2004年8月12日(未注册)

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贮庄
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1 核准日期 :2007 年 05 月 11 日修改日期 :2007 年 08 月 24 日 ;2009 年 12 月 24 日 ;2010 年 11 月 24 日 ;2011 年 5 月 23 日 ; 2012 年 9 月 19 日 ;2013 年 04 月 01 日 ;2013 年 9 月 12 日 ;2014 年 02 月 11 日 ;2014 年 05 月 26 日 ;2014 年 09 月 13 日 ;2015 年 08 月 26 日 ;2016 年 03 月 11 日 ;2016 年 09 月 18 日注射用阿奇霉素说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用药品名称通用名称 : 注射用阿奇霉素商品名称 : 希舒美 (Zithromax) 英文名称 :Azithromycin for Injection 汉语拼音 :Zhusheyong Aqimeisu 成份本品主要成份为阿奇霉素化学名称 :(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6- 二脱氧 -3-C- 甲基 -3-O- 甲基 - -L- 核 - 己吡喃糖基 ) 氧 ]-2- 乙基 -3,4,10- 三羟基 -3,5,6,8,10,12,14- 七甲基 -11-[[3,4,6- 三脱氧 -3-( 二甲氨基 )- -D- 木 - 己吡喃糖基 ] 氧 ]-1- 氧杂 - 6- 氮杂环十五烷 -15- 酮化学结构式 : H 3 C CH 3 HO H 3 C CH 3 N H 3 C N OH CH 3 HO O O CH 3 HO H 3 C O CH 3 O CH 3 CH 3 O O CH 3 CH 3 O OH CH 3 分子式 :C 38 H 72 N 2 O 12 2H 2 O 分子量 :785.0 本品所含辅料为 : 无水柠檬酸, 氢氧化钠性状本品为白色至类白色块状粉末适应症第 1 页, 共 19 页

2 本品适用于敏感病原菌所致的下列感染, 阿奇霉素治疗各种感染时推荐的剂量疗程及适用患者人群不同, 具体的用药方案请参阅用法用量社区获得性肺炎由肺炎衣原体流感嗜血杆菌嗜肺军团菌卡他莫拉菌肺炎支原体金黄色葡萄球菌或肺炎链球菌等病原菌所致, 且起始治疗需静脉给药的患者盆腔炎性疾病由沙眼衣原体淋病奈瑟氏球菌或人型支原体所致, 且起始治疗需静脉给药的患者若怀疑可能合并厌氧菌感染者, 需加用一种抗厌氧菌的药物与本品联合治疗需要时在停用希舒美注射剂 ( 注射用阿奇霉素 ) 后可继以口服希舒美进行序贯治疗 ( 详见用法用量 ) 给药前应进行细菌培养和药敏试验以查明致病菌及其对阿奇霉素的敏感性采集标本后即可以开始希舒美治疗, 在获知药敏结果后再作相应的调整为减少耐药菌的产生以及维持本品 ( 阿奇霉素 ) 和其他抗菌药物的效果, 本品 ( 阿奇霉素 ) 应只用于治疗或预防经确诊或高度怀疑敏感菌引起的感染如果获得了培养和药敏资料, 选择或调整抗菌药物治疗时应予以考虑如果没有这些数据, 当地的流行病学和药物敏感模式可帮助选择经验性治疗规格每瓶含阿奇霉素 0.5g 用法用量 ( 参见适应症和药代动力学 ) 本品治疗特定病原体引起的社区获得性肺炎时, 推荐剂量为每日 500mg, 单次静脉内给药, 至少 2 日静脉给药后需继以阿奇霉素口服序贯治疗, 每日 500mg( 即 250mg 两片 ) 给药 1 次, 静脉及口服共计疗程 7-10 日由静脉给药改为口服的时间应由医生根据临床疗效来判断本品治疗特定病原体引起的盆腔炎性疾病时, 推荐剂量为每日 500mg, 一日一次, 静脉内给药,1-2 日后继以阿奇霉素口服序贯治疗, 每日 250mg 给药 1 次, 静脉和口服总疗程 7 日何时改为口服由医生根据临床疗效来判断若怀疑合并厌氧菌感染者, 需加用抗厌氧菌药物肾功能不全 : 对于肾功能损害 (GFR 80 ml/min) 的患者, 建议无需调整剂量 GFR 10~80 ml/min 的患者中平均 AUC 0 ~120 与肾功能正常的患者相似, 而 GFR <10 ml/min 的患者与肾功能正常的患者相比升高 35% 重度肾损害的患者应慎用阿奇霉素 ( 见药代动力学, 特殊人群 - 肾功能不全 ) 肝功能不全 : 肝损害的患者中阿奇霉素的药代动力学尚未确定对于肝功能损害的患者, 尚无剂量调整的建议 ( 参见药代动力学, 特殊人群 - 肝功能不全 ) 第 2 页, 共 19 页

