前言 肺白黴菌病是㆒種罕見的伺機性黴菌感染症, 但較常發生在有血液腫瘤病患如白血病, 淋巴癌 1-2, 或糖尿病控制不良的病 3-4, 器官移植後或其他原因使用免疫抑制劑病 5, 腎衰竭並長期注射 deferoxamine 6, 及其他腫瘤病患或術後衰弱的病 1,7 白黴菌病有六種主要疾病形態 8

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1 肺白黴菌病 (Pulmonary Mucormycosis)-- ㆒病例報告 錢尚道胡璟許競文 * 國軍高雄總醫院病理部 * 外科部 摘 要 肺白黴菌病雖是㆒種不常見的疾病, 但在免疫失調 (immunocompromise) 的病 卻是重要的伺機性黴菌疾病 (opportunistic mycoses) 鼻腔腦白黴菌病 (rhinocerebral mucormycosis) 及肺白黴菌病 (pulmonary mucormycosis) 是兩大主要疾病表現 由於肺白黴菌病與㆒般肺部感染疾病之臨床表現相似, 而痰液的培養又常獲得陰性結果, 臨床醫師對高危險群病, 應提高警覺, 並且藉由侵犯性檢查取得檢體, 以獲得組織病理的檢查報告便成為此疾病最重要的診斷工具 本篇文章報告㆒位有糖尿病十多年的 50 歲男性, 出現咳嗽, 咳血症狀,X- 光檢查發現左 肺葉有空洞化, 經電腦斷層導引 經胸壁針穿刺切片檢查結果為肺白黴菌病 病患接受手術切除後病癒出院 關鍵詞 : 肺白黴菌病 (Pulmonary mucormycosis), 糖尿病 (Diabetes mellitus) 肺空洞化 (Lung cavitation) 聯絡 : 錢尚道通訊處 : 高雄市 正㆒路㆓號國軍高雄總醫院病理部 TEL: Fax:

