第 3 期杨影, 等 :IL-23/Th17 轴在变应性哮喘中的研究进展 287 (dendritic cells, DCs) 和巨噬细胞产生, 激活和调节 T 细胞诱导的自身免疫反应和慢性炎症反应 ;IL-23 受体由 IL-12Rβ1 和 IL-23R 亚基组成, 表达于记忆 T 细胞 NK 细

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徐史
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1 第 23 卷第 3 期 2011 年 3 月 Chinese Bulletin of Life Sciences Vol. 23, No. 3 Mar., 2011 文章编号 : (2011) IL-23/Th17 轴在变应性哮喘中的研究进展杨影 1, 罗英 1 *, 李春林 1, 杨春平 1, 罗璝 1, 付明福 2 2, 廖新根 (1 南昌大学第二附属医院耳鼻咽喉 - 头颈外科, 南昌 ;2 南昌大学第二附属医院骨科, 南昌 ) 摘要 : 变应性哮喘是一种由辅助性 T 细胞 (T helper cell, Th cell) 调节的慢性炎症性疾病 Th1/Th2 的失衡一直被认为是变应性哮喘的发病机制,Th2 细胞及其分泌的细胞因子白介素 4(interleukin 4, IL-4) IL-5 以及 IL-13 在变应性哮喘特异性症状的发病中发挥重要作用最近研究发现 Th17 细胞及其分泌的 IL-17 参与变应性哮喘的发展过程,IL-23 在 Th17 细胞维持生存和功能成熟中发挥重要作用, 并参与抗原诱导的气道炎症反应该文对目前 IL-23/Th17 轴在变应性气道炎症反应中的研究进展作一综述关键词 :IL-23 ;Th17 ;IL-17 ; 哮喘中图分类号 :R ;R362 文献标识码 :A Recent progress of IL-23/Th17 axis in allergic asthma YANG Ying 1, LUO Ying 1 *, LI Chun-Lin 1, YANG Chun-Ping 1, LUO Gui 1, FU Ming-Fu 2, LIAO Xin-Gen 2 (1 Otolaryngology - Head and Neck Surgery, The Second Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang , China; 2 Orthopedics, The Second Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang , China) Abstract: Allergic asthma is a chronic inflammatory disease regulated by the T helper (Th) cells. The Th1/Th2 imbalance has been well documented in the pathogenesis of allergic asthma, Th2 cells and their cytokines such as interleukin 4 (IL-4), IL-5, and IL-13 orchestrate these pathognomonic features of asthma. Recently, Th17 cells and IL-17 have been found to participate in the development of allergic asthma, IL-23, which is essential for survival and functional maturation of Th17 cells, is involved in antigen-induced airway inflammation. In this review, current understanding of the roles of IL-23/Th17 