3 无需根据年龄或性别调整剂量 ( 参见药代动力学, 特殊人群 ) 本品给药的速度 : 药液浓度为 1mg/ml 时滴注时间应为 3 小时, 浓度为 2mg/ml 时滴注时间应为 1 小时根据国内临床试验结果, 本品静脉滴注不宜过快, 每 500mg/500ml 滴注时间以 4 小时为宜准备静脉给药的溶液的方法 : 溶解药品原液的准备 : 向 500mg 本品瓶中加 4.8ml 灭菌注射用水, 振荡直至药物完全溶解因本品为真空包装, 建议使用标准的 5ml 注射器 ( 非自动的 ) 以确保准确抽取 4.8ml 灭菌注射用水使每毫升溶液中含 100mg 阿奇霉素该溶液在 30 (86 ) 以下可保存 24 小时胃肠道外给药在使用前须用肉眼观察是否有颗粒状物, 如溶液中有明显的颗粒物, 应将药物溶液丢弃使用前按以下方法将药液进一步稀释稀释将 5ml 的 100mg/ml 阿奇霉素溶液加入以下任何一种溶液中, 溶液的量应适当, 制备成 1.0~ 2.0mg/ml 的阿奇霉素溶液生理盐水 (0.9% 氯化钠 ) 1/2 生理盐水 (0.45% 氯化钠 ) 5% 葡萄糖溶液乳酸钠林格氏溶液 5% 葡萄糖 +1/2 生理盐水 (0.45% 氯化钠 ) 含 20mmol/l 的氯化钾 5% 葡萄糖乳酸钠林格氏溶液 5% 葡萄糖 +1/3 生理盐水 (0.3% 氯化钠 ) 5% 葡萄糖 +1/2 生理盐水 (0.45% 氯化钠 ) Normosol -M5% 葡萄糖溶液 Normosol -R5% 葡萄糖溶液如果使用 Vial-Mate 药物溶解装置, 请参考 Vial-Mate 的组装和溶解说明最终输液浓度 (mg/ml) 稀释液的量 (ml) 1.0mg/ml 500ml 2.0mg/ml 250ml 建议 500mg 本品按以上方法稀释后的滴注时间不少于 60 分钟本品不能静脉推注或肌肉注射其他静脉内输注物添加剂药物不能加入本品中, 也不能同时在同一条静脉通路中滴注不良反应第 3 页, 共 19 页

4 ( 一 ) 临床试验经验由于临床试验在不同的条件下完成, 在临床试验中观察到的一种药物的不良反应率不能直接和其他药物在临床试验中的不良反应率相比较, 且未必反映在实际应用中的不良反应率阿奇霉素静脉制剂治疗社区获得性肺炎的临床试验中, 静脉给药 2~5 个剂量, 所报道的不良反应多数为轻至中度, 且停药后可恢复这些临床试验中多数患者有一种以上合并症, 并需应用其他药物约 1.2% 用本品静脉制剂的患者中止用药,2.4% 采用静脉或口服阿奇霉素治疗的患者因出现不良反应症状或实验室检查异常而中止用药在盆腔炎性疾病患者中进行的临床试验中, 接受阿奇霉素单药治疗的女性患者静脉给药 1~2 个剂量后,2% 患者因临床不良反应而停药, 阿奇霉素与甲硝唑合用的患者中 4% 的患者因不良反应而中止治疗以上研究中, 导致停药最常见的不良反应为胃肠道反应 ( 腹痛恶心呕吐腹泻等 ) 和皮疹, 导致停药的实验室检查异常主要为氨基转氨酶和 / 或碱性磷酸酶升高临床方面在社区获得性肺炎的研究中, 成年患者接受本品静脉 / 口服制剂治疗后最常见的不良反应为胃肠道反应, 其中腹泻或稀便 (4.3%), 恶心 (3.9%), 腹痛 (2.7%), 呕吐 (1.4%) 约 12% 的患者发生与静脉注射相关的不良反应, 最常见者为注射部位疼痛 (6.5%) 和局部炎症反应 (3.1%) 在盆腔炎性疾病患者的临床试验中, 成年女性患者接受本品静脉 / 口服制剂治疗, 与治疗相关的最常见不良反应也是胃肠道反应, 其中常见的为腹泻 (8.5%) 和恶心 (6.6%), 其次为阴道炎 (2.8%) 腹痛(1.9%) 厌食(1.9%) 皮疹和瘙痒(1.9%) 这些研究中阿奇霉素与甲硝唑合用时, 更高比例的女性患者发生恶心 (10.3%) 腹痛(3.7%) 呕吐(2.8%) 给药部位反应口炎头晕和呼吸困难 ( 共 1.9%) 阿奇霉素静脉 / 口服多剂给药治疗方案引起的其他不良反应均不超过 1% 发生率不超过 1% 的不良反应有 : 胃肠道反应 : 消化不良胃肠胀气, 粘膜炎口腔念珠菌病和胃炎神经系统 : 头痛嗜睡变态性反应 : 支气管痉挛特殊感觉 : 味觉倒错 ( 二 ) 上市后应用的经验 : 口服阿奇霉素制剂上市后应用于成人和 / 或儿童患者, 有以下不良事件的报道, 但不能肯定是否为阿奇霉素引起 : 变态反应 : 关节痛水肿荨麻疹血管神经性水肿第 4 页, 共 19 页

5 心血管 : 心律失常包括室性心动过速, 低血压有 QT 间期延长和尖端扭转型室性心动过速的报道胃肠道 : 厌食便秘消化不良胃肠胀气呕吐 / 腹泻, 伪膜性肠炎, 胰腺炎, 口腔念珠菌病, 幽门狭窄以及舌变色报道全身反应 : 乏力感觉异常疲劳不适和过敏性休克反应 ( 包括致命情况 ) 泌尿生殖系统 : 间质性肾炎急性肾功能衰竭阴道炎造血系统 : 血小板减少肝 / 胆 : 肝功能异常肝炎胆汁淤积性黄疸肝坏死和肝衰竭 ( 见警告, 肝毒性 ) 神经系统 : 惊厥头晕 / 眩晕头痛嗜睡多动神经质激越及晕厥耳及迷路异常 : 耳聋耳鸣听觉损害眩晕精神 : 攻击性反应和焦虑皮肤及附件 : 瘙痒, 严重皮肤反应包括多形性红斑,Stevens Johnson 综合征中毒性表皮松解坏死症和嗜酸性粒细胞浸润和全身症状的药物反应 (DRESS) 特殊感觉 : 听力障碍包括听力丧失耳聋和 / 或耳鸣, 也有味觉 / 嗅觉异常和 / 或丧失的报道实验室检查异常 : 临床试验中所见显著异常的实验室检查 ( 无论是否与药物有关 ) 为 : 发生率 4~6%: 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 天门冬氨酸氨基转移酶(AST) 肌酐升高发生率 1~3%: 乳酸脱氢酶 (LDH) 胆红素升高发生率低于 1%: 白细胞减少中性粒细胞减少血小板计数减少血清碱性磷酸酶升高随访发现上述实验室检查异常为可逆性在 750 多例患者参加的阿奇霉素 ( 静脉 / 口服 ) 多剂给药临床试验中, 不超过 2% 的患者因治疗相关性肝酶异常而停用阿奇霉素禁忌已知对阿奇霉素红霉素其他大环内酯类或酮内酯类药物过敏的患者禁用以前使用阿奇霉素后有胆汁淤积性黄疸 / 肝功能不全病史的患者禁用警告过敏反应已有采用阿奇霉素治疗引起严重变态反应, 包括血管神经性水肿过敏性休克反应皮肤反应, 包括 Stevens Johnson 综合征和中毒性表皮坏死松解症等的报告 ( 见禁忌 ) 已有死亡的报道也有嗜酸性粒细胞浸润和全身症状的药物反应 (DRESS) 案例的报道某些患者出现过敏症状时, 起初给予对症治疗有效, 若过早停止治疗, 即使未再用阿奇霉素, 过敏症状仍可迅速复发对这类患者需延长对症治疗和观察的时间目前尚不知这些事件的发生是否与阿奇霉素在组织中的半衰期长因而机体暴露于抗原的时间较长有关如发生变态反应, 应立即停药并给予适当的治疗医生应知道, 停止对症治疗后, 过敏症状可能再次出现第 5 页, 共 19 页