2 前言 肺白黴菌病是㆒種罕見的伺機性黴菌感染症, 但較常發生在有血液腫瘤病患如白血病, 淋巴癌 1-2, 或糖尿病控制不良的病 3-4, 器官移植後或其他原因使用免疫抑制劑病 5, 腎衰竭並長期注射 deferoxamine 6, 及其他腫瘤病患或術後衰弱的病 1,7 白黴菌病有六種主要疾病形態 8 : 鼻腦部 (rhinocerebral), 肺部, 腸胃道, 皮膚, 全身散佈和 樞神經系統疾病等 最常見的病原菌屬為酒麴菌 (Rhizopus), 其次為棘鬚黴菌 (Absidia), 白黴菌 (Mucor) 和 Cunninghamella 1,7 臨床 白黴菌病以鼻腔腦白黴菌病 (rhinocerebral mucormycosis) 及肺白黴菌病 (pulmonary mucormycosis) 為兩大主要疾病表現, 死亡率甚高 病 常在死後解剖才獲得正確診斷, 因此要增進病 的存活率, 先決條件在於能早期診斷, 以提供病 適當治療, 如此才有治癒的可能 然肺白黴菌病與㆒般肺部感染疾病之臨床表現相似, 而痰液的培養又常獲得陰性結果, 因此藉由侵襲性檢查取得檢體, 以獲得正確的組織病理診斷便成為此疾病最重要的診斷方式 1,7 以 我們報告㆒位糖尿病控制不良病, 出現咳嗽, 咳血等症狀,X- 光影像為空洞化病灶, 病 最後接受侵襲性檢查, 經組織病理證實為肺白黴菌病, 並成功手術切除 病例報告 ㆒位 50 歲的男性, 因為間歇性咳嗽 咳血 偶感發燒有㆓十 之久, 至 區醫院檢查發現胸部 X 光異常, 故轉至本院進㆒步檢查治療 病 為㆒電焊工, 有抽煙習慣㆒ ㆒包已逾㆓十年 十年前發現有糖尿病, 此次住院前使用 Euglucon 每 ㆒顆控制血糖 七年前因車禍導至右手腕關節骨折開刀 女兒於半年前死於肺部肉瘤 入院當時, 病 的血壓為 120/70mmHg, 心跳 80/min, 呼吸速率 20/min, 體溫 36.4 理學檢查: 除呼吸音粗糙外, 其餘並無特殊異常發現 實驗室檢查 : 血紅素 14.0 gm/dl, 白血球 6700/µL, 尿糖 ++++, 尿蛋白 +, 空腹血糖 233gm/dl, 糖化血紅素 11.5 %, 白蛋白 2.9gm/dl, 肝功能, 腎功能及電解質皆正常, 室內 動脈血氧濃度 PaO2 91.3mmHg 胸部 X 光檢查發現左 肺部有㆒空洞化的實質 (cavitary consolidation) 病灶約 4 公分直徑 ( 圖 1) 胸部電腦斷層檢查, 同樣發現在左 肺的邊緣有㆒軟組織合併空洞化病灶約 4.2x3.1 公分, 壁厚約 1.0 公分, 病灶周圍伴有發炎的現象 ( 圖 2), 放射科懷疑有肺癌的可能, 然由黴菌或結核菌所引起的肺膿瘍亦須考慮 痰液檢查 : 嗜酸性桿菌及黴菌染色為陰性, 細菌培養為正常的口腔菌種 纖維支氣管鏡檢並無氣管內之異常發現 肺功能檢查正常 由於 述檢查皆無法提供確定診斷, 安排病 接受電腦斷層導引 經胸壁針穿刺切片檢查, 結果在顯微鏡 發現有許多寬的, 無分節的, 呈直角分枝的菌絲 ( 圖 3) 符合白黴菌病診斷 因而照會外科, 施予左側胸廓切開術及左 肺葉楔形切除 (wedge resection) 檢體為㆒邊界清楚, 大小約 3x3x2.5 公分的腫塊 切開後, 肉眼可見此腫塊為內含膿樣物及壞死組織的空腔 ( 圖 4), 組織學檢查同樣是白黴菌特徵 病 術後觀察並無發燒, 咳血等症狀, 在傷口癒合良好, 血糖控制穩定 出院 此次住院並未使用 amphotericin B 治療. 2

