢 子 菌 素 類 抗 生 素 頭 孢 子 菌 素 類 抗 生 素 依 其 抗 菌 範 圍 之 發 展 可 分 為 ㆕ 代 : 第 ㆒ 代 頭 孢 子 菌 素 可 對 抗 除 了 腸 球 菌 (enterococcus) 及 MRSA 以 外 的 革 蘭 氏 陽 性 球 菌, 及 ㆒ 些 社 區 感 染 性 之 革 蘭 氏 陰 性 桿 菌 ; 如 : 大 腸 桿 菌 (E. coli) 克 雷 白 氏 肺 炎 桿 菌 (K. pneumoniae) 變 形 桿 菌 (P. mirabilis) 常 用 的 第 ㆒ 代 頭 孢 子 菌 素 包 括 cephalothin cefazolin cephradine 及

5 口 服 的 cephalexin 等, 對 內 醯 胺 極 不 穩 定 第 ㆓ 代 頭 孢 子 菌 素 對 內 醯 胺 較 穩 定, 並 較 第 ㆒ 代 增 加 了 對 抗 革 蘭 氏 陰 性 菌 ( 如 : indole-positive Proteus Moraxella cartarrhalis Hemophilus influenzae) 的 活 性 第 ㆔ 代 頭 孢 子 菌 素 則 是 再 增 加 了 原 第 ㆓ 代 對 抗 革 蘭 氏 陰 性 菌 ; 如 : 腸 細 菌 科 (Enterobacteriaceae) 的 效 果, 其 ceftazidime 及 cefoperazone 可 抗 綠 膿 桿 菌 ; 但 對 抗 革 蘭 氏 陽 性 菌 的 活 性 卻 較 第 ㆒ 代 為 差 對 內 醯 胺 較 穩 定, 可 穿 過 血 腦 障 壁, 擴 展 了 第 ㆔ 代 頭 孢 子 菌 素 的 適 用 範 圍 最 新 研 發 市 的 第 ㆕ 代 頭 孢 子 菌 素 包 括 cefepime 及 cefpirome, 其 抗 菌 範 圍 則 涵 蓋 第 ㆒ 代 抗 革 蘭 氏 陽 性 菌 及 第 ㆔ 代 抗 革 蘭 氏 陰 性 菌 的 活 性 細 菌 產 生 抗 藥 性 的 機 轉 使 細 菌 產 生 抗 藥 性 的 基 因 可 能 由 原 菌 體 的 染 色 體 突 變, 或 經 基 因 傳 遞 (gene transfer) 的 方 式 由 其 它 菌 體 獲 得, 由 染 色 體 突 變 所 產 生 的 抗 藥 性 基 因 較 不 易 散 播 至 其 它 菌 體 抗 藥 性 基 因 可 藉 由 幾 種 方 式 在 菌 體 間 傳 遞, 如 : 細 菌 間 彼 此 交 換 染 色 體 的 DNA( 即 transformation) 或 藉 由 噬 菌 體 (bacteriophage) 將 外 界 抗 藥 性 基 因 帶 入 ( 即 transduction) 或 由 質 體 (plasmid) 互 相 交 換 抗 藥 性 基 因 ( 即 conjugation) 或 藉 跳 躍 基 因 (transposons) 插 入 質 體 或 染 色 體 的 DNA 序 列 以 傳 遞 抗 藥 性 基 因 1,6,7 ㆒ 般 而 言, 基 因 由 革 蘭 氏 陽 性 菌 種 傳 遞 至 革 蘭 氏 陰 性 菌 種 較 容 易, 較 少 由 革 蘭 氏 陰 性 菌 種 傳 遞 至 革 蘭 氏 陽 性 菌 種 然 而, 無 論 經 由 何 種 方 式, 當 細 菌 獲 得 抗 藥 性 基 因 後, 需 經 由 抗 生 素 的 篩 選 壓 力 (antibiotics selecting pressure), 將 具 抗 生 素 感 受 性 的 菌 種 殺 死 後, 具 抗 藥 性 的 菌 種 才 會 大 量 繁 衍 ( 圖 ㆓) 1,4,7 具 抗 藥 性 的 菌 種 可 以 不 同 的 機 轉 對 抗 生 素 產 生 抗 性 ( 圖 ㆔), 包

6 括 :(1) 細 菌 對 抗 生 素 通 透 性 (membrane permeability) 的 改 變 或 細 菌 主 動 將 抗 生 素 排 出 體 外 (active efflux), 此 為 細 菌 對 內 醯 胺 類 胺 基 糖 類 及 ㆕ 環 類 (tetracycline) 抗 生 素 產 生 抗 藥 性 常 見 的 機 轉 6 (2) 改 變 抗 生 素 與 細 菌 結 合 的 部 位 或 流 程 (altered target or by-pass), 常 見 於 細 菌 對 內 醯 胺 類 巨 環 類 磺 胺 類 (sulfonamides) 糖 化 胜 (glycopeptides) 類 抗 生 素 產 生 抗 藥 性 的 機 轉 (3) 細 菌 產 生 酵 素 將 抗 生 素 分 解, 為 細 菌 對 內 醯 胺 類 胺 基 糖 類 抗 生 素 產 生 抗 藥 性 主 要 的 機 轉 1,4,7 不 同 的 菌 種 其 結 構 不 同, 產 生 抗 藥 性 的 機 轉 也 不 相 同 ( 圖 ㆕) 例 如 : 革 蘭 氏 陽 性 菌 胞 膜 外 的 細 胞 壁 是 聚 醣 (peptidoglycan) 的 厚 壁 且 並 無 孔 洞 蛋 白 (porin) 這 類 細 胞 壁 的 孔 隙 並 無 法 抵 抗 ㆒ 些 小 分 子 物 質 ( 如 : 抗 生 素 ) 的 穿 透, 因 此 內 醯 胺 類 抗 生 素 大 多 易 穿 過 細 胞 壁, 可 進 ㆒ 步 與 青 黴 素 結 合 蛋 白 (penicillin binding protein; PBP) 結 合 而 革 蘭 氏 陰 性 菌 除 了 聚 醣 外, 還 有 ㆒ 層 外 膜, 物 質 需 經 由 外 膜 的 孔 洞 蛋 白 通 透, 穿 透 率 為 革 蘭 氏 陽 性 菌 的 1/50 到 1/100 至 於 分 枝 桿 菌 屬 (Mycobacteria) 則 在 聚 醣 與 外 膜 間 有 ㆒ 層 阿 拉 伯 膠 聚 醣 (arabinogalactan) 膜, 以 黴 菌 酸 (mycolic acid) 共 價 鍵 形 成 的 堅 實 外 膜, 而 其 孔 洞 蛋 白 的 孔 徑 又 比 革 蘭 氏 陰 性 菌 的 孔 徑 更 小, 通 透 性 極 低, 所 以 大 多 數 抗 生 素 均 無 法 穿 透 8 大 體 而 言, 革 蘭 氏 陽 性 菌 主 要 是 以 改 變 抗 生 素 的 結 合 部 位 或 產 生 內 醯 胺 導 致 抗 藥 性 ; 革 蘭 氏 陰 性 菌 則 是 以 改 變 抗 生 素 的 通 透 性 或 產 生 內 醯 胺 為 主 要 產 生 抗 藥 性 的 機 轉 通 透 性 的 改 變 4,6 細 菌 的 孔 洞 蛋 白 (porin) 位 於 革 蘭 氏 陰 性 菌 的 外 膜, 是 寡 糖 蛋 白 的 聚 合 體, 大 小 約 為 nm, 屬 於 親 水 性 (hydrophilic) 蛋 白 質,