6 肝毒性曾有肝功能异常, 肝炎, 胆汁淤积性黄疸, 肝坏死以及肝衰竭的报道, 其中某些病例可能致死如果出现肝炎症状和体征, 应立即停止使用本品婴儿肥厚性幽门狭窄 (IHPS) 在新生儿中使用阿奇霉素之后 ( 出生后 42 天内的治疗 ), 有发生婴儿肥厚性幽门狭窄 (IHPS) 的报告应告知家长和看护者, 如果婴儿有伴随哺乳的呕吐和应激反应发生, 需要联系医生难辨梭菌相关性腹泻几乎所有抗菌药物的应用都有难辨梭菌相关性腹泻 (CDAD) 的报告, 其中包括本品, 其严重程度可表现为轻度腹泻至致死性结肠炎抗菌药物治疗可引起结肠内正常菌群的改变, 导致难辨梭菌的过度繁殖难辨梭菌产生的毒素 A 和毒素 B 与 CDAD 的发病有关高产毒的难辨梭菌导致发病率和死亡率升高, 这些感染可能难以用抗菌药物治疗, 可能需要结肠切除术对于所有使用抗生素后出现腹泻的患者, 必须考虑到 CDAD 的可能由于曾经有给予抗菌药物治疗超过 2 个月后发生 CDAD 的报道, 因此需仔细询问病史如果怀疑或确诊 CDAD, 可能需要停用正在使用的并非针对难辨梭菌的抗生素必须根据临床需要适当补充水电解质和蛋白质, 并给予对难辨梭菌有效的抗生素, 必要时进行手术评估注意事项一般事项 : 由于阿奇霉素主要经肝脏清除, 故肝功能损害的患者应慎用阿奇霉素 GFR <10 ml/min 的受试者的资料有限, 这类患者也应慎用阿奇霉素 ( 详见药代动力学, 特殊人群 - 肾功能不全 ) 曾有肝功能异常肝炎胆汁淤积性黄疸肝坏死和肝衰竭的报道, 其中某些病例可能致死如果出现肝炎的体征和症状, 应立即停用阿奇霉素本品应按说明书溶解和稀释, 静脉滴注的时间不能少于 60 分钟 ( 详见用法用量 ) 有报道静脉应用阿奇霉素时注射局部可出现不良反应给予阿奇霉素 500mg, 配制成浓度 2mg/ml,250ml 的溶液在 1 小时内滴完或配成 1mg/ml,500ml 的溶液在 3 小时内滴完注射局部不良反应的发生率和严重程度均相似 ( 详见不良反应 ) 所有接受阿奇霉素药液浓度大于 2.0 mg/ml 的志愿者均出现注射局部反应, 所以静滴时的药液浓度不能太高 QT 间期延长有报道, 应用其他大环内酯类抗生素包括阿奇霉素可引起心室复极化和 QT 间期延长, 从而有发生心律失常和尖端扭转型室性心动过速的风险在对使用阿奇霉素患者的上市后监测中, 有尖端扭转型室性心动过速案例的自发性报告在权衡高危人群使用阿奇霉素的风险和获益时, 医疗卫生保健人员应考虑可能致命的 QT 间期延长的风险, 高危人群包括 : 已知有 QT 间期延长尖端扭转型室性心动过速病史先天性 QT 间期延长综合征缓慢性心律失常或失代偿性心力衰竭的患者第 6 页, 共 19 页

