进行经验性治疗在治疗前应进行细菌培养和药敏试验以分离并鉴定感染病原菌, 确定其对本品的敏感性在获得以上检验结果之前可以先使用本品进行治疗, 得到检验结果之后再选择适当的治疗方法与此类中的其他药物相同, 使用本品进行治疗时, 在治疗期间应定期进行细菌培养和药敏试验以掌握病原菌是否对抗菌药物持续敏

Size: px

Start display at page:

Download "进行经验性治疗在治疗前应进行细菌培养和药敏试验以分离并鉴定感染病原菌, 确定其对本品的敏感性在获得以上检验结果之前可以先使用本品进行治疗, 得到检验结果之后再选择适当的治疗方法与此类中的其他药物相同, 使用本品进行治疗时, 在治疗期间应定期进行细菌培养和药敏试验以掌握病原菌是否对抗菌药物持续敏"

坪玄
5 years ago
Views:

1 附件 1: 核准日期 : 修改日期 : 苹果酸奈诺沙星胶囊说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用药品名称通用名称 : 苹果酸奈诺沙星胶囊商品名称 : 太捷信英文名称 :Nemonoxacin Malate Capsules 汉语拼音 :PingguosuanNainuoshaxingJiaonang 成份本品主要成分为奈诺沙星, 其化学名称为 :7-[(3S,5S)-3- 氨基 -5- 甲基 - 哌啶 -1- 基 ]-1- 环丙基 -8- 甲氧 -4- 氧 -1,4- 二氢 - 喹啉 -3- 羧酸苹果酸盐半水合物化学结构式 : 分子式 :C 24 H 31 N3O H 2O 分子量 : 本品其他成分为 : 微晶纤维素及硬脂酸镁性状本品内容物为类白色至淡黄绿色颗粒或粉末适应症为减少耐药菌的产生, 保证奈诺沙星及其他抗菌药物的有效性, 本品只用于治疗已证明或高度怀疑由敏感细菌引起的感染在选择或修改抗菌药物治疗方案时, 应考虑细菌培养和药敏试验的结果如果没有这些试验的数据做参考, 则应根据当地流行病学和病原菌敏感性 1 / 22

2 进行经验性治疗在治疗前应进行细菌培养和药敏试验以分离并鉴定感染病原菌, 确定其对本品的敏感性在获得以上检验结果之前可以先使用本品进行治疗, 得到检验结果之后再选择适当的治疗方法与此类中的其他药物相同, 使用本品进行治疗时, 在治疗期间应定期进行细菌培养和药敏试验以掌握病原菌是否对抗菌药物持续敏感, 并在细菌出现耐药性后能够及时发现本品适用于治疗对奈诺沙星敏感的由肺炎链球菌金黄色葡萄球菌流感嗜血杆菌副流感嗜血杆菌卡他莫拉菌肺炎克雷伯菌以及肺炎支原体肺炎衣原体和嗜肺军团菌所致的轻中度成人 ( 18 岁 ) 社区获得性肺炎规格 0.25g( 以 C 20 H 25 N 3 O 4 计 ) 用法用量本品用于上述感染性疾病 ( 详见适应症 ) 的治疗, 通用的用法用量如下所示, 但必须结合疾病严重程度由临床医生最终确定 1. 剂量和给药方法 (1) 肾功能正常患者中的剂量口服, 成人一次 0.5 g(2 粒 ), 一日 1 次疗程为连续服用 7 至 10 天, 也可根据病情需要适当延长 (2) 肾功能不全患者中的剂量调整对于肌酐清除率 >50 ml/min 患者没有必要进行剂量调整中重度肾功能减退者的用药尚无研究资料 (3) 肝功能不全患者中的剂量调整本品未单独进行肝功能不全患者的药代动力学研究, 但本品经由肝脏的代谢量很少 (4) 老年患者年龄在 60~70 岁的老年人无需调整用药剂量 ( 参见药代动力学部分 ) 2. 给药说明 (1) 与螯合剂的药物相互作用 : 抗酸剂铝金属阳离子含钙补充剂含镁抗酸剂铝金属阳离子如铁离子制剂不宜与本品同服, 宜在本品服用 2 小时后再服用此类药物含钙补充剂与本品并用时没有必要进行剂量调整 (2) 食物与奈诺沙星口服制剂 2 / 22

3 本品的服用可以不考虑进食的影响, 但仍建议空腹在至少进食前 1 小时或进食后 2 小时服用本品 (3) 接受本品的患者的水摄入已有喹诺酮类药物引起结晶尿管型尿的报告虽然本品的临床试验中未发现相应的病例, 但仍建议接受本品治疗的患者应补充足够的水分, 以防止可能形成高浓度浓缩尿不良反应 1. 临床试验由于临床试验在不同的条件下完成, 在临床试验中观察到的一种药物的不良反应率不能直接和其他药物在临床试验中的不良反应率相比较, 且未必反映在实际应用中的不良反应率 (1) 奈诺沙星口服制剂的全球临床试验截止 2013 年 9 月 30 日, 奈诺沙星口服制剂已经在美国中国 ( 包括大陆和台湾 ) 南非等国家和地区完成了十五项临床试验, 包括十一项在健康受试者三项在社区获得性肺炎患者, 以及一项在糖尿病足感染患者的临床试验三项社区获得性肺炎的临床试验中, 二项为探索性临床治疗性研究 (Ⅱ 期临床试验 ), 一项为确证性临床治疗研究 (Ⅲ 期临床试验 ) 这十五项研究的不良反应情况概述如下 : 口服本品的 370 名健康受试者中,79% 为华人,7% 为黑人,4% 为白人不良反应的总发生率为 21.1%(78/370) 口服本品的 708 名患者中 ( 包括 670 名社区获得性肺炎和 38 名糖尿病足感染 ),74% 为华人,17% 为黑人,8% 为白人不良反应的总发生率在奈诺沙星 500mg 及奈诺沙星 750mg 各为 22.9%(119/519) 及 27.0%(51/189) 口服本品的临床试验中, 发生率 1% 的接受奈诺沙星受试者中的不良反应情况详见下表发生率 1% 的接受奈诺沙星受试者中的不良反应系统 / 器官分类不良反应 % 健康受试者 (N=370) 患者 (N=708) 胃肠系统疾病恶心 3.8% 恶心 3.1% 腹泻 1.6% 呕吐 1.4% 腹部不适 1.0% 各类神经系统疾病头痛 1.6% 头晕 1.8% 头痛 1.3% 血液及淋巴系统疾中性粒细胞减少症 2.5% 3 / 22