7 負 責 細 胞 外 與 外 漿 間 隙 間 物 質 的 交 換, 而 抗 生 素 大 都 由 此 進 出 具 抗 藥 性 的 菌 種 可 藉 由 改 變 孔 洞 蛋 白 的 孔 徑 大 小, 或 改 變 胺 基 酸 的 電 荷 以 影 響 物 質 的 穿 透 力 大 腸 桿 菌 含 有 兩 種 特 別 的 孔 洞 蛋 白, 稱 為 外 膜 蛋 白 (outer membrane proteins;mp) 其 mp F 的 孔 徑 較 大, 通 透 性 較 高 ; 而 mp C 的 通 透 性 較 低 因 此, 大 腸 桿 菌 可 藉 由 增 加 mp C 並 降 低 mp F 的 表 現 而 產 生 抗 藥 性 2,9 當 多 種 藥 品 經 由 相 同 的 孔 洞 蛋 白 進 出 時,㆒ 旦 孔 洞 蛋 白 改 變 則 可 能 造 成 多 重 抗 藥 性 (multiple drug resistance) 4,9 少 數 抗 生 素 則 是 選 擇 性 經 由 特 殊 孔 洞 蛋 白 進 入 某 些 特 定 細 菌 內, 當 細 菌 喪 失 此 種 孔 洞 蛋 白 時, 細 菌 也 可 能 對 此 藥 品 產 生 抗 藥 性 例 如 :imipenem 是 選 擇 性 經 由 mp D 2 進 入 綠 膿 桿 菌, 若 此 菌 因 突 變 而 喪 失 此 孔 洞 蛋 白 時, 就 可 能 使 其 對 imipenem 產 生 抗 藥 性 2 而 在 某 些 細 菌, 如 : 腸 細 菌 屬 (Enterobacter) 及 鋸 桿 菌 屬 (Serratia), 可 同 時 藉 由 改 變 孔 洞 蛋 白 及 增 加 內 醯 胺 而 對 imipenem 產 生 明 顯 的 抗 藥 性 排 出 系 統 4 當 藥 品 進 入 細 菌 細 胞 內 時, 細 菌 也 可 藉 由 ㆒ 種 特 殊 的 排 出 系 統 (efflux transport system) 將 抗 生 素 排 出 細 胞 外 腸 細 菌 科 之 菌 種 是 以 質 體 媒 介 誘 發 產 生 蛋 白 質 排 出 系 統 而 對 ㆕ 環 素 產 生 抗 藥 性, 而 綠 膿 桿 菌 對 內 醯 胺 類 抗 生 素 的 carbenicillin 也 可 以 類 似 機 轉 產 生 抗 藥 性 9 結 合 蛋 白 修 飾 細 菌 由 於 染 色 體 突 變, 或 經 由 外 界 獲 得 抗 藥 性 基 因 後, 可 影 響 青 黴 素 結 合 蛋 白 的 合 成, 使 抗 生 素 無 法 與 之 結 合 而 失 效 這 種 抗 藥 性 機 轉 多 發 生 在 革 蘭 氏 陽 性 菌 種 3, 例 如 : 金 黃 色 葡 萄 球 菌 可 以 PBP2a

8 取 代 原 有 的 青 黴 素 結 合 蛋 白 (PBP2), 降 低 與 青 黴 素 之 結 合 1,6 藉 由 青 黴 素 結 合 蛋 白 親 合 力 改 變 造 成 抗 藥 性 的 MRSA 是 由 於 染 色 體 mec A 基 因 突 變 所 致, 並 隨 著 菌 落 移 生 傳 播 抗 藥 性 基 因 進 而 造 成 嚴 重 感 染 的 問 題 6 只 有 少 數 的 革 蘭 氏 陰 性 菌 ; 如 : 奈 瑟 氏 菌 屬 (Neisseria) 及 流 行 性 感 冒 嗜 血 桿 菌 是 以 此 機 轉 產 生 抗 藥 性 產 生 分 解 酵 素 細 菌 含 有 許 多 可 分 解 內 醯 胺 類 抗 生 素 結 構 分 解 的 酵 素, 包 括 內 醯 胺 醯 解 (acylase) 及 酯 解 (esterase) 等 其 內 醯 胺 可 藉 由 與 內 醯 胺 環 形 成 非 共 價 鍵 的 結 合, 再 以 醯 基 化 (acylation) 的 作 用 將 內 醯 胺 環 打 斷, 最 後 水 解 (hydrolysis) 釋 放 出 內 醯 胺 及 被 去 活 化 的 內 醯 胺 抗 生 素 結 構, 使 抗 生 素 失 效 ( 圖 五 ) 因 此, 內 醯 胺 是 細 菌 分 解 內 醯 胺 類 抗 生 素 結 構 最 重 要 的 酵 素 10 在 自 然 界 革 蘭 氏 陽 性 菌 革 蘭 氏 陰 性 菌 土 壤 絲 菌 屬 (Nocardia) 及 分 支 桿 菌 屬 都 會 產 生 內 醯 胺, 而 革 蘭 氏 陽 性 菌 及 革 蘭 氏 陰 性 菌 的 內 醯 胺 可 因 染 色 體 基 因 或 質 體 基 因 誘 導 產 生 1,11 ; 由 質 體 誘 導 的 菌 種, 其 抗 藥 性 基 因 較 容 易 於 細 菌 間 傳 遞 例 如 : 原 存 於 腸 細 菌 科 由 質 體 基 因 誘 導 產 生 內 醯 胺 的 基 因, 現 在 已 散 佈 至 淋 病 雙 球 菌 (N. gonorrhoeae) 流 行 性 感 冒 嗜 血 桿 菌 及 綠 膿 桿 菌 等 菌 體 內 10 然 而, 在 使 用 內 醯 胺 時 可 能 也 會 誘 導 細 菌 產 生 另 ㆒ 種 內 醯 胺, 其 imipenem 及 cefoxitin 是 內 醯 胺 類 抗 生 素 誘 導 性 最 強 的 藥 物,cefazolin ceftazidime ceftriaxone 等 則 具 有 等 程 度 以 的 誘 導 性 此 外, 屬 於 內 醯 胺 抑 制 劑 的 clavulanic acid 也 有 等 程 度 以 的 誘 導 性 2 內 醯 胺 的 分 類 內 醯 胺 的 種 類 繁 多, 目 前 學 者 常 以 Bush 所 提 出 的 分 類 方 式