7 服用已知可延长 QT 间期药物的患者, 如抗精神病药物 ; 抗抑郁药物 ; 和氟喹诺酮类药物治疗的患者处于致心律失常状态的患者, 如未纠正的低钾血症或低镁血症有临床意义的心动过缓, 以及正在接受 IA 型 ( 奎尼丁普鲁卡因胺 ) 和 III 型 ( 多非利特胺碘达隆索他洛尔 ) 抗心律失常药物的患者老年患者 : 老年患者可能对药物相关的 QT 间期影响更为敏感阿奇霉素治疗的患者中曾有重症肌无力症状加重或新发肌无力综合征的报告在未确诊或并非高度怀疑细菌感染, 或无预防指征的情况下, 使用本品可能对患者无益, 还会增加耐药菌产生的风险患者需知 : 出现任何变态反应征象时, 应立即停用阿奇霉素, 并与医生联系患者应被告知抗菌药物包括本品 ( 阿奇霉素 ) 只能用于治疗细菌感染, 不能用于治疗病毒感染 ( 例如普通感冒 ) 使用本品 ( 阿奇霉素 ) 治疗细菌感染时, 必须告知患者虽然通常治疗初期会感觉好转, 仍应当按照医师指导精确服药漏服或未完成整个疗程可能会 :(1) 降低当前治疗的疗效,(2) 增加细菌耐药的可能性, 将导致将来阿奇霉素或其他抗菌药物无法治疗这些耐药菌抗生素治疗常常可引起腹泻, 停用抗生素后通常可恢复有时给予抗生素治疗后, 患者甚至在最后 1 次用抗生素后 2 个月或更久后出现水样便或血性便 ( 伴或不伴胃痉挛和发热 ) 如果出现这种情况, 患者应尽快与医生联系孕妇及哺乳期妇女用药妊娠致畸作用本品在 FDA 妊娠药物分类中属 B 类 : 在大鼠和小鼠中进行的生育研究中, 剂量达到母体中等中毒水平 ( 即口服 200mg/kg/d) 这些剂量是按体表面积 mg/m 2 计算, 约分别为人每日口服 500mg 剂量的 2 倍和 4 倍在动物实验中未发现阿奇霉素对胚胎有损害作用然而目前妊娠妇女中尚无样本数足够的对照性研究由于动物生育研究并不能够完全预测人体的反应, 因此妊娠时应用阿奇霉素需有确切的指征哺乳期妇女 : 目前尚不知阿奇霉素是否经乳汁分泌因许多药物经乳汁分泌, 故哺乳期妇女应用阿奇霉素时应予注意儿童用药注射用阿奇霉素在 16 岁以下儿童和青少年中应用的疗效与安全性尚未证实有关本品 ( 阿奇霉素干混悬剂 ) 治疗儿科患者的信息请参阅阿奇霉素干混悬剂说明书中适应症和用法用量部分第 7 页, 共 19 页

8 老年用药阿奇霉素静脉给药的药代动力学研究尚未在老年志愿者中进行老年志愿者 (65~85 岁 ) 口服阿奇霉素 5 天治疗方案的药代动力学特点与年轻志愿者 (18~40 岁 ) 相似阿奇霉素多剂静脉给药治疗社区获得性肺炎的临床试验中,45% 的患者 (188/414) 年龄为 65 岁以上,22% 的患者 (91/414) 年龄在 75 岁以上就不良事件实验室检查异常和退出试验而言, 安全性在这些患者和年轻患者间总体没有差别并发现随患者年龄升高, 临床疗效的降低在阿奇霉素治疗组和对照药物治疗组间是相似的本品 ( 注射用阿奇霉素 ) 每瓶含钠 114mg(4.96mEq) 按常规推荐剂量使用, 患者将输入钠 114mg(4.96mEq) 对于钠负荷, 老年人群的尿钠排泄减少饮食和非饮食来源的钠的摄入总量对于特定疾病 ( 如 : 充血性心力衰竭 ) 有重要临床意义药物相互作用药物相互作用 : 那非那韦稳态时, 联合使用单剂阿奇霉素口服, 可使阿奇霉素血清浓度升高虽然与那非那韦合用时无需调整阿奇霉素的剂量, 但必须密切监测阿奇霉素已知的副作用如肝酶异常和听力损害 ( 见不良反应 ) 虽然在对 22 例健康男性进行的研究中, 阿奇霉素 5 天疗程对随后的华法林给药后的凝血酶原时间无影响, 但自发性上市后报告提示合并使用阿奇霉素可能增强口服抗凝药的作用患者合并使用阿奇霉素和口服抗凝药物时, 应严密监测凝血酶原时间对阿奇霉素与其他可能合用的药物之间的药物相互作用进行了研究 ( 见药代动力学 - 药物相互作用 ) 按治疗剂量使用时, 阿奇霉素对阿托伐他汀卡马西平西替立嗪去羟肌苷依法韦仑氟康唑茚地那韦咪达唑仑利福布丁西地那非茶碱 ( 静脉和口服给药 ) 三唑仑甲氧苄啶 / 磺胺甲基异噁唑或齐多夫定的药代动力学的影响不大合用时, 依法韦仑或氟康唑对阿奇霉素的药代动力学影响不大阿奇霉素与上述任何药物合用时, 无需调整任一药物的剂量临床试验中尚未报道过阿奇霉素与以下药物有相互作用然而迄今未进行专门的研究评价阿奇霉素与这些药物之间潜在的相互作用但应用其他大环内酯类药物时曾出现这些情况因此, 在尚无新的研究数据时, 阿奇霉素与以下药物合用时宜对患者进行严密观察 : 地高辛地高辛的血浓度升高麦角胺或双氢麦角胺 - 急性麦角中毒, 表现为严重外周血管痉挛和感觉迟钝特非那定环孢霉素海索比妥和苯妥英浓度升高对实验室检查的影响 : 未见对实验室检查结果有影响的报道药物过量尚无相关研究资料临床试验第 8 页, 共 19 页

9 社区获得性肺炎美国的一项治疗社区获得性肺炎的对照研究中, 阿奇霉素 (500mg 每日静脉给药 1 次共 2~ 5 天, 继以 500mg/ 天口服, 总疗程 7~10 天 ) 与头孢呋辛 (2250mg/ 天, 分 3 次静脉给药, 共 2~ 5 天, 然后 1000mg/ 天, 分 2 次口服, 总疗程 7~10 天 ) 进行比较, 头孢呋辛组加用或不加用红霉素共 291 例患者可评价临床疗效治疗后 10~14 天随访 277 例的临床转归, 即治愈好转和有效 ( 治愈 + 好转 ) 见下表 : 临床转归阿奇霉素对照药治愈 46% 44% 好转 32% 30% 有效 ( 治愈 + 好转 ) 78% 74% 美国的另一项试验, 未设对照, 目的是评价临床和微生物疗效, 接受相同阿奇霉素治疗方案的社区获得性肺炎患者中 94 例可以进行临床评价治疗后 10~14 天随访到 84 例, 治愈好转有效 ( 治愈 + 好转 ) 如下 : 临床转归阿奇霉素治愈 60% 好转 29% 有效 ( 治愈 + 好转 ) 89% 治疗前的随访中对以上两个试验的患者均进行微生物检查如有可能, 在以后的随访时再复查在治疗前和末次随访时进行血清学检测根据可评价病例的资料计算总的细菌清除率阿奇霉素治疗总的细菌清除率 : ( 于试验结束后末次随访时 ) 阿奇霉素肺炎链球菌 64/67(96%) a 流感嗜血杆菌 41/43(95%) 卡他莫拉菌 9/10 金黄色葡萄球菌 9/10 a 24 例血培养为肺炎链球菌的患者中 19 例 (79%) 治愈且病原菌被清除 ( 意向治疗分析 ) 以上两项试验中有不典型病原体感染证据 ( 血清学和 / 或培养 ) 的病例, 阿奇霉素治疗后第 10~14 天这些病例的病原检查结果为 : 病原体总例数治愈好转治愈 + 好转肺炎支原体 18 11(61%) 5(28%) 16(89%) 肺炎衣原体 34 15(44%) 13(38%) 28(82%) 嗜肺军团菌 16 5(31%) 8(50%) 13(81%) 第 9 页, 共 19 页