4 病皮肤及皮下组织类瘙痒 3.5% 疾病皮疹 2.4% 面部潮红 1.6% 红斑 1.4% 各类检查白细胞计数降低 3.5% 心电图 QT 间期异常 3.2% 尿白细胞阳性 2.4% 丙氨酸氨基转移酶升高 2.4% 血胆红素升高 1.9% 血肌酸磷酸激酶升高 1.6% 心电图 QT 间期延长 1.6% 丙氨酸氨基转移酶升高 3.2% 白细胞计数降低 2.4% 天门冬氨酸氨基转移酶升高 1.6% γ- 谷氨酰转移酶升高 1.0% 心电图 QT 间期延长 1.0% (2) 适应症为社区获得性肺炎的奈诺沙星口服制剂的全球临床试验奈诺沙星口服制剂在中国 ( 包括大陆及台湾 ) 和南非已经完成的适应症为社区获得性肺炎的两项 Ⅱ 期和一项 Ⅲ 期临床试验, 包括 670 名患者 (519 名为奈诺沙星 500mg,151 名为奈诺沙星 750mg) 这三项研究的不良反应情况概述如下: 口服本品的 670 名中,78% 为华人,16% 为黑人,6% 为白人不良反应的总发生率在奈诺沙星 500mg 及奈诺沙星 750mg 各为 22.9%(119/519) 及 29.8%(45/151) 发生率 1% 的社区获得性肺炎患者中的不良反应, 详见下表发生率 1% 的社区获得性肺炎患者中的不良反应系统 / 器官分类不良反应 % 奈诺沙星 500mg(N=519) 奈诺沙星 750mg(N=151) 胃肠系统疾病恶心 2.5% 恶心 6.0% 腹泻 1.3% 呕吐 2.6% 呕吐 1.2% 腹泻 1.3% 腹部不适 1.0% 腹部不适 1.3% 上腹痛 1.3% 各类神经系统疾病头晕 1.9% 头晕 2.0% 头痛 1.0% 头痛 1.3% 血液及淋巴系统疾病中性粒细胞减少症 1.9% 中性粒细胞减少症 5.3% 肝胆系统疾病肝脏功能异常 2.6% 各类检查丙氨酸氨基转移酶升高 4.4% 白细胞计数降低 4.0% 白细胞计数降低 2.1% 血小板增多 2.6% 天门冬氨酸氨基转移酶升高嗜中性粒细胞计数降低 2.0% 1.9% 嗜中性粒细胞百分比降低 1.3% γ- 谷氨酰转移酶升高 1.3% (3) 适应症为社区获得性肺炎的奈诺沙星口服制剂的中国临床试验 4 / 22

5 奈诺沙星口服制剂在中国 ( 包括大陆和台湾 ) 已经完成的适应症为社区获得性肺炎的一项 Ⅱ 期和一项 Ⅲ 期临床试验, 包括 477 名患者 (418 名为奈诺沙星 500mg,59 名为奈诺沙星 750mg) 这二项研究的不良反应情况概述如下 : 口服本品的 477 名中, 均为华人不良反应的总发生率在奈诺沙星 500mg 及奈诺沙星 750mg 各为 22.0%(92/418) 及 35.6%(21/59) 发生率 1% 的社区获得性肺炎患者中的不良反应, 详见下表系统 / 器官分类胃肠系统疾病恶心 2.9% 2. 上市后监测目前尚缺乏相关数据禁忌发生率 1% 的社区获得性肺炎患者中的不良反应对喹诺酮类药物过敏者妊娠及哺乳期妇女 18 岁以下患者禁用注意事项奈诺沙星 500mg(N=418) 呕吐 1.4% 腹部不适 1.2% 不良反应 % 奈诺沙星 750mg(N=59) 恶心 10.2% 呕吐 6.8% 腹部不适 3.4% 腹泻 1.7% 上腹痛 1.7% 腹痛 1.7% 各类神经系统疾病头晕 1.4% 头痛 1.7% 皮肤及皮下组织类疾病嗜睡 1.7% 头晕 1.7% 多汗 1.7% 全身的瘙痒 1.7% 肝胆系统疾病肝脏功能异常 5.1% 各种肌肉骨骼及结缔组织疾病呼吸系统胸及纵隔疾病各类检查丙氨酸氨基转移酶升高 5.3% 白细胞计数降低 2.6% 天门冬氨酸氨基转移酶升高 1.9% γ- 谷氨酰转移酶升高 1.7% 心电图 QT 间期延长 1.0% 肌肉抽搐 1.7% 发声困难 1.7% 白细胞计数降低 10.2% 嗜中性粒细胞计数降 5.1% 嗜中性粒细胞百分比降低 3.4% 心电图 QT 间期延长 3.4% 天门冬氨酸氨基转移酶升高 1.7% 嗜酸粒细胞百分比升高 1.7% 淋巴细胞百分比升高 1.7% 尿蛋白存在 1.7% 5 / 22

6 1. 警告已有文献报道, 近年来临床不良反应报告频现, 包括严重的不良反应安全审查发现, 无论是口服还是注射氟喹诺酮类都与可致残的包括肌腱肌肉关节神经和中枢神经系统的不良反应有关这些不良反应可能发生于氟喹诺酮类药物暴露后数小时至数周, 且有可能是永久性的已有文献报道, 氟喹诺酮类药物全身用药时致残性和潜在的永久性严重不良反应可同时发生, 这些不良反应包括肌腱炎肌腱断裂中枢神经系统相关反应重症肌无力恶化外周神经系统病变 QT 间期延长尖端扭转型室速及光毒性这些不良反应可发生在用药后几小时内至几周内, 且几种不良反应可能会同时发生已有文献报道, 在所有年龄组中, 使用其他含氟喹诺酮类药物可导致肌腱炎和肌腱断裂的风险增加在通常 60 岁以上的老年患者接受糖皮质激素治疗的患者和接受肾移植心脏移植或肺移植的患者中, 这个风险进一步增加已有文献报道, 使用其他含氟喹诺酮类药物, 可能使重症肌无力患者的肌无力恶化本品为无氟喹诺酮类药物, 尚未发现重症肌无力恶化, 但也应严密观察, 且应避免已知重症肌无力史的患者使用本品本品为无氟喹诺酮类药物, 目前已有的安全性评价数据尚未发现包括但不限于肌腱炎或肌腱断裂中枢神经系统相关反应重症肌无力恶化外周神经系统病变尖端扭转型室速及光毒性等这些不良反应, 但也应在使用过程中进行严密观察如果患者服用后一旦出现任何严重不良反应及相关症状, 如肌腱关节肌肉疼痛, 针样刺痛或刺痛感, 混乱和幻觉, 应及时告诉医务人员医务人员应立即对出现严重不良反应的患者停药, 并选择非氟喹诺酮类抗菌药进行后续治疗患者和医务人员积极上报相关药物不良反应, 并随时关注药品监管机构不断更新的喹诺酮类药物的安全问题 2. 严重或重要的不良事件根据文献报道, 喹诺酮类药物使用中偶有用药后发生以下严重或重要的不良事件 : 肌腱炎和肌腱断裂重症肌无力恶化严重过敏反应光敏反应 / 光毒性肝毒性中枢神经系统毒性外周神经病变伪膜性结肠炎 QT 间期延长血糖紊乱这些严重或重要的不良事件多见于含氟喹诺酮类药物本品为无氟喹诺酮类药物, 截至 2013 年 9 月底, 在全球奈诺沙星的临床试验中, 已有 1034 名患者接受了口服本品的治疗, 未发现上述严重或重要的不良事件虽然如此, 但仍建议在本品的使用中对上述严重或重要的不良事件予以关注, 并进行观察 6 / 22

