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1 中 华 放 射 医 学 与 防 护 杂 志 2016 年 3 月 第 36 卷 第 3 期 Chin J Radiol Med Prot, March 2016,Vol. 36,No 综 述 放 射 治 疗 联 合 阻 断 PD 1 / PD L1 通 路 肿 瘤 免 疫 治 疗 的 新 进 展 蔡 尚 田 野 徐 波 苏 州 大 学 附 属 第 二 医 院 肿 瘤 放 射 治 疗 科 苏 州 大 学 肿 瘤 放 射 治 疗 学 研 究 所 苏 州 市 肿 瘤 放 射 治 疗 学 重 点 实 验 室 [ 蔡 尚 ( 现 在 美 国 阿 拉 巴 马 州 伯 明 翰 市 南 方 研 究 院 肿 瘤 系 ) 田 野 ];35205 美 国 阿 拉 巴 马 州 伯 明 翰 市 南 方 研 究 院 肿 瘤 系 ( 徐 波 ) 通 信 作 者 : 徐 波, bxu@ uab. edu DOI: / cma. j. issn 摘 要 恶 性 肿 瘤 发 生 发 展 的 每 一 个 阶 段 均 与 免 疫 系 统 密 切 相 关, 而 肿 瘤 细 胞 也 常 常 利 用 程 序 性 死 亡 蛋 白 1 通 路 等 免 疫 调 节 检 查 点 成 功 逃 避 免 疫 系 统 的 攻 击 目 前, 一 些 靶 向 于 程 序 性 死 亡 蛋 白 1 通 路 的 免 疫 治 疗 药 物 已 进 入 临 床 过 去, 放 疗 一 度 被 认 为 是 一 种 局 部 性 的 免 疫 抑 制 性 肿 瘤 治 疗 手 段 最 近, 越 来 越 多 的 证 据 表 明, 放 疗 更 可 能 是 一 种 全 身 性 的 免 疫 刺 激 性 肿 瘤 治 疗 手 段, 因 而 靶 向 于 程 序 性 死 亡 蛋 白 1 通 路 的 免 疫 治 疗 与 放 疗 之 间 可 能 会 存 在 协 同 作 用 从 而 产 生 强 大 的 抗 肿 瘤 疗 效 本 文 旨 在 探 讨 目 前 放 疗 联 合 PD 1 / PD L1 通 路 肿 瘤 免 疫 治 疗 领 域 内 取 得 的 新 进 展 面 临 的 挑 战 以 及 未 来 的 发 展 方 向 关 键 词 放 疗 ; PD 1 / PD L1 通 路 ; 肿 瘤 免 疫 治 疗 Recent progress in the combination treatment of radiotherapy and PD 1 / PD L1 signaling blockade immunotherapy Cai Shang, Tian Ye, Xu Bo Department of Radiotherapy & Oncology, Second Affiliated Hospital of Soochow University, Institute of Radiotherapy & Oncology, Soochow University, Suzhou Key Laboratory for Radiation Oncology, Suzhou , China [ Cai S( now works in Department of Oncology, Southern Research Institute, Birmingham, AL 35205, USA), Tian Y]; Department of Oncology, Southern Research Institute, Birmingham, AL 35205, USA (Xu B) Corresponding author:xu Bo, bxu@ uab. edu Abstract Every stage of tumor initiation and development closely relates to immune regulation as tumor cells tend to evade attacks from immune system by employing the programmed death 1 ( PD 1) / programmed death ligand 1 ( PD L1 ) interaction. Therefore, targeting the PD 1 / PD L1 pathway has become an attractive approach for cancer immunotherapy. Radiotherapy has long been considered a local tumor treatment modality and it is immune inhibitory. However, accumulated evidence has shown that radiotherapy might enhance immune function by eliminating the tumor mass and has become a systemic tumor treatment modality. These observations indicate a strong rationale that the