3 討論 白黴菌病 (Mucormycosis) 其病源體屬於接合菌綱 (Zygomycetes) 的白黴菌目 (Mucorales), 包括酒麴菌 (Rhizopus) 白黴菌(Mucor) 酒麴白黴菌 (Rhizomxor) 棘鬚黴菌(Absidia) Cunning-hamella,Saksenaea 等 8 其 最常見的感染菌屬為酒麴菌 (Rhizopus), 幾乎有 90 %的鼻腦膜感染和超過 50 %的肺部感染是由 Rhizopus arrhizus 所引起 1,7 這些白黴菌(Mucorales) 在顯微鏡 具有寬闊而罕分節且呈直角分枝的菌絲, 直徑自 6-50 微米粗細不等 8 若要進㆒步加以區分為何㆒菌種, 則需要加以培養, 根據菌落外觀及顯微鏡 其繁殖構造的形態 的差別加以鑑定 白黴菌在自然界 無所不在, 空氣, 麵包, 水果, 蔬菜, 土壤, 肥料都有它的蹤跡 甚至健康 的鼻腔, 糞便, 痰液等排泄物也可見此菌 8 雖然它無所不在但甚少引起疾病, 即或在免疫失調的病, 它仍是少見的伺機性感染 曾有報告指出 ; 吾 週邊血液所含 性白血球, 單核球 / 巨噬細胞是對抗白黴菌的基本防禦細胞 6,8 健康 體所分離的血清在實驗室 有抑制白黴菌生長的功能 1,8, 同時血 的多形核白血球會附著在菌絲 並加以破壞 1 因此當這些防禦功能被破壞或抑制時, 感染就可能發生 雖然正常健康的 亦有被感染的報告, 但與白黴菌感染有關的情況主要還是 性白血球低 細胞吞噬能力不佳或是局部有酸 毒現象 1,9 臨床 血液腫瘤病患如白血病或淋巴癌病, 可能因疾病本身或化學治療結果造成 性白血球低 而引起感染 2,7 糖尿病病 本身則因多形核白血球的趨化性 (chemotaxia) 降低而容易感染 10 此外白黴菌喜愛在酸性的高糖環境 生長, 糖尿病酮酸 毒的病 除了提供此生長環境外, 酮酸 毒亦會降低 性白血球的趨化作用及破壞血清抑制黴菌生長的功能 1,6,8, 因此糖尿病酮酸 毒的病 也較容易受感染 器官移植後接受免疫抑制劑治療, 其他原因接受類固醇治療的病, 愛滋病患也都有病例報告 尿毒症病患的感染常與 deferoxamine 的使用有關 6 Deferoxamine 為㆒鰲合劑, 用於鐵或鋁過多的病 ㆒般細菌在生長時都需要鐵離子, 但在體內的鐵離子幾乎皆與蛋白質結合, 游離狀態很少, 需藉著分泌鰲鐵素 (siderophores) 來鰲合鐵離子才能為細菌所利用 而白黴菌生長時亦需要鐵離子, 但它只能分泌很少量的鰲鐵素, 因此需要利用其它細菌所產生的鰲鐵素 臨床 使用的 deferoxamine 與細菌 Streptomyces pilosus 所產生的鰲鐵素㆒樣, 可以讓白黴菌利用, 提供白黴菌繁殖所需的鐵離子, 增加感染機會 肺白黴菌病其臨床症狀和㆒般細菌性肺炎症狀相似, 常見的有咳嗽, 發燒, 胸痛, 咳血, 咳痰, 喘及全身倦怠等非特異性的症狀 1,7 其 咳血的症狀比細菌性肺炎常見, 此因白黴菌菌絲喜愛侵犯血管特別是小動脈, 易造成出血或缺血性組織壞死 物理檢查發現亦是與㆒般的肺炎相似, 有發燒, 心跳快, 呼吸音為濕囉音或喘鳴音或呼吸音減低等 1,7 在 X- 光放射線檢查, 有超過八成病例皆具異常發現, 然都無法直接診斷肺白黴病 1 常見的胸部 X- 光表現有肺侵潤或實質化, 空洞化或肺膿瘍, 或以腫瘤 節結形態表現, 而肋膜積水, 縱膈腔病變則是 3

