中国现代医学杂志 第 27 卷 Keywords: type 2 diabetes mellitus; serum 25-hydroxyvitamin D; diabetic macroangiopathy 糖尿病是主要致死原因之一, 世界卫生组织预 测, 未来 10 年因糖尿病而死亡的人数将会增长

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1 第 27 卷第 29 期中国现代医学杂志 Vol. 27 No 年 12 月 China Journal of Modern Medicine Dec DOI: /j.issn 文章编号 : (2017) (OH)D 水平与 2 型糖尿病大血管病变的关系研究 * 孙振杰, 于锦萍, 张莉, 孙鹏, 薛瑞凤, 黄金玮, 何翠玲, 王颖 ( 河北省唐山工人医院分院内分泌科, 河北唐山 ) 摘要 : 目的探讨 2 型糖尿病 (T2DM) 患者血清 25- 羟维生素 D[25(OH)D] 水平与大血管病变的关系 方法选取 716 例 T2DM 患者, 检测血清 25(OH)D 水平 颈动脉内膜中层厚度 (IMT) 糖化血红蛋白 (HbA1c) 血脂 肝肾功能 血钙及超敏 C 反应蛋白 (hs-crp) 等指标, 根据颈动脉 IMT 分为 (IMT>0.9 mm) 和 (IMT 0.9 mm) 两组, 比较两组间血清 25(OH)D 水平及分析相关影响因素 结果 血清 25(OH)D 水平低于 ; 相关分析显示 : 颈动脉 IMT 与年龄 收缩压 糖尿病病程 hs-crp 吸烟 低密度脂蛋白胆固醇 HbA1c 及腰臀比呈正相关 (P <0.05), 与 25(OH) D 估算肾小球滤过率呈负相关(P <0.05); 血清 25(OH)D 与颈动脉 IMT HbA1c 糖尿病病程 总胆固醇 甲状旁腺素及空腹血糖呈负相关 (P <0.05), 与空腹 C 肽呈正相关 (P <0.05) 结论 T2DM 患者血清 25(OH) D 水平缺乏可能与大血管病变的发生发展相关 关键词 : 2 型糖尿病 ;25- 羟维生素 D ; 糖尿病大血管病变中图分类号 : R587.1 文献标识码 : A Association between serum 25-hydroxyvitamin D level and macroangiopathy in patients with type 2 diabetes* Zhen-jie Sun, Jin-ping Yu, Li Zhang, Peng Sun, Rui-feng Xue, Jin-wei Huang, Cui-ling He, Ying Wang (Department of Endocrinology, Tangshan Gongren Hospital, Tangshan, Hebei , China) Abstract: Objective To explore the association between serum 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D ] level and macroangiopathy in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM). Methods A total of 716 patients with T2DM were recruited. Carotid intima-media thickness (IMT), 25(OH)D, glycated hemoglobin (HbAlc), blood lipid, hepatic and renal function indexes, calcium, and hypersensitive C-reactive protein (hs-crp) were measured. According to carotid IMT, the patients were divided into IMT thickening group (IMT > 0.9 mm) and IMT normal group (IMT 