9 將 內 醯 胺 加 以 區 分 4 主 要 原 則 是 依 內 醯 胺 的 表 型 (phenotype) 如 : 可 被 內 醯 胺 分 解 的 內 醯 胺 抗 生 素 種 類, 及 內 醯 胺 是 否 會 被 clavulanic acid 所 抑 制 而 分 為 ㆕ 大 類 第 ㆒ 類 酵 素 不 受 clavulanic acid 抑 制, 常 導 致 革 蘭 氏 陰 性 菌 抗 藥 性 的 產 生 第 ㆓ 類 酵 素 均 可 被 clavulanic acid 抑 制, 而 以 目 前 常 用 的 內 醯 胺 抗 生 素 作 為 其 次 分 類 依 據, 包 括 :cephaloridine penicillins carbenicillin cloxacillin 及 cefotaxime 等 第 ㆔ 類 為 含 有 鋅 的 酵 素, 又 稱 為 金 屬 酵 素 (metallo-enzyme), 不 受 clavulanic acid 抑 制 此 類 酵 素 會 導 致 細 菌 ( 如 :S. maltophilia) 對 imipemen 產 生 抗 藥 性, 所 幸 其 抗 藥 性 基 因 是 由 染 色 體 遺 傳 而 來, 較 不 易 傳 播 至 其 它 細 菌 第 ㆕ 類 是 ㆒ 群 不 受 clavulanic acid 抑 制 的 青 黴 素, 其 特 性 目 前 仍 在 研 究, 尚 未 定 論 ( 表 ㆓) 4,6,12,13,14 除 了 Bush 的 分 類 方 式 外,Ambler 提 出 依 酵 素 胺 基 酸 序 列 分 類 的 方 式, 大 致 可 將 內 醯 胺 分 為 ㆕ 類 :A C D 是 屬 於 serine 類 的 酵 素,B 是 屬 於 含 鋅 的 酵 素 比 較 兩 種 分 類 方 式, Bush 1 相 當 於 Ambler C,Bush 2a 2b 2c 2e 相 當 於 Ambler A, 而 其 Bush 2d 即 為 Ambler D,Bush 3 則 為 Ambler B 內 醯 胺 的 分 子 結 構 各 種 內 醯 胺 的 分 子 結 構 大 致 相 同, 其 間 僅 有 ㆒ 到 ㆕ 個 胺 基 酸 序 列 的 差 異, 不 同 的 內 醯 胺 是 以 TEM 及 SHV (sulfohydrovariable) 命 名 1,7 其 TEM-1 TEM-2 TEM-13 及 SHV-1 是 屬 於 最 原 始 的 內 醯 胺, 抗 藥 性 範 圍 較 窄 ; 包 括 第 ㆒ 代 的 頭 孢 子 菌 素 及 cefamandol cefoperazone 等 至 於 TEM-3 及 SHV-2 以 的 內 醯 胺 則 為 廣 泛 抗 藥 性 的 內 醯 胺 (Extended Spectrum Beta Lactamase; ESBL), 具 有 較 強 的 抗 藥 性, 可 水 解 第 ㆓ 代 第 ㆔ 代 頭 孢 子 菌 素 及 其 它 內 醯 胺 抗 生 素 ; 如 :cefotaxime

10 ceftazidime monobactam 等, 都 可 能 具 有 抗 藥 性, 但 對 於 第 ㆕ 代 的 頭 孢 子 菌 素 及 imipenem 抗 藥 性 仍 弱 具 廣 泛 抗 藥 性 的 內 醯 胺 10 具 廣 泛 抗 藥 性 的 內 醯 胺 (ESBL) 是 最 新 的 ㆒ 類 質 體 誘 導 酵 素, 自 1983 年 首 次 被 Frankurt 發 表, 至 今 共 有 40 種 以 的 ESBL 被 發 現 10 患 者 住 院 期 間 過 長 手 術 插 管 曾 住 加 護 病 房 曾 住 安 養 心 使 用 廣 效 抗 生 素, 都 是 促 成 細 菌 產 生 ESBL 細 菌 的 危 險 因 子 由 於 ESBL 多 在 腸 細 菌 科 菌 種 產 生, 尤 其 是 克 雷 白 氏 桿 菌 屬 (Klebsiella) 及 大 腸 桿 菌 因 此 有 研 究 提 出 針 對 此 類 菌 種 篩 檢 的 方 法 :(1) 以 cefpodoxime (10µg) ceftazidime (30µg) aztreonam (30µg) cefotaxime (30µg) 或 ceftriaxone (30µg) 做 紙 錠 擴 散 試 驗 (disk diffusion test), 若 出 現 任 ㆒ 抑 制 環 分 別 小 於 22 mm 22 mm 27 mm 27 mm 25 mm 時, 則 懷 疑 產 生 ESBL 菌 種, 需 再 進 ㆒ 步 以 clavulanic acid 10µg 加 入 ceftazidime (30µg) 或 cefotaxime (30µg) 做 鑑 定 15 (2) 以 述 藥 物 作 藥 物 敏 感 性 試 驗 (susceptibility test) 時, 若 最 小 抑 菌 濃 度 (MIC) 2µg/ml, 則 懷 疑 產 生 ESBL 菌 種 (3) 若 菌 種 對 於 胺 基 糖 類 抗 生 素 氯 黴 素 或 trimethoprim/sulfamethoxazole 均 產 生 抗 藥 性 時, 則 高 度 懷 疑 其 為 ESBL 菌 種 16 若 已 確 定 為 ESBL 菌 種, 不 論 其 紙 錠 擴 散 試 驗 結 果 如 何, 應 認 定 對 所 有 青 黴 素 類 頭 孢 子 菌 素 類 及 aztreonam 等 抗 生 素 均 產 生 抗 藥 性 對 於 不 幸 產 生 ESBL 菌 種 的 患 者, 可 以 carbapenem 類 抗 生 素 治 療 新 ㆒ 代 的 內 醯 胺 抗 生 素 由 於 內 醯 胺 的 產 生 是 細 菌 對 內 醯 胺 類 抗 生 素 產 生 抗 藥 性 最 常 見 的 機 轉, 因 此 針 對 此 機 轉 而 有 新 ㆒ 代 抗 生 素 的 研 發 2 這 些 新 市 的 內 醯 胺 抗 生 素 包 括 :(1) 修 飾 內 醯 胺 的 化 學 結 構 使 其 增

