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1 中国临床医学 年 月 第 卷 第 期 %&,3&$''%&%$':%%&'# 1/%,,&++ 论 著 甲状腺功能正常 型糖尿病患者促甲状腺激素与血清同型半胱氨酸的 相关性 查克熙 杨 敏 刘冬梅 上海市第二人民医院内分泌科 上海 摘要 目的 探讨甲状腺功能正常 型糖尿病 -1: 患者促甲状腺激素 "%,%('$%&*(&-5 与血清同型半胱氨酸 (",%&5" 的相关性 分析高同型半胱氨酸 "(",%&(%$55" 血症的危险因素 方法 选 择 年 月至 年 月上海市第二人民医院内分泌科收治的甲状腺功能正常 -1: 患者 例 其中男性 例 女性 例 年龄 + 岁 平均.A 岁 以同期在门诊进行健康体检者 例 年龄 性别均匹配 为对照组 测定身高 体质 量 计算体质指数 : 空腹测定糖化血红蛋白 5! 血清生化指标 甲状腺功能 空腹 肽水平等 计算稳态模型评估胰 岛素抵抗指数 5: 预估肾小球滤过率 2 酶循环法检测血清 5" 水平 甲状腺功能正常 -1: 患者按 -5 水平分为. 组 2 组 -5+(2 组 -5(2+ 组 -5.(2. 组 -5.( 并比较血清 5" 水平 结果 甲状腺功能正常 -1: 组血清 5" 水平显著高于对照组.A. A. (' 偏相关分析显示 在校正年龄 性别 收缩压 7 舒张压 175! 三酰甘油 -2 总胆固醇 - 高密度脂蛋白胆固醇 51 低密度脂蛋白胆固醇 1 等相关因素后 甲状腺功能正常 -1: 组血清 5" 水平与 5:'*-5 显著正相关 值分别为 均 与 2 显著负相关 值为 而与血清游离三碘甲状腺原氨酸 -+ 游离甲状腺素 -. 无明显相关性 对照组血清 5" 水平与 -+-.'*-5 无明显相关性 甲状腺功能正常 -1: 组血清 5" 水平随 -5 升高出现逐步升高 *%,% 回归分析证实 男性 发生高 5" 血症风险增加.+ 相对于 2 组 2+ 组 2. 组发生高 5" 血症的风险增加.++. 均 结论 甲状腺功能正常 -1: 患者血清 5" 水平 升高 男性及正常高值的 -5 是高 5" 血症的独立危险因素 关键词 甲状腺 同型半胱氨酸 型糖尿病 促甲状腺激素 中图分类号 文献标志码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收稿日期 接受日期. 基金项目 上海市黄浦区科委基金资助项目 522!"%&$& -&'*"((%&$%&5$&* 1%,%$&*$%522 作者简介 查克熙 博士 主治医师 ($%'"&*,+(

2 %&,3&$''%&%$':%%&'#+ 中国临床医学 年 月 第 卷 第 + 期 $%&&',.A. (' A. ('$/,%&*$**&$& &&%&*$,$,,"% -1:,!/,5"8$,,%%6'"'$ 8%5: $& '*-5 +8%'&*$%6'"'$ 8%2 +5"8$,&,%*&%%$&'"$,,%$ 8%")%&%"&%&'*-5%&&($'&'*&"% -1:*,( 5"'6', %&$, $$''8%-5 $, &'*%,%*,,%&$&$'",%,5"8$,$,,%$ 8%($'*&.+-%,;55"%&$,,%*&%%$&'"%&2+$& 2.,!*,($ 8%2,!*,.++.$'(((",%&'6'%, %*%&"% -1:$%&,:$'$& $%*&($'-5'6'($"!%&&&%,;$,,&55" %&"% -1:$%&, %#&"%(",%&" %$!,('%,"%,%('$%&*(& 同型半胱氨酸 (",%&5" 是一种含硫氨基酸 是甲硫氨酸和半胱氨酸代谢过程中的重 要中间产物 正常状态下血浆或血清中的 5" 浓 度为 (' 遗传或获得性因素使得 5" 浓度持续高于正常值即称为高 5" 血症 高 5" 血症可由 亚甲基四氢叶酸还原酶 ("'& $"'$$,:-5 基因突变致酶活性降低 营养素 如叶酸 维生素 维生素 缺乏 肾衰竭 肿瘤以及吸烟等多种因素引 起 血清 5" 浓度升高可引起氧化应激 内皮功 能紊乱 炎症 平滑肌细胞增殖及内质网应激等 进 而引起动脉粥样硬化 + 糖尿病患者血清 5" 浓度升高 高 5" 血症是 糖尿病代谢异常的一部分 其确切机制尚不完全清 楚. 