radiotherapy and anti PD 1 and anti PD L1 immunotherapy may work synergistically to provide a powerful anti tumor effect. This review discusses current progresses, challenges and perspectives of this novel combination treatment modality. Key words Radiotherapy; PD 1 / PD L1 signal blockade; Oncology immunotherapy 近 年 来 肿 瘤 免 疫 治 疗 无 论 在 基 础 研 究 还 是 临 床 试 验 方 面 都 取 得 了 令 人 瞩 目 的 进 展 目 前, 靶 向 于 免 疫 调 节 检 查 点 程 序 性 死 亡 蛋 白 (PD 1) 通 路 的 治 疗 方 法 在 多 种 肿 瘤 中 取 得 了 良 好 的 疗 效 而 作 为 肿 瘤 治 疗 的 主 要 手 段 之 一 的 放 射 治 疗, 可 以 激 活 抗 肿 瘤 免 疫 应 答, 因 而 放 疗 联 合 PD 1 抑 制 剂 的 免 疫 治 疗 很 可 能 是 一 种 极 具 前 景 的 综 合 治 疗 策 略 本 文 旨 在 介 绍 放 疗 与 PD 1 通 路 免 疫 治 疗 之 间 存 在 的 协 同 作 用 及 潜 在 机 制, 并 探 讨 联 合 治 疗 的 治 疗 参 数 疗 效 预 测 标 志 物 优 化 方 法 治 疗 不 良 反 应 以 及 疗 效 评 价 标 准 等 最 新 进 展 一 免 疫 系 统 与 恶 性 肿 瘤 的 发 生 发 展 及 治 疗 1. 免 疫 系 统 与 恶 性 肿 瘤 的 发 生 发 展 : 恶 性 肿 瘤 的 发 生 发 展 与 免 疫 系 统 密 切 相 关 [1 2] 基 因 突 变 电 离 辐 射 等 致 癌 因 素 导 致 出 现 一 小 部 分 转 化 细 胞, 起 初 免 疫 系 统 发 挥 免 疫 监 视 的 作 用, 通 过 固 有 适 应 性 免 疫 应 答 发 现 并 杀 伤 这 些 新

2 236 中 华 放 射 医 学 与 防 护 杂 志 2016 年 3 月 第 36 卷 第 3 期 Chin J Radiol Med Prot, March 2016,Vol. 36,No. 3 生 的 肿 瘤 细 胞, 称 为 清 除 阶 段 [2] 如 果 肿 瘤 细 胞 被 完 全 清 除, 机 体 将 避 免 癌 症 的 发 生 然 而, 极 少 数 变 异 的 肿 瘤 细 胞 可 能 存 活 下 来, 但 适 应 性 免 疫 应 答 又 限 制 了 这 些 残 存 肿 瘤 细 胞 的 过 度 生 长, 并 使 它 们 处 于 休 眠 状 态, 即 进 入 平 衡 阶 段 [2], 这 一 亚 临 床 肿 瘤 阶 段 可 以 持 续 数 年 甚 至 数 十 年 这 些 遗 传 学 不 稳 定 性 肿 瘤 细 胞 持 续 处 于 免 疫 选 择 的 压 力 下, 最 终 通 过 突 变 获 得 了 对 免 疫 系 统 的 抗 性, 进 入 逃 脱 阶 段 此 时, 虽 然 免 疫 系 统 仍 在 对 抗 肿 瘤 [1], 但 后 者 往 往 通 过 多 种 机 制 成 功 逃 脱 免 疫 系 统 的 攻 击, 形 成 临 床 上 可 检 测 出 的 肿 瘤 2. 靶 向 免 疫 调 节 检 查 点 的 肿 瘤 免 疫 治 疗 : 免 疫 调 节 检 查 点 对 免 疫 系 统 起 负 性 调 节 作 用, 以 维 持 免 疫 自 稳 并 避 免 自 身 免 疫 性 疾 病 的 发 生 但 肿 瘤 往 往 通 过 多 种 途 径 异 常 激 活 免 疫 调 节 检 查 点 通 路, 抑 制 抗 肿 瘤 免 疫 应 答 得 益 于 相 关 分 子 生 物 学 研 究 及 药 物 开 发 的 进 展, 目 前 一 些 靶 向 于 免 疫 调 节 检 查 点 的 肿 瘤 免 疫 治 疗 已 进 入 临 床, 其 中 免 疫 调 节 检 查 点 受 体 细 胞 不 良 反 应 T 淋 巴 细 胞 抗 原 4 ( cytotoxic T lymphocyte antigen 4, CTLA 4) 抗 体 易 普 利 姆 玛 ( ipilimumab) 已 被 美 国 食 品 药 品 监 督 管 理 局 ( FDA) 批 准 用 于 治 疗 转 移 性 恶 性 黑 色 素 瘤, 开 辟 了 靶 向 于 免 疫 检 查 点 肿 瘤 治 疗 的 新 领 域 但 自 身 免 疫 性 疾 病 等 不 良 反 应 可 能 会 限 制 ipilimumab 的 应 用 另 一 种 免 疫 调 节 检 查 点 程 序 性 死 亡 蛋 白 1( programmed death 1,PD 1) 表 达 于 T 细 胞 B 细 胞 NK 细 胞 等 淋 巴 细 胞, 与 受 体 PD L1 ( programmed death ligand 1 ) 结 合 后, 激 活 的 PD 1 / PD L1 通 路 通 过 抑 制 淋 巴 细 胞 增 殖 [3] 行 使 免 疫 功 [4 5] 能 