11 加 對 內 醯 胺 的 穩 定 性, 或 (2) 以 內 醯 胺 併 用 內 醯 胺 抑 制 劑 以 加 強 內 醯 胺 活 性 的 抗 生 素 合 劑 等 兩 大 類 第 六 類 青 黴 素 抗 生 素 如 前 所 述, 第 六 類 的 青 黴 素 是 為 改 善 青 黴 素 類 對 內 醯 胺 不 穩 定 的 缺 點 而 研 發 的 藥 品, 目 前 市 使 用 的 藥 品 有 temocillin 和 formidacillin Temocillin 是 6α-methoxy ticarcillin 的 衍 生 物, 對 於 抗 內 醯 胺 之 效 果 較 ticarcillin 穩 定 由 於 其 增 加 了 抗 革 蘭 氏 陰 性 菌 種, 尤 其 是 會 產 生 內 醯 胺 的 流 行 性 感 冒 嗜 血 桿 菌 及 M. catarrhalis 的 活 性, 也 具 有 抗 克 雷 白 氏 桿 菌 屬 腸 細 菌 屬 產 檸 檬 酸 菌 屬 (Citrobacter) Morganella 等 菌 屬 活 性 的 優 點 但 對 抗 鋸 桿 菌 屬 Acinetobacter 及 綠 膿 桿 菌 無 效 抗 菌 範 圍 較 窄, 僅 對 具 頭 孢 子 菌 素 抗 藥 性 的 腸 細 菌 科 菌 種 有 效, 對 革 蘭 氏 陽 性 菌 及 厭 氧 菌 效 果 也 不 佳, 故 必 需 與 可 抗 革 蘭 氏 陽 性 菌 的 抗 生 素 併 用 因 其 抗 菌 範 圍 狹 窄 且 價 格 昂 貴, 目 前 只 有 在 英 國 比 利 時 等 少 數 國 家 使 用 Formidacillin 則 是 6α-formido 的 衍 生 物, 對 內 醯 胺 極 為 穩 定 其 優 點 是 抗 綠 膿 桿 菌 的 活 性 較 piperacillin aztreonam 及 ceftazidime 為 佳, 對 大 多 數 的 腸 細 菌 科 也 具 抗 菌 效 果 然 而, 對 抗 革 蘭 氏 陽 性 菌 及 厭 氧 菌 的 效 果 極 差 16 Monobactam 類 抗 生 素 Aztreonam 是 Chromobacterium violaceum 的 產 物, 具 有 monobactam 結 構, 對 質 體 誘 發 的 內 醯 胺 具 穩 定 性, 且 不 會 使 染 色 體 誘 發 內 醯 胺 產 生, 作 用 機 轉 為 抑 制 細 菌 細 胞 壁 的 合 成 2 其 抗 菌 範 圍 與 胺 基 糖 類 抗 生 素 類 似, 僅 局 限 於 ㆒ 些 革 蘭 氏 陰 性 菌, 如 : 腦 膜 炎 球 菌 淋 病 雙 球 菌 流 行 性 感 冒 嗜 血 桿 菌 等, 對 抗 腸 細 菌 科 菌 種 的 效 果 與 第 ㆔ 代 cephalosporin 相 當, 亦 可 對 抗 綠 膿 桿 菌

12 17, 但 對 革 蘭 氏 陽 性 菌 無 效, 對 厭 氧 菌 的 親 和 力 也 較 低 臨 床 可 用 以 治 療 革 蘭 氏 陰 性 菌 引 起 的 肺 炎 皮 膚 及 軟 組 織 感 染 骨 及 關 節 感 染 腹 腔 內 感 染 泌 尿 及 生 殖 道 感 染 菌 血 症 等 常 見 的 副 作 用 為 注 射 部 位 疼 痛 靜 脈 炎 皮 疹 肝 功 能 指 數 增 加 而 腎 功 能 毒 性 或 與 其 它 內 醯 胺 類 抗 生 素 的 交 互 過 敏 反 應 (cross-reaction) 則 較 少 發 生 17 Carbapenem 類 抗 生 素 Imipenem 是 Streptomyces cattleya 的 合 成 產 物, 可 與 胜 (peptidase) 作 用, 進 而 抑 制 細 菌 細 胞 壁 的 合 成 由 於 遠 端 腎 小 管 的 ㆓ 氫 胜 (dihydropeptidase) 會 將 imipenem 分 解 成 具 有 腎 毒 性 的 代 謝 物, 因 此 臨 床 使 用 的 品 項 是 imipenem 與 cilastatin (dihydropeptidase 抑 制 劑 ) 以 1:1 比 例 所 製 成 的 合 劑 2,17, 且 口 服 吸 收 效 果 差, 目 前 只 有 靜 脈 和 肌 肉 注 射 劑 型, 對 於 腦 脊 髓 液 的 滲 透 效 果 亦 不 佳 Imipenem 具 有 carbapenem 的 結 構 可 以 對 抗 大 多 數 內 醯 胺 的 活 性, 包 括 質 體 及 染 色 體 誘 導 產 生 的 內 醯 胺 2 除 了 MRSA Enterococcus faecium Stenotrophomones maltophilia Flavobacterium Burkholderia cepacia 及 細 胞 內 病 原 體 等 為 對 imipenem 具 抗 藥 性 外, 其 抗 菌 範 圍 包 括 了 大 多 數 的 革 蘭 氏 陽 性 菌 革 蘭 氏 陰 性 菌 及 厭 氧 菌 臨 床 常 將 imipenem 用 以 治 療 嚴 重 的 院 內 感 染 或 呼 吸 道 及 泌 尿 生 殖 道 感 染 的 多 重 感 染 (mixed infection) 此 外 也 可 用 於 腹 腔 內 感 染 皮 膚 及 軟 組 織 感 染 骨 髓 炎 心 內 膜 炎 菌 血 症 的 治 療 常 見 的 副 作 用 為 胃 腸 道 不 適 嘔 吐 癲 癇 (1-3%) 及 過 敏 反 應 (<3%); 至 於 低 血 壓 暈 眩 盜 汗 等 不 良 反 應 則 與 輸 注 速 率 過 快 有 關 18 Meropenem 對 ㆓ 氫 穩 定, 引 起 癲 癇 機 會 較 低, 是 臨 床 第 ㆒ 個 可 單 方 使 用 的 carbapenem 類 抗 生 素