10 药理毒理药理作用 : 阿奇霉素是氮杂类化合物, 属大环内酯类抗生素, 是用化学方法在红霉素 A 内酯环上插入一氮原子而衍生得到的药效动力学心脏电生理学一项对 116 位单独服用氯奎 (1000 mg) 或者联用阿奇霉素 (500 mg 1000 mg 1500 mg 每天一次 ) 的健康受试者的随机安慰剂对照平行试验研究了 QTc 间隔延长联用阿奇霉素会以剂量或浓度依赖的方式提高 QTc 间隔与单独服用氯奎相比, 联用 500 mg 1000 mg 1500 mg 阿奇霉素使 QTcF 的最大平均数 (95% 置信上限 ) 分别提高 5 (10) ms 7 (12) ms 9 (14) ms 微生物学 : 阿奇霉素的抗菌作用机制是与敏感细菌 50S 核糖体亚单位结合, 阻碍细菌的蛋白质合成其核酸合成不受影响体外培养显示阿奇霉素在吞噬细胞和纤维母细胞中浓集采用体外培养,1 小时后测定细胞内外药物浓度之比大于 30 体内研究提示吞噬细胞内的高浓度药物可能有助于药物分布到炎症组织阿奇霉素对下列细菌中的多数菌株具有抗菌活性 ( 包括体外作用和临床疗效, 参见本品包装说明书中的适应症部分 ): 需氧和兼性革兰阳性菌金黄色葡萄球菌肺炎链球菌注 : 阿奇霉素对红霉素耐药的革兰阳性菌有交叉耐药多数粪肠球菌和甲氧西林耐药葡萄球菌对阿奇霉素耐药需氧和兼性革兰阴性菌流感嗜血杆菌卡他莫拉菌淋病奈瑟氏球菌其他微生物肺炎衣原体沙眼衣原体嗜肺军团菌人型支原体肺炎支原体细菌产生的 β 内酰胺酶对阿奇霉素活性无影响阿奇霉素对下列大多数菌株具有抗菌活性 : 第 10 页, 共 19 页

11 需氧和兼性革兰阳性菌金黄色葡萄球菌无乳链球菌肺炎链球菌化脓性链球菌需氧和兼性革兰阴性菌杜克雷嗜血杆菌流感嗜血杆菌卡他莫拉菌淋病奈瑟氏球菌其他微生物肺炎衣原体沙眼衣原体肺炎支原体细菌产生的 β 内酰胺酶对阿奇霉素活性无影响以下为体外试验资料, 但其临床意义不明 : 以下微生物中至少 90% 的体外最低抑菌浓度 (MIC) 小于或等于阿奇霉素敏感的临界值但尚无完善的临床对照试验资料证实阿奇霉素治疗这些病原菌所致感染的安全性和疗效需氧和兼性革兰阳性菌链球菌 (C 组 F 组和 G 组 ) 草绿色链球菌组需氧和兼性革兰阴性菌百日咳博德特氏菌厌氧菌消化链球菌双路普雷沃氏菌其他微生物解脲脲原体细菌产生的 β 内酰胺酶对阿奇霉素活性无影响药敏试验方法如有可能, 应向医生提供医院病房所用的抗菌药物的体外药敏试验结果, 作为描述院内和社区获得性病原体敏感性情况的定期报告这些报告可能不同于从门诊获得的敏感性数据, 但有助于医生选择最有效的抗菌药物第 11 页, 共 19 页

12 稀释技术 : 用定量方法测定抗菌药的最低抑菌浓度 (MIC) MIC 可以估计细菌对抗菌药的敏感性, 测定 MIC 必须用标准化的方法, 标准化方法的基础是稀释法 ( 肉汤稀释法或琼脂稀释法 ) 或等同的方法, 要求采用标准的菌液浓度和标准的阿奇霉素的浓度按表 1 标准解释 MIC 值的意义. 扩散法测量抑菌圈直径也可以估计细菌对抗菌药的敏感性, 试验结果重复性好标准化的试验方法要求接种的菌量标准化该方法用含 15 g 阿奇霉素的纸片检测细菌对阿奇霉素的敏感性, 其纸片药敏试验的实验室报告应按表 1 标准解释表 1. 对阿奇霉素的敏感性结果的解释标准药敏试验结果的解释标准最低抑菌浓度 ( g/ml) 纸片扩散法 ( 抑菌圈直径,mm) 病原菌 S I R a S I R a 嗜血杆菌属金黄色葡萄球菌链球菌包括 b 肺炎链球菌 a 目前由于缺乏耐药菌株的资料, 除了敏感类外尚无划定其他类别的标准如果 MIC 值超出敏感范围, 则应把菌株送往参考实验室作进一步检测 b 链球菌包括肺炎链球菌对阿奇霉素和其他大环内酯类的敏感性可通过测试红霉素预测淋病奈瑟球菌尚无确定的药敏标准, 淋病奈瑟球菌的药敏试验不是常规报告敏感的意思是 : 如果抗菌药物的浓度达到通常可达到的浓度时可能抑制病原菌报告中介表示治疗结果不肯定, 如果细菌对其他可用药物也不是完全敏感, 则需要重复药敏试验这一类结果的临床意义是 : 感染部位的药物浓度较高或可以加大用药剂量这两种情况下, 可以用阿奇霉素治疗该结果提供一个缓冲的范围, 可以避免微小的未加控制的技术因素造成结果解释的显著差异报告耐药表示 : 抗菌药物达到通常可达到的浓度时, 病原菌不可能被抑制, 应当选择其他治疗药物质量控制标准化的药敏试验方法要求用质控菌株, 控制试验过程中的技术方面使用阿奇霉素标准粉剂, 各质控菌株的药敏结果范围见表 2 质控菌株是有内在生物学特性的特定菌株质控菌株非常稳定, 可以得到标准的可重复的药敏结果用于微生物学质量控制的特定菌株没有临床意义第 12 页, 共 19 页