0.9 mm). The variance of 25(OH)D between the two groups was compared and the correlation factors were analyzed. Results The 25(OH)D level in the IMT thickening group was significantly lower than that in the IMT normal group (P < 0.05). Correlation analysis revealed that age, systolic blood pressure, duration of diabetes, hs- CRP, smoking, LDL-C, HbA1c and waist-to-hip ratio were positively correlated with carotid IMT (P < 0.05); while the level of serum 25(OH)D and estimated glomerular filtration rate were negatively correlated with carotid IMT (P < 0.05). Carotid IMT, HbA1c, duration of diabetes, total cholesterol, parathyroid hormone and fasting blood glucose were negatively correlated with serum 25(OH)D (P < 0.05); while fasting C peptide was positively correlated with 25(OH)D (P < 0.05). Conclusions In the patients with T2DM, serum 25(OH)D deficiency may be associated with the development of macroangiopathy. 收稿日期 : * 基金项目 : 河北省卫生计生委医学科学研究重点课题 (No : ) [ 通信作者 ] 孙振杰, hbsunzhenjie@163.com 49

2 中国现代医学杂志 第 27 卷 Keywords: type 2 diabetes mellitus; serum 25-hydroxyvitamin D; diabetic macroangiopathy 糖尿病是主要致死原因之一, 世界卫生组织预 测, 未来 10 年因糖尿病而死亡的人数将会增长 50%, 75% ~ 80% 的糖尿病患者死于大血管病变 与普 通人群相比, 即使积极地干预心血管危险因素,2 型 糖尿病 (type 2 diabetes mellitus,t2dm) 患者心血管 疾病发病率和死亡率仍然升高 2 倍左右 传统观点认 为, 维生素 D 在调节钙磷代谢 骨骼代谢及骨质形成 方面起重要作用 近年来维生素 D 与糖尿病及其并发 症的关系越来越受到关注 血清 25- 羟维生素 D[25- hydroxyvitamin D,25(OH)D] 在血中含量相对较高, 半衰期长达 2 周, 因此一般认为临床可以通过测定血 清 25(OH)D 的含量来了解维生素 D 的状况 国外 有研究显示血清 25(OH)D 水平缺乏与 T2DM 大血 管病变风险增加相关 但亦有研究显示, 在校正心 血管危险因素后,25(OH)D 水平与颈动脉内膜中层 厚度 (intima-media thickness,imt) 和动脉硬化无关 流行病学研究证实颈动脉 IMT 是未来心血管事件 ( 如 心肌梗死 卒中及死亡 ) 的独立预测因子 目前, 国 内关于维生素 D 与糖尿病大血管病变关系的研究较 少 [2] [3-4] 本研究通过分析 T2DM 患者血清 25(OH)D 水平与颈动脉 IMT 的相关性, 探索糖尿病大血管病变 防治方面新的临床思路 1 资料与方法 1.1 研究对象 选取 2015 年 1 月 年 6 月于本院内分泌科 住院的 T2DM 患者 716 例 其中, 男性 375 例, 女性 