13 內 醯 胺 抑 制 劑 內 醯 胺 抑 制 劑 是 由 內 醯 胺 結 構 所 衍 生 的 藥 品 ( 圖 六 ), 具 有 內 醯 胺 環 可 與 內 醯 胺 結 合 產 生 不 可 逆 的 作 用, 亦 可 直 接 與 PBP 結 合 因 此, 以 內 醯 胺 抑 制 劑 與 內 醯 胺 類 抗 生 素 合 併 使 用 可 保 護 內 醯 胺 類 抗 生 素 免 於 水 解, 並 能 恢 復 內 醯 胺 類 抗 生 素 的 活 性 目 前 市 使 用 的 內 醯 胺 抑 制 劑 包 括 :clavulanic acid sulbactam 及 tazobactam, 所 有 的 內 醯 胺 抑 制 劑 都 是 由 腎 臟 排 除, 因 此 在 腎 功 能 不 全 的 患 者 應 調 整 劑 量 5,10,14,18 Clavulanic acid 是 ㆒ 種 黴 菌 (Streptomyces clavuligerus) 的 然 代 謝 產 物,㆒ 旦 與 內 醯 胺 作 用 後 就 無 法 復 原, 是 自 殺 型 的 抑 制 劑 (suicide inhibitors) 此 藥 本 身 對 於 淋 病 雙 球 菌 具 有 殺 菌 效 果, 對 流 行 性 感 冒 嗜 血 桿 菌 則 有 等 以 的 殺 菌 效 果, 對 腸 細 菌 科 菌 種 革 蘭 氏 陽 性 菌 及 ㆒ 些 厭 氧 菌 仍 具 有 微 弱 的 殺 菌 效 果 然 而, 臨 床 並 不 會 將 clavulanic acid 單 獨 使 用 受 clavulanic acid 抑 制 的 內 醯 胺 主 要 是 Bush 分 類 2a-e(R-S class II-V) 金 黃 色 葡 萄 球 菌 及 厭 氧 菌 所 產 生 的 內 醯 胺 對 於 Bush 分 類 1(R-S class I): 如 腸 內 菌 屬 產 檸 檬 酸 菌 屬 鋸 桿 菌 屬 假 單 孢 菌 屬 (Pseudomonas) 所 產 生 的 內 醯 胺 則 無 效 17 在 體 外 試 驗 與 clavulanic acid 併 用 有 協 同 (synergism) 作 用 的 內 醯 胺 抗 生 素 包 括 :penicillin G amoxicillin cefamandol cephalothin cefoperazone azlocillin carbenicillin 及 ticarcillin, 目 前 臨 床 使 用 的 則 為 clavulanic acid 與 amoxicillin 或 ticarcillin 併 用 的 品 項 13,17 Sulbactam 是 由 penicillanic acid sulfone 半 合 成 的 產 物, 也 具 有 不 可 逆 抑 制 內 醯 胺 的 作 用, 對 於 奈 瑟 氏 菌 屬 脆 弱 桿 菌 A. calcoaceticus 及 C. trachomatis 具 微 弱 的 殺 菌 效 果 Sulbactam 抑 制 的

14 內 醯 胺 主 要 是 金 黃 色 葡 萄 球 菌 (PC1) 革 蘭 氏 陰 性 菌 (Bush 2a-e) 及 類 細 菌 族 菌 屬 (Bacteroides) 的 內 醯 胺, 其 活 性 與 clavulanic acid 相 似 然 而,sulbactam 並 不 會 誘 導 染 色 體 引 發 內 醯 胺 的 產 生 在 體 外 試 驗 與 sulbactam 併 用 有 協 同 作 用 的 內 醯 胺 類 抗 生 素 包 括 :ampicillin amoxicillin cefoperazone 及 carbenicillin, 目 前 市 使 用 的 則 為 sulbactam 與 ampicillin 或 cefoperazone 併 用 的 品 項 13,16 最 新 研 發 市 使 用 的 tazobactam 的 結 構 與 sulbactam 相 類 似, 也 是 penicillanic acid 的 衍 生 物, 對 於 腸 細 菌 科 菌 種 及 非 發 酵 的 革 蘭 氏 陰 性 菌 並 無 殺 菌 效 果 抑 制 內 醯 胺 的 活 性 範 圍 與 sulbactam 相 類 似, 主 要 是 大 部 分 的 Bush 分 類 2 (TEM-1 TEM-2 RB-1 SHV-1 ) 內 醯 胺 染 色 體 誘 導 的 革 蘭 氏 陰 性 桿 菌 內 醯 胺 及 金 黃 色 葡 萄 球 菌 與 脆 弱 桿 菌 產 生 的 內 醯 胺 而 tazobactam 本 身 也 是 內 醯 胺 (chromosomal type 1) 的 弱 誘 導 劑 13,17 內 醯 胺 類 抗 生 素 與 內 醯 胺 抑 制 劑 的 合 併 製 劑 由 於 內 醯 胺 抑 制 劑 可 恢 復 內 醯 胺 類 抗 生 素 的 抗 菌 活 性, 因 此 而 有 兩 者 合 併 的 製 劑 開 發 市 當 內 醯 胺 抑 制 劑 與 內 醯 胺 類 抗 生 素 合 併 使 用 時 可 還 原 內 醯 胺 類 抗 生 素 對 抗 表 皮 葡 萄 球 菌 (S. epidermidis) 大 腸 桿 菌 克 雷 白 氏 菌 屬 流 行 性 感 冒 嗜 血 桿 菌 淋 病 雙 球 菌 M. catarrhalis 及 脆 弱 桿 菌 的 效 果 此 外, 對 革 蘭 氏 陽 性 菌 的 MSSA 抗 菌 效 果 也 會 增 強, 但 在 體 外 試 驗 對 抗 MRSA 及 腸 球 菌 仍 然 無 效 因 葡 萄 球 菌 及 腸 球 菌 屬 主 要 並 非 經 由 內 醯 胺 而 對 內 醯 胺 類 抗 生 素 產 生 抗 藥 性, 因 此 併 用 內 醯 胺 抑 制 劑 並 不 影 響 內 醯 胺 類 抗 生 素 對 此 類 菌 的 抗 菌 效 果 目 前 現 有 ㆕ 種 內 醯 胺 類 抗 生 素 與 內 醯 胺 抑 制 劑 的 合 併 製 劑 市, 臨 床 常 將 此 類

