第 5 期王守章, 等 : 糖尿病合并脑梗死患者血清 HMGB1 水平及其意义 were higher than those in the control group (P < 0.05); the serum levels of high-density lipoprotein choleste

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凯壁圳褚
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1 第 28 卷第 5 期中国现代医学杂志 Vol. 28 No 年 2 月 China Journal of Modern Medicine Feb DOI: /j.issn 文章编号 : (2018) 糖尿病合并脑梗死患者血清 HMGB1 水平及其意义王守章, 饶容丽, 陈荣 ( 浙江新安国际医院神经内科, 浙江嘉兴 ) 摘要 : 目的观察糖尿病合并脑梗死患者血清高迁移率族蛋白 B1(HMGB1) 及其他血清指标水平, 探讨血清 HMGB1 与其他血清指标的关系方法选择该院糖尿病合并脑梗死患者 60 例作为糖尿病合并脑梗死组, 糖尿病患者 60 例作为糖尿病组, 健康体检者 60 例作为对照组, 收集 3 组患者的临床资料血清 HMGB1 及其他血清指标水平结果糖尿病合并脑梗死组和糖尿病组患者血清 HMGB1 高敏 C 反应蛋白 (hs-crp) 空腹血糖 (FBG) 糖化血红蛋白 (HbA1c) 空腹胰岛素 (FINS) 稳态胰岛素评价指数 (HOMA-IR) 三酰甘油 (TG) 总胆固醇 (TC) 低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 水平高于对照组 (P <0.05), 血清高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 水平低于对照组 (P <0.05), 糖尿病合并脑梗死组患者血清 HMGB1 hs-crp FBG HbA1c FINS HOMA-IR TG TC LDL-C 水平高于糖尿病组 (P <0.05), 血清 HDL-C 水平低于糖尿病组 (P <0.05) 糖尿病合并脑梗死患者血清 HMGB1 与血清 hs-crp FBG HbA1c FINS HOMA-IR TG TC LDL-C 水平呈正相关 (P <0.05), 与血清 HDL-C 水平呈负相关 (P <0.05) 多因素分析结果显示,FINS HOMA-IR TG TC LDL-C 是血清 HMGB1 的影响因素 (P <0.05) 结论糖尿病合并脑梗死患者血清 HMGB1 水平升高, 血清 HMGB1 与 hs-crp 血糖血脂指标有关, FINS HOMA-IR TG TC LDL-C 是血清 HMGB1 的影响因素关键词 : 糖尿病 ; 脑梗死 ; 高迁移率族蛋白 B1 ; 高敏 C 反应蛋白中图分类号 : R587.1 文献标识码 : A Serum HMGB1 level in patients with diabetes mellitus complicated with cerebral infarction and its significance Shou-zhang Wang, Rong-li Rao, Rong Chen (Department of Neurology, Zhejiang Sian International Hospital, Jiaxing, Zhejiang , China) Abstract: Objective To observe the serum high mobility group box protein B1 (HMGB1) and other serum markers in patients of diabetes complicated with cerebral infarction, and to explore the relationships between serum HMGB1 and other serum markers. Methods Sixty patients of diabetes complicated with cerebral infarction were selected as the diabetes complicated with cerebral infarction group, 60 cases of diabetes were selected as diabetic group, 60 cases of healthy subjects were selected as control group. The clinical data and serum levels of HMGB1 and other markers in the patients of the three groups were collected. Results The serum levels of HMGB1, highsensitivity C-reactive protein (hs-crp), fasting blood glucose (FBG), glycated hemoglobin (HbA1c), fasting insulin (FINS), insulin resistance index (HOMA-IR), triglycerides (TG), total cholesterol (TC), and low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) in the patients of the diabetes complicated with cerebral infarction group and the diabetic group 收稿日期 :

