術的預防學新型口服抗凝血劑於非瓣膜性心房顫動患者中風的預防個案說明一名診所執業的中年小兒科醫師, 患有非瓣膜性心房顫動疾病, 曾發生輕微缺血型腦中風但復原良好, 於中風後開始持續服用抗凝血藥物 warfarin, 以預防心臟血栓形成所引起的腦中風服用 warfarin 治療期間需定期

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钦允佣巴
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1 術的預防學新型口服抗凝血劑於非瓣膜性心房顫動患者中風的預防個案說明一名診所執業的中年小兒科醫師, 患有非瓣膜性心房顫動疾病, 曾發生輕微缺血型腦中風但復原良好, 於中風後開始持續服用抗凝血藥物 warfarin, 以預防心臟血栓形成所引起的腦中風服用 warfarin 治療期間需定期回診抽血檢查監控凝血酶原時間 (prothrombin time, PT) 之國際標準化比值 (international normalized ratio, INR), 並據以調整 warfarin 藥物劑量此醫師因醫務繁忙無法配合定期抽血監測 PT INR, 導致發生多次嚴重皮下瘀血與牙齦出血, 再加上有許多食物與藥物使用的禁忌造成生活上種種不方便, 因此患者多次主動要求停止使用 warfarin, 以抗血小板藥物作為預防腦中風之取代藥物在使用 warfarin 七年後心臟科主治醫師不得已勉強答應改藥, 八個月後患者即不幸再度腦中風導致嚴重半身癱瘓與失語症, 至今無法恢復上述真實個案說明了抗凝血藥物的使用於非瓣膜性心房顫動患者預防腦中風之必要性, 然而傳統抗凝血藥物 warfarin 卻因為狹窄的治療濃度範圍與複雜的藥物食物交互作用而在使用上有許多不便與顧忌心房顫動與腦中風心房顫動是中老年人相當常見的心律不整, 盛行率高達全人口 1%, 且隨年齡老化而增加, 小於 60 歲盛行率僅有 0.5%,60-69 歲 2-3%,70-79 歲爬升至 5-6%, 大於 80 歲甚至高達 8-10% 據估計, 超過 40 歲的民眾終身有四分之一的機會罹患心房顫動近年因為老年人口的增加, 加上心血管疾病的存活率提高, 心專論台北榮民總醫院神經醫學中心周建成陳昌明房顫動的發生率在未來只會更加攀升心房顫動易導致心房內之血液異常凝結成血栓, 此血栓隨血液循環流出心臟可能引起全身不同器官的動脈血栓症 (embolism), 其中以腦血栓症 (cerebral embolism) 為主, 高達九成左右心房顫動會增加罹患其他疾病的風險, 包括腦中風失智症心臟衰竭等據美國 Framingham Study 統計, 心房顫動患者罹患腦中風機率平均是一般人的五倍 1, 此數據在台灣本土的研究甚至高達十倍, 其中又以年老 ( 大於或等於 75 歲 ) 或合併心衰竭高血壓糖尿病曾經發生中風或暫時性腦缺血等患者尤其容易罹患腦中風 2 這可透過 CHADS 2 量表來判斷心房顫動患者發生腦中風的風險高低 ( 表一 ), 其分數越高則腦中風風險越大 3 另外也有其他評估腦中風風險的量表, 例表一 (A):CHADS 2 與 CHA 2 DS 2 -VASc 量表 CHADS 2 項目分數 CHA 2 DS 2 -VASc 項目分數鬱血性心臟衰竭 1 鬱血性心臟衰 1 竭 ( 註一 ) 高血壓 1 高血壓 1 年齡 75 歲 1 年齡 75 歲 2 糖尿病 1 糖尿病 1 暫時性腦缺血或 2 暫時性腦缺血 2 腦中風病史或腦中風病史血管疾病 ( 註 1 二 ) 年齡介於 6 5 歲 1 至 <75 歲女性 1 註一 : 包含左心室收縮功能不良註二 : 包含心肌梗塞, 周邊動脈疾病, 主動脈硬化斑塊學術專論新型口服抗凝血劑於非瓣膜性心房顫動患者中風2012 年第 56 卷第 11 期台北市醫師公會會刊 31