7 (1) 肌腱炎和肌腱断裂服用本品后未发现肌腱炎或肌腱断裂在所有年龄组中, 使用其他含氟喹诺酮类药物可导致肌腱炎和肌腱断裂的风险增加在通常 60 岁以上的老年患者接受糖皮质激素治疗的患者和接受肾移植心脏移植或肺移植的患者中, 这个风险进一步增加如果患者出现疼痛水肿炎症或肌腱断裂应停用本品, 一发现有肌腱炎或肌腱断裂的症状应立即建议患者休息, 并联系他们的医生考虑换用非喹诺酮类药物治疗 (2) 重症肌无力恶化服用本品后未发现重症肌无力恶化根据报道, 使用其他含氟喹诺酮类药物偶有用药后发生重症肌无力恶化本品尚未发现, 但也应进行严密观察, 且应避免已知重症肌无力史的患者使用本品 (3) 严重过敏反应服用本品后未发现休克等严重过敏反应根据报道, 使用其他含氟喹诺酮类药物偶有用药后发生休克等严重过敏反应本品尚未发现, 但也应密切观察若发生严重过敏, 应立即停用本品, 并根据临床具体情况而采取以下药物或方法治疗 : 肾上腺素及其他抢救措施, 包括吸氧静脉输液抗组织胺药皮质类固醇等 (4) 肝毒性服用本品后未发现肝毒性根据报道, 使用其他含氟喹诺酮类药物偶有用药后发生肝毒性本品尚未发现, 但也应密切观察, 若患者出现肝炎的体征和症状, 应当立即咨询医生 (5) 中枢神经系统影响服用本品后未发现中枢神经系统毒性根据报道, 使用其他含氟喹诺酮类药物偶有用药后发生惊厥中毒性精神病颅内压升高和中枢神经系统刺激症状, 上述反应可能会在第一次用药后出现本品尚未发现, 但也应密切观察, 若患者出现上述症状, 应立即停用本品, 并采取适当的治疗措施且本品应慎用于有中枢神经系统疾病及癫痫病史的患者 (6) 伪膜性结肠炎服用本品后未发现伪膜性结肠炎根据报道, 使用其他含氟喹诺酮类药物进行治疗的患者可能会引起伪膜性结肠炎等伴有血便的重症结肠炎本品尚未发现伪膜性结肠炎, 但也应密切观察如果患者在接受本品治疗时出现严重腹泻, 需要考虑为这个诊断, 在这种情况下须立即采取足够的治疗措施 (7) 外周神经病变服用本品后未发现外周神经病变根据报道, 使用其他含氟喹诺酮类药物进行治疗的患 7 / 22

8 者罕有出现感觉神经或感觉运动神经轴突的多神经元病变本品尚未发现, 但也应进行严密观察如果患者出现神经元病变的症状如疼痛烧灼感麻刺感麻木和 / 或无力或其他感觉错乱如轻触觉痛觉温度觉位置觉和振动觉异常时, 应当立即咨询医生 (8) QT 间期延长在奈诺沙星临床试验中,48 名健康受试者的全面 QT/QTc 临床研究的结果显示 : 奈诺沙星 500 mg/750 mg 引起的 QTc 延长平均值均较莫西沙星 400 mg 为短 ; 奈诺沙星在 500 mg 的治疗剂量下,QTc 间期平均最大变化量为 8.74 毫秒, 而莫西沙星则为毫秒整合性 II/III 期研究人群的安全性资料显示 : 奈诺沙星在 500 mg 的治疗剂量下, 对于 QTc 延长的安全性在实际临床意义上与左氧氟沙星 500 mg 相仿根据文献报道, 某些含氟喹诺酮类药物可能使心电图的 QT 间期延长, 少数患者会出现心律失常上市后监测期间自发报告接受含氟喹诺酮类药物治疗的患者出现尖端扭转型室速的患者罕见已知 QT 间期延长的患者未纠正的低血钾患者及使用 IA 类 ( 奎尼丁普鲁卡因胺 ) 和 III 类 ( 胺碘酮索他洛尔 ) 抗心律失常药物的患者应避免使用本品老年患者更容易引起药物相关的 QT 间期的影响本品和可能延长 QT 间期的药物, 如红霉素抗精神病药和三环类抗抑郁药, 合并用药时可能存在累加效应, 所以与这些药物合用应慎重本品在致心律失常的条件存在时应慎用, 例如 : 严重的心动过缓或急性心肌缺血 (9) 血糖紊乱服用本品后未发现血糖紊乱如症状性高血糖和低血糖反应根据报道, 其他含氟喹诺酮类药物曾有关于血糖紊乱如症状性高血糖或低血糖的报道, 这种情况多发生于同时口服降糖药 ( 如优降糖 / 格列本脲 ) 或使用胰岛素的糖尿病患者对于此类患者, 建议应密切监测其血糖变化情况如果患者在接受本品治疗时出现症状性高血糖或低血糖反应, 应立即停用本品, 并采取适当的治疗措施 (10) 光敏反应 / 光毒性服用本品后未发现光敏反应或光毒性根据报道, 使用其他含氟喹诺酮类药物可导致少见的日光或紫外光暴露后中度至重度的光敏感性 / 光毒性反应, 可能表现为暴露于光照部位 ( 典型者包括面部颈部 V 区前臂伸侧手背 ) 的过度的日晒反应 ( 例如, 晒伤红斑渗出水泡大疱水肿 ) 本品尚未发现, 但也应密切观察, 并应当避免过度暴露于上述光源, 若发生光敏反应或皮肤损伤时应停用本品 (11) 耐药菌的产生在尚未确诊或高度怀疑细菌感染的情况下开奈诺沙星处方并不会为患者带来益处, 并可 8 / 22