并 诱 导 其 凋 亡 [6], 从 而 负 性 调 节 免 疫 系 统 PD 1 高 表 达 于 肿 瘤 浸 润 性 淋 巴 细 胞 ( tumor infiltrating lymphocyte, TILs) [7 8], 而 PD L1 选 择 性 高 表 达 于 肺 癌 乳 腺 癌 黑 色 素 瘤 等 恶 性 肿 瘤 细 胞 表 面 [6,9 11], 同 时, 肿 瘤 微 环 境 中 骨 髓 来 源 的 抑 制 细 胞 ( MDSCs) 也 高 表 达 PD L1 [12], 因 而 靶 向 PD 1 / PD L1 通 路 的 免 疫 治 疗 预 期 将 获 得 更 特 异 性 的 抗 肿 瘤 疗 效 及 更 轻 的 不 良 反 应 目 前,FDA 已 经 批 准 PD 1 单 抗 nivolumab pembrolizumab 用 于 治 疗 其 他 药 物 无 效 的 转 移 性 或 无 法 切 除 的 黑 色 素 瘤, 其 他 阻 断 PD 1 / PD L1 通 路 的 药 物 也 纷 纷 进 入 临 床 试 验 [13] 3. 放 射 治 疗 与 抗 肿 瘤 免 疫 应 答 : 过 去 放 疗 被 认 为 是 一 种 局 部 的 治 疗 手 段, 传 统 观 念 从 单 个 肿 瘤 细 胞 的 角 度 认 为 放 疗 通 过 损 伤 DNA 引 起 肿 瘤 细 胞 死 亡, 提 高 肿 瘤 局 部 控 制 率 并 延 长 患 者 的 生 存 期 同 时, 由 于 淋 巴 细 胞 对 射 线 非 常 敏 感, 放 疗 还 被 认 为 具 有 免 疫 抑 制 性, 因 而 全 身 放 疗 被 用 来 摧 毁 免 疫 系 统, 为 接 受 移 植 治 疗 的 患 者 做 清 髓 准 备 然 而, 随 着 肿 瘤 微 环 境 的 提 出 及 肿 瘤 越 来 越 被 作 为 一 个 整 体 来 研 究, 最 近 证 实 适 宜 剂 量 的 放 疗 还 能 引 起 肿 瘤 细 胞 免 疫 原 性 细 胞 死 亡 ( immunogenic cell death,icd) [14 15], 释 放 肿 瘤 抗 原 ATP 以 及 高 迁 移 率 族 蛋 白 B1 钙 网 蛋 白 等 危 险 信 号, 通 过 抗 原 递 呈 细 胞 ( antigen presenting cells, APC) 交 叉 递 呈 给 肿 瘤 抗 原 特 异 性 T 淋 巴 细 胞, 激 活 并 促 进 后 者 的 成 熟 [16] 因 此, 放 疗 能 激 活 经 典 的 固 有 及 适 应 性 抗 肿 瘤 免 疫 应 答 [14] 同 时, 放 疗 可 以 诱 导 肿 瘤 血 管 系 统 微 环 境 高 表 达 促 进 T 细 胞 募 集 浸 润 以 及 促 炎 性 的 趋 化 因 子 和 细 胞 因 子 [1], 进 一 步 增 强 激 活 的 抗 肿 瘤 免 疫 应 答 [14] 此 外, 放 疗 还 能 诱 导 肿 瘤 细 胞 高 表 达 主 要 组 织 相 容 性 复 合 体 1 类 分 子 Fas( CD95) 等 一 系 列 细 胞 表 面 分 子, 从 而 更 容 易 被 T 细 胞 所 识 别 和 杀 伤 [1] 上 述 证 据 表 明, 虽 然 大 剂 量 放 疗 能 抑 制 机 体 的 免 疫 功 能, 但 在 合 适 的 剂 量 范 围 内, 放 疗 还 能 将 肿 瘤 变 成 原 位 瘤 苗, 激 活 强 大 的 肿 瘤 抗 原 特 异 的 记 忆 性 免 疫 应 答, 间 接 摧 毁 远 离 照 射 野 的 肿 瘤, 也 即 1953 年 起 就 观 察 到 的 放 疗 远 位 效 应 (abscopal effect) [17], 因 而 放 疗 更 可 以 是 一 种 全 身 性 的 抗 肿 瘤 手 段 [1,14] 二 放 疗 联 合 阻 断 PD 1 / PD L1 通 路 免 疫 治 疗 的 基 础 及 二 者 可 能 的 协 同 作 用 1. 放 疗 联 合 阻 断 PD 1 / PD L1 通 路 免 疫 治 疗 的 理 论 基 础 : 虽 然 近 年 来 临 床 上 大 分 割 立 体 定 向 放 疗 等 更 具 免 疫 原 性 的 分 割 模 式 的 使 用 率 在 逐 步 增 加, 但 引 起 的 远 位 效 应 仍 较 罕 见, 提 示 一 些 障 碍 可 能 妨 碍 激 活 的 抗 肿 瘤 免 疫 应 答 [14] 肿 瘤 细 胞 能 释 放 转 化 生 长 因 子 β( Transforming growth factor β,tgf β) 等 免 疫 抑 制 性 细 胞 因 子 并 表 达 PD L1 等 免 疫 抑 制 性 细 胞 表 面 分 子 [6,18], 同 时 肿 瘤 微 环 境 中 还 充 斥 着 调 节 性 T 淋 巴 细 胞 ( T regulatory cells,t reg ) MDSCs 等 免 疫 抑 制 性 细 胞 [19 20] 此 外, 放 疗 本 身 也 会 增 加 肿 瘤 细 胞 及 肿 瘤 微 环 境 [21 22] 中 PD L1 TGF β 等 免 疫 抑 制 信 号 的 表 达 及 诱 导 T reg 数 量 的 增 加 [23], 提 示 尽 管 单 纯 放 疗 能 激 活 肿 瘤 特 异 性 