2 學術專論新型口服抗凝血劑於非瓣膜性心房顫動患者中風的預防表一 (B):CHADS 2 CHA2DS 2 -VASc 總分與每年中風風險對照表 CHADS 2 總分如 CHA 2 DS 2 -VASc 量表 ( 表一 ), 可以進一步改善 CHADS 2 量表臨床運用之實用性, 但較為複雜, 而預估中風風險準確性與 CHADS 2 量表相近中風風險 (%) CHA 2 DS 2 - VASc 總分心房顫動之腦中風預防治療中風風險 (%) 非瓣膜性心房顫動患者的預防腦中風藥物可根據腦中風風險高低來作不同的選擇例如若是 CHADS 2 量表分數高於或等於 2, 則代表腦中風風險顯著增加, 建議應服用抗凝血藥物來減少心臟血栓形成並引起中風的機會 ; 若量表分數等於 1, 建議抗凝血藥物或是抗血小板藥物阿斯匹靈兩者擇一 ; 如果量表分數為 0, 則建議使用阿斯匹靈等抗血小板藥物作為腦中風預防藥物即可然而, 根據本國腦中風登錄的研究 4 顯示心房顫動患者服用 warfarin 的比例只有達到 28.28%, 服用阿斯匹靈的比例是 37.87%, 此二數據顯示本國的心房顫動患者服用適當的預防腦中風藥物的比例仍是過低口服的抗凝血藥物在過去以 warfarin 為主, 自從 1954 年此藥物即被核准作為抗凝血藥物, 其藥理機轉主要是因為凝血因子 II VII IX X 在肝臟中製造成為前驅物以後, 需要活化以完成凝血作用, 這個步驟需要維他命 K 參與 ( 而維他命 K 則變成維他命 K-epoxide), 而 warfarin 能夠干擾維他命 K-epoxide 還原為維他命 K, 而達到抗凝血的作用在 2002 年的一篇薈萃分析 (meta-analysis) 研究 5 顯示 warfarin ( 不同研究彼此 PT INR 治療目標差異很大, 由 1.4 至 4.5) 能夠有效降低非瓣膜性心房顫動患者 62% (95% 信賴區間 :48%-72%) 的腦中風相對風險, 在初級預防上每年的絕對風險減少百分比 (absolute risk reduction) 達 3%, 在次級預防上每年的絕對風險減少百分比達 8%; 反觀抗血小板藥物阿斯匹靈 ( 不同研究彼此劑量也差很大, 自每天 50mg 至 1300mg) 只能夠有效降低患者 22% (95% 信賴區間 :2%-38%) 的腦中風相對風險, 在初級預防上每年的絕對風險減少百分比是 1.5%, 在次級預防上每年的絕對風險減少百分比是 2.5% 在另一篇更大規模 ( 病人總數達位 ) 發表於 2007 年的薈萃分析研究 6 顯示, 服用 warfarin 的非瓣膜性心房顫動病人與控制組相比能有效降低 64% 的腦中風發生率, 除此之外其全因死亡率亦下降高達 26%; 相對地服用阿斯匹靈的病人與控制組相比只能有效減少腦中風發生率 19% 其它研究更證實合併使用阿斯匹靈 ( 每天 mg) 與保栓通 (clopidogrel, 每天 75mg) 於非瓣膜性心房顫動病人, 減少腦中風效果仍然輸給 warfarin 42% (PT INR 治療目標 2 至 3), 出血安全性兩組差不多 11 藉由這些研究結果顯示 warfarin 年第 56 卷第 11 期台北市醫師公會會刊