9 增加产生耐药菌的风险孕妇及哺乳期妇女用药 1. 妊娠怀孕用药分级 C 大鼠口服剂量高达 1000 mg/kg/ 天时, 本品没有致畸作用, 这一剂量相当于相对体表面积相同时人类最大推荐剂量的 17 倍但可以使胎鼠体重降低和骨化发育延迟兔口服剂量达 80 mg/kg/ 天时, 未观察到本品具有致畸作用, 这一剂量相当于相对体表面积相同时人类最大推荐剂量的 2.7 倍但此剂量使胎仔体重降低和骨化发育延迟上述现象与母体体重和摄食量降低有关本品对妊娠妇女还未进行足够的设有良好对照的试验, 不能确保妊娠妇女的用药安全, 所以妊娠或有可能妊娠的妇女禁用只有当对胎儿的潜在益处大于潜在危险时才能将本品用于妊娠妇女 2. 哺乳期妇女本品对哺乳期妇女还未进行足够的设有良好对照的试验, 不能确保哺乳期妇女的用药安全 ( 包括婴幼儿的安全 ), 所以哺乳期妇女禁用只有当对哺乳期妇女潜在益处大于潜在危险时才能将本品用于哺乳期妇女, 但应暂停哺乳儿童用药对儿童的安全性尚未确立, 但本品用于幼年犬时, 可导致一过性关节软骨病变, 故禁用于小于 18 岁的患者老年用药在三项社区获得性肺炎患者的临床试验中,106 名接受本品治疗的患者 (15.8%) 年龄 60 岁, 这些患者和年龄较小患者药物的安全性和有效性无明显差异, 但并不能排除某些老年患者的敏感性可能会更高老年患者可能对 QT 间期的药物相关性作用更敏感因此同时使用本品和某些可以导致 QT 间期延长的药物 ( 例如 IA 或 Ⅲ 类抗心律失常药 ) 或存在尖端扭转型室速危险因素 ( 如已知 QT 间期延长顽固性低血钾 ) 的患者使用本品时应谨慎如果考虑肌酐清除率的差异, 由于本品大部分是从肾脏排泄的, 因此肾功能损害的患者发生药物毒性反应的危险性较高而老年患者肾功能减退的可能性较大, 因此选择剂量时应特别谨慎, 而且需要同时监测肾功能 9 / 22

10 药物相互作用 1. 螯合剂 : 抗酸剂硫糖铝金属阳离子含钙补充剂本品与二价阳离子的螯合作用相似于其他含氟喹诺酮类药物, 同时使用本品和抗酸剂如镁铝制剂金属阳离子如铁制剂会影响本品的胃肠道吸收, 导致全身药物浓度显著低于预期浓度宜在服用本品 2 小时后再服用此类药物本品和含钙补充剂并用时, 会轻微影响本品的胃肠道吸收, 但这种变化可能不具临床意义故含钙补充剂与本品并用时没有必要进行剂量调整 2. 华法林一项在 16 名健康受试者中进行的临床试验显示本品对 R- 和 S- 华法林的血药峰浓度 AUC 和其他药代动力学参数没有明显作用, 凝血指标药效学参数 PT max AUC 0-t,PT 和 AUC 0-t,aPTT 也没有明显变化本品对华法林的药代动力学和药效学均无明显影响 3. 抗糖尿病药物奈诺沙星的临床试验中有 52 名患者合并服用本品与抗糖尿病药 ( 胰岛素西他列汀吡格列酮阿卡波糖格列吡嗪格列美脲格列苯格列齐特马来酸罗格列酮片瑞格列奈盐酸二甲双胍 ), 没有人发生血糖变化相关的不良反应文献报道联合应用喹诺酮类药物和抗糖尿病药物的患者可能出现血糖紊乱如高血糖和低血糖因此, 同时应用这些药物时应观察血糖水平 4. 非甾体类抗炎药物奈诺沙星的临床试验中有 86 名患者合并服用本品与非甾体类抗炎药物, 没有人发生 CNS 刺激和抽搐发作相关的不良反应但本品与非甾体类抗炎药物建议不合用 5. 茶碱一项在 12 名健康受试者中进行的临床试验显示本品对茶碱的药代动力学有轻微的影响, 茶碱在稳态时的血药浓度和血浆暴露量有轻微的升高 ( 大于 10%, 小于 20%) 无论是单剂和多剂给药, 茶碱对本品的药代动力学影响不大, 本品的血药浓度和血浆暴露量均无明显变化因此, 与本品同时使用时, 应观察茶碱水平并对茶碱剂量进行适当调整 6. 环孢霉素根据报道, 其他含氟喹诺酮类药物与环孢霉素同时使用时, 患者的环孢霉素血药水平升高本品尚未进行相关研究, 因此本品与环孢霉素药物建议不合用 7. 丙磺舒和西咪替丁 10 / 22

11 一项在健康受试者中进行的临床试验显示丙磺舒或西咪替丁对本品的吸收速率及吸收程度没有明显作用与单独用药时相比, 本品与丙磺舒或西咪替丁联合用药时, 本品的 AUC 升高约 26% 或 9%,CL R 降低约 23% 或 13% 虽然这一差异具有统计学显著性, 但本品与丙磺舒或西咪替丁联合用药时无需调整剂量 8. 与实验室或诊断检查的相互作用根据报道, 使用含氟喹诺酮类药物时, 用市售试剂盒进行尿筛查阿片制剂可能会产生假阳性结果, 有必要采用更特异的方法确定阿片阳性结果本品尚未进行相关研究, 但仍建议予以关注药物过量过量使用奈诺沙星的研究资料有限, 健康成人受试者单次服用本品最大剂量 1.5 g 及连续 10 日每日服用最大剂量 1 g 的研究均未发现有明显的不良反应文献报道, 喹诺酮类药物过量时可出现以下症状 : 恶心呕吐胃痛胃灼热腹泻口渴口腔炎蹒跚头晕头痛全身倦怠麻木感发冷发热锥体外系症状兴奋幻觉抽搐谵狂小脑共济失调颅内压升高 ( 头痛呕吐视神经乳头水肿 ) 代谢性酸中毒血糖增高 GOT/GPT/ALP 增高白细胞减少嗜酸性粒细胞增加血小板减少溶血性贫血血尿软骨 / 关节障碍白内障视力障碍色觉异常及复视如果发生过量用药需要进行急救时, 应采取下述方式 : 洗胃活性炭吸附药泻药或其他缓泻剂 ( 仅在服用口服制剂时 ), 观察并给予水电介质支持疗法其他急救措施及解毒药尚包括 : 输液 ( 加保肝药物 ): 代谢性酸中毒给予碳酸氢钠注射液, 尿碱化给予碳酸氢钠注射液, 以增加本品由肾脏的排泄强制利尿 : 给予呋喃苯氨酸注射液对症疗法 : 抽搐时应反复给予安定静脉注射液临床试验 1. 奈诺沙星口服制剂的全球临床试验截止 2013 年 9 月 30 日, 奈诺沙星口服制剂已经在美国中国 ( 包括大陆和台湾 ) 及南非等国家和地区完成了十五项临床试验, 包括十一项在健康受试者三项在社区获得性肺炎患者, 以及一项在糖尿病足感染患者的临床试验三项社区获得性肺炎的临床试验中, 二项为探索性临床治疗性研究 (Ⅱ 期临床试验 ), 一项为确证性临床治疗研究 (Ⅲ 期临床试验 ) 这十五项研究的整体情况概述如下 : 11 / 22