2 第 5 期王守章, 等 : 糖尿病合并脑梗死患者血清 HMGB1 水平及其意义 were higher than those in the control group (P < 0.05); the serum levels of high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) were lower than that in the control group (P < 0.05). The serum levels of HMGB1, hs-crp, FBG, HbA1c, FINS, HOMA-IR, TG, TC and LDL-C in the patients of the diabetes complicated with cerebral infarction group were higher than those in the diabetic group (P < 0.05); the serum HDL-C level was lower than that in the diabetic group (P < 0.05). In the diabetes complicated with cerebral infarction group, serum HMGB1 was in positive correlations with serum levels of hs-crp, FBG, HbA1c, FINS, HOMA-IR, TG, TC and LDL-C (P < 0.05), but negatively correlated with serum HDL-C level (P < 0.05). The results of multivariate regression analysis showed that FINS, HOMA-IR, TG, TC and LDL-C were the influencing factors of serum HMGB1 (P < 0.05). Conclusions The level of serum HMGB1 increases in the patients with diabetes complicated with cerebral infarction. The serum HMGB1 is related to the levels of hs-crp and blood glucose and lipid indexes. The FINS, HOMA-IR, TG, TC and LDL-C are the influencing factors of serum HMGB1. Keywords: diabetes mellitus; cerebral infarction; high mobility group box protein B1; high sensitivity C-reactive protein 随着生活水平的提高, 糖尿病的发病率不断升高, 糖尿病可引起体内多种代谢紊乱, 严重影响患者的生活质量糖尿病可并发肾脏神经眼血管等多种脏器的慢性损害, 其中脑梗死是糖尿病慢性并发症之一, 是糖尿病患者的死亡原因之一 [1] 糖尿病为非特异性炎症性疾病, 动脉粥样硬化和斑块形成是脑梗死的病理基础, 动脉粥样硬化也是一种炎症反应, 高迁移率族蛋白 B1(high mobility group box protein B1,HMGB1) 是一种迟发型炎症因子, 参与各种急性和慢性炎症反应过程,HMGB1 还增加胰岛素抵抗, 引起糖耐量异常 [2-4] 本文对糖尿病合并脑梗死患者的血清 HMGB1 及其他血清指标水平进行研究, 探讨血清 HMGB1 在糖尿病合并脑梗死发病中的作用, 以及与其他血清指标的关系 1 资料与方法 1.1 临床资料选择 2013 年 1 月年 12 月浙江新安国际医院神经内科和内分泌科住院的 2 型糖尿病合并脑梗死患者 60 例作为糖尿病合并脑梗死组,2 型糖尿病患者 60 例作为糖尿病组, 健康体检者 60 例作为对照组本研究经本院伦理委员会审批, 患者签署知情同意书排除标准 : 糖尿病合并脑梗死和糖尿病患者排除妊娠期糖尿病 1 型糖尿病及特殊类型糖尿病 ; 所有患者排除恶性肿瘤近期有病毒感染和细菌感染者结缔组织病心脑肝肾功能严重异常者哺乳期及妊娠期女性近 1 个月内服用促排尿酸药物及他汀类等药物拒绝参与研究者 1.2 