3 術專論新型口服抗凝血劑於非瓣膜性心房顫動患者中風的預防是非瓣膜性心房顫動病人預防梗塞性腦中風最有效的治療然而, 傳統口服抗凝血藥物 warfarin 有許多的飲食禁忌, 它與其他藥物亦存在著許多交互作用, 這些因素都可能會影響 warfarin 之抗凝血效果當抗凝血效果太強時可能導致身體異常出血 ( 包括顱內出血 ), 太弱時則達不到預防血栓形成的功效, 因此需每月定期監測 PT INR 以評估其抗凝血作用是否合適根據 Hylek 學者於 1996 年的研究結果 7 顯示, 非瓣膜性心房顫動病人調整 warfarin 劑量使得 INR 控制在 2.0 至 3.0 之間對於預防梗塞性腦中風的效果好且顱內出血風險低然而此結果是根據美國本土患者所作的研究, 在台灣甚至於亞洲皆缺乏類似之大型研究試驗, 是故 warfarin 在非瓣膜性心房顫動患者預防中風使用之 INR 適宜範圍在台灣尚無定論, 但是一般都是以 PT INR 2.0 至 3.0 之間為治療目標新型口服抗凝血藥物除了傳統的抗凝血藥物 warfarin 之外, 新一代的口服抗凝血藥物包括 dabigatran rivaroxaban apixaban 三種,dabigatran 屬於直接凝血酶抑制劑 ( d i r e c t t h r o m b i n inhibitors), 而 rivaroxaban 與 apixaban 皆屬於凝血因子 Xa 的抑制劑 ( 圖一 ) 此三藥物在非瓣膜性心房顫動患者預防中風之療效分別依次由下列三項大型國際臨床試驗證實 : RE-LY,ROCKET AF,ARISTOLE, 下文會分別介紹目前 dabigatran 已有健保給付, rivaroxaban 目前正與健保局議價中,apixaban 美國 F D A 正審核中, 預期在不久的將來也學圖一 : 新型口服抗凝血劑於凝血機轉路徑之作用標的會有健保給付, 嘉惠更多心房顫動的患者另外還有其他 Xa 抑制劑藥物如 edoxaban 與 betrixaban, 針對非瓣膜性心房顫動患者預防中風之療效正進行臨床試驗 Dabigatran 依照 RE-LY 研究 8, 是分別比較 150 毫克與 110 毫克兩種劑型和 warfarin 控制 PT INR 介於 2-3( 採雙盲隨機分配, 隨機分配以後 open label) 對於預防中風與全身血栓症 (systemic embolism) 的效果與安全性, 這三組患者每組都超過 6000 人收案條件為非瓣膜性心房顫動患者合併以下至少一項危險因子 : (1) 曾經發生中風, 暫時性腦缺血或全身血 2012 年第 56 卷第 11 期台北市醫師公會會刊 33

4 術專論新型口服抗凝血劑於非瓣膜性心房顫動患者中風的預防比例顯著較 warfarin 低, 相對風險減少分別達學栓症,(2) 左心室輸出率小於 40%,(3) 有症狀之心衰竭 (NYHA function class II 或更高 ),(4)75 歲以上,(5)65 歲至 75 歲者則必須至少有糖尿病, 高血壓或冠心症三者之一收案個案 CHADS2 量表分別由 0 至 6 分腎絲球廓清率小於 30ml/min 者不能參加分析方法採用 intention to treat( 所有參加研究之患者 ) 結果顯示 150 毫克劑型組的 dabigatran 在預防腦中風與全身栓塞症的效果皆顯著優於 warfarin 組, 相對風險減少達 34%(p 值小於 0.001) 尤其是預防梗塞性中風之效果也顯著優於 warfarin, 相對風險減少達 24%(p 值等於 0.03) 造成重大出血事件(major bleeding event) 的機會與 warfarin 組相當 ; 至於 110 毫克劑型組的 dabigatran 其預防中風的效果則與 warfarin 組相當, 造成重大出血事件較 warfarin 組低, 相對風險減少達 19.6%, 其安全性更好此外, 這兩種劑型與 warfarin 相比較, 發生顱內出血的風險都顯著大幅降低, 減少超過五成以上 (150 毫克劑型組為減少 59%,110 毫克劑型組達 70%) 發生死亡之風險也低於 warfarin 組, 但是未達統計差異對於心房顫動患者預防中風的治療這是一大進展但是腸胃道出血風險較 warfarin 組高, 於 110 毫克劑型組增加之相對風險為 10.7%, 沒有統計差異, 150 毫克劑型組增加之相對風險為 68.6%, 有統計差異心肌梗塞風險也較 warfarin 組高, 但都沒有統計差異, 於 110 毫克劑型組增加之相對風險為 28%,150 毫克劑型組增加之相對風險為 26% 對於收案前曾經發生中風之患者做進一步次分析發現 dabigatran 於兩個劑型之療效與安全性與原始族群相當 Dabigatran 有三種劑型上市 :150 毫克,110 毫克,75 毫克, 國內目前僅核准前兩個劑型服用劑量須根據腎功能調整 : 腎絲球廓清率大於 30ml/min 者每日服用 150 或 110 毫克兩次, 腎絲球廓清率介於 15-29ml/min 者每日服用 75 毫克兩次 ( 然而國內並無核准 75 毫克劑型,150 與 110 毫克為膠囊包裝不可撥開服用, 因為此舉反而會大量增加血中濃度, 引起出血 ), 腎絲球廓清率小於 15ml/min 者不建議使用 Rivaroxaban 依照 ROCKET AF 此隨機分組雙盲研究 9, 是比較 rivaroxaban 每日 20 毫克 ( 腎絲球廓清率介於 30-49ml/min 者劑量為每日 15 毫克 ) 與 warfarin 控制 PT INR 介於 2-3 此二者在預防腦中風與全身栓塞症的效果與安全性腎絲球廓清率小於 30ml/min 者不能參加這兩組個案每組都超過 7000 人收案條件為非瓣膜性心房顫動患者, 曾經發生中風, 暫時性腦缺血或全身血栓症者 ( 佔 90% 之患者 ), 或是有以下危險因子至少兩項 : 糖尿病, 高血壓, 心衰竭,75 歲以上收案個案 CHADS2 量表分別由 3 至 6 分, 平均 3.5 分分析方法採用兩種方式 :intention to treat( 所有參加研究之患者 ) 與 per protocol( 只有遵循服藥條件者 ) 依 intention to treat 分析結果顯示,rivaroxaban 組對於腦中風與全身栓塞症的風險減少的效果較 warfarin 組好 12%, 為不亞於 warfarin(non-inferior), 依 per protocol 分析則較 warfarin 組好 21%, 達到優於 warfarin 之地步預防梗塞性中風之效果則與 warfarin 差不多 (non-inferior) 重大出血事件發生率與 warfarin 相當至於顱內出血與致死性出血年第 56 卷第 11 期台北市醫師公會會刊