341 例 ; 入选患者年龄 45 ~ 77 岁, 平均 (57.26±9.91) 岁 ; 血清 25(OH)D 平均水平为 nmol/l ; 颈动 脉 IMT 平均水平为 0.95 mm 根据 2007 年欧洲高血 压治疗指南, 颈总动脉 IMT>0.9 mm 确定为内中膜增 厚, 本研究将患者分为 (IMT>0.9 mm) 和 (IMT 0.9 mm) 两组 入选对象均符合 1999 年世界卫生组织 T2DM 诊断标准 排除胃大部 或 ( 和 ) 肠切除术后 既往或正在服用活性维生素 D 补充治疗或口服对维生素 D 和钙磷代谢有影响的药物 ( 如噻嗪类利尿剂 苯巴比妥及二膦酸盐制剂等 ) 与 维生素 D 相关的代谢性疾病 肝和肾功能异常 心 肺功能不全 心律失常 其他类型糖尿病 糖尿病急 性并发症 其他内分泌疾病 自身免疫系统疾病 感 染 恶性肿瘤 各种应激情况 妊娠或哺乳状态及其他严重疾病患者 1.2 方法入院后测定身高 体重 腰围 臀围, 计算体重指数 (body mass index,bmi) 及腰臀比, 测量血压 取血测定空腹和餐后 2 h 胰岛素 C 肽 ( 德国 BYAER 公司的 ACS180 试剂盒, 化学发光法 ) 血糖 肌酐 尿酸 血脂及血钙等指标 ( 日本日立公司的 7600 全自动生化分析仪 ) 糖化血红蛋白(glycated hemoglobin, HbA1C) 检测采用高压液相法,25(OH)D 水平采用英国 IDS 公司试剂测定 ( 酶联免疫法, 批内 CV 5.3%, 批间 CV 6.8%) 应用 HDI 5000 彩色多普勒超声仪 ( 荷兰 Philips 公司 ) 测量颈动脉 IMT, 探头频率为 7.5 ~ 10.0 MHz 患者取仰卧位, 肩部垫高, 颈后仰, 探头置于胸锁乳突肌前缘或后缘, 横纵向观察颈动脉, 选取颈总动脉邻近分叉处远端 1 cm 颈总动脉分叉处及颈内动脉近端 1 cm 这 3 处的左右两侧动脉 IMT 最大值的均值用作分析用 根据 2007 年欧洲高血压治疗指南, 动脉斑块的判定标准 : 血管纵行扫描及横断面扫描时, 均可见突入管腔的回声结构或突入管腔的血流异常缺损, 或局部 IMT 1.3 mm 1.3 统计学方法数据分析采用 SPSS 17.0 统计软件, 计量资料以均数 ± 标准差 (x±s) 表示, 用 t 检验 ; 非正态分布数据以中位数 ( 四分位数间距 )[ 表示, 取自然对数经检验符合正态分布后进行分析 ; 计数资料以率表示, 用 χ 2 检验 ; 多组间比较采用完全随机设计的方差分析 多因素分析采用多元逐步回归法 P <0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 两组 T2DM 患者临床资料比较两组性别 BMI 腰臀比 高血压病程 舒张压 肝功能 尿素氮 肌酐 尿酸 估算肾小球滤过率 (estimated glomerular filtration rate, egfr) 总胆固醇 (total cholesterol,tc) 三酰甘油 (Triglycerides,TG) 高密度脂蛋白胆固醇 (high density lipoprotein cholesferol,hdl-c) 空腹及餐后 2 hc 肽 血钙 血磷和甲状旁腺素 50

3 第 29 期 孙振杰, 等 :25(OH)D 水平与 2 型糖尿病大血管病变的关系研究 (parathyroid hormone,pth) 间比较, 差异无统计学意义 (P >0.05), 具有可比性 与 相比, 年龄大 吸烟率高 糖尿病病程长且收缩压 低密度脂蛋白胆固醇 (low density lipoprotein cholestorol,ldl-c) HbA1c 空腹及餐后 2 h 血糖 超敏 C 反应蛋白 (hypersensitive C-reactive protein, hs-crp) 水平及颈动脉斑块率较高,25(OH)D 水平较低 两组用药情况比较, 差异有统计学意义 (P <0.05),他汀类调脂药 阿司匹林使用率高 ; 抗高血压药使用率两组之间比较, 差异无统计学意义 (P >0.05) 见表 IMT 与 T2DM 患者临床资料的相关性分析 IMT 与年龄呈正相关 (r =0.267,P =0.000),IMT 与收缩压呈正相关 (r =0.202,P =0.001),IMT 与糖尿病病程呈正相关 (r =0.201,P =0.003),IMT 与 hs-crp 表 1 两组 T2DM 患者临床资料比较 年龄 /( 岁, x±s) BMI/(kg/m 2, x±s) 腰臀比 /(x±s) 糖尿病病程 /[ 年, 高血压病程 /[ 年, 收缩压 /(mmhg, 舒张压 /(mmhg, x±s) x±s) 59.81± ± ± (7.33,19.67) 6.83(2.92,9.08) ± ± ± ± ± (5.83,14.92) 6.17(2.42,8.33) ± ±9.68 t 值 P 值 谷丙转氨酶 /[u/l, 谷草转氨酶 /[u/l, 尿素氮 /(mmol/ 肌酐 /(μmol/ 尿酸 /(μmol/ L,x±s) L,x±s) L,x±s) egfr/(ml/min 1.73m 2,x±s) TC/(mmol/ L,x±s) 20.00(15.00,27.00) 17.00(14.00,25.00) 5.83± ± ± ± ± (14.00,25.00) 19.00(15.00,26.00) 5.50± ± ± ± ±1.35 t 值 P 值 TG/[mmol/L, HDL-C(mmol/L, LDL-C/(mmol/ x±s) L,x±s) HbA1c/(%, 空腹血糖 /(mmol/l, 餐后 2 h 血糖 / 空腹 C 肽 /[ng/ml, x±s) x±s) (mmol/l,x±s) 2.04(1.13,2.68) 0.97± ± ± ± ± (1.35,2.46) 1.89(1.18,2.39) 0.99± ± ± ± ± (1.25,2.39) t 值 P 值 餐后 2 hc 肽 /[ng/ ml, 钙 /(mmol/l, 磷 /(mmol/l, PTH/(pg/ml, x±s) x±s) x±s) 25(OH)D/[nmol/L, hs-crp/[mg/l, IMT/(mm,x±s) 3.92(2.64,5.62) 2.26± ± ± (23.95,40.03) 3.17(1.68,4.14) 1.04± (2.78,5.45) 2.22± ± ± (35.47,54.25) 1.48(0.57,2.10) 0.85±0.06 t 值 P 值

4 中国现代医学杂志 第 27 卷 表 2 两组 T2DM 患者临床资料比较 男性例 (%) 吸烟 /% 颈动脉斑块率 /% 用药情况 他汀类 /% 阿司匹林 /% 抗高血压药 /% (n =371) 194(52.29) (n =345) 181(52.46) χ 2 值 P 值 呈正相关 (r =0.198,P =0.012),IMT 与吸烟呈正相关 (r =0.196,P =0.004),IMT 与 LDL-C 呈正相关 (r =0.184,P =0.016),IMT 与 HbA1c 呈正相关 (r =0.182,P =0.021),IMT 与腰臀比呈正相关 (r =0.122, P =0.029),IMT 与 25(OH)D 呈负相关 (r =-0.287, P =0.000),IMT 与 egfr 呈负相关 (r =-0.120, P =0.009) 25(OH)D 与空腹 C 肽呈正相关 (r =0.132, P =0.000),25(OH)D 与颈动脉 IMT 呈负相关 (r =-0.287,P =0.000),25(OH)D 与 HbA1c 呈负相关 (r =-0.196,P =0.000),25(OH)D 与糖尿病病程呈负相关 (r =-0.162,P =0.001),25(OH)D 与 TC 呈负相关 (r =-0.156,P =0.002),25(OH)D 与 PTH 呈负相关 (r =-0.141,P =0.005),25(OH)D 与空腹血糖呈负相关 (r =-0.124,P =0.011) 2.3 多元逐步回归分析以颈动脉 IMT 为因变量, 以年龄 性别 BMI 糖尿病病程 收缩压 吸烟与否 25(OH)D hs- CRP HbA1c 空腹 C 肽 尿酸 肌酐 血脂 腰臀比及 egfr 为自变量, 进行多元逐步回归分析, 引入水准是 α=0.10, 