12 口服本品的 370 名健康受试者中, 单次服用本品最大剂量 1.5 g 及连续 10 日每日服用最大剂量 1 g 的研究均未发现有明显的不良反应试验过程中, 不良反应少而且轻微, 并呈一过性, 受试者均耐受性良好 38 名糖尿病足感染患者参加了一项多中心开放单组的 II 期临床试验, 评价了口服奈诺沙星 750 mg 每日一次, 连续给药 7~28 天的疗效治疗期间治疗后当天及治疗后 10~14 天进行临床和微生物学疗效评价根据本试验中所用的主要有效性参数判断, 治疗后 10~14 天奈诺沙星的临床治愈率为 95.7% 奈诺沙星 750 mg 对由金黄色葡萄球菌无乳链球菌化脓性链球菌和粪肠球菌引起的糖尿病足感染的细菌清除率分别为 93.3%( 14/15) 100%(3/3) 100%(4/4) 和 75%(3/4) 本试验中, 共 4 名患者感染甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌 (MRSA), 其中 2 名患者为感染喹诺酮耐药的 MRSA,4 名患者在治疗后均达到临床治愈奈诺沙星可以有效治疗由金黄色葡萄球菌 ( 包含甲氧西林敏感及耐药 ) 等需氧革兰菌引起的糖尿病足感染在三项重要的临床试验中对诊断为社区获得性肺炎的成年病人进行了评价 : (1) 探索性临床治疗性研究 (Ⅱ 期临床试验 ) 192 名患者参加了第一项多中心随机双盲平行对照 II 期临床试验, 比较了口服奈诺沙星 500 mg 奈诺沙星 750 mg 或左氧氟沙星 500 mg 每日一次, 连续给药 7~10 天的疗效治疗期间治疗后 1~2 天及治疗后 7~14 天进行临床微生物学和综合疗效评价根据本试验中所用的主要有效性参数判断, 治疗后 7~14 天奈诺沙星 500 mg 组的临床治愈率为 93.3%, 对照组为 88.5%, 统计学比较率差 ( 奈诺沙星 500 mg 组减去左氧氟沙星组 ) 的 95% CI 为 [-5.9%, 15.6%] (2) 探索性临床治疗性研究 (Ⅱ 期临床试验 ) 265 名患者参加了第二项多中心随机双盲平行对照 II 期临床试验, 比较了口服奈诺沙星 500 mg 奈诺沙星 750 mg 或左氧氟沙星 500 mg 每日一次, 连续给药 7 天的疗效治疗期间治疗后 1~2 天及治疗后 14~21 天进行临床和微生物学疗效评价根据本试验补充分析中所用的主要有效性参数判断, 治疗后 14~21 天奈诺沙星 500 mg 组的临床治愈率为 87.0%, 对照组为 91.1%, 统计学比较率差 ( 奈诺沙星 500 mg 组减去左氧氟沙星组 ) 的 95% CI 为 [-13.9%, 5.7%] (3) 确证性临床治疗研究 (Ⅲ 期临床试验 ) 532 名患者入选第三项多中心随机双盲平行对照 III 期临床试验, 比较了口服奈诺沙星 500 mg 或左氧氟沙星 500 mg 每日一次, 连续给药 7~10 天的疗效治疗期间治 12 / 22

13 疗后 1~2 天及治疗后 7~14 天进行临床微生物学和综合疗效评价根据本试验中所用的主要有效性参数判断, 治疗后 7~14 天奈诺沙星 500 mg 组的临床治愈率为 94.3%, 对照组为 93.5%, 统计学比较率差 ( 奈诺沙星组减去左氧氟沙星组 ) 的 95% CI 为 [-3.8%, 5.5%] 三项临床试验显示, 口服奈诺沙星 500 mg 每日一次, 连续给药 7~10 天治疗社区获得性肺炎具有良好的临床疗效与对照组相比, 其具有与之相似的临床疗效, 统计学分析显示奈诺沙星 500mg 治疗社区获得性肺炎的临床疗效不劣于对照药 2. 适应症为社区获得性肺炎的奈诺沙星口服制剂的中国临床试验截止 2013 年 9 月 30 日, 奈诺沙星口服制剂在中国 ( 包括大陆及台湾 ) 和南非已经完成了适应症为社区获得性肺炎的两项 Ⅱ 期和一项 Ⅲ 期临床试验本品在南非和台湾地区主要进行了苹果酸奈诺沙星与对照药左氧氟沙星比较治疗成人受试者社区获得性肺炎 (CAP) 的安全性和疗效的随机双盲对照多中心临床研究 ( 方案编号 :TG ), 该研究为探索性临床治疗性研究 (Ⅱ 期临床试验 ) 本品在中国( 包括大陆和台湾 ) 共完成了 Ⅰ Ⅱ Ⅲ 期多项临床试验, 执行同一个研究计划和方案本品在中国 ( 包括大陆和台湾 ) 的核心研究为评价口服苹果酸奈诺沙星对比左氧氟沙星治疗成人社区获得性肺炎患者的有效性和安全性的多中心随机双盲双模拟平行对照 Ⅲ 期临床研究 ( 方案编号 :TG C-4), 该研究为确证性临床治疗研究 (Ⅲ 期临床试验 ) 此核心研究在中国 ( 包括大陆及台湾 ) 共 53 个研究中心进行, 主要研究情况如下 : 试验组 ( 奈诺沙星 500 mg) 与对照组 ( 左氧氟沙星 500 mg) 比例为 2:1, 计划试验组 360 名, 对照组 180 名, 实际入选 532 名患者有效性 : 在 mitt 人群中, 随访 4 时试验组和对照组的临床治愈的患者分别为 300 名 (94.3%) 和 143 名 (93.5%); 临床无效的患者分别为 18 名 (5.7%) 和 10 名 (6.5%); 无法评价的患者分别为 10 和 7 名临床治愈率的差值 ( 试验组 - 对照组 ) 为 0.9%, 差值的 95% CI 为 ( 3.8%, 5.5%), 临床治愈率差值的 95% CI 的下限值大于 10%, 认为奈诺沙星胶囊治疗 CAP 的疗效不劣于左氧氟沙星片在 b-mitt 人群中, 随访 4 时试验组微生物学有效 105 名 (92.1%), 无效 9 名 (7.9%), 无法评价 3 名 ; 对照组微生物学有效 55 名 (91.7%), 无效 5 名 (8.3%), 无法评价 2 名微生物学有效率的差值为 0.4%, 其 95% CI 为 ( 8.1%,9.0%) 采用 Logistic 回归模型对试验组及对照组的微生物学有效率间的差异进行检验,OR 值为 1.061, 其 95% CI 为 (0.339, 3.319), p=0.919, 显示奈诺沙星及左氧氟沙星的微生物学有效率在两组间无统计学显著差 13 / 22