方法收集患者的性别年龄病程身高体重收缩压舒张压等临床资料 1.3 血清指标测定血清 HMGB1 采用酶联免疫吸附测定法测定, 血清高敏 C 反应蛋白 (highly sensitive C-reactive protein,hs-crp) 采用速率散射比浊法测定, 空腹血糖 (fasting blood glucose,fbg) 糖化血红蛋白(glycated hemoglobin,hba1c) 空腹胰岛素 (fasting insulin, FINS) 三酰甘油(Triglycerides,TG) 总胆固醇(total cholesterol,tc) 高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,hdl-c) 低密度脂蛋白胆固醇 (low density lipoprotein cholesterol,ldl-c) 等血糖血脂指标采用全自动生化分析仪测定计算稳态胰岛素评价指数 (homeostasis model assessment-insulin resistance,homa-ir),homa-ir=fbg 空腹胰岛素 / 统计学方法数据分析采用 SPSS 18.0 统计软件, 计量资料以均数 ± 标准差 ( 表示, 用 t 检验或方差分析, 两两比较用 LSD-t 检验 ; 计数资料以率 (%) 表示, 用 χ 2 检验 ; 相关分析用 Pearson 法 ; 影响因素的分析用多元线性逐步回归模型,P <0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 一般资料 3 组患者性别年龄体重指数收缩压舒张压比较, 差异无统计学意义 (P >0.05), 糖尿病合并脑梗死组和糖尿病组病程比较, 差异无统计学意义 (P >0.05), 具有可比性见表 1 111

3 中国现代医学杂志第 28 卷组患者血清 HMGB1 及其他血清指标比较 3 组患者血清 HMGB1 hs-crp FBG HbA1c FINS HOMA-IR TG TC HDL-C LDL-C 水平比较, 经方差分析, 差异有统计学意义 (P <0.05) 进一步两两比较经 LSD-t 检验, 糖尿病合并脑梗死组和糖尿病组患者血清 HMGB1 hs-crp FBG HbA1c FINS HOMA-IR TG TC LDL-C 水平高于对照组 (P <0.05), 血清 HDL-C 水平低于对照组 (P <0.05); 糖尿病合并脑梗死组患者血清 HMGB1 hs-crp FBG HbA1c FINS HOMA-IR TG TC LDL-C 水平高于糖尿病组 (P <0.05), 血清 HDL-C 水平低于糖尿病组 (P <0.05) 见表 2 表 1 3 组患者一般资料比较 (n =60) 组别男 / 女 / 例年龄 /( 岁, 体重指数 /(kg/m 2, 病程 /( 年, 收缩压 /(mmhg, 舒张压 /(mmhg, 糖尿病合并脑梗死组 37/ ± ± ± ± ±7.67 糖尿病组 35/ ± ± ± ± ±7.12 对照组 38/ ± ± ± ±6.78 χ 2 /F/t 值 P 值表 2 3 组患者血清 HMGB1 及其他血清指标比较 (n =60, 组别 HMGB1/(µg/L) hs-crp/(mg/l) FBG/(mmol/L) HbA1c/% FINS/(μIU/ml) 糖尿病合并脑梗死组 6.68± ± ± ± ±3.27 糖尿病组 3.54± ± ± ± ±2.76 对照组 2.12± ± ± ± ±2.14 F 值 P 值组别 HOMA-IR TG/(mmol/L) TC/(mmol/L) HDL-C/(mmol/L) LDL-C/(mmol/L) 糖尿病合并脑梗死组 5.93± ± ± ± ±0.38 糖尿病组 4.56± ± ± ± ±0.42 对照组 2.67± ± ± ± ±0.35 F 值 P 值糖尿病合并脑梗死患者血清 HMGB1 与其他血清指标的相关性分析糖尿病合并脑梗死患者血清 HMGB1 与血清 hs- CRP FBG HbA1c FINS HOMA-IR TG TC LDL-C 水平呈正相关 (P <0.05), 与血清 HDL-C 水平呈负相关 (P <0.05) 见表糖尿病合并脑梗死患者危险因素的多因素分析以糖尿病合并脑梗死为因变量, 血清 hs-crp FBG HbA1c FINS HOMA-IR TG TC HDL-C LDL-C 为自变量, 采用 Logistic 逐步回归分析, 结果显示,FINS HOMA-IR TG TC LDL-C 是血清 HMGB1 的影响因素 (P <0.05) 见表 4 表 3 糖尿病合并脑梗死患者血清 HMGB1 与其他血清指标的相关性分析指标 r 值 P 值 hs-crp FBG HbA1c FINS HOMA-IR TG TC HDL-C LDL-C