排除水准是 α=0.15, 影响颈动脉 IMT 的主要因素有 : 年龄 25(OH)D LDL-C hs-crp HbA1c 吸烟及糖尿病病程 见表 3 表 3 颈动脉 IMT 相关因素多元逐步回归分析变量 b b' t 值 P 值年龄 (OH)D LDL-C hs-crp HbA1c 吸烟 糖尿病病程 讨论 大量临床研究证实颈动脉 IMT 是动脉粥样硬化 的早期形态学改变, 是全身动脉粥样硬化的早期标志 研究证实在控制经典心血管危险因素对动脉粥样硬化 的影响后,25(OH)D 水平降低与 T2DM 患者大血管 病变危险增加相关 研究显示 T2DM 患者存在血清 低维生素 D 水平, 本研究中仅 16.22% 的 T2DM 患者 血清 25(OH)D 水平 >50 nmol/l, 与国内的报道基本 一致, 但较国外报道更低, 考虑与种族 地理位置不 [1,5-6] 同及受日照时间不同等有关 本研究中 年龄大, 吸烟率高, 糖尿病 病程长, 收缩压 LDL-C HbA1c 空腹及餐后 2 h 血糖 hs-crp 及颈动脉斑块率较高,25(OH)D 水平较 低 而年龄 吸烟 糖尿病病程 收缩压 LDL-C HbA1c 血糖及 hs-crp 等均为动脉粥样硬化的经 典因素, 已得到大量研究证实 与 相比, 25(OH)D 水平较低, 提示血清 25(OH) D 水平可能是预测 T2DM 患者动脉硬化的危险因素 他汀类调脂药 阿司匹林使用率高 已有 明确证据显示, 使用他汀类调脂药 阿司匹林能延缓 动脉硬化进展, 一方面该组患者可能因为颈动脉 IMT 增厚才服用他汀类调脂药 阿司匹林 ; 另一方面亦表 明, 在已经应用此类药物的基础上, 低 25(OH)D 水 平仍会造成动脉硬化进展 本研究表明, 颈动脉 IMT 与年龄 收缩压 糖 尿病病程 hs-crp 吸烟 LDL-C HbA1c 及腰臀 比呈正相关, 与 25(OH)D egfr 呈负相关 影 响颈动脉 IMT 的主要因素有 : 年龄 25(OH)D LDL-C hs-crp HbA1c 吸烟及糖尿病病程 在 校正了年龄 糖尿病病程 hs-crp 吸烟 BMI HbAlC LDL-C 血钙 肾功能及合并用药情况等影 响动脉粥样硬化的经典因素后,25(OH)D 水平与 颈动脉 IMT 仍相关 因此, 血清 25(OH)D 水平是 52

5 第 29 期 孙振杰, 等 :25(OH)D 水平与 2 型糖尿病大血管病变的关系研究 T2DM 患者颈动脉 IMT 增厚 颈动脉斑块危险增加的 危险因素, 可作为全身动脉粥样硬化的预测指标 颈 动脉 IMT 与 egfr 呈负相关, 提示 T2DM 患者大血管 病变与微血管病变的发生发展密切相关 研究显示, 血清 25(OH)D 水平与 1 型糖尿病 [7] 患者空腹 C 肽水平呈独立正相关 本研究中,T2DM 患者 25(OH)D 水平与空腹 C 肽亦呈正相关 维生 素 D 可通过影响胰岛细胞功能, 增强胰岛素敏感性, 减轻炎症反应等而促进血糖平衡, 降低糖尿病的发病 风险, 维生素 D 可促进组织储脂, 降低体内胆固醇水 平, 减少高胆固醇所引起的糖尿病大血管并发症 有 研究发现, 糖尿病组 25(OH)D 水平与 HbA1c 糖 尿病病程 TC 呈负相关, 与空腹血糖 PTH 亦呈负 [4,8-9] 相关 维生素 D 缺乏可能通过以下机制在 T2DM 大血 管病变中发挥作用 : 胰岛 β 细胞功能受损 胰岛素 抵抗 慢性炎症反应及内皮功能障碍等 维生素 D 通过细胞的维生素 D 受体介导而发挥抗动脉硬化作 用, 抑制动脉壁的慢性炎症反应, 改善内皮细胞依赖 的血管舒张反应, 增加血栓调节素的表达, 抑制凝血 因子活性和血管平滑肌细胞的增殖, 调节肾素 - 血管 紧张素 - 醛固酮系统 ; 抑制 B 型利钠肽表达等 [3] 有 研究表明,T2DM 患者, 尤其是 T2DM 合并心血管疾病 的患者中维生素 D 缺乏的发病率很高, 表明补充维生 素 D 可能是有益的 [10] 本研究结果亦显示, 在 T2DM 患者中, 血清 25(OH)D 水平缺乏与颈动脉 IMT 增 厚相关, 适当补充维生素 D 可能可以延缓 T2DM 患者 大血管病变进展 维生素 D 与 T2DM 动脉硬化之间的关系尚无定 