14 异因此, 结合研究目的, 该研究的主要疗效评价结果显示试验组的临床治愈率 (94.3%) 略高于对照组 (93.5%), 率差为 0.9%, 率差的 95% CI 为 ( 3.8%,5.5%), 临床治愈率差值的 95% CI 的下限值大于 10%, 显示奈诺沙星胶囊治疗 CAP 的疗效不劣于左氧氟沙星片适应症为社区获得性肺炎的两项 Ⅱ 期和一项 Ⅲ 期临床试验中, 奈诺沙星 500 mg 对由肺炎支原体肺炎衣原体和嗜肺军团菌引起的非典型性肺炎的临床治愈率分别为 92.8% 95.7% 和 90.5%, 奈诺沙星 500 mg 的细菌清除率如下表所示 : 社区获得性肺炎临床试验的细菌清除率病原菌存在病原菌人数细菌清除率肺炎链球菌 ( 包含青霉素敏感中介及耐药 ) % 金黄色葡萄球菌 ( 包含甲氧西林敏感及耐药 ) % 流感嗜血杆菌 % 副流感嗜血杆菌 % 肺炎克雷伯菌 % 铜绿假单胞菌 % 卡他莫拉菌 2 100% 此外, 三项社区获得性肺炎研究中, 奈诺沙星组共 5 名患者感染甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌 (MRSA), 除 1 名患者因方案违背提前退出试验而判为治疗无效之外, 其他感染 MRSA 的 4 名患者均达到临床治愈奈诺沙星组共 4 名患者感染青霉素耐药及青霉素中介的肺炎链球菌,4 名患者均达到临床治愈安全性 : 确证性临床治疗研究 (Ⅲ 期临床试验 ) 中, 可进行安全性评价的患者共 527 名, 其中试验组有 356 名, 对照组 171 名试验组及对照组不良事件 (AE) 的发生率分别为 33.1% 及 33.3%,AE 发生率在两组间的差异无统计学显著性 (p>0.999) 经研究者判断与药物相关的 AE( 不良反应 ), 试验组及对照组的发生率分别为 19.4% 及 17.5%, 不良反应发生率在两组间的差异无统计学显著性 (p=0.636) 在试验组, 常见的 ( 1.0%) 临床不良反应有恶心 (3.1%) 呕吐(1.7%) 头晕 (1.7%) 及腹部不适 (1.4%); 在对照组有皮疹 (2.3%) 呕吐 (2.3%) 恶心(1.8%) 腹泻 (1.2%) 14 / 22

15 及头痛 (1.2%) 在试验组, 常见的 ( 1.0%) 实验室不良反应有丙氨酸氨基转移酶升高 (5.1%) 白细胞计数降低 (2.3%) 天门冬氨酸氨基转移酶升高(1.7%) 及 γ- 谷氨酰转移酶升高 (1.7%); 在对照组有丙氨酸氨基转移酶升高 (4.1%) 白细胞计数降低(2.9%) 天门冬氨酸氨基转移酶升高 (1.8%) 血总胆红素升高(1.8%) 及 γ- 谷氨酰转移酶升高 (1.2%) 研究中未发生重度的且与药物相关的 AE 严重程度为中度且与药物相关的 AE 在两组大多散在单例发生 ( 除了在试验组出现中度的恶心 0.8% 呕吐 0.8% 和头晕 0.6% 之外 ; 但轻度的恶心 1.8% 和呕吐 2.3% 在对照组也较为常见 ) 本研究共 6 名患者发生 6 例次严重不良事件 (SAE), 仅 1 名患者的 SAE 与研究药物可能有关, 其他均与研究药物可能无关或肯定无关研究中共 8 名患者发生了 14 例次导致研究终止的 AE, 其中仅 3 名 5 例次判断为与研究药物可能有关, 其他均为可能无关而研究中发生的重要 AE 正是这 3 名 5 例次与药物相关的导致研究终止的 AE, 分别为 : 试验组血总胆红素升高及结合胆红素升高 1 名试验组恶心及呕吐 1 名, 及对照组皮疹 1 名本研究中发生的 AE 多数症状轻微, 患者可耐受, 未影响研究治疗进程研究中没有患者死亡结论在上述 Ⅲ 期确证性研究和其他两项多中心随机双盲平行对照 II 期探索性研究中, 口服本品治疗由细菌和非典型病原体引起的社区获得性肺炎具有良好临床疗效和微生物学疗效不良反应少而且轻微, 并呈一过性该药可用于社区获得性肺炎的治疗药理毒理 1. 药理作用奈诺沙星是一种无氟喹诺酮类抗菌药, 其抗菌作用机制为抑制细菌 DNA 复制转录修复和重组所需的 DNA 回旋酶 (gyrase) 和第四型拓朴异构酶 (topoisomerase Ⅳ) 喹诺酮类耐药性由 DNA 旋转酶或拓朴异构酶 Ⅳ 的特定区域, 也称为喹诺酮类耐药性决定区 (QRDRs) 的突变, 或者药物外排系统 (efflux) 改变产生本品为无氟喹诺酮类抗菌药, 有别于其它含氟喹诺酮类抗菌药, 其作用位点与含氟喹诺酮类抗菌药不同, 因此未观察到本品与其它含氟喹诺酮类抗菌药之间有交叉耐药性产生在体外试验中, 本品能够对抗含氟喹诺酮类耐药之菌株体外条件下由于自发变异而产生的对本品耐药的情况较少 ( 范围 : ) 15 / 22

16 (1) 体外和体内 ( 临床感染 ) 抗菌活性 : 奈诺沙星为一广谱抗菌药体外抗菌作用研究显示 : 对需氧革兰阳性菌及需氧革兰阴性菌均具有良好抗菌作用本品对需氧革兰阳性球菌具有强大抗菌作用, 包括对金黄色葡萄球菌的甲氧西林敏感株 (MSSA) 甲氧西林耐药株 (MRSA) 肺炎链球菌的青霉素敏感株 (PSSP) 青霉素中介株(PISP) 和青霉素耐药株 (PRSP) 其他喹诺酮类不敏感株化脓性链球菌无乳链球菌等均具有高度抗菌活性对粪肠球菌亦有良好抗菌作用, 但对屎肠球菌的抗菌作用差上述细菌中本品对 MRSA PRSP 粪肠球菌的作用优于其他含氟喹诺酮类抗菌药本品对需氧革兰阴性杆菌中的流感嗜血杆菌副流感嗜血杆菌卡他莫拉菌亦具高度抗菌活性, 但对淋病奈瑟菌的作用略差对肺炎克雷伯菌大肠埃希菌产气肠杆菌等大多数肠杆菌科细菌铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌亦具良好抗菌作用, 本品抗菌活性与环丙沙星左氧氟沙星相仿或略低对艰难梭菌抗菌活性高, 对脆弱拟杆菌消化链球菌亦具良好抗菌作用对肺炎支原体肺炎衣原体嗜肺军团菌均具有高度抗微生物活性对结核分枝杆菌抗菌作用差 (2) 在体外和体内 ( 临床感染 ) 中显示本品对下列病原菌具有抗菌作用 : 革兰阳性菌肺炎链球菌 Streptococcus pneumoniae( 包括青霉素中度敏感及耐药菌株 ) 金黄色葡萄球菌 Staphylococcus aureus( 包括甲氧西林耐药菌株 ) 革兰阴性菌流感嗜血杆菌 Haemophilusinfluenzae 副流感嗜血杆菌 Haemophilusparainfluenzae 肺炎克雷伯菌 Klebsiellapneumoniae 卡他莫拉菌 Moraxella catarrhalis 铜绿假单胞菌 Pseudomonas aeruginosa 非典型病原体肺炎支原体 Mycoplasma pneumoniae 肺炎衣原体 Chlamydia pneumoniae 嗜肺军团菌 Legionella pneumophila (3) 奈诺沙星的药敏研究判断标准稀释方法 : 使用定量方法以确定本品的最低抑菌浓度 (MIC), 以 MIC 来判断病原菌对本品的敏感性临界值 MIC 必须使用标准步骤检测, 建议检测方法为肉汤稀释法依据目 16 / 22