4 較少見的 1,7,10-12 比較特別的發現是 air-crescent sign 這是典型血管侵犯引起組織梗塞的 X- 光表徵 1,7, 當 X- 光出現此特徵時, 臨床醫生應提高警覺, 爭取時效給予適當的診斷和治療, 避免病 因大咳血而死亡 電腦斷層檢查常能配合 X- 光的發現, 同時能顯示出病灶的所在, 與周邊組織的關係, 是否有血管的侵犯 比較特別的是 halo sign 11, 在肺白黴菌病的節結病灶 很常在電腦斷層顯影劑的對比 呈現出來 雖然白黴菌生長快速, 培養 24 小時後即可觀察, 但實際的痰液培養, 卻大多呈現陰性結果 1,7 因此要正確診斷出肺白黴菌病, 最主要還是靠組織病理檢查的發現 最常用的診斷工具是利用支氣管鏡行穿支氣管切片檢查 (transbronchial biospy) 1,7, 然而直接手術切除 (surgical extirpation), 開胸肺切片檢查 (open lung biopsy), 經胸壁針穿刺切片檢查 (transthoracic needle biopsy) 等也可提供正確診斷 不過需要與麴菌 (Aspergillus) 鑑別診斷, 麴菌在肺部感染的臨床表現與肺白黴菌病相似, 唯顯微鏡 可見直徑較小 (15 微米以 ) 有節 呈銳角分枝的菌絲, 這與寬的 無分節 呈直角分枝的白黴菌菌絲不同, 可為鑑別診斷的依據 9 治療白黴菌病基本 需同時矯正病 潛在疾病的狀況, 如血糖控制, 酸 毒的矯治, 評估減少免疫抑制劑的使用等 主要治療藥物為 amphotericin B, 以高劑量靜脈注射 mg/kg/day, 累積劑量須高達 2-5gm 才能獲得滿意的效果 8 然有許多統計資料顯示 : 單獨使用 amphotericin B 治療比合併手術或單獨手術切除的治療效果差 1,3,7 在 1977 年 Murray 統計了過去 100 年來 70 個局部肺侵犯的肺白黴菌病患, 有 6 個存活, 存活率僅 9 %, 大多數的病例都是死後解剖才獲得正確診斷 年 Francis 收集自 1970 年以來 87 個局部肺侵犯的肺白黴菌病患, 有 38 個存活, 存活率已達 44 % 7, 其 生前即診斷出此病者有 62 ( 診斷率 71 %), 診斷後僅接受藥物治療者其存活率 45 %, 而有接受手術切除者其存活率 73 % 存活率的提高主要與生前正確診斷率提高有關 除了正確診斷外, 積極的藥物治療及外科手術介入, 都能有效改善病 的預後 病 若無法獲得正確診斷和積極適當的治療, 常因黴菌引起之敗血症 肺功能破壞或大量咳血而死亡 1 本文所報告的病例是㆒個有糖尿病 10 多年的 50 歲男性, 血糖控制不良, 出現咳嗽, 咳血的症狀, 胸部 X- 光檢查發現左 肺有空洞化病灶, 臨床 並無明顯發燒及白血球增生, 考慮的可能疾病有肺結核, 壞死性肺炎, 惡性腫瘤 ( 特別是鱗狀 皮癌 ), 黴菌感染, 肺皰或囊胞 (bullae or cyst), 肺梗塞, 或血管炎 ( 如 Wegener s granulomatosis) 然㆒般肺皰或囊胞的壁較薄, 而肺梗塞常出現在長期臥床, 手術後, 肢受傷, 深部靜脈栓塞, 心臟衰竭等危險因子存在, 症狀可能有咳嗽及咳血, 但以喘和胸痛最常見, 而血管炎如 Wegener s granulomatosis 常是多器官疾病, 此病 較不可能 至於肺結核, 壞死性肺炎, 惡性腫瘤 ( 特別是鱗狀 皮癌 ) 及黴菌感染則需進㆒步鑑別診斷 我們在痰液染色 培養及纖維支氣管鏡檢查皆無法獲得正確診斷, 安排病 接受電腦斷層導 4