免 疫 应 答, 但 放 疗 对 免 疫 系 统 同 时 存 在 的 负 性 调 节 作 用 及 原 本 高 度 免 疫 抑 制 性 的 肿 瘤 微 环 境, 可 能 妨 碍 了 激 活 的 免 疫 应 答 对 肿 瘤 细 胞 的 杀 伤 作 用 [24], 因 此, 需 要 联 合 另 一 种 免 疫 刺 激 疗 法 另 一 方 面, 尽 管 PD 1 抗 体 Nivolumab 已 被 FDA 批 准 用 于 难 治 性 黑 色 素 瘤, 对 治 疗 有 效 的 患 者 也 往 往 能 获 得 较 长 的 缓 解 期, 但 总 客 观 缓 解 率 较 低 ( 仅 28% ) [25], 提 示 需 要 同 时 使 用 其 他 激 活 免 疫 应 答 的 治 疗 方 案 以 提 高 疗 效 考 虑 到 放 疗 能 将 肿 瘤 组 织 转 换 成 原 位 瘤 苗, 并 激 活 机 体 的 特 异 性 抗 肿 瘤 免 疫 应 答, 阻 断 PD 1 / PD L1 通 路 的 免 疫 治 疗 可 能 与 放 疗 会 存 在 协 同 的 抗 肿 瘤 作 用 2. 放 疗 与 PD 1 / PD L1 通 路 抑 制 剂 可 能 存 在 的 协 同 作 用 : 近 期 一 些 基 础 研 究 使 用 放 疗 联 合 PD 1 / PD L1 通 路 靶 向 药 物 治 疗 细 胞 动 物 肿 瘤 模 型, 取 得 了 令 人 振 奋 的 结 果 对 小 鼠 黑 色 素 瘤 结 直 肠 癌 以 及 三 阴 性 乳 腺 癌 模 型 进 行 常 规 分 割 照 射 (10 Gy / 5 次 ) 能 增 加 肿 瘤 细 胞 PD L1 的 表 达 [22] 而 PD 1 或 PD L1 抗 体 的 加 入 均 能 大 大 提 高 放 疗 的 疗 效, 并 激 活 保 护 性 的 肿 瘤 抗 原 特 异 的 记 忆 性 T 细 胞 免 疫 应 答, 使 得 小 鼠 完 全 排 斥 随 后 接 种 的 肿 瘤 细 胞 [22] 此 外, 联 合 治 疗 组 小 鼠 生 存 期 的 延 长 依 赖 于 CD8 + 淋 巴 细 胞, 提 示 激 活 的 T 淋 巴 细 胞 肿 瘤 特 异 性 免 疫 应 答 增 强 了 放 疗 的 疗 效 [22] 对 小 鼠 乳 腺 癌 结 肠 癌 肿 瘤 模 型 进 行 单 次 12 Gy 的 照 射 同 样 会 增 加 肿 瘤 细 胞 及 肿 瘤 微 环 境 中 PD L1 的 表 达 [26] PD L1 抗 体 的 加 入 则 显 著 加 强 了 放 疗 的 疗 效, 同 样 也 激 活 保 护 性 的 记 忆 性 T 细 胞 免 疫 应 答 并 引 起 远 位 效 应, 而 PD L1 同 放 疗 产 生 的 协 同 效 应 依 赖 于 CD8 + 淋 巴 细 胞 此 外, 还 发 现

3 中 华 放 射 医 学 与 防 护 杂 志 2016 年 3 月 第 36 卷 第 3 期 Chin J Radiol Med Prot, March 2016,Vol. 36,No 治 疗 后 联 合 组 小 鼠 肿 瘤 微 环 境 中 MDSCs 的 数 量 大 大 减 少 [26], 提 示 放 疗 联 合 PD L1 抗 体 不 仅 激 活 了 T 细 胞 免 疫 应 答, 还 改 善 了 肿 瘤 微 环 境 的 免 疫 抑 制 性 此 外, 一 些 研 究 在 小 鼠 多 形 性 胶 质 母 细 胞 瘤 (GBM) 及 三 阴 性 乳 腺 癌 模 型 上 也 获 得 了 类 似 的 结 果 [27 28] 在 一 项 采 用 放 疗 联 合 CTLA 4 抗 体 治 疗 转 移 性 黑 色 素 瘤 患 者 的 临 床 试 验 中,64% 患 者 的 肿 瘤 负 荷 有 所 增 加 或 出 现 新 病 灶 [29], 基 于 小 鼠 肿 瘤 模 型 的 基 础 实 验 发 现 CD8 + T 细 胞 与 T reg 的 比 例 (CD8 + / T reg ) 是 预 测 疗 效 的 指 标,CD8 + / T reg 比 例 越 低, 肿 瘤 对 治 疗 越 抵 抗 放 疗 联 合 CTLA 4 抗 体 治 疗 后, 肿 瘤 细 胞 往 往 通 过 高 表 达 PD L1 抑 制 T 细 胞 的 增 殖 与 功 能, 引 起 T 细 胞 耗 竭, 降 低 CD8 + / T reg 比 例, 导 致 治 疗 失 败 因 此, 采 用 两 种 免 疫 检 查 点 抗 体 + 放 疗 的 三 联 疗 法, 使 用 CTLA 4 抗 体 减 少 T reg 数 量, 使 用 PD L1 抗 体 避 免 T 细 胞 耗 竭 并 增 加 TILs 数 量, 以 及 使 用 放 疗 激 活 免 疫 应 答, 增 加 T 细 胞 受 体 的 多 样 性, 才 能 取 得 最 优 的 抗 肿 瘤 疗 效 [29] 上 述 及 其 他 一 些 临 床 前 实 验 数 据 均 证 实, 放 疗 联 合 阻 断 PD 1 / PD L1 通 路 的 免 疫 治 疗 能 够 激 活 肿 瘤 特 异 性 T 细 胞 免 疫 应 答, 并 改 变 肿 瘤 微 环 境 对 免 疫 系 统 的 抑 制 作 用, 获 得 持 久 强 烈 的 抗 肿 瘤 活 性, 为 该 种 新 联 合 治 疗 方 案 进 入 临 床 提 供 了 理 论 基 础 目 前, 一 系 列 使 用 放 疗 联 合 PD 1 / PD L1 通 路 阻 滞 剂 治 疗 黑 色 素 瘤 非 小 细 胞 肺 癌 乳 腺 癌 等 实 体 肿 瘤 的 临 床 试 验 正 在 进 行 中 [13] 三 优 化 放 疗 联 合 PD 1 / PD L1 通 路 抑 制 剂 的 治 疗 参 数 及 预 测 联 合 治 疗 疗 效 的 标 志 物 1. 