13 表 2. 阿奇霉素可接受的质控范围质控菌株最低抑菌浓度 ( g/ml) 纸片扩散法 ( 抑菌圈直径,mm) 流感嗜血杆菌 ATCC 金黄色葡萄球菌 ATCC 金黄色葡萄球菌 ATCC 肺炎链球菌 ATCC 毒理研究重复给药毒性小鼠大鼠和犬多次给予阿奇霉素后, 一些组织中可发生磷脂质病 ( 细胞内磷脂聚集 ) 已证实给犬服用按体表面积 mg/m 2 计算大约相当于成人剂量的阿奇霉素和给大鼠服用相当于成人剂量 1/6 的阿奇霉素后许多器官可发生这种改变, 如眼神经节背根肝胆囊肾脏脾脏和胰腺停用阿奇霉素后, 这种改变可以恢复新生大鼠和犬每日一次给予阿奇霉素,10~ 30 天后, 组织中也发生磷脂质病, 并且程度相同根据药代动力学数据, 大鼠给予 30mg/kg 阿奇霉素后, 发生磷脂质病时, 观察到 C max 值为 1.3 g/ml( 这一数值是儿童用药量 10mg/kg 时 C max 值 g/ml 的 6 倍 ) 同样, 犬给予 10mg/kg 阿奇霉素后, 发生磷脂质病时其 C max 值为 1.5 g/ml( 这一数值是所研究的儿童人群中 Cmax 值和给药剂量的 7 倍 ) 按体表面积 mg/m 2 计算, 新生大鼠 30mg/kg 的剂量 (135mg/m 2 ) 和犬 10 mg/kg 的剂量 (79 mg/m 2 ) 约分别为平均体重 25kg 的儿童患者推荐剂量的 0.45 倍和 0.3 倍停用阿奇霉素后这种作用呈可逆性, 与成年动物所观察到的情况相似这些发现对动物和人类有何意义尚不明确遗传毒性在小鼠淋巴瘤试验人淋巴细胞试验和小鼠骨髓微核试验等标准实验室检查中未发现阿奇霉素有潜在致突变作用生殖毒性大鼠和小鼠的生殖毒性试验均显示, 当阿奇霉素给药剂量达产生中等程度的母体毒性的剂量水平 ( 即 200mg/kg/ 日, 按体表面积计算, 约为人用药剂量 500mg/kg/ 日的 2~4 倍 ) 时, 未发现致畸作用未发现对生育力和胎仔的损害致癌性目前尚未进行长期动物试验以评价阿奇霉素是否具有潜在致癌性药代动力学住院的社区获得性肺炎患者静脉滴注 500mg 阿奇霉素, 药液浓度为 2mg/ml, 每日 1 次, 每次静滴 1 小时, 用药 2~5 天后, 阿奇霉素平均 C max ±S.D 为 3.63 ± 1.60 g/ml,24 小时谷浓度第 13 页, 共 19 页

14 水平为 0.20 ± 0.15 g/ml,auc 24 为 9.60 ± 4.80 g h/ml 正常志愿者静脉滴注 500mg 阿奇霉素, 滴注时间 3 小时, 药液浓度为 1mg/ml, 平均 C max 24 小时谷浓度和 AUC 24 的值分别为 1.14± 0.14 g/ml 0.18±0.02 g/ml 和 8.03 ±0.86 g h/ml 社区获得性肺炎住院患者采用同样的滴注 3 小时给药方案, 用药 2~5 天后, 其药代动力学参数与上述正常人的指标相仿静脉滴注 500mg 阿奇霉素最后 1 天的血浆浓度药液浓度, 滴注时间开始滴注后的时间 (hr) 的血浆浓度 ( g/ml ± S.D.) mg/ml, 1 hr a ±1.12 ±1.73 ±0.31 ±0.23 ±0.16 ±0.14 ±0.15 ±0.12 ± mg/ml, 3 hr b ±0.13 ±0.11 ±0.13 ±0.16 ±0.05 ±0.04 ±0.03 ±0.02 ±0.02 a = 社区获得性肺炎患者接受阿奇霉素 500mg(2mg/ml) 静滴, 连续 2-5 天 b = 健康受试者接受阿奇霉素 500mg(1mg/ml) 静滴,5 天 18 名正常志愿者在 2 小时内静滴 1000~4000mg(1 mg/ml) 阿奇霉素后的平均 CL t 和 V d 值分别为 10.18ml/min/kg 和 33.3l/kg 比较每日 1 次静脉滴注阿奇霉素 500mg, 第 1 天和第 5 天用药后的血浆药代动力学参数发现, 第 5 天用药后 C max 仅升高 8%, 但 AUC 24 增加了 61%, 说明 C 24 谷浓度升高了 3 倍 12 名健康志愿者单剂口服 500mg 阿奇霉素 (250mg 胶囊 2) 后,C max 谷浓度和 AUC 24 分别为 0.41 g/ml 0.05 g/ml 和 2.6 g h/ml 口服后的参数分别约为单剂静脉滴注 500mg( 滴注时间 3 小时 ) 的 38% 83% 和 52%( 静滴后 C max :1.08 g/ml; 谷浓度 :0.06 g/ml;auc 24 : 5.0 g h/ml) 因此, 每 24 小时静脉用药的血浆浓度较高健康成年人 (18~40 岁 ) 口服 500mg 负荷剂量的阿奇霉素胶囊, 继以每日口服 250mg, 第 5 天的药代动力学参数如下 : C max =0.24 g/ml,auc 24 =2.1 g h/ml 空腹状态服药时, 阿奇霉素 250mg 片剂与空腹服用 250mg 胶囊生物等效 12 名健康志愿者每日 1 次口服阿奇霉素,5 天 ( 第 1 天 2 粒 250mg 片剂, 第 2~5 天继以 1 粒 250mg 片剂 ) 或 3 天 ( 第 1~3 天每天 500mg) 总剂量 1500mg 后, 单核细胞 (MN) 和多形核 (PMN) 白细胞中阿奇霉素中位暴露量 (AUC 0 ~288), 分别比血清中高 1000 倍和 800 倍分布 : 阿奇霉素的血清蛋白结合率随血药浓度变化而变化, 在人体中血药浓度为 0.02 g/ml 时的蛋白结合率为 51%, 血药浓度升高到 2µg/ml 时, 蛋白结合率降低到 7% 第 14 页, 共 19 页