17 前的研究数据, 通过药代动力学 / 药效学理论初步设定敏感性临界值, 并用非临床研究及临床研究之细菌药敏结果结合临床及细菌学疗效相关性做验证, 建议的本品药敏研究判断标准如下 : 菌属 MIC(µg/mL) S I R 肺炎链球菌 1 a c c 金黄色葡萄球菌 1 c c 流感嗜血杆菌 1 b c c 副流感嗜血杆菌 1 b c c 肠杆菌科细菌 2 c c S = 敏感,I = 中间,S = 耐药 a. 该判读标准仅适用于使用阳离子调整过, 含 2% 至 5% 的 Muller-Hinton 肉汤的肉汤微量稀释敏感性试验 b. 该判读标准仅适用于使用嗜血杆菌研究培养基 (HTM) 的流感嗜血杆菌和副流感嗜血杆菌进行肉汤微量稀释敏感性试验 c. 由于目前尚缺乏耐药性菌株的相关资料, 所以除了敏感性以外, 无法定义其他任何结果,MIC 结果判读为不具敏感性的菌株时, 必须做进一步检测 d. 报告为敏感性表示, 当抗微生物化合物在血液达到通常可达到的浓度时, 病原菌应会被抑制 2. 毒理研究本品的毒性与许多目前市售的含氟喹诺酮类药物相当, 包括体外遗传毒性对中枢神经和胃肠道系统的轻度作用 ; 同样, 本品未见体内遗传毒性与其它含氟喹诺酮类药物不同, 本品未见光毒性全身主动过敏性反应显著肝毒性或严重 CNS 毒性的证据本品可产生轻度的一过性肾毒性和轻度的心脏毒性 (1) 遗传毒性在 Ames 试验中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验及小鼠淋巴瘤 L5178Y 细胞基因突变试验中, 本品均显示为阳性结果这些结果与其它含氟喹诺酮类药物一致在小鼠微核试验和大鼠体内程序外 DNA 合成试验中, 本品均显示为阴性结果 (2) 生殖毒性大鼠生育力和早期胚胎发育研究显示 :1000 mg/kg 奈诺沙星对亲代大鼠生育力和生殖参数及早期胚胎发育未见影响在大鼠及兔胚胎生长发育研究中, 胎体发育的 NOAEL 分别为 30 及 20 mg/kg/day; 高剂量奈诺沙星会造成母体 / 胎仔体重降低和骨化发育延迟现象围 17 / 22

18 产期毒性研究显示,600 mg/kg/day 经口给药剂量会造成胎仔出生后之存活率轻微降低, 但子代离乳后发育和生殖能力未见受影响 (3) 光毒性小鼠纤维母细胞及裸小鼠 10 天重复经口给药试验中, 奈诺沙星光照射后未见光毒性 (4) 心电图在犬体内心电图模型试验中,50 mg/kg 奈诺沙星对 QT(QTc) 间期未见影响猴 28 天重复给药毒性试验中, 经口给予 300 mg/kg 奈诺沙星 3 小时后观察到 QTc 延长和心率降低, 这些变化在随后的 24 小时恢复正常 (5) 关节毒性众所周知, 喹诺酮类药物可造成未成年动物的承重关节软骨处病变 40 mg/kg/day 奈诺沙星在幼年犬亦观察到此现象, 但此病变在停药 13 周后未再发现奈诺沙星在幼年犬的 NOAEL 为 20 mg/kg/day 药代动力学测定单次经口给予本品后以及达稳态后奈诺沙星在健康成人受试者 ( 年龄 19~34 岁 ) 的药代动力学参数, 表示为 Mean±SD, 总结于下表健康受试者空腹口服本品后的药代动力学参数 (Mean±SD) 单次给药给药方案 ( 例数 ) 250 mg (n=12) 500 mg (n=11) 750 mg (n=12) C max (μg/ml) 3.24 ± ± ± 1.74 T max (h) AUC 0-72h (μg h/ml) V d (L) CL 口服 (L/h) t 1/2 (h) CL R (L/h) ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ±1.08 多次给药 C 给药方案 ( 例数 ) max_ss C 24h_ss T max_ss AUC 0-tau V d _ ss CL 口服 _ss CL R_ss (μg/ml) (μg/ml) (h) (μg h/ml) (L) (L/h) (L/h) 500 mg q24h* ± 0.37 ± ± ± ± ±2.44 天 (n=12) mg q24h* ± 0.55 ± ± ± ± ±1.14 天 (n=12) 注 : 单次给药, C max : 血药峰浓度 ;T max : 血药浓度达峰时间 ( 中位数 );AUC 0-72h : 服药后 0~72h 之间药时曲线下面积 ;V d : 表观分布容积 ; CL 口服 : 总清除率 ;t 1/2 : 末端相半衰期 ;CL R : 肾清除率 ; 注 : 多次给药, C max_ss : 稳态时血药峰浓度 ;C 24h_ss : 稳态时 24h 血药浓度 ;T max_ss : 血药浓度达峰时间 ( 中位数 );AUC 0-tau : 稳态时服药后 0~24h 间药时曲线下面积 ;V d_ss : 稳态时表观分布容积 ; CL 口服 _ss: 稳态时总清除率 ;CL R_ss : 稳态时肾清除率社区获得性肺炎患者口服奈诺沙星 500 mg, 每日一次, 连续给药后的药代动力学参数见下表 18 / 22