5 引 經胸壁針穿刺切片檢查, 組織病理報告為肺白黴菌病 臨床考慮這是㆒個孤立性且呈空洞化病灶, 藥物可能很難進入 心壞死部分, 因此決定施與外科手術治療, 同時控制血糖 術後病 症狀改善, 復原良好, 病 在出院後的兩個月門診追蹤 亦無異常發現 至於抗黴菌藥物則暫緩給予 白黴菌病是㆒個罕見的伺機性感染疾病, 主要發生在免疫失調的病 在肺部的感染, 其臨床表現與㆒般細菌感染相彷並無特異性, 唯痰液的培養很少能獲得正確診斷 因此在高危險群的病 出現肺部感染的症狀, 經㆒般抗生素治療後, 其臨床症狀或胸部 X- 光仍無改善, 而非侵入性檢查又不能提供足夠的診斷, 則支氣管鏡檢或外科手術的介入是必要的, 如此才能獲得正確診斷及治療方向 許多報告指出合併外科手術治療可以增加存活率 1,3,7,9, 特別是孤立性病灶, 甚至包括本病例在內, 也有單獨手術切除成功的例子 3,4 雖然如此, 靜脈抗黴菌藥物仍是主要治療方式, 特別在不適合手術的情況 2 因此肺白黴菌病最理想的治療應包括早期正確診斷, 同時治療病 潛在的疾病, 給予抗黴菌藥物並積極外科手術介入, 如此才能增加病 存活的機會 參考文獻 1. Tedder M, Spratt JA, Anstadt MP, Hedge SS, Tedder SD, Lowe JE. Pulmonary mucormycosis: results of medical and surgical therapy. Ann Thorac Surg 1994; 57: Pagano L, Ricci P, Tonso A, et al. Mucormycosis in patient with haematological malignancies: a retrospective clinical study of 37 cases. Br J Haematol 1997;99: Wright RN, Saxena A, Robin A, Thomas PA. Pulmonary mucormycosis successfully treated by resection. Ann Thorac Surg 1980;29: Lee CH, Lee CJ, Hsueh C, Lee MC. Pulmonary mucormycosis: the first case with preoperative diagnosis and successful surgical treatment in Taiwan. J Formos Med Assoc 1990;89: Tan HP, Razzouk A, Gundry SR, Bailey L. Pulmonary rhizopus rhizodiformis cavitary abscess in a cardiac allograft recipient. J Cardiovasc Surg 1999;40: Daly AL, Velazquez LA, Bradley SF, Kauffman CA. Mucormycosis: Association with deferoxamine therapy. Am J Med 1989;87: Lee FYW, Mossad SB, Adal KA. Pulmonary mucormycosis. Arch Intern Med 1999;159: Chun SFS, Stevens DA. Mucormycosis. In:Bennett JC, Plum F. eds. Cecil Textbook of Medicine. 20 th ed. Philadelphia:W.B. Saunders Co.,1996;

6 9. Bigby TD, Serota ML, Tierney LM, Matthay MA. Clinic spectrum of pulmonary mucormycosis. Chest 1986;89: Mowat AG, Baum J. Chemotaxis of polymorphonuclear leukocytes from patients with diabetes mellitus. N Engl J Med 1971;284: McAdams HP, de Christenson MR, Strollo DC, Patz EF. Pulmonary mucormycosis :radiologic findings in 32 cases. Am J Roentgenol 1997;168: Murphy RA, Miller WT. Pulmonary mucormycosis. Semin Roentgenol Vol XXXI No1(January), 1996: Murray HW. Pulmonary mucormycosis: one hundred years later. Chest 1977;72:1-2. 圖 1: 左 肺部有㆒空洞化的實質 (cavitary consolidation) 病灶約 4cm 直徑 6

7 圖 2 左 肺的邊緣有㆒軟組織合併空洞化病灶約 4.2x3.1cm 壁厚約 1.0cm 病 灶周圍伴有發炎的現象 圖 3 有許多寬的 無分節的 呈直角分枝的菌絲 如箭頭所示 符合白黴菌 病診斷 x200 PAS 染色 7

8 圖 4: 檢體為㆒邊界清楚, 大小約 3x3x2.5cm 的腫塊 切開後, 肉眼可見此腫塊 為內含膿樣物及壞死組織的空腔 8

9 Pulmonary Mucormycosis A case report Shang-Tao Chien,Ching Hu,Jin-Wen Sheu * Department of Pathology, * Department of Surgery, Kaohsiung Military General Hospital, Kaohsiung, Taiwan, Republic of China Pulmonary mucormycosis is uncommon but important opportunistic mycoses in immunocompromised persons. The two most common clinical presentations of mucormycosis are the rhinocerebral and pulmonary forms. Patient with pulmonary mucormycosis often presents nonspecific symptoms and signs indistinguishable from bacterial pneumonia. Noninvasive diagnosis with sputum culture is difficult to achieve. It is very important to obtain histopathologic specimens and diagnosis by more invasive procedure. We present a 50-year-old diabetic male with cough, hemoptysis, and cavitary consolidation of chest film. The mucormycosis was diagnosed by CT-guiding transthoracic needle biopsy. The surgical resection was done. 9

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