优 化 联 合 治 疗 的 参 数 : 为 确 保 放 疗 联 合 PD 1 / PD L1 通 路 阻 滞 剂 的 治 疗 模 式 能 获 得 最 优 的 抗 肿 瘤 效 果, 需 要 确 定 最 为 合 适 的 治 疗 参 数, 即 放 疗 总 剂 量 分 割 模 式 以 及 放 疗 与 免 疫 抑 制 剂 使 用 的 先 后 顺 序 等 目 前, 国 内 外 已 有 专 家 学 者 对 这 部 分 内 容 进 行 了 讨 论 及 总 结 : 对 于 放 疗 总 剂 量, 认 为 存 在 一 个 阈 值 剂 量, 需 要 超 过 该 阈 值 剂 量 的 照 射 才 能 激 活 免 疫 系 统, 然 而, 过 高 剂 量 的 照 射 又 可 能 会 抑 制 免 疫 系 统 杀 伤 免 疫 细 胞, 因 此, 需 要 在 射 线 损 伤 免 疫 功 能 与 激 活 抗 肿 瘤 免 疫 应 答 之 间 取 得 平 衡, 目 前 尚 无 有 关 照 射 总 剂 量 的 临 床 合 理 数 值 ; 对 于 放 疗 分 割 模 式, 认 为 分 次 放 疗 要 优 于 单 次, 分 次 照 射 在 增 加 T 细 胞 数 量 控 制 T reg 数 量 诱 导 DC 成 熟 激 活 免 疫 应 答 等 方 面 要 优 于 单 次 照 射, 大 分 割 可 能 是 未 来 更 好 的 选 择 ; 对 于 治 疗 顺 序, 认 为 同 期 要 优 于 序 贯, 采 用 序 贯 治 疗 模 式 时, 放 疗 后 过 度 激 活 的 PD 1 / PD L1 通 路 会 抑 制 免 疫 应 答 并 引 起 淋 巴 细 胞 耗 竭, 从 而 导 致 治 疗 失 败 [1,24] 然 而, 这 些 结 论 大 多 来 源 于 基 础 实 验, 因 此, 还 需 要 临 床 试 验 进 一 步 验 证 2. 预 测 联 合 治 疗 疗 效 的 标 志 物 :nivolumab 单 药 治 疗 黑 色 素 瘤 肾 细 胞 癌 及 非 小 细 胞 肺 癌 的 缓 解 率 分 别 只 有 28% 27% 及 17%, 因 此, 还 需 要 找 到 能 预 测 个 体 对 放 疗 联 合 PD 1 / PD L1 通 路 抑 制 剂 疗 效 的 生 物 标 志 物, 对 可 能 从 联 合 治 疗 方 案 中 获 益 的 个 体 进 行 精 准 治 疗, 而 对 无 法 获 益 的 个 体 则 需 修 改 更 换 治 疗 方 案, 从 而 节 约 了 成 本, 并 避 免 了 治 疗 干 预 带 来 的 不 良 反 应 基 础 研 究 发 现 放 疗 与 PD 1 / PD L1 通 路 抑 制 剂 产 生 的 协 同 效 应 依 赖 于 肿 瘤 及 肿 瘤 微 环 境 中 的 CD8 + 淋 巴 细 胞 [22,26], 因 而, 可 以 作 为 潜 在 的 生 物 标 志 物 预 测 疗 效, 即 肿 瘤 及 肿 瘤 微 环 境 中 CD8 + 淋 巴 细 胞 数 量 越 多 的 个 体 可 能 疗 效 越 好 绝 对 淋 巴 细 胞 计 数 ( absolute lymphocyte count, ALC) 也 是 潜 在 的 预 测 疗 效 的 标 志 物, 目 前 已 明 确 ALC 值 与 ipilimumab 免 [30 疫 治 疗 疗 效 的 关 系 31] 由 于 MDSCs T reg 及 TGF β 信 号 对 免 疫 应 答 具 有 负 性 调 节 作 用 [26,29], 因 而 肿 瘤 及 肿 瘤 微 环 境 中 MDSCs 及 T reg 数 量 越 少 TGF β 表 达 水 平 越 低 的 个 体 则 越 可 能 从 联 合 治 疗 方 案 中 获 益 同 时, 考 虑 到 阻 断 PD 1 / PD L1 通 路 免 疫 治 疗 的 特 异 性, 因 而 肿 瘤 肿 瘤 微 环 境 中 PD L1 [25,32 PD 1 表 达 水 平 越 高 的 个 体 可 能 对 治 疗 越 敏 感 33] 目 前, 两 项 临 床 试 验 (NCT ,NCT ) 正 在 评 价 肿 瘤 PD L1 表 达 水 平 与 患 者 预 后 的 关 系 [13] 吲 哚 胺 (2,3) 双 加 氧 酶 (indoleamine 2,3 dioxygenas, IDO) 是 肿 瘤 组 织 中 高 表 达 的 一 种 含 亚 铁 血 红 素 酶 [34], 该 酶 能 降 低 T 细 胞 的 增 殖 及 功 能, 因 而 肿 瘤 组 织 中 IDO 的 含 量 可 以 预 测 疗 效 [35] 此 外, 临 床 试 验 结 果 表 明, 错 配 修 复 等 DNA 损 伤 应 答 通 路 相 关 基 因 的 表 达 水 平 也 可 能 是 预 测 PD 1 / PD L1 通 路 免 疫 治 疗 疗 效 的 潜 在 生 物 标 志 物 [36] 四 提 高 放 疗 联 合 通 路 抑 制 剂 疗 效 的 潜 在 方 法 治 疗 不 良 反 应 及 疗 效 评 价 标 准 1. 