15 合 劑 用 於 皮 膚 及 軟 組 織 呼 吸 道 腹 腔 內 及 婦 科 的 感 染 ( 表 ㆕) 5 Amoxicillin/clavulanic acid(augmentin ) 兼 具 口 服 及 注 射 劑 型, 美 國 食 品 與 藥 物 管 理 局 (FDA) 核 可 的 適 應 症 包 括 : 呼 吸 道 皮 膚 泌 尿 道 感 染 及 耳 炎 鼻 竇 炎 等 注 射 建 議 劑 量 為 g 每 六 至 八 小 時 投 與, 常 見 的 副 作 用 包 括 : 皮 疹 蕁 麻 疹 胃 腸 不 適 陰 道 念 珠 菌 感 染 由 於 在 體 外 試 驗 發 現 amoxicillin/clavulanic acid 具 有 抗 結 核 菌 (M. tuberculosis) 的 活 性, 因 此 也 可 用 於 多 重 抗 藥 性 的 結 核 菌 感 染 (multiple-drug resistant M. tuberculosis) 17 Ampicillin/sulbactam(Unasyn ) 對 組 織 的 穿 透 效 果 佳, 適 用 於 腹 腔 呼 吸 道 婦 科 皮 膚 及 泌 尿 道 感 染, 建 議 劑 量 為 1.5~3 g 每 六 至 八 小 時 投 與 除 了 注 射 部 位 疼 痛 外, 皮 疹 胃 腸 不 適 胸 部 疼 痛 也 是 常 見 的 副 作 用 Ticarcillin/clavulanic acid(timentin ) 對 抗 S. maltophilia 的 活 性 極 佳 臨 床 可 使 用 於 腹 腔 骨 關 節 呼 吸 道 皮 膚 生 殖 泌 尿 道 感 染 及 菌 血 症, 可 適 用 於 嗜 性 球 減 少 而 發 燒 (neutropenic fever) 的 病 患 ; 但 仍 應 合 併 胺 基 糖 類 抗 生 素 使 用 建 議 劑 量 為 3.2 g 每 ㆕ 至 六 小 時 投 與, 若 與 胺 基 糖 類 抗 生 素 混 合 靜 注, 會 因 酸 鹼 度 的 改 變 破 壞 胺 基 糖 類 抗 生 素 的 效 價, 因 此 建 議 兩 者 分 開 輸 注 由 於 製 劑 鈉 含 量 較 高 (4.74 meq/g), 對 於 體 液 過 多 的 患 者 應 小 心 使 用 靜 脈 注 射 常 見 的 副 作 用 為 血 栓 靜 脈 炎, 此 外 ticarcillin 會 抑 制 血 小 板 凝 集 及 造 成 低 血 鉀 症 最 近 市 的 piperacillin/tazobactam(tazocin ) 其 抗 菌 範 圍 優 於 ceftazidime ticarcillin/clavulanic acid ampicillin/sulbactam, 而 與 imipenem 相 當 17 然 而, 併 用 tazobactam 並 未 增 加 piperacillin 抗 綠 膿 桿 菌 及 抗 Bush 分 類 1 內 醯 胺 的 活 性, 不 如 imipenem 的 效 果, 且 其 亦 不 具 抗 S. maltophilia 的 活 性 目 前 FDA 核 可 使 用 於 腹 腔 呼 吸 道 婦 科

16 皮 膚 感 染 嚴 重 的 社 區 性 肺 炎, 建 議 劑 量 為 3.375~4.5g 每 六 至 八 小 時 投 與, 腎 功 能 不 全 的 病 患 則 需 調 整 劑 量 使 用, 常 見 的 副 作 用 為 胃 腸 不 適 失 眠 皮 疹, 少 數 患 者 有 白 血 球 低 (leukopenia) 的 現 象 5,13,18 然 而, 即 使 在 使 用 內 醯 胺 類 抗 生 素 與 內 醯 胺 抑 制 劑 合 併 製 劑 的 狀 況, 細 菌 仍 有 可 能 產 生 抗 藥 性 除 了 原 內 醯 胺 類 抗 生 素 對 菌 種 不 具 活 性 (intrinsic activity) 的 原 因 外, 細 菌 可 藉 由 產 生 過 量 的 內 醯 胺 或 改 變 外 膜 蛋 白 或 擴 展 內 醯 胺 的 作 用 ( 產 生 ESBL 菌 種 ) 來 抑 制 或 減 低 內 醯 胺 抑 制 劑 的 活 性, 進 而 產 生 抗 藥 性 2,5,10 結 語 由 於 大 量 使 用 抗 生 素 對 細 菌 產 生 篩 選 壓 力 (selecting pressure), 導 致 目 前 雖 然 有 許 多 對 抗 抗 藥 性 菌 種 的 抗 生 素 不 斷 研 發, 但 抗 藥 性 菌 種 的 產 生 仍 是 方 興 未 艾 4,6 自 然 界 及 體 內 存 在 的 菌 種 具 多 樣 性 且 互 相 消 長 平 衡, 當 使 用 抗 生 素 之 後, 所 能 倖 存 的 則 是 具 有 抗 藥 性 的 菌 種 因 此, 若 持 續 使 用 各 種 不 同 的 抗 生 素, 則 最 後 所 存 留 的 必 定 是 具 有 多 重 抗 藥 性 的 菌 種, 這 些 菌 種 勢 必 成 為 感 染 症 治 療 的 困 境 然 而, 除 了 醫 療 用 抗 生 素 的 使 用 外, 畜 牧 業 大 量 使 用 抗 生 素 更 是 抗 藥 性 菌 種 產 生 的 潛 在 危 機 目 前 臺 灣 對 於 動 物 飼 料 添 加 物 的 定 義 為 : 提 高 飼 料 效 用, 促 進 家 畜 家 禽 魚 類 保 育 或 保 持 其 健 康, 而 附 加 於 飼 料 之 物, 對 於 飼 料 添 加 抗 生 素 並 無 嚴 格 規 定, 因 而 增 加 抗 藥 性 菌 種 產 生 的 機 會 例 如 : 養 豬 業 常 用 低 劑 量 ㆕ 環 類 抗 生 素 以 降 低 感 染 並 促 進 豬 隻 生 長, 造 成 腸 道 90% 以 的 菌 種 對 ㆕ 環 類 抗 生 素 具 有 抗 藥 性, 而 這 些 菌 種 也 可 能 對 其 他 抗 生 素 產 生 抗