5 學術專論新型口服抗凝血劑於非瓣膜性心房顫動患者中風的預防表二 : 傳統與新型口服抗凝血劑之藥物動力學與藥效學比 33% 與 50% 發生死亡之風險也低於 warfarin 組, 但是未達統計差異腸胃道出血風險也較 warfarin 組高 14.5%, 但是沒有統計差異心肌梗塞風險較 warfarin 組高 19%, 但是沒有統計差異 ( 實際上 dabigatran 與 warfarin 比較起來每千人只多 2 個心肌梗塞, 且血管死亡率減少, 所以臨床意義不大 ) 對於收案前曾經發生中風之患者做進一步次分析發現 rivaroxaban 之療效與安全性與原始族群相當 Warfarin Dabigatran Rivaroxaban Apixaban 半衰期 40 小時小時 7-11 小時 9-14 小時達尖峰時間小時 2 小時 3 小時 3 小時給藥間隔每日一次每日二次每日一次每日二次血漿蛋白結合 99% 35% >80% >50% 腎臟排除 92% 80% 66% 25% 藥物交互作用 CYP2C9, 1A2, 3A4 P-glycoprotein inhibitors Apixaban 依照 ARISTOTLE 此一隨機分組雙盲試驗研究 10, 是比較 apixaban 5 毫克每日兩次 ( 如果下列三項中至少有兩項者則每日服用 2.5 毫克兩次 :80 歲以上, 體重少於 60 公斤, 血清肌酐酸 1.5mg/dL 以上 ) 與 warfarin 控制 PT INR 介於 2-3 此二者預防腦中風與全身性栓塞症的效果 ( 為 non-inferiority 比較 ) 與安全性 ( 為 superiority 比較 ) 其收案條件為非瓣膜性心房顫動患者合併以下至少一項危險因子 :(1) 曾經發生中風, 暫時性腦缺血或全身血栓症,(2) 左心室輸出率小於 40% 或近三個月內有症狀之心衰竭,(3)75 歲以上,(4) 糖尿病,(5) 高血壓研究結果顯示 apixaban 在預防所有類型腦中風與全身栓塞症的效果顯著優於 warfarin, 相對風險減少達 21%(p 值等於 0.01), 預防梗塞性中風之效果則比 warfarin 好 8%, 沒有統計差異 (noninferior) 重大出血事件與顱內出血的機會皆較 warfarin 低, 相對風險分別減少達 31% 與 58%, 甚至其全因死亡率 3.52% 也較 warfarin 組別的 3.94% 顯著來得低, 相對風險減少 11% 腸胃道出血風險較 warfarin 低 14%, 心肌梗塞風險較 warfarin 組低 12%, 都沒有統計差異新型抗凝血藥物皆作用在單一凝血因子, 所以抗凝血效果比較可以預期, 不需定期抽血監測療效 ( 但是目前正在發展相關抗凝血功效檢查, 以符合某些臨床需要 ), 幾乎沒有飲食上的禁忌, 與其他藥物交替作用的情形也大幅減少, 藥效發生快 ( 表二 ) 上述這些優點, 讓患者用藥更具方便性, 更可以避免因心裡對於服用 warfarin 的排斥或恐懼所造成的悲劇再次發生 CYP3A4, P-glycoprotein inhibitors CYP3A4, P-glycoprotein inhibitors 雖然服用新一代抗凝血藥物, 可有效預防 2012 年第 56 卷第 11 期台北市醫師公會會刊 35