提 高 联 合 治 疗 疗 效 的 方 法 : 由 于 放 疗 与 PD 1 / PD L1 通 路 抑 制 剂 产 生 的 协 同 效 应 依 赖 于 肿 瘤 浸 润 性 CD8 + T 淋 巴 细 胞, 因 而 肿 瘤 组 织 中 浸 润 性 T 细 胞 的 数 量 决 定 着 患 者 的 疗 效, 尤 其 是 对 于 肿 瘤 组 织 内 T 细 胞 数 量 较 少 甚 至 无 T 细 胞 浸 润 的 肿 瘤 患 者 而 言, 过 继 性 T 细 胞 免 疫 治 疗 有 可 能 可 以 大 大 增 加 联 合 治 疗 的 疗 效 [37] 同 样,T reg 的 数 量 与 放 疗 联 合 PD 1 / PD L1 通 路 抑 制 剂 的 疗 效 负 相 关, 而 另 一 种 免 疫 调 节 检 查 点 CTLA 4 的 抑 制 剂 的 使 用 则 能 减 少 T reg 的 数 量, 提 高 CD8 + T 细 胞 与 T reg 细 胞 的 比 例, 再 加 上 PD 1 / PD L1 通 路 抑 制 剂 避 免 T 细 胞 耗 竭 并 增 加 TILs 的 数 量, 放 疗 激 活 免 疫 应 答, 增 加 TCR 的 多 样 性, 这 种 放 疗 联 合 两 种 免 疫 调 节 检 查 点 抑 制 剂 的 三 药 治 疗 方 案 结 合 了 3 种 不 同 的 免 疫 激 活 机 制, 因 而 预 计 将 提 供 强 大 的 抗 肿 瘤 效 果 [29] 放 疗 诱 导 适 应 性 免 疫 应 答 的 潜 在 机 制 在 于 通 过 1 型 干 扰 素 (Type 1 interferon, IFN) 激 活 树 突 状 细 胞 向 T 细 胞 递 呈 肿 瘤 抗 原, 该 过 程 依 赖 于 内 质 网 相 关 蛋 白 STING( stimulator of IFN genes) [38] 在 小 鼠 MC38 肿 瘤 模 型 上 发 现 STING 激 活 剂 能 与 放 疗 产 生 协 同 作 用 [38], 因 而 预 计 STING 激 活 剂 可 以 提 高 放 疗 与 PD 1 / PD L1 通 路 抑 制 剂 的 疗 效 MDSCs 包 括 巨 噬 细 胞 未 成 熟 树 突 状 细 胞 单 核 细 胞 以 及 粒 细 胞 等, 它 们 通 过 阻 止 T 细 胞 募 集 并 识 别 肿 瘤 抗 原 抑 制 T 细 胞 功 能 等 多 种 机 制 抑 制 机 体 适 应 性 免 疫 应 答, 从 而 削 弱 了 抗 肿 瘤 免 疫 治 疗 的 疗 效 [39] 有 证 据 表 明, 阻 断 MDSCs 进 入 肿 瘤 组 织 的 信 号 分 子 能 增 强 PD 1 / PD L1 通 路 抑 制 剂 的 [40 抗 肿 瘤 疗 效 41]

4 238 中 华 放 射 医 学 与 防 护 杂 志 2016 年 3 月 第 36 卷 第 3 期 Chin J Radiol Med Prot, March 2016,Vol. 36,No. 3 肿 瘤 组 织 往 往 通 过 过 表 达 TGF β 抑 制 T 细 胞 介 导 的 免 疫 应 答 [35], 而 放 疗 本 身 也 会 引 起 肿 瘤 组 织 中 TGF β 表 达 水 平 的 增 加 [21] 有 证 据 表 明, 放 疗 联 合 TGFβ 阻 滞 剂 能 激 活 CD8 + T 细 胞 介 导 的 免 疫 应 答 并 产 生 远 位 效 应 [42], 为 提 高 免 疫 治 疗 的 疗 效 提 供 了 新 的 思 路 IDO 能 通 过 降 低 肿 瘤 组 织 中 色 氨 酸 的 含 量 从 而 抑 制 肿 瘤 浸 润 性 T 细 胞 的 增 殖 及 功 能 [34], 而 一 些 研 究 发 现, 通 过 不 同 方 法 抑 制 IDO 的 酶 活 性 均 能 恢 复 T 细 胞 介 导 的 肿 瘤 免 疫 [43 应 答 44], 因 而 IDO 抑 制 剂 的 加 入 可 能 可 以 提 高 放 疗 联 合 PD 1 / PD L1 通 路 抑 制 剂 的 抗 肿 瘤 效 果 2. 联 合 治 疗 方 法 的 治 疗 不 良 反 应 : 从 目 前 获 得 的 临 床 数 据 来 看, 与 CTLA 4 通 路 抑 制 剂 及 其 他 免 疫 治 疗 手 段 相 比, 抑 制 PD 1 / PD L1 通 路 的 免 疫 治 疗 被 认 为 是 一 种 较 为 安 全 的 抗 肿 瘤 治 疗 手 段, 其 引 起 的 免 疫 相 关 不 良 反 应 ( immune related adverse events,iraes) 主 要 包 括 乏 力 恶 心 呕 吐 腹 泻 白 癜 风 红 疹 瘙 痒 肺 炎 结 肠 炎 及 肝 炎 等, 且 大 多 属 于 1 ~ 2 级 [45] 值 得 注 意 的 是, 接 受 抗 PD 1 / PD L1 免 疫 治 疗 的 患 者 发 生 免 疫 相 关 性 肺 炎 的 比 率 为 2% ~ 4% [25,46 47], 而 在 一 项 临 