17 性, 若 此 種 抗 藥 性 基 因 在 自 然 界 傳 播, 則 可 能 造 成 更 多 抗 藥 性 菌 種 產 生 因 此, 為 避 免 抗 藥 性 的 菌 種 產 生, 醫 護 員 應 注 意 衛 生 習 慣, 嚴 加 把 關, 避 免 抗 藥 性 菌 種 散 播 引 起 院 內 感 染 4 處 方 醫 師 則 應 慎 用 抗 生 素, 藥 局 若 無 醫 師 處 方 也 不 可 販 售 抗 生 素 藥 品 的 研 發 應 針 對 菌 種 特 殊 的 抗 藥 性 機 轉 為 方 向 ; 雖 然 新 藥 的 研 發 是 必 要 的, 藥 廠 卻 不 應 過 度 促 銷 抗 生 素 6 此 外, 政 府 部 門 則 應 儘 速 立 法 限 制 抗 生 素 在 畜 牧 業 的 使 用, 並 加 強 對 民 眾 教 育 抗 生 素 濫 用 的 後 果 如 此 多 方 面 的 配 合, 才 能 降 低 抗 藥 性 菌 種 的 產 生 及 危 害

18 參 考 文 獻 1. Neu HC. The crisis in antibiotic resistance. Science. 1992;257: 張 淳 謝 維 銓 目 前 臺 灣 區 抗 藥 性 菌 株 流 行 概 況 華 感 染 醫 誌 (J Infect Dis Soc RC) 1996;7: 臺 灣 常 見 病 原 菌 抗 藥 性 現 況 研 討 會 1998 年 10 月 4. Dever LA, Dermody TS. Mechanism of bacterial resistance to antibiotics. Arch Intern Med. 1991;151: Pitout JDD, Sanders CC, Sanders ES. Antimicrobial resistance with focus on β-lactam resistance in Gram-negative bacilli. Am J Med. 1997;103: Bush LM, Calmon J, Johnson CC. Newer penicillins and betalactamase inhibitors. Infect Dis Clin North Am. 1995;9(3): Jacoby GA, Archer GL. New mechanisms of bacterial resistance to antimicrobial agents. New Engl J Med. 1991;324(9): Davis J. Inactivation of antibiotics and the dissemination of resistance genes. Science. 1994;264; Nikaido H. Prevention of drug access to bacterial targets: permeability barriers and active efflux. Science. 1994;264: Hayes JD, Wolf CR. Molecular mechanisms of drug resistance. Biochem J. 1990;272: Garau J. Beta-lactamases: current situation and clinical importance. Intensive Care Med. 1994;20:S Livermore DM. β-lactamase in laboratory and clinical resistance. Clin Microb Rev. 1995;8(4): Bush K, Jacoby GA, Medeiros AA. A functional classification scheme for β-lactamase and its correlation with molecular structure. 18

19 Antimicrob Agents Chemother. 1995;39(6): Livermore DM. Determinations of the activity of β-lactamase inhibitor combinations. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl A): National Committee for Clinical Laboratory Standards. Villanova, Pennsylvania: National Committee for Clinical Laboratory Standards, January 1999: M100-S9 16. Medeiros AA. Evolution and dissemination of β-lactamase accelerated by generation of β-lactamase antibiotics. Clin Infect Dis. 1997;24(suppl 1):S Nathwani D, Wood MJ. Penicillins: A current review of their clinical pharmacology and the therapeutic use. Drugs. 1993;45(6): Schmidt J, Pollack CV. Antibiotic use in the emergency department. J Emerg Med. 1996;14(4): Abstract Since the beginning of the twentieth century, there were significant changes in the species of pathogenic bacteria and their spectrum of susceptibility. The three fundamental mechanisms of resistance to β- lactam antibiotics are the enzyme degradation of β-lactam, change of the permeability to β-lactam and modification of penicillin binding protein. Methods to overcome resistance to β-lactam antibiotics include the development of new antibiotics that are stable to β-lactamase and the combination of β-lactamase inhibitors with β-lactam antibiotics. Nevertheless, resistance to β-lactam antibiotics increases among clinical isolates of gram-negative bacilli, especially the production of plasmidmediated extended spectrum β-lactamase (ESBL) which results in multidrug resistance to all antibiotics except carbapenem. In addition to the 19

20 overuse in the human medicine, the antibiotics use without limitation in the livestock must also be considered. nly through judicious use of antibiotics can we relieve the selecting pressure and preserve the usefulness of these agents. ( 表 ㆒) 國 內 目 前 重 要 的 抗 藥 性 細 菌 菌 種 抗 藥 性 比 例 革 蘭 氏 陽 性 菌 Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) 50-80% Penicillin-resistant enterococci 10-30% High-level gentamicin-resistant enterococci 50-60% Penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae 30-70% Erythromycin-resistant Streptococcus pneumonia 40-90% Vancomycin-resistant Gram (+) bacteria 革 蘭 氏 陰 性 菌 Penicillin-resistant gonococcus 50-60% Ampicillin-resistant Hemophilus influenzae 43-71% Aminoglycoside-resistant Pseudomonas aeruginosa 10-50% Multiple-resistant Enterobacteriaceae, including: E. coli, Klebsiella, Serratia, Enterobacter, etc. Ampicillin-, chloramphenicol-, co-trimoxazole-resistant Salmonella 40-80% 2,3 20