4 第 5 期王守章, 等 : 糖尿病合并脑梗死患者血清 HMGB1 水平及其意义表 4 糖尿病合并脑梗死患者危险因素的多因素分析变量 b S b b ' t 值 P 值 FINS HOMA-IR TG TC LDL-C 讨论脑梗死指各种原因引起的脑组织缺血缺氧, 从而出现脑组织坏死或软化的慢性脑血管疾病糖尿病是脑梗死的重要病因之一, 糖尿病是以高血糖为主要临床特征的慢性内分泌代谢性疾病, 胰岛素抵抗及胰岛素相对不足是糖尿病的主要发病机制, 糖尿病患者存在血脂代谢异常, 脂质在血管内皮上沉积, 引起炎症和免疫反应, 使血管内形成粥样斑块, 从而引起脑梗死的发生 [5] 糖尿病的胰岛素抵抗导致的高胰岛素血症, 损害血管内皮细胞, 使脂质在细胞内沉积, 造成血液高凝状态, 促进血管内粥样斑块的形成, 引起脑梗死的发生 [6] 由此可见, 脑梗死和糖尿病的关系密切, 脑梗死是糖尿病的常见并发症之一本研究结果发现, 糖尿病合并脑梗死组和糖尿病组患者血清 FBG HbA1c FINS HOMA-IR TG TC LDL-C 水平高于对照组, 血清 HDL-C 水平低于对照组, 糖尿病合并脑梗死组患者血清 FBG HbA1c FINS HOMA-IR TG TC LDL-C 水平高于糖尿病组, 血清 HDL-C 水平低于糖尿病组由此可见, 糖尿病患者存在胰岛素抵抗和糖脂代谢异常, 糖尿病合并脑梗死患者胰岛素抵抗和糖脂代谢紊乱情况更加严重 2 型糖尿病为一种由多种炎症因子共同参与的非特异性炎症反应性疾病 [7] 动脉粥样硬化斑块形成也是由多种炎症因子共同参与的复杂的炎症反应过程 [8] CRP 作为重要的炎症因子, 在机体多种炎症反应中发挥重要作用 2 型糖尿病和动脉粥样硬化及斑块形成均为炎症反应性疾病,CRP 在其发生发展中也发挥重要作用 [9-10] HMGB1 为 HMG 家族成员, 在哺乳动脉组织细胞内广泛分布, 为一种炎症因子, 糖尿病患者受损的胰岛 β 细胞发生炎症反应, 刺激 HMGB1 的分泌和释放, 糖尿病高血糖状态也促进 HMGB1 的生成,HMGB1 介导炎症反应, 加重胰岛 β 细胞的损害, 因此,HMGB1 在糖尿病的发生发展中 [11-14] 发挥重要作用近几年来,HMGB1 在脑梗死中的作用也受到大家重视祁玲等 [15] 对急性脑梗死患者外周血 HMGB1 表达进行研究, 发现急性脑梗死患者外周血单个核细胞 HMGB1 表达增加,HMGB1 可能通过下游配体增加炎症因子的分泌, 介导脑梗死免疫炎症损伤 WANG 等 [16] 研究发现, 糖尿病脑缺血性卒中小鼠血清 HMGB1 水平及炎症因子水平升高, 通过向小鼠腹膜内注射 HMGB1 抗体阻断 HMGB1 的功能, 可以逆转炎症反应和脑损伤程度本研究结果发现, 糖尿病合并脑梗死组和糖尿病组患者血清 HMGB1 hs-crp 水平高于对照组, 糖尿病合并脑梗死组患者血清 HMGB1 hs-crp 水平高于糖尿病组由此可见,2 型型糖尿病患者血清 HMGB1 hs-crp 水平升高,2 型糖尿病患者存在炎症反应,2 型糖尿病合并脑梗死患者血清 HMGB1 hs-crp 更高,2 型糖尿病合并脑梗死炎症反应更严重本研究结果发现, 糖尿病合并脑梗死患者血清 HMGB1 与血清 hs-crp FBG HbA1c FINS HOMA-IR TG TC LDL-C 水平呈正相关, 与血清 HDL-C 水平呈负相关多因素分析结果显示,FINS HOMA-IR TG TC LDL-C 是血清 HMGB1 的影响因素因此可以推测,HMGB1 参与脑梗死的发生发展可能与其影响糖尿病患者的血糖血脂代谢有关,HMGB1 可能通过 NF-κB 信号通路造成脑缺血损伤, 通过激活 TLR4 和 TLR2 受体通路参与动脉粥样硬化, 通过刺激 CRP 等炎症因子的释放, 参与动脉粥样硬化, 从而参与脑梗死的发生发展, 阻断 HMGB1 有利于逆转炎症反应和保护脑梗死后脑 [17-18] 损伤程度参考文献 : [1] KUMAR D, AGARWAL S, KAROLI R, et al. Relationship between carotid intima thickness and silent cerebral infarction in patients with type 2diabetic nephropathy[j]. J Assoc Physicians India, 2014, 62(4):

5 中国现代医学杂志第 28 卷 [2] WANG C, JIANG J, ZHANG X, et al. Inhibiting HMGB1 reduces cerebral ischemia reperfusion injury in diabetic mice[j]. Inflammation, 2016, 39(6): [3] 臧贵明, 曹毅, 王杰, 等. 糖尿病合并冠心病患者血清 HMGB1 ET-1 MIF 含量变化及其与炎症因子的相关性 [J]. 