论, 国内相关报道更是较少, 本研究观察到颈动脉 IMT 增厚者血清 25(OH)D 水平较低, 提示血清 25(OH) D 水平可能是预测 T2DM 患者动脉硬化的危险因素, 在未来的临床治疗中可通过补充维生素 D 延缓 T2DM 大血管病变的进展 但本研究属横断面研究, 为进一 步确定维生素 D 缺乏与 T2DM 大血管病变发生的关系及机制尚需进一步进行多中心 大样本及长时间的前瞻性研究, 并观察应用维生素 D 干预治疗前后大血管病变进展情况及探索合理的维生素 D 补充时机 补充剂量及如何尽量减少可能出现的不良反应, 对维生素 D 的深入研究将是未来重要的研究方向 参考文献 : HERRMANN M, SULLIVAN D R, VEILLARD A S, et al.serum 25-hydroxyvitamin D: a predictor of macrovascular and microvascular complications in patients with type 2 diabetes[j]. Diabetes Care, 2015, 38: [2] WINCKLER K, TARNOW L, LUNDBY-CHRISTENSEN L, et al. Vitamin D, carotid intima-media thickness and bone structure in patients with type 2 diabetes[j]. Endocr Connect, 2015, 4(2): [3] 刘金霞, 项洁, 卜瑞芳, 等. 2 型糖尿病患者血清 25- 羟维生素 D 浓度与颈动脉内膜中层厚度的关系 [J]. 中华心血管病杂志, 2012, 40(2): [4] 马笑堃, 李志臻, 秦贵军, 等. 25- 羟维生素 D3 甲状旁腺激素与 2 型糖尿病动脉硬化的相关性研究 [J]. 中华内分泌代谢杂志, 2013, 29(10): [5] SONG Y, WANG L, PITTAS A G, et al. Blood 25-hydroxy vitamin D levels and incident type 2 diabetes: a meta-analysis of prospective studies[j]. Diabetes Care, 2013, 36: [6] 张吉平, 徐宁, 尹冬, 等. 血清维生素 D 水平与 2 型糖尿病周围神经病变的关系 [J]. 中华内分泌代谢杂志, 2014, 30(5): [7] 吴冕, 陆俊茜, 黄艳, 等. 维生素 D 与 1 型糖尿病患者 β 细胞功能的相关性分析 [J]. 中华内分泌代谢杂志, 2013, 29(10): [8] 刘会苗, 秦贵军, 余勤, 等. 2 型糖尿病肾病患者血清 25-(OH) 维生素 D3 的变化及意义 [J]. 中华内分泌代谢杂志, 2011, 27(12): [9] 周洁, 陈海燕, 王哲, 等. 补充维生素 D 对 2 型糖尿病患者胰岛素抵抗的影响 [J]. 中华医学杂志, 2014, 94(43): [10] KAVARIĆ S, VUKSANOVIĆ M, BOZOVIĆ D, et al. Body weight and waist circumference as predictors of vitamin D deficiency in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease[j]. Vojnosanit Pregl 2013, 70: ( 李科编辑 ) 53

高 云 钟良军 张源明 周晓欢 梁 平 徐 隽 探讨兔牙周炎对动脉粥样硬化炎性因子的影响及抗生素对其的作用 将 只雄性新西兰大白兔随机分为 组 组为对照组 组为牙周炎组 组为动脉粥样硬化组 组为牙周炎 动脉粥样硬化组 组为干预组 牙周炎 动脉粥样硬化 替硝唑组 各组分别按照实验设计进行相应干预处理 周末处死动物 检测牙周指标 血清中总胆固醇 三酰甘油 高密度脂蛋白胆固醇 低密度脂蛋白胆固醇 反应蛋白

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