床 试 验 中 有 1% 的 患 者 死 于 治 疗 相 关 性 肺 炎 [46], 虽 然 单 独 应 用 PD 1 / PD L1 通 路 抑 制 剂 引 起 患 者 肺 炎 的 发 生 率 较 低, 但 肺 损 伤 是 胸 部 肿 瘤 放 疗 后 最 常 出 现 的 不 良 反 应 之 一 例 如,5% ~ 15% 接 受 胸 壁 放 疗 的 乳 腺 癌 患 者 会 出 现 不 同 程 度 的 放 射 性 肺 损 伤 [48] 考 虑 到 目 前 已 经 明 确 化 疗 内 分 泌 治 疗 等 其 他 内 科 治 疗 手 段 的 加 入 会 大 大 增 加 放 射 性 肺 损 伤 的 发 生 率 及 严 重 程 度 [49], 因 而 对 于 乳 腺 癌 食 管 癌 肺 癌 等 胸 部 肿 瘤, 在 临 床 应 用 放 疗 联 合 PD 1 / PD L1 通 路 抑 制 剂 的 治 疗 方 案 时 应 特 别 注 意 监 测 预 防 及 治 疗 免 疫 相 关 性 肺 损 伤 [16] 同 时, 由 于 放 射 性 肺 损 伤 的 症 状 可 能 在 放 疗 结 束 之 后 长 达 两 年 才 出 现 [49], 因 而 在 治 疗 结 束 之 后 还 应 当 对 于 患 者 的 肺 功 能 进 行 定 期 长 期 的 随 访 3. 联 合 治 疗 方 法 的 疗 效 评 价 标 准 : 世 界 卫 生 组 织 (WHO) 标 准 和 实 体 瘤 疗 效 评 价 ( RECIST) 标 准 是 目 前 临 床 上 评 价 肿 瘤 疗 效 的 常 用 标 准, 主 要 基 于 化 疗 等 细 胞 不 良 反 应 治 疗 手 段 按 照 WHO RECIST 标 准, 化 疗 后 肿 瘤 负 荷 增 加 或 出 现 新 病 灶 被 定 义 为 疾 病 进 展 ( PD), 意 味 着 原 化 疗 方 案 的 失 败 及 需 要 更 改 治 疗 方 案 然 而, 不 少 接 受 易 普 利 姆 玛 (ipilimumab) 等 免 疫 治 疗 的 肿 瘤 患 者 在 疾 病 缓 解 前 都 出 现 了 WHO 或 RECIST 标 准 下 的 PD [50 52] 因 此 与 化 疗 相 比, 免 疫 治 疗 等 非 细 胞 不 良 反 应 治 疗 手 段 可 能 需 要 较 长 的 时 间 来 显 现 疗 效, 而 这 些 PD 可 能 是 产 生 抗 肿 瘤 免 疫 应 答 前 癌 细 胞 最 后 的 生 长 或 仅 仅 是 T 细 胞 浸 润 肿 瘤 组 织 引 起 的 炎 症 反 应 此 外, 化 疗 后 患 者 病 情 稳 定 ( SD) 并 不 是 一 个 积 极 的 临 床 信 号, 因 为 短 暂 的 SD 往 往 会 转 化 成 病 情 的 进 展, 然 而 在 使 用 ipilimumab 等 免 疫 治 疗 手 段 时, 发 现 患 者 的 SD 可 以 持 续 数 月 甚 至 数 年 时 间 因 此, 现 有 的 WHO 及 RECIST 标 准 并 不 适 用 于 免 疫 治 疗 等 非 不 良 反 应 药 物 疗 效 的 评 价 [24] 2009 年, 肿 瘤 学 家 免 疫 治 疗 学 家 等 在 WHO 标 准 的 基 础 上 制 定 了 适 用 于 肿 瘤 免 疫 治 疗 的 免 疫 相 关 疗 效 评 价 标 准 (immune related response criteria,irrc) [53] 其 中 包 括 了 4 种 表 明 免 疫 治 疗 有 效 的 不 同 模 式 :1 至 治 疗 后 第 12 周 原 有 病 灶 缓 解, 且 未 出 现 新 的 病 灶 2 一 些 患 者 在 SD 后 可 能 会 出 现 原 有 病 灶 的 逐 步 缩 小 3 肿 瘤 缓 解 发 生 在 原 有 病 灶 增 大 之 后 4 肿 瘤 缓 解 发 生 在 出 现 新 的 病 灶 之 后 [53] 在 使 用 ipilimumab 治 疗 恶 性 黑 色 素 瘤 的 临 床 试 验 中,9 7% 的 在 WHO 标 准 下 定 义 为 PD 的 患 者 在 irrc 标 准 下 被 定 义 成 治 疗 有 效 [53] 目 前, 除 了 ipilimumab 治 疗 恶 性 黑 色 素 瘤 以 外, 新 的 irrc 标 准 还 需 要 经 过 更 多 采 用 nivolumab 等 不 同 免 疫 疗 法 治 疗 肺 癌 前 列 腺 癌 等 不 同 实 体 肿 瘤 的 临 床 试 验 的 检 验, 同 时, 由 于 放 疗 的 加 入, 可 能 还 需 要 对 现 有 标 准 的 内 容 做 进 一 步 修 改 由 于 2009 版 的 irrc 主 要 基 于 WHO 肿 瘤 疗 效 评 价 标 准, 因 而 需 要 同 时 测 量 肿 瘤 的 最 长 直 径 及 最 长 垂 直 直 径, 属 于 二 维 肿 瘤 测 量 标 准 相 比 而 言,RECIST 肿 瘤 疗 效 评 价 标 准 属 于 一 维 肿 瘤 测 量 标 准, 仅 需 测 量 肿 瘤 的 最 长 直 径, 因 而 更 简 便 也 更 易 重 复 因 此, 有 学 者 尝 试 基 于 RECIST 标 准 制 定 出 一 维 irrc, 并 开 展 了 Ⅱ 期 临 床 试 验, 