axis in allergic airway inflammation will be summarized. Key words: IL-23; Th17; IL-17; asthma Th17 细胞是 CD4 + T (Th) 细胞的一个新的亚群, 能产生 IL-17 IL-17F 和 IL-22 等细胞因子, 参与免疫调节机体防御自身免疫性疾病以及其他慢性炎症反应 [1] 在 Th17 细胞介导的免疫疾病和慢性炎症反应中,IL-23 对维持 Th17 细胞稳定和促进 Th17 细胞增殖有重要作用 [2] IL-23 通过增加抗原诱导的 Th17 细胞因子的产生和中性粒细胞的募集增强变应性哮喘的气道炎症反应 [3] 本文主要对 IL-23/Th17 轴在变应性哮喘中的研究进展作一综述基 p19, 并把由 p19 和 p40 亚基组成的细胞因子命名为 IL-23 p40 是一种可溶性细胞因子受体超家族成员,IL-12/IL-23p40 在炎症性疾病的发病机制中发挥重要作用 [4,5] p19 亚基的结构与 IL-6 和粒细胞集落刺激因子 (granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF) 相关, 并与 IL-12 IL-6 和 G-CSF 有相似的生物学特性在 IL-23 p19 基因转染的小鼠中,IL-23 表达的增加能诱发多种器官炎症早产死亡和发育不全等疾病 [6] IL-23 由树突状细胞 1 IL-23 和 Th17 细胞的来源和生物学特性 1.1 IL-23 IL-23 是 IL-12 家族的新成员,1990 年,Oppmann 等 [4] 发现不同于 IL-12 亚基 p35 和 p40 的一种新亚收稿日期 : ; 修回日期 : * 通讯作者 : luoyingnvdx@163.com; Tel:

2 第 3 期杨影, 等 :IL-23/Th17 轴在变应性哮喘中的研究进展 287 (dendritic cells, DCs) 和巨噬细胞产生, 激活和调节 T 细胞诱导的自身免疫反应和慢性炎症反应 ;IL-23 受体由 IL-12Rβ1 和 IL-23R 亚基组成, 表达于记忆 T 细胞 NK 细胞 DCs 细胞巨噬细胞以及小胶质细胞, 促进炎症因子细胞因子和趋化因子的产生 [5,7] IL-23 可以直接激活巨噬细胞和树突状细胞产生 IL-23R, 促进肿瘤坏死因子 (tumor necrosis factor,tnf)-α 和 IL-1 炎性介质的产生, 进一步促进 IL-23 依赖和非依赖途径的慢性炎症反应和细胞免疫反应 [8] IL-23 能通过作用于金属蛋白酶 2(matrix metalloproteinase-2,mmp2) 和 IL-22 促进慢性炎症性疾病的免疫病理反应过程在 MMP2 和 IL-22 基因敲除的小鼠中, 炎症反应明显减轻, 症状明显缓解 [9] IL-23 能使活化的 Th17 细胞表达慢性炎症的细胞因子, 如 IL-17 IL-17F IL-6 TNF-α 以及促炎症反应的趋化因子 [1] 最近研究表明,IL-23 对促进 Th17 分化和维持细胞稳定起到重要作用,IL-23/Th17 细胞途径不仅增加抗原诱导 Th17 细胞介导的中性粒细胞气道炎症反应, 而且增强 Th2 细胞介导的嗜酸性粒细胞的变应性气道炎症反应 [10,11] 1.2 Th17/ ThIL-17 细胞 Th17 细胞的发现源于实验性自身免疫性脑脊髓炎 (experimental autoimmune encephalomyelitis,eae) 和胶原性关节炎 (collagen induced arthritis,cia) [1,8,12,13] EAE 是多发性硬化 (multiple sclerosis, MS) 的小鼠自身免疫模型, 而 CIA 是风湿性关节炎 (rheumatic arthritis, RA) 的动物模型过去一直认为 Th1 细胞的表达失衡在自身免疫反应性疾病中发挥重要作用 Th1 细胞主要分泌干扰素 γ(ifn-γ), 在 IFN-γ 基因缺陷的小鼠模型中,EAE 和 CIA 