此外 有研究 表明 糖尿病人群容易并发 甲状腺功能紊乱 是非糖尿病人群的 + 倍 其中 以亚临床甲状腺功能减退 亚临床甲减 最常见 而 甲状腺功能紊乱与 5" 代谢异常密切相关 鉴 于糖尿病 甲状腺功能紊乱及高 5" 血症三者间的 密切联系 本研究拟通过检测甲状腺功能正常 型 糖尿病 " %$!,('%,-1: 患者血清 5" 甲状腺功能 糖脂代谢参数等指标 分析 -1: 患者正常值范围内的促甲状腺激素 "%,%('$%&*(&-5 及甲状腺激素与血清 5" 的潜在相关性 探讨其在糖尿病患者高 5" 血症发生中的作用 ' 资料与方法 一般资料 选择 年 月至 年 月上海市第二人民医院内分泌科收治的甲状腺功能正常 -1: 患者 例 其中男性 例 女性 例 年龄 + 岁 平均.A 岁 -1: 依据 年 5 关于 -1: 诊断标准确诊 甲状 腺功能正常定义为 -5+.( 并且游离三碘甲状腺原氨酸 %"&%&-+ 及游离甲状腺素 ")%&-. 均在正常参考值范围 排除 型糖尿病 成人隐匿性自身免疫性糖尿病 妊娠糖尿病及其他类型糖尿病患者 排除合并高血压 严重缺血性心脑血管疾病和慢性心功能不全 慢性肾功能不全 肿瘤患者 排除既往或现患甲状腺疾病 临床 亚临床甲亢或甲减 甲状腺功能正常的病态综合征 甲状腺肿瘤患者 排除嗜烟者 排除服用影响甲状腺激素水平药物如甲状腺素 碘 胺碘酮 糖皮质激素等药物患者 以同期来我院门诊进行健康体检者 例作为对照组 其中 男性 例 女性. 例 年龄 岁 平均 +A 岁 排除糖尿病 高血压 动脉粥样硬化 心脑肝肾等疾病以及甲状腺疾病史者 本研究经医院伦理委员会批准 研究对象均签署知情同意书 研究方法 所有入选对象均测量身高 体质量 血压 并计算体质指数!"($,,%&): 空腹测定糖化血红蛋白 5! 血生化全项 甲状腺功能 空腹 肽等 甲状腺激素测定采用时间分辨免疫荧光法 参考范围 ('-..('-5+.( 参照 %&* 等的分类方法 将甲状腺功能正常 -1: 组按 -5 水平分为. 个亚组 2 组 -5+ (2 组 -5 (2+ 组 -5.(2. 组 -5.( 血清 5" 水平采用酶循环法检测 检测试剂盒和配套标准品由浙江亚培生物技术有限公司生产 严格质控 专人检测 应用胰岛素抵抗指数 5: 评估糖尿病患者的胰岛素抵抗水平 应用预估肾小球滤过率 2 评价糖尿病患者的肾脏功能 二甲双胍使用定义为近 + 个月内连续使用二甲双胍 以此为标准将甲

3 中国临床医学 年 月 第 卷 第 期 %&,3&$''%&%$':%%&'# 状腺功能正常 -1: 组分为使用组和未使用组 分 析二甲双胍使用对血清 5" 水平的影响 + 统计学处理 采用 7 软件进行数据分析 计量资料以 A 表示 两组间比较采用 检 验 多组间比较采用单因素方差分析 两两比较采 用 5!*,2- 法 检验水准 为 5" 相关因素采用简单相关分析 检验水准 为 采用 *%,% 回归分析 -5 水平与高 5" 血症的 相关性 检验水准 为 结 果 别 : 收缩压 7 舒张压 17 总胆固醇 - 高密度脂蛋白胆固醇 51 低密度脂蛋白胆固醇 差异均无统计学意 义 与对照组比较 甲状腺功能正常 -1: 组 5! 三酰甘油 -25" 均显著升高 甲状腺功能正常 -1: 组 5" 水平相关因素分析 $($& 相关分析显示 甲状腺功能正常 -1: 组血清 5" 水平与 5:-5 正相关 值分别为 均 与 2 显著负相关 值为 而与年龄 :7175!-511 甲状腺功能正常 -1: 组与对照组基本资料及 -+-. 无明显相关性 对照组血清 5" 水平与血清 5" 水平的比较 结果 表 表明 两组年龄 性 无明显相关性 表 ' 两组人群临床资料及血清 2# 水平的比较 指 标对照组 甲状腺功能正常 -1: 组 值 值 例数 男 女 年龄 岁 :;*( 7((5* 17((5* 5! -2((' -((' 51((' 1((' 2((%& ( -(' -(' -5( 5" (' : 体质指数 7 收缩压 17 舒张压 5! 糖化血红蛋白 -2 三酰甘油 - 总胆固醇 51 高密度脂蛋白胆固醇 1 低密度脂蛋白胆固醇 2 预估肾小球滤过率 - 游离三碘甲状腺原氨酸 - 游离甲状腺素 -5 促甲状腺激素 5" 同型半胱氨酸 偏相关分析显示 在矫正年龄 性别 7 175! 