入 组 57 例 接 受 ipilimumab 免 疫 治 疗 的 进 展 期 恶 性 黑 色 素 瘤 患 者 [54] 结 果 表 明, 使 用 两 种 irrc 标 准 评 价 的 免 疫 治 疗 疗 效 高 度 一 致, 与 二 维 irrc 相 比, 一 维 irrc 具 有 更 少 的 测 量 变 异, 同 时 一 维 irrc 还 具 有 简 便 高 度 可 重 复 性 等 优 势 [54] 五 总 结 与 展 望 临 床 前 期 数 据 表 明 放 疗 与 靶 向 于 PD 1 / PD L1 通 路 的 免 疫 治 疗 之 间 存 在 协 同 作 用, 联 合 使 用 能 激 活 抗 肿 瘤 免 疫 应 答, 提 示 该 联 合 治 疗 是 一 种 极 具 前 景 的 肿 瘤 治 疗 新 策 略 然 而, 放 疗 与 靶 向 于 PD 1 / PD L1 通 路 的 免 疫 治 疗 之 间 的 协 同 作 用 还 需 要 大 量 临 床 试 验 以 进 一 步 证 实, 同 时, 有 关 放 疗 剂 量 分 割 模 式 治 疗 顺 序 等 治 疗 参 数 的 数 据 大 部 分 来 源 于 基 础 实 验, 目 前 尚 缺 乏 临 床 资 料 此 外, 为 了 确 保 放 疗 联 合 PD 1 / PD L1 通 路 免 疫 治 疗 真 正 进 入 临 床, 还 需 要 确 定 能 准 确 预 测 疗 效 的 生 物 标 志 物 以 选 择 合 适 的 治 疗 对 象, 并 制 定 出 适 用 于 联 合 治 疗 的 不 良 反 应 及 疗 效 评 价 标 准 利 益 冲 突 本 研 究 接 受 苏 州 大 学 普 通 高 校 研 究 生 科 研 创 新 计 划 项 目 (KYLX_1267) 资 助, 本 人 与 本 人 家 属 其 他 研 究 者, 未 因 进 行 该 研 究 而 接 受 任 何 不 正 当 的 职 务 或 财 务 利 益, 在 此 对 研 究 的 独 立 性 和 科 学 性 予 以 保 证 作 者 贡 献 声 明 蔡 尚 负 责 检 索 文 献 并 起 草 论 文 ; 田 野 徐 波 负 责 设 计 论 文 题 目 内 容, 指 导 论 文 撰 写 并 修 改 论 文 参 考 文 献 [1] Formenti SC, Demaria S. Combining radiotherapy and cancer immunotherapy: a paradigm shift[ J]. J Natl Cancer Inst, 2013, 105(4): DOI: / jnci / djs629. [2] Schreiber RD, Old LJ, Smyth MJ. Cancer immunoediting: integrating immunity s roles in cancer suppression and promotion [J]. Science, 2011, 331 (6024): DOI: / science

5 中 华 放 射 医 学 与 防 护 杂 志 2016 年 3 月 第 36 卷 第 3 期 Chin J Radiol Med Prot, March 2016,Vol. 36,No [3] Patsoukis N, Sari D, Boussiotis VA. PD 1 inhibits T cell proliferation by upregulating p27 and p15 and suppressing Cdc25A [J]. Cell Cycle, 2012, 11 (23 ): DOI: / cc [4] Barber DL, Wherry EJ, Masopust D, et al. Restoring function in exhausted CD8 T cells during chronic viral infection [ J]. Nature, 2006, 439(7077): DOI: / nature [5] Blank C, Brown I, Peterson AC, et al. PD L1 / B7H 1 inhibits the effector phase of tumor rejection by T cell receptor ( TCR ) transgenic CD8 + T cells [J]. Cancer Res, 2004, 64(3): DOI: / CAN [6] Dong H, Strome SE, Salomao DR, et al. Tumor associated B7 H1 promotes T cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion [ J ]. Nat Med, 2002, 8 ( 8 ): DOI: / nm730. [7] Sfanos KS, Bruno TC, Meeker AK, et al. Human prostate infiltrating CD8 + T lymphocytes are oligoclonal and PD 1 + [ J]. 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