的症状不仅没有减轻, 反而加重 ; 同时,Matusevicius 等究发现,MS 患者的脑脊液和血液的单核细胞中 IL-17 mrna 的表达增加, 说明有其他的 CD4 + T 细胞参与 EAE 的发展过程, 因其主要分泌细胞因子 IL-17, 故被命名为 Th17/ThIL-17 细胞 Th17 细胞产生 IL-17 IL-17F IL-21 和 IL-22 等细胞因子 IL-22 是 IL-10 家族的成员之一, IL-22 由多种免疫细胞分泌, 主要作用于组织细胞, 调节组织细胞的功能, 对体内外免疫细胞没有任何作用在克雷伯杆菌感染引起肺炎的肺组织中, IL-22 能抑制由刀豆蛋白 A 引起的肝脏损害, 对慢性炎症反应起到保护作用 [9] 在适应性免疫反应中, IL-17 和 IL-22 能共同刺激黏膜的抗菌防御系统以及 [12] 研促进炎症的修复气道病毒感染的早期,IL-22 迅速增加, 清除病毒后,IL-22 的浓度回到正常水平 ; 在 IL-22 mrna 表达下降时, 症状无明显改善说明 IL-22 在病毒和细菌感染早期的抗感染机制中发挥着重要作用 [14,15] 同时有研究表明,IL-22 通过控制酵母菌的生长和促进上皮的增殖对真菌感染起到一线防御作用, 对 IL-17R 缺陷的小鼠起到保护作用 ;IL-17 和 IL-17F 在真菌感染的早期没有防御作用, 反而加重易感倾向 [16] 以上研究表明, IL-22 在多种感染性疾病的早期发挥着免疫防御保护机体和清除病灶的作用 IL-17 家族有六种成员 (IL-17A-F), 其中 IL-17F 和 IL-17A 有明显的同源性, 不但能和相同的受体结合, 而且功能相似 IL-17 和 IL-17F 作用于许多类型的细胞, 诱导细胞因子趋化因子和金属蛋白酶的产生, 在中性粒细胞的募集活化和迁移的过程中发挥重要作用 [1] IL-17 由激活的 T 细胞产生, 刺激成纤维细胞内皮细胞巨噬细胞和上皮细胞产生多种炎症因子, 如 IL-6 IL-1 TNF-α 金属蛋白酶和趋化因子, 诱导 T 细胞介导的慢性炎症反应 [8] 在肺的黏膜表面,Th17 分泌的细胞因子诱导先天性免疫系统基因的活化, 如中性粒细胞激活因子抗菌肽和急性期蛋白 ; 与黏膜的功能相同, Th17 细胞表达 CCR6 和 CCR4 受体, 进一步促进 Th17 细胞及其细胞因子向黏膜病变区域聚集 [17] IL-17 在清除病原体的过程中发挥重要作用, 体内 IL-17 的表达能导致中性粒细胞增殖, 进一步促进慢性的炎症反应和自身免疫反应 ;IL-17 是变应性哮喘发作所必需的细胞因子, 在患者外周血和肺组织中,IL-17 的表达水平上升并与哮喘的严重程度成正比 [18] 这说明 Th17 细胞及其分泌的细胞因子在哮喘中发挥重要作用 2 Th17 细胞的分化与调节 Th17 细胞是由初始的 CD4 + T 细胞分化而来, 孤儿核受体 RORγt 是 Th17 细胞分化的关键转录因子在小鼠中,IL-6 和转化生长因子 (transforming growth factor β,tgf-β) 共存时,RORγt 诱导编码 IL-17 和 IL-17F 的基因转录, 促进炎症反应 ; 当转录因子 RORγt 缺陷时, 炎症细胞向组织的募集和浸润降低, 自身免疫性疾病和炎症性疾病的症状缓解 [19] 在人类, 除了以上两种细胞因子外, 还有 IL-1β IL-21 和 IL-23 参与其分化过程 [20] 当 IL-6/ IL-21 存在时, 激活的 STAT3 途径诱导 IL-21R

288 第 23 卷 (receptor, R) 和 IL-23R 的表达, 进而促进 IL-21 对 Th17 细胞的自分泌调节, 促进 Th17 细胞的分化 [21] TGF-β 通过两种方式调节 CD4 + T 细胞的分化当 IL-6 和 IL-21 存在时, 能与低浓度 TGF-β 共同促进 IL-23R 的表达, 促进 Th17 的分化 ; 当 TGF-β 浓度高时, 抑制