15 静脉滴注阿奇霉素后的组织浓度尚无确切数据, 口服阿奇霉素后部分组织 ( 或体液 ) 浓度以及组织 ( 体液 ) 和血浆 / 血清浓度的比值见下表 : 成人口服 500mg (250mg 2) 阿奇霉素后的浓度组织或体液用药后时间 (h) 组织或体液浓度相应的血浆或血清浓组织 ( 体液 ) 血浆 ( 血 ( g/g 或 g/ml) 1 度 ( g/ml) 清 ) 浓度比值 1 皮肤 72~ 肺脏 72~ >100 * 痰 2~ ** 痰 10~ *** 扁桃体 9~ >100 *** 扁桃体 >100 **** 子宫颈组织浓度高与临床疗效无明确的相关性阿奇霉素的抗菌活性与 ph 值有关随 ph 降低而降低但药物在组织中的广泛分布可能与其临床疗效有关 * 第 1 次用药后 2-4 小时采取的标本 ** 第 1 次用药后小时采取的标本 *** 用药方案为每 12 小时口服 250 mg, 2 次 **** 单剂服用 500 mg 剂量后 19 小时采集的标本 7 例妇产科患者单剂口服 500mg 阿奇霉素后测定组织浓度服药约 17 小时后, 卵巢组织中浓度为 2.7µg/g, 子宫组织中的浓度为 3.5µg/g, 输卵管组织中浓度为 3.3µg/g 在脑膜无炎症的情况下, 第 1 天给予 500mg, 第 2 天开始继以 250mg 每日 1 次, 使用 4 天的方案给药后, 脑脊液中的浓度低于 0.01 µg/ml 代谢目前尚未开展评价阿奇霉素代谢的体外和体内研究清除单剂量 500mg 口服和静脉给药后, 阿奇霉素的血浆浓度以多相的模式降低, 平均表观血浆清除率为 630 ml/min, 终末清除半衰期为 68 小时一般认为终末半衰期延长是由于组织广泛摄取继之释放药物的原因在 12 名正常志愿者的多剂给药研究中, 用药方案为阿奇霉素 500mg(1mg/ml) 静脉滴注, 滴注时间 1 小时, 连续使用 5 天第 1 次用药后 24 小时尿中排出的药量约为给药剂量的 11%, 第 15 页, 共 19 页

16 第 5 次用药后 24 小时尿中排出的药量约为给药剂量的 14% 口服阿奇霉素后 6% 的给药量以原形从尿中排出, 静脉滴注后的尿中排出量高于口服给药口服给药后, 胆汁分泌是原形药物的主要排出途径特殊人群肾功能不全在 42 名有不同程度的肾损害的成人 (21~85 岁 ) 中, 对阿奇霉素的药代动力学进行了研究单剂阿奇霉素 1000mg 口服给药后, 与肾功能正常 (GFR >80 ml/min) 的受试者相比, 轻度至中度肾损害 (GFR 10~80 ml/min) 的患者中, 平均 C max 和 AUC 0 ~120 分别升高 5.1% 和 4.2% 与肾功能正常 (GFR >80 ml/min) 的受试者相比, 重度肾损害 (GFR <10 ml/min) 的患者中平均 C max 和 AUC 0 ~120 分别升高 61% 和 35% ( 见用法用量 ) 肝功能不全肝损害的患者中阿奇霉素的药代动力学尚未明确性别阿奇霉素在男性和女性受试者的体内过程无显著性差异建议无需根据性别调整剂量老年患者阿奇霉素静脉给药的药代动力学研究尚未在老年志愿者中进行老年志愿者 (65~85 岁 ) 口服阿奇霉素 5 天治疗方案的药代动力学与年轻志愿者 (18~ 40 岁 ) 相似儿童患者阿奇霉素静脉给药的药代动力学研究尚未在儿童中进行药物相互作用对口服阿奇霉素和可能合用的其他药物进行了药物相互作用研究表 3 给出了合用阿奇霉素对其他药物的药代动力学的影响, 其他药物对阿奇霉素的药代动力学的影响见表 4 按治疗剂量合用阿奇霉素对表 3 中药物的药代动力学的影响不大与阿奇霉素合用时, 建议无需调整表 3 中药物的剂量阿奇霉素与依法韦仑或氟康唑合用时, 对阿奇霉素药代动力学的影响不大那非那韦可显著升高阿奇霉素的 C max 和 AUC 与表 4 中的药物合用时, 建议无需调整阿奇霉素的剂量 ( 见药物相互作用 ) 第 16 页, 共 19 页