21 ( 表 ㆓) 比 較 內 醯 胺 的 分 類 方 式 4,11,12,14 Structure class Functional Richmond- Enzyme type Inhibited by Representative Usual group rganism Activity (Ambler) group (Bush) Sykes class clavulanate enzymes DNA locus Pen. Car. xa. Cep. Cef. Azt. Imi. Serine β-lactamase A 2a - penicillinase ++ PC1 both S. aureus ± I, III Bacillus spp. 2b III broad-spectrum ++ TEM-1,2; SHV-1 plasmid Enterobacteriaceae RB-1 H. influenzae 2be III, IV Extended-spectrum ++ TEM-3; SHV-2; K1 both Klebsiella spp br Inhibitor-resistant - TEM-30; TRC c V carbenicillinase + PSE 1,2,4; CARB-3 both P. aeruginosa RB-1 M. catarrhalis 2e Ic cephalosporinase ++ GN76/c-1 both Proteus vulgaris FRM II Citrobacter 2f carbapenemase + IMI-1; NMC-A; Sme ? C 1 Ia, Ib, Id cephalosporinase - Amp C; P99; Sabath- chromosome P. aeruginosa, Serratia, ++ ± inhibitor inhibitor - Abraham enzyme Citrobacter spp. D 2d V cloxacillinase ± XA 1-7 plasmid Enterobacteriaceae PSE-2 P. aeruginosa Undetermined 4 - penicillinase - LCR-1 both P. aeruginosa B. cepacia B. fragilis V V - - Zinc β-lactamase B 3 - metalloenzyme - L1 chromosome Stenotrophomonas maltophilia II Bacillus cereus ( 註 )+++, preferred substract (hightest Vmax); ++,good substrate; +,hydrolyzed; ±,barely hydrolyzed; -,stable; V, variable within group;?, uncertain. Pen.: penicillin; Car.: carbenicillin; xa.: oxacillin; Cep.: cephaloridine; Cef.: cefotaxime; Azt.: aztreonam; Imi.: imipenem

22 ( 表 ㆔) 比 較 ㆕ 種 內 醯 胺 抗 生 素 與 內 醯 胺 抑 制 劑 的 合 併 製 劑 內 醯 胺 Amoxicillin Ampicillin Ticarcillin Piperacillin 內 醯 胺 抑 制 劑 clavulanic acid sulbactam clavulanic acid tazobactam 商 品 名 Augmentin Unasyn Timentin Tazocin 劑 型 (g) oral (0.25/0.125) iv (0.5/0.1) Iv/im (1/0.5; 0.5/0.25) iv (1.5/0.1; 3/0.2) iv (2/0.25; 4/0.5) 劑 量 iv g q6-8h 1.5-3g q6-8hr 3.2g q4-6hr g q6-8hr po g q8h 半 衰 期 (h) 1/1 0.86/ /1.23 1/1.11 蛋 白 結 合 率 (%) low 28/38 45/9 30/30 鈉 含 量 (meq/g) 不 良 反 應 皮 疹 蕁 麻 疹 注 射 部 位 痛 血 栓 靜 脈 炎 胃 腸 不 適 失 眠 胃 腸 不 適 皮 疹 胃 腸 不 適 血 小 板 功 能 異 常 皮 疹 白 血 球 低 念 珠 菌 感 染 胸 部 疼 痛 低 血 鉀 症 健 保 核 價 25 NT/0.375 g/tab 289 NT/0.6 g/vial 242 NT/0.75 g/vial 441 NT/1.5 g/vial 495 NT/1.6 g/vial 600 NT/2.25 g/vial 22

23 ( 圖 ㆒) 內 醯 胺 類 抗 生 素 的 結 構 H R C N N S CH3 CH3 CH Penicillins ( 青 黴 素 類 ) R C H N X S N CH CH2R' Cephalosporins ( 頭 孢 子 菌 素 類 ) H R C N X' Monobactams N S 3 H H H3C CH SCH2CH2NH2 N CH Carbapenems 23

24 ( 圖 ㆓) 細 菌 抗 藥 性 基 因 的 來 源 及 傳 播 抗 藥 性 基 因 來 源 染 色 體 基 因 移 動 性 因 子 質 體 跳 躍 基 因 具 抗 生 素 感 受 性 的 菌 種 抗 藥 性 基 因 散 佈 抗 生 素 篩 選 壓 力 獲 得 外 來 的 DNA 基 因 突 變 染 色 體 突 變 ( 註 ) 染 色 體 基 因 :chromosome gene, 移 動 性 因 子 :mobile elements, 質 體 : plasmids, 跳 躍 基 因 :transposons 24

25 ( 圖 ㆔) 革 蘭 氏 陰 性 菌 對 內 醯 胺 類 抗 生 素 產 生 抗 藥 性 的 機 轉 孔 洞 蛋 白 內 醯 胺 類 抗 生 素 外 膜 聚 醣 青 黴 素 結 合 蛋 白 青 黴 素 結 合 蛋 白 修 飾 (PBP modification) 細 胞 膜 A. 內 醯 胺 類 抗 生 素 的 作 用 機 轉 B. 改 變 抗 生 素 與 細 菌 結 合 的 部 位, 即 青 黴 素 結 合 蛋 白 修 飾 孔 洞 蛋 白 通 透 性 改 變 (impermeability) 產 生 內 醯 胺 (β-lactamase production) C. 改 變 細 胞 外 膜 之 孔 洞 蛋 白, 即 對 抗 生 素 通 透 性 的 改 變 D. 產 生 酵 素 將 抗 生 素 分 解, 即 內 醯 胺 的 產 生 25

26 ( 圖 ㆕) 比 較 革 蘭 氏 陽 性 菌 革 蘭 氏 陰 性 菌 及 分 枝 桿 菌 細 胞 壁 結 構 脂 多 醣 孔 洞 蛋 白 孔 洞 蛋 白 黴 菌 酸 聚 醣 聚 醣 周 質 阿 拉 伯 聚 醣 聚 醣 周 質 細 胞 膜 細 胞 膜 細 胞 膜 革 蘭 氏 陽 性 菌 革 蘭 氏 陰 性 菌 分 枝 桿 菌 ( 註 ) 聚 醣 :peptidoglycan 周 質 :periplasm 孔 洞 蛋 白 :porin, 脂 多 醣 : lipopolysaccharides 阿 拉 伯 聚 醣 :Arabinogalactan 黴 菌 酸 :mycolic acid 26

27 ( 圖 五 ) 內 醯 胺 的 作 用 內 醯 胺 環 結 合 醯 化 水 解 H H 內 醯 胺 H 2 內 醯 胺 H ( 圖 六 ) 比 較 ㆔ 種 內 醯 胺 抑 制 劑 的 結 構 式 CH2H C H CH Clavulanic acid S CH3 CH3 CH Sulbactam S CH2 N N N CH3 CH Tazobactam 27