6 學術專論新型口服抗凝血劑於非瓣膜性心房顫動患者中風的預防非瓣膜性心房顫動患者發生中風, 安全性也不遜於傳統藥物 warfarin, 但此類藥物仍會增加出血風險, 尤其以年長患者與腎功能不良者出血風險較高, 建議須依病人狀況調整劑量新一代的抗凝血藥物另一主要問題在於缺乏有效的拮抗劑 ( 如 :Vitamin K 之於 warfarin), 目前在此問題尚無一致性有效的方法解決在使用此新一代抗凝血藥物之安全注意事項上, 與服用 warfarin 患者相似, 一旦發生意外傷害或頭部撞擊 ( 如車禍或跌倒 ), 需儘速就醫, 觀察有無異常之全身性出血或是顱內出血如果要接受手術或侵入性檢查更應事前告知醫師, 依各個藥物特性與腎功能狀態, 術前暫時停止使用藥物一至數天, 以避免術中或術後大出血此外,dabigatran 因藥物劑型偏酸性, 腸胃出血或不適之風險高於 warfarin, 有腸胃道潰瘍疾病患者需多加注意心肌梗塞患者選擇新一代抗凝血藥物時也要留意, 高風險者宜優先選擇 apixaban 總結並非每位服用 warfarin 之非瓣膜性心房顫動患者都需要改用新一代抗凝血藥物, 尤其是已經長期使用 warfarin 且抗凝血作用控制良好的患者瓣膜性心房顫動患者目前並不建議使用此藥物, 因為其安全有效劑量仍未知, 仍須依規定服用 warfarin 非瓣膜性心房顫動患者因身體狀況不同而中風風險也不同, 如果需使用抗凝血藥物作中風防治, 應該請教自己的醫師, 以選擇對自己最有利的治療藥物參考文獻 1. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB: Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991; 22: Benjamin EJ, Levy D, Vaziri SM: D'Agostino RB, Belanger AJ, Wolf PA. Independent risk factors for atrial fibrillation in a populationbased cohort. The Framingham Heart Study. JAMA 1994; 27: Gage BF, Waterman AD, Shannon W, et al: Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA 2001; 285: Hsieh FI, Lien LM, Chen ST, et al: Get With the Guidelines-Stroke performance indicators: surveillance of stroke care in the Taiwan Stroke Registry: Get With the Guidelines-Stroke in Taiwan. Circulation 2010; 122: Hart RG, Benavente O, McBride R, et al: Antithrombotic therapy for atrial fibrillation. Ann Intern Med 1999; 131: Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI: Metaanalysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007; 146: Hylek EM, Skates SJ, Sheehan MA, et al: An analysis of the lowest effective intensity of prophylactic anticoagulation for patients 年第 56 卷第 11 期台北市醫師公會會刊

學術專論新型口服抗凝血劑於非瓣膜性心房顫動患者中風的預防with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1996; 335: 540-6. 8. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al: for the RE-LY Steering Committee and Investigators.

Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 883-91. 10.

7 學術專論新型口服抗凝血劑於非瓣膜性心房顫動患者中風的預防with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1996; 335: Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al: for the RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: Patel MR, Mahaffey KW, Garq J, et al: for the ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, et al: Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Eng J Med 2011; 365: The ACTIVE Writing Group on behalf of the ACTIVE Investigators. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet 2006; 367(9526): 年第 56 卷第 11 期台北市醫師公會會刊 37

藥Pharmaceutical Sciences 物科學 II VII IX X dabigatran etexilate rivaroxaban apixaban ( ) ( ) 1 參藥品個論一 Dabigatran Etexilate 圖一新製劑之作用機轉與其標的因子 Ximelagatr

藥Pharmaceutical Sciences 物科學 II VII IX X dabigatran etexilate rivaroxaban apixaban ( ) ( ) 1 參藥品個論一 Dabigatran Etexilate 圖一新製劑之作用機轉與其標的因子 Ximelagatr 摘要高雄長庚紀念醫院藥劑部藥師張淑玲陳一伶 K warfarin K K ( II VII IX X) Xa K anti- factor Xa oral vitamin K antagonist warfarin low molecular weight heparin 壹前言 K (oral vitamin K antagonists VKAs) (offset of action) (low