3 288 第 23 卷 (receptor, R) 和 IL-23R 的表达, 进而促进 IL-21 对 Th17 细胞的自分泌调节, 促进 Th17 细胞的分化 [21] TGF-β 通过两种方式调节 CD4 + T 细胞的分化当 IL-6 和 IL-21 存在时, 能与低浓度 TGF-β 共同促进 IL-23R 的表达, 促进 Th17 的分化 ; 当 TGF-β 浓度高时, 抑制 IL-23R 的表达, 拮抗转录因子 RORγt 的功能来抑制 Th17 细胞的分化 TGF-β 能通过诱导调节性 T 细胞 (regulatory T cells, Treg) 转录因子 Foxp3(forkhead box P3, Foxp3) 的表达, 促进 Treg 细胞的分化 [22] IL-6 通过激活 T 细胞 gp130-stat3(signal transducers and activators of transcription 3, STAT3) 途径促进 Th17 细胞的分化, 对 Treg 细胞作用很小因此, 在阻断 CD4 + T 细胞的 IL-6-gp130-STAT3 途径后, 可以抑制 Th17 细胞介导的免疫反应 [23] IL-25(IL-17E) 是 IL-17 家族的成员之一, 与其他的家族成员不同,IL-25 能促进 Th2 细胞诱导的反应及调节 Th17 细胞诱导的自身免疫性疾病在敲除 IL-25 基因的小鼠中, 外周血中 IL-23 的表达上升, 进一步增加 IL-17 和 IFN-γ 的产生, 进而促进自身免疫性疾病 ; 用 IL-25 治疗后,IL-13 表达量增加, 抑制 IL-23 IL-1β 和 IL-6 的产生, 进而抑制 Th17 细胞诱导的自身免疫性疾病和炎症性疾病 [24] 这说明 IL-17 和 IL-25 在器官特异性的自身免疫性疾病的病理机制中发挥着相反的作用 IFN-γ 能明显的抑制 IL-17 诱导的中性粒细胞向气道聚集, 而肥大细胞产生的 TNF 和 IL-1β 能促进抗原诱导和 Th17 细胞介导的中性粒细胞气道炎症反应 [25] IFN-γ 和 IL-4 可以抑制 IL-23R 的表达, 进而抑制 Th17 细胞的分化 [8] IL-23 能诱导激活的 CD4 + T 细胞增殖和分泌 IL-17/IL-17F, 增强 IL-23/Th17 途径诱导的自身免疫性疾病和炎症性疾病 ; 在骨髓内皮细胞中,IL- 17/IL-17F 与受体结合促进 IL-1 IL-6 IL-8 TNF 和趋化因子的表达, 进而促使中性粒细胞向慢性炎症部位聚集 [5] IL-6 IL-21 和 IL-23 能缓解转录因子 Foxp3 对 RORγt 的抑制作用, 促进 Th17 细胞的分化 [22] DCs 巨噬细胞和单核细胞上的 IL-23R 与 IL-23 结合后, 促使 STAT1 STAT3 STAT4 和 STAT5 磷酸化, 诱导 STAT3-STAT4 异质二聚体形成, 促进 Th17 细胞增殖, 产生 IL-17 IL-17F IL-6 和 TNF-α 等细胞因子 [26] 前列腺素 E2(PGE2) 能增强 DCs 源的 IL-6 的产生, 诱导 IL-23 的表达, 加强 Th17 细胞自身反应, 进而促进 IL-17 产生,PGE2 通过 IL-23/IL-17 途径促进自身免疫性疾病 [27] 因此, 可以通过抑制 IL-23/Th17 途径缓解自身免疫性疾病和炎症性疾病如图 1 所示, 细胞因子信号和转录因子通过以下途径调节 Th17 的分化 [21] :(1)IL-1 诱导干扰素诱导因子 4(interferon-inducible factor-4, IRF4) 或表皮脂肪酸结合蛋白 4(epidermal-fatty acid-binding protein, E-FABP4), 进一步促进 Th17 细胞的转录因子 RORγt 的表达, 而转录因子 Foxp3 T-bet 和 E 转录因子 1 (Ets-1) 抑制 RORγt 的活性 ;(2) 过氧化物酶体增殖激活受体 γ(peroxisome proliferator activated recepter γ, PPARγ) 能自发的激活 IL-17 产生抑制复合物, 进而 [21] 图 1 细胞因子信号及转录因子对 Th17 细胞的分化调节