等相关因素后 甲状腺功能正常 -1: 组血清 5" 水平仍与 5:'*-5 正相关 值分别为 + 均 与 2 显著负相关 值为 + 而对照组血清 5" 水平与 -+-.'*-5 仍无明显相关 + 甲状腺功能正常 -1: 组患者不同 -5 水平血清 5" 差异的比较 鉴于上述甲状腺功能正 常 -1: 组患者血清 5" 水平与 -5 的密切联 系 进一步比较各亚组血清 5" 水平 结果 图 显 示 随着 -5 水平逐步升高 血清 5" 水平进行性 升高 2 组.A+. ('2 组.A + ('2+ 组 A.+ ('2. 组.A++ ('+ 图 ' 甲状腺功能正常 30- 组患者不同 312 水平血清 2# 的比较 -5 促甲状腺激素 5" 同型半胱氨酸. 甲状腺功能正常 -1: 组高 5" 血症危险因素分析 为进一步筛选高 5" 血症的危险因素 将高 5" 血症 5"(' 赋值为 正常 5"(' 为 以 5" 为因变量 进行

4 %&,3&$''%&%$':%%&'#+ 中国临床医学 年 月 第 卷 第 + 期 单因素 *%,% 回归分析 结果 表 显示 性别 二甲双胍使用 5!-5 水平与高 5" 血症相 关 表 甲状腺功能正常 30- 组患者高 2# 血症的单因素分析 变 量 $' 值 年龄 性别 : 二甲双胍 ! 5: : 体质指数 7 收缩压 17 舒张压 5! 糖化血红蛋白 5: 胰岛素抵抗指数 -2 三酰甘油 - 总胆固醇 51 高密度脂蛋白胆固醇 1 低密度脂蛋白胆固醇 2 预估肾小球滤过率 - 游离三碘甲状腺原氨酸 - 游离甲状腺素 -5 促甲状腺激素 进一步以性别 二甲双胍使用 5!-5 各 亚组为自变量 以 5" 为因变量 进行多因素 *%,% 回归分析 -5 按照亚组设置哑变量 指定 2 组为参照 将上述指标以向前逐步回归法纳 入二分类 *%,% 回归分析 结果 表 + 显示 相 对于女性 男性发生高 5" 血症的风险增加.+ 随着 -5 水平的增加 高 5" 血症的发生风险显著增加 2+ 组 2. 组 发生高 5" 血症的风险分别是 2 组的 倍 倍 表 甲状腺功能正常 30- 患者高 2# 血症的 多因素 4 回归分析 变 量 $' 值 性别 男 女 -5 2 组 2 组 2 组 -5 促甲状腺激素 讨 论 糖尿病是常见的代谢性疾病 糖尿病人群更容 易并发甲状腺功能紊乱 高 5" 血症是糖尿病代 谢异常的一部分 其发病机制尚不完全清楚 本研 究结果提示甲状腺功能正常 -1: 组患者血清 5" 水平较对照组显著升高 与研究. 一致 本研究相关分析示 血清 5" 水平与 5! 及 -2-1 等指标不相关 提示血糖 血脂控制水平对血清 5" 代谢无显著影响 与研究 结果相 符 校正混杂因素后 血清 5" 水平仍与 5: 正相关 提示胰岛素抵抗在糖尿病患者高 5" 血症的发病中有一定作用 &,$ 等 应用葡萄 糖钳夹实验研究了胰岛素对 -1: 和正常人血浆 总同型半胱氨酸 $'(",%&5" 的影 响 发现输注胰岛素后 正常人血浆 5" 显著下 降 但 -1: 患者血浆 5" 水平并无明显下降 推 测 -1: 患者因胰岛素抵抗和蛋白质代谢紊乱影 响了 5" 代谢过程中的一些关键酶活性从而导致 5" 升高 糖尿病患者随着病程延长往往合并不同程度的肾损害 而肾功能是影响血清 5" 水平的 重要因素 本研究相关分析显示 校正混杂因素 后 血清 5" 仍与 2 负相关 提示不同程度的 肾功能减退可能是糖尿病患者高 5" 血症的病因 之一 二甲双胍是 -1: 治疗的一线用药和基本用 药 多项研究报道了二甲双胍治疗对血清 5" 的影 响 研究 认为 二甲双胍长期治疗可引起维生素 缺乏 从而导致糖尿病患者血清 5" 升高 研 究 + 未观察到二甲双胍治疗对血维生素 及 5" 浓度的影响 而研究. 则认为 二甲双胍治疗能改 善胰岛素抵抗 从而降低血清 5" 浓度 本研究分 析未发现糖尿病患者二甲双胍的使用对高 5" 血 症的发生有显著影响 可能与二甲双胍治疗的剂量 及疗程有关 有待进一步的随机对照研究及随访 证实 目前在甲状腺功能正常的患者中关于血清 5" 水平与甲状腺功能指标的相关性研究较少 本研 究结果显示 甲状腺功能正常 -1: 患者血清 5" 水平随着 -5 的升高而逐步 显著升高 在矫正混 杂因素后血清 5" 水平仍与 '*-5 显著正相关 而与 -+-. 不相关 类似于甲减 亚临床甲减患 者 $($,(, 等 报道 甲减患者血 5"