心血管康复医学杂志, 2016, 25(2): [4] MONTANINI L, CIRILLO F, SMERIERI A, et al. HMGB1 is increased by CFTR loss of function, is lowered by insulin, and increases in vivo at onset of CFRD[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2016, 101(3): [5] JIANG D, WANG Y, ZANG Y, et al. Neuroprotective effects of rhglp-1 in diabetic rats with cerebral ischemia/reperfusion injury[j]. Drug Dev Res, 2016, 77(3): [6] WANG J, WEN C Y, CUI C C, et al. Effect of activation of the Ca (2+) -permeable acid-sensing ion channel 1a on focal cerebral ischemia in diabetic rats[j]. Int J Clin Exp Pathol, 2015, 8(10): [7] ZHENG J, WU Y, LI Z, et al. Low serum total bilirubin concentration was associated with increased high sensitive C reactive protein level in patients with impaired glucose tolerance and type 2 diabetes mellitus subjects[j]. Clin Lab, 2016, 62(5): [8] STANCEL N, CHEN C C, KE L Y, et al. Interplay between CRP, atherogenic LDL, and LOX-1 and its potential role in the pathogenesis of atherosclerosis[j]. Clin Chem, 2016, 62(2): [9] LACHINE N A, ELNEKIEDY A A, MEGALLAA M H, et al. Serum chemerin and high-sensitivity C reactive protein as markers of subclinical atherosclerosis in egyptian patients with type 2 diabetes[j]. Ther Adv Endocrinol Metab, 2016, 7(2): [10] LIN G M, LIU K, COLANGELO L A, et al. Study of atherosclerosis[j]. Am J Epidemiol,2016,183(1): [11] 侯园花, 任建功, 罗晖, 等. 糖尿病周围神经病变患者血清脑源性神经营养因子与高迁移率族蛋白 B1 水平相关性的研究 [J]. 中国糖尿病杂志, 2014, 22(12): [12] CHEN Y, QIAO F, ZHAO Y, et al. HMGB1 is activated in type 2 diabetes mellitus patients and in mesangial cells in response to high glucose[j]. Int J Clin Exp Pathol, 2015, 8(6): [13] ZHAO D, WANG Y, TANG K, et al. Increased serum HMGB1 related with HbA1c in coronary artery disease with type 2 diabetes mellitus[j]. Int J Cardiol, 2013, 168(2): [14] 孙恺, 张秀萍, 宋林杰, 等. 拮抗高迁移率族蛋白 B1 对糖尿病合并脑缺血再灌注损伤的保护作用研究 [J]. 中华神经医学杂志, 2016, 15(9): [15] 祁玲, 刘强. HMGB1 在急性脑梗死患者外周血中的表达及其免疫学作用 [J]. 中国免疫学杂志, 2013, 29(11): [16] WANG C, JIANG J, ZHANG X, et al. Inhibiting HMGB1 reduces cerebral ischemia reperfusion injury in diabetic mice[j]. Inflammation, 2016, 39(6): [17] XIAO H, LIU H, HOU C, et al. Effects of ethyl pyruvate in preventing the development of diet-induced atherosclerosis by blocking the HMGB1 expression in ApoE-deficient mice[j]. J Cardiovasc Pharmacol, 2016, 67(4): [18] SU Z, LU H, JIANG H, et al. IFN-γ-producing Th17 cells bias by HMGB1-T-bet/RUNX3 axis might contribute to progression of coronary artery atherosclerosis[j]. Atherosclerosis, 2015, 243(2): ( 童颖丹编辑 ) 114

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