17 表 3. 药物相互作用 : 与阿奇霉素合用的药物的药代动力学参数合用的药物合用的药物的剂量阿奇霉素的剂量例数合用的药物的药代动力学参数比值 ( 合用 / 不合用阿奇霉素 ) (90% CI); 无影响 = 1.00 平均 C max 平均 AUC 阿托伐他汀 10 mg/ 天 8 天第 6~8 天 500 mg/ 天 PO 卡马西平 200 mg/ 天 2 第 16~18 天 500 天, 继以 200 mg mg/ 天 PO BID 18 天西替利嗪 20 mg/ 天 11 天第 7 天 500 mg PO, 继而第 8~11 天 250 mg/ 天去羟肌苷 200 mg PO BID 第 8~21 天天 mg/ 天 PO (0.63~1.08) (0.88 ~1.06) (0.93~1.14) (0.85~ 2.43) 1.01 (0.81 ~1.25) 0.96 (0.88~1.06) 1.02 (0.92~1.13) 1.14 (0.83~1.57) 依法韦仑 400 mg/ 天 7 天第 7 天 600 mg PO * 0.95* 氟康唑单剂 200 mg PO 单剂 1200 mg PO (0.98~1.11) 1.01 (0.97~1.05) 茚地那韦 800 mg TID 5 天第 5 天 1200 mg PO (0.86~1.08) 0.90 (0.81~1.00) 咪达唑仑第 3 天 15 mg PO 500 mg/ 天 PO 3 天 (0.89~1.81) 1.26 (1.01~ 1.56) 那非那韦 750 mg TID 11 天第 9 天 1200 mg PO (0.81~1.01) 0.85 (0.78~ 0.93) 利福布丁 300 mg/ 天 10 第 1 天 500 mg PO, 6 见下面的脚注 NA 天继以第 2~10 天 250 mg/ 天西地那非第 1 和第 4 天 100 mg 500 mg/ 天 PO 3 天 (0.86~1.57) 0.92 (0.75~1.12) 茶碱第天 4 mg/kg IV 茶碱 300 mg PO BID 15 天第 7 天 500 mg PO, 第 8~11 天 250 mg/ 天第 6 天 500 mg PO, 继以第 7~10 天 250 mg/ 天三唑仑第 2 天 mg 第 1 天 500 mg PO, 继以第 2 天 250 mg/ 天甲氧苄啶 / 磺胺甲基异噁唑 160 mg/800 mg/ 天 PO 7 天 (1.02~1.40) (0.92~1.29) 1.02 (0.86~1.22) 1.08 (0.89~ 1.31) * 1.02* 第 7 天 1200 mg PO (0.75 ~ 0.97)/ 0.90 (0.78~ 1.03) 600 mg/ 天 PO 天 (0.42 ~ 3.02) 0.87 (0.80~ 0.95/ 0.96 (0.88~ 1.03) 0.94 (0.52 ~ 1.70) 1.30 (0.69 ~ 2.43) 齐多夫定 500 mg/ 天 PO 21 天齐多夫定 500 mg/ 天 PO 1200 mg/ 天 PO 天 14 天 (0.43 ~ 3.97) NA 未获得 * - 未报告 90% 可信区间与阿奇霉素合用时, 利福布丁最后 1 次给药后半天, 其平均浓度为 60 ng/ml, 与安慰剂合用时为 71 ng/ml 第 17 页, 共 19 页

18 表 4 药物相互作用 : 与其他药物合用时阿奇霉素的药代动力学参数 ( 见药物相互作用 ) 合用的药物合用的药物的剂量阿奇霉素的剂量例数合用的药物的药代动力学参数比值 ( 合用 / 不合用阿奇霉素 ) (90% CI); 无影响 = 1.00 平均 C max 平均 AUC 依法韦仑 400 mg/ 天 7 天第 7 天 600 mg PO * (1.04 ~ 1.42) 氟康唑单剂 200 mg PO 单剂 1200 mg PO (0.66~1.02) 1.07 (0.94~1.22) 那非那韦 750 mg TID 11 天第 9 天 1200 mg PO (1.77 ~ 3.15) 2.12 (1.80 ~ 2.50) 利福布丁 300 mg/ 天 10 天第 1 天 500 mg PO, 6 见下面的脚注 NA 继以第 2~10 天 250 mg/ 天 NA 未获得 * - 未报告 90% 可信区间与利福布丁每日 300mg 合用时, 最后 1 次用药后 1 天, 阿奇霉素平均浓度为 53 ng/ml, 与安慰剂合用时为 49 ng/ml 贮藏密闭, 在干燥处保存如按说明书稀释成浓度为 1.0mg/ml 2.0mg/ml 时, 注射用阿奇霉素在室温 30 C(86 F) 下或低于室温可保存 24 小时, 冰箱 5 C 中 (41 F) 可保存 7 天包装管制注射剂瓶 1 支,10 支 / 盒有效期 36 个月执行标准进口药品注册标准 JX 批准文号进口小包装注册证号 :H 进口大包装注册证号 :H ;H 分包装批准文号 : 国药准字 J 生产企业生产企业企业名称 :Pharmacia & Upjohn Company 第 18 页, 共 19 页

19 生产地址 :7000 Portage Road, Kalamazoo, Michigan USA 分装企业企业名称 : 辉瑞制药有限公司生产地址 : 辽宁省大连市大连经济技术开发区大庆路 22 号邮政编码 : 电话号码 : 传真号码 : 产品咨询热线 : 第 19 页, 共 19 页

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2004年8月12日(未注册)

2004年8月12日(未注册) 核准日期 :2007 年 05 月 11 日修改日期 :2007 年 08 月 24 日 ;2009 年 12 月 24 日 ;2010 年 11 月 24 日 ;2011 年 5 月 23 日 ; 2012 年 9 月 19 日 ;2013 年 04 月 01 日 ;2013 年 9 月 12 日 ;2014 年 02 月 11 日 ;2014 年 05 月 26 日 ;2014 年 09 月 13