5 中国临床医学 年 月 第 卷 第 期 %&,3&$''%&%$':%%&'# 水平较对照组显著升高 且与 -5 水平显著正相 关 与 -. 显著负相关 而与 -+ 不相关 1%;($& 等 进行的前后对照研究表明 甲减患者血 5" 浓度升高 而甲亢患者则显著降低 -. 水平是血 5" 的独立决定因子 血叶酸浓度及肌酐清除率的改变仅能部分解释 5" 的变化 此外 多项研 究 报道 尽管亚临床甲减患者血 5" 浓度与对 照组差异无统计学意义 但在所有研究对象中血 -5 与 5" 水平显著正相关 也有研究得到不同的结论 4$&* 等 报道在甲状腺功能正常的糖 尿病患者中 高 5" 血症与 -. 水平显著相关 而 与 -5 及 -+ 不相关 本研究中 甲状腺功能正常 -1: 患者血 -5 水平与 5" 相关的机制尚不清楚 推测一方面可能与叶酸 维生素 或维生素 缺乏有关 有研究 证实 补充叶酸 维生素 维生素 能 降低血清 5" 水平 $&* 等 报道 甲状腺自身 抗体 -2!-7! 阳性的患者 即使甲状腺功 能大部分仍能维持正常 其维生素 缺乏的发生 率仍较对照组升高 从而导致血清 5" 浓度升高 本研究未检测患者甲状腺自身抗体 在正常值范围 内 -5 相对较高组甲状腺自身抗体阳性率是否较 -5 相对较低组升高有待进一步研究证实 另一方面 -5 是否对 5" 的形成 如 :-5 活性 及清除有直接或间接的影响有待进一步研究证实 研究 证实 甲减患者 :-5 活性降低 而甲亢 患者 :-5 活性则升高 此外 本研究发现 相对于女性 男性发生高 5" 血症的风险增加. 与研究 结论相似 该研究报道 血浆 5" 浓度存在性别和年龄 的差异 男性高于女性 并随着年龄增加而逐渐升 高 本研究结果未发现血清 5" 水平与年龄相关 可能与本课题病例数偏少有关 本研究存在一定的局限性 首先 本研究系横 断面研究 对判断血清 5" 升高的因果关系有一定 欠缺 如能对患者甲状腺功能进行长期随访 可能 更有助于判断甲状腺功能与 5" 水平的关系 其 次 本研究样本量偏小 可能影响实验结果的准确 性及代表性 综上所述 本研究显示 甲状腺功能正常 -1: 患者血清 5" 水平升高 正常值范围内的 -5 即显著影响其 5" 水平 男性及正常高值的 -5 是高 5" 血症的独立危险因素 由于高 5" 血症易通过补充维生素 维生素 和叶酸等纠正 因此建议对糖尿病患者 -5 水平处于正常高值者适当补充维生素 维生素 及叶酸 参考文献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

6 %&,3&$''%&%$':%%&'#+ 中国临床医学 年 月 第 卷 第 + 期!8& ((%&, 6%$(%& %%&" "(",%&(%$$& 6$,'$('%$%&,%&$%&, 8%" %$!,3& >>- =-5#55 5,,%$%&!8&,($&,((",%&'6',%& %$!% $%&,&((%&33'%&1%$*&,...5#31:1:1415, ((%&$(&&(",%&'6',$& ($!'% $$(,8(&8%'"",%6$","&(33 $(%'" 5$'. :5:#4> : : :$''$%&,%!8&$'(",%&$' ','$& $%&%&'6',%&6""% $%&, 3%&*',+.+ 1@#=#1:# 1=5 $',,!'%&%$' ""%%,( $,,%$ 8% "(",%&(%$ 3& 7$. +.+ "(",%&(%$$& "% (&,%& "% %$!%,!/,3%(,&+ #2>7# 5 75# 5 :$'5(*'!%& %& $& 6%$(%& %%&%, $& %*!' (",%& '6', %& $%&, 8% $&%"% $$&%!%,33(,:,, (",%&($!'%,(3&&6#. 本文编辑 叶 婷 姬静芳

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