4 第 3 期杨影, 等 :IL-23/Th17 轴在变应性哮喘中的研究进展 289 抑制 IL-17 基因的转录 ;(3) 细胞因子抑制信号 (suppressors of cytokine signaling,socs) 也共同参与调节 Th17 细胞的分化和增殖 ;(4)TGF-β1 可以经过 SOCS3 Foxp3 和 RORα 途径共同调节转录因子 RORγt 的表达 ;(5)IL-21 和 IL-23 通过直接或间接作用于 STAT3 途径, 进一步促进 Th17 细胞的分化综上所述, 现已明确 IL-6 和 TGF-β 是启动 Th17 细胞分化的关键细胞因子,RORγt 是促进 Th17 细胞分化的关键转录因子,IL-21 能通过自分泌途径促进 Th17 细胞的进一步分化和增殖,IL-23 在维持 Th17 细胞稳定和成熟的过程中发挥重要作用 3 IL-23/Th17 轴与变应性哮喘的发展关系根据 CD4 + T 细胞分泌细胞因子和产生功能不同, 把其分成 Th1 Th2 和 Treg 等不同的亚群当 T 淋巴细胞接触微生物抗原时, 先天性免疫系统激活的细胞产生多种效应性细胞因子, 使 T 细胞获得多种功能, 参加自身免疫反应和慢性炎症反应 [1,22,28], 变应性哮喘是吸入变应原诱导的 I 型超敏反应, 以嗜酸性粒细胞浸润黏液分泌过多气道重塑血清总的 IgE 增多以及气道高反应为特点的 [18] 过去认为变应性哮喘是由抗原诱导的 Th2 细胞及其相关因子介导的炎症反应, 近年来的研究表明, Th17 细胞不仅增强抗原诱导 Th2 细胞介导的嗜酸性粒细胞的炎症反应, 而且 IL-17 mrna 的表达与中性粒细胞的浸润及哮喘的严重程度成正相关 ; 在 IL-17 缺陷的小鼠中,IL-23 同样可以增强抗原诱导 Th2 细胞分泌细胞因子及促进嗜酸性粒细胞的聚集, 说明 IL-23/Th17 途径在哮喘中发挥重要作用 [2,11] 同时, 在 IL-23p19 基因缺陷及应用抗 IL-23p19 mrna 或 IL-12/IL-23p40 mrna 抗体治疗后的 EAE 小鼠中,EAE 的症状明显缓解, 能有效的抑制 EAE 的发展以上研究说明 IL-23/Th17 途径在自身免疫疾病及慢性炎症反应性疾病的病理机制中发挥重要作用 [8] 在有哮喘遗传倾向的小鼠中, 吸入变应原后, 能激活肺骨髓源中 DCs 分泌 IL-23, 明显地增强 IL-17 的产生, 产生气道的高反应 ; 在对过敏原抵抗的小鼠中, 能使 DCs 活化, 但限制 Th17 细胞因子的产生, 并抑制气道的高反应 [29] 在哮喘患者的支气管肺泡盥洗液和黏膜中,IL-17 mrna 表达上升, 促进抗原诱导的变应性炎症反应在小鼠哮喘模型中,IL-17 受体的缺陷减少了抗原诱导的中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的募集, 同时减轻了气道的炎症反应 ; 在敲除 IL-17 基因的小鼠模型中, 变应原诱导的气道高反应接触性超敏反应和迟发型超敏反应受到明显的抑制 [8,18] McKinley 等 [30] 在小鼠哮喘模型的实验中发现,Th17 细胞及相关因子对激素治疗有抵抗作用, 不能缓解 Th17 细胞介导的气道的慢性炎症反应以及气道的高反应 ; 而变应原激发的 Th2 细胞用激素治疗后募集到肺部的淋巴细胞和嗜酸性粒细胞明显下降内毒素暴露于呼吸道后, 支气管肺泡盥洗液中 IL-17 和 IL-22 的蛋白表达增加,β 防御素 2 和 IL-8 表达下降,IL-17 mrna 和转录因子 RORγt 的表达量成正比 ; 同时, 内毒素能增加 IL-21 和 IL-23 的浓度及中性粒细胞巨噬细胞和 Th17 细胞的数量, 因此,Th17 细胞及其分泌的相关因子在内毒素引起的呼吸道炎症反应中发挥重要作用 [31] [32] 2008 年,Song 等研究表明, 巨噬细胞分泌的 IL-17 能促进哮喘的变应性炎症反应, 肥大细胞分泌的介质能进一步促进这一过程 ; 同时巨噬细胞这一功能也在哮喘患者的变应性炎症反应中得到证实在哮喘患者的外周血单核细胞 (peripheral blood mononuclear cells,pbmc) 中,Th17 细胞以及表面受体 CCR6 明显增加,IL-23 作用于激活的 Th17 细胞后促使哮喘的症状进一步加重 [33] 以上研究结果为变应性哮喘带来了新的研究方向, 以 Th17 及其相关的细胞因子作为靶点来设计药物可能为哮喘的防治提供新的思路 4 结语与展望 CD4 + T 细胞新亚群 Th17 细胞的发现弥补了抗原诱导的 Th2 细胞介导的变应性哮喘发病机理的不足抗原诱导活化的 Th2 和 Th17 细胞, 在肺部特异性病理机制中共同发挥着重要作用, 同时都能产生气道的高反应 [30], 但其作用机制尚不清楚 IL- 23/Th17 细胞途径在变应性哮喘中的作用已经有了初步的了解, 但有以下几方面亟待解决 :(1)IL-23/ Th17 细胞途径与其他 CD4 + T 细胞亚群之间的相互调节机制 ;(2)IL-23/Th17 细胞途径和其他细胞因子及信号转导途径作用于哮喘的发病机理 ;(3)IL-23/ Th17 细胞途径与 Th2 细胞在变应原诱导的慢性炎症反应中, 哪一种细胞起主导作用? 随着 CD4 + T 细胞各亚群研究的深入,IL-23/Th17 细胞途径在哮喘中的致病作用发病机理及基因方面的进一步研究可能为哮喘的临床诊断和治疗提供新的方法

5 290 第 23 卷 [ 参考文献 ] [1] Romagnani S. Human Th17 cells. Arthritis Res Ther, 2008, 10(2): 206 [2] Peng J, Yang XO, Chang SH, et al. IL-23 signaling enhances Th2 polarization and regulates allergic airway inflammation. Cell Res, 2010, 20(1): [3] Nakajima H, Hirose K. Role of IL-23 and Th17 cells in airway inflammation in asthma. Immune Netw, 2010, 10(1): 1-4 [4] Oppmann B, Lesley R, Blom B, et al. Novel p19 protein engages IL-12p40 to form a cytokine, IL-23, with biological activities similar as well as distinct from IL-12. Immunity, 2000, 13(5): [5] Kullberg MC, Jankovic D, Feng CG, et al. IL-23 plays a key role in Helicobacter hepaticus-induced T celldependent colitis. J Exp Med, 2006, 203(11): [6] Wiekowski MT, Leach MW, Evans EW, et al. Ubiquitous transgenic expression of the IL-23 subunit p19 induces multiorgan inflammation, runting, infertility, and premature death. J Immunol, 2001,166(12): [7] Belladonna ML, Renauld JC, Bianchi R, et al. 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附件2：中国实验动物学会团体标准实验动物肿瘤坏死因子 α 转基因关节炎小鼠模型饲养繁育规范编制说明联系人 : 李舸联系电话 :15011983691 编制单位 : 广东省实验动物监测所时间 : 2016 年 10 月 25 日中国实验动物学会团体标准人肿瘤坏死因子 α 转基因关节炎小鼠模型饲养繁育规范编制说明 GB/T1.1 2009 1 2011A081401005 2013B040400007