19 社区获得性肺炎患者口服奈诺沙星 500 mg, 每日一次连续给药后的药代动力学参数不同患者群体 C max_ss (μg/ml) (Mean±SD) T max_ss (h) AUC 0-tau (μg h/ml) V d_ss (L) CL 口服 _ss (L/h) 总体 CAP 患者 (n=125) 不同性别男 (n=77) 4.17 ± ± ± ± ± 2.2 比较女 (n=48) 5.05 ± ± ± ± ± 2.0 不同年龄比年轻人 (n=70) 4.63 ± ± ± ± ± 2.1 较 ( 年龄 18 <40 岁 ) 老年人 (n=15) 4.36 ± ± ± ± ± 2.1 ( 年龄岁 ) 4.35 ± ± ± ± ± 2.1 较肾功能轻度减退 (n=39) 4.85 ± ± ± ± ± 1.7 (CLcr>50 <90 ml/min) 不同肾功肾功能正常者 (n=86) 能情况比 (CLcr 90 ml/min) 空腹和进餐比较空腹 4.95 ± ± ± ± ± 2.3 进餐 4.26 ± ± ± ± ± 2.0 注 : 给药方案 : 苹果酸奈诺沙星胶囊 500 mg 每日 1 次, 疗程 7~10 日 ;C max_ss : 稳态时血药峰浓度 ;T max : 血药浓度达峰时间 ;AUC 0-tau : 稳态时服药后 0~24h 间药时曲线下面积 ;V d_ss : 稳态时表观分布容积 ; CL 口服 _ss: 稳态时总清除率 1. 吸收口服本品后吸收迅速完全, 通常在给药后 1~2 小时血浆药物浓度达峰本品的绝对生物利用度约为 106%, 表明本品口服后完全吸收健康志愿者单次口服给药 250 mg~750 mg 剂量范围内呈线性药代动力学特征, 可以预测其药代动力学变化情况每日空腹服药一次, 剂量为 500 mg 或 750 mg,3 天后达稳态经口每日服药一次, 一次 500 mg 或 750 mg, 多次给药后血浆峰浓度的 Mean±SD 分别为 7.02 ±1.77 µg/ml 或 9.13±1.55 µg/ml, 血药谷浓度为 0.37 ±0.10 µg/ml 或 0.55 ±0.19 µg/ml, 连续给药 10 天后体内积蓄小 ( 平均积蓄因子 <10%) 进食高脂餐后口服奈诺沙星 500 mg 将使健康志愿者达峰时间延迟约 3 小时,AUC 0- 仅降低了 18% 患者群体药代动力学(PPK) 结果显示, 进普通餐者和空腹给药者的 C max T max 和 AUC 0-tau 值间差异较小因此, 服用本品与进食与否无关 19 / 22

20 Concentration ( g/ml) mg 500 mg 750 mg Time (hr) 健康受试者单次空腹口服本品后平均血药浓度图 2. 分布奈诺沙星单次口服给药, 剂量为 500 mg 或 750 mg, 其平均分布容积为 200 L 左右, 这表示本品可以广泛分布于身体各种组织中离体情况下, 应用平衡透析法, 测得所研究的健康志愿者在奈诺沙星的血浆蛋白质结合率约 16% 3. 代谢本品在人血浆和尿液中的立体化学结构稳定, 在体内尚未检测到 I 相代谢产物, 不被 P450 酶等代谢人体对本品的代谢量很低, 它主要以原形由尿中排出口服给药后, 约 70% 的药物在 72 小时内以原形形式由尿中排出, 约 6% 的药物在 72 小时内由粪便排出不到 2% 的药物以葡萄糖醛酸的结合物的形式由尿中排出, 这是在人类仅有的代谢产物 4. 排泄本品主要经肾脏排泄单次口服给药后 72 小时内约占给药量的 70% 的原形药物自尿中排出, 约 6% 的原形药物自粪便排出单次口服本品后其平均血浆末端相半衰期 11 小时左右平均口服清除率及肾脏清除率分别为 12 L/h 左右及 8 L/h 左右 5. 老年人如果考虑受试者肌酐清除率的差异, 那么青年受试者 ( 年龄 18~<40 岁 ) 和老年受试者 ( 年龄 60~ 70 岁 ) 本品的药代动力学没有显著差别本品未单独进行年龄大于 70 岁老年人的药代动力学研究, 但在 Ⅱ 期 Ⅲ 期临床试验中群体药代动力学 (PPK) 研究结果显 20 / 22

21 示, 健康老年受试者口服 500 mg 每日一次, 疗程 7~10 日的给药方案用于社区获得性肺炎成人患者时, 与年轻人 ( 年龄 18~<40 岁 ) 相比, 老年人 ( 年龄 60~ 70 岁 ) 的 V d_ss 增大外, 两者的 C max_ss T max 和 AUC 0-tau 参数相近因此不需要单纯根据健康老年受试者 ( 年龄 60~ 70 岁 ) 的年龄来调整本品的用药剂量 6. 儿童尚无本品在 18 岁以下患者的药代动力学资料 7. 性别如果考虑受试者肌酐清除率的差异, 那么男性和女性受试者本品药代动力学参数的影响较小本品在 II 期 III 期的群体药代动力学 (PPK) 研究结果显示, 与男性患者 (77 名 ) 相比, 本品在女性患者 (48 名 ) 中的 C max_ss 和 AUC 0-tau 分别增加 20.9% 和 13.3% ; 口服总清除率减少 11.1% 其他药代动力学参数则无差异受试者性别对药物的吸收没有影响不需要单纯根据性别来调整本品的用药剂量 8. 种族尚无本品在白种人患者的药代动力学资料 9. 肾脏损害对于肾功能损伤的患者 ( 肌酐清除率 <50 ml/min), 本品尚未单独进行肾功能损伤患者的药代动力学研究本品在 II 期 III 期患者的群体药代动力学 (PPK) 研究结果显示, 与肾功能正常患者相比, 肾功能轻度减退患者药物口服清除率 (CL 口服 _ss) 略减缓 ( 为前者的 82.6%) C max_ss 和 AUC 0-tau 分别增加了 11.5% 和 17.2% 此两者药代动力学参数的变化也可能受到两组间老年患者所占比例不同 (28.2% 和 3.6%) 所致因此轻度肾功能减退者对药代动力学参数影响较小 10. 肝脏损害未对肝功能损伤患者的药代动力学进行研究由于本品的代谢量很少, 且无肝酶诱导 (CYP 1A2 2B6 2C8 2C9 2C19 与 3A4) 或抑制 (CYP 1A2 2A6 2B6 2C8 2C19 2D6 2E1 与 3A4) 作用本品在健康受试者中药代动力学结果显示, 体内 II 相代谢少且比例低因此肝功能损伤可能不会影响本品的药代动力学 11. 药物相互作用对本品和茶碱华法林丙磺舒西咪替丁铝以及抗酸剂的药代动力学之间的相互作用进行了研究 ( 参见药物相互作用 ) 贮藏密封保存 21 / 22

22 请将药品置于儿童触及不到的地方包装铝塑包装,6 粒 / 板,1 板 / 盒 ; 铝塑包装,10 粒 / 板,1 板 / 盒 ; 有效期 24 个月执行标准批准文号生产企业企业名称 : 浙江医药股份有限公司新昌制药厂生产地址 : 浙江省新昌县城关镇新昌大道东路 98 号邮政编码 : 电话号码 : 传真号码 : 网址 : 22 / 22

目录一 2014 年全院 5533 株细菌分布及前 10 位主要细菌耐药性结果二按照标本类型 ( 或感染部位 ) 进行的病原菌构成及药敏分析 1 呼吸道标本病原菌构成及药敏分析 2 尿液标本病原菌构成及药敏分析 3 血流骨髓标本病原菌构成及药敏分析 4 皮肤软组织标本病原菌构成及药敏分析 5

目录一 2014 年全院 5533 株细菌分布及前 10 位主要细菌耐药性结果二按照标本类型 ( 或感染部位 ) 进行的病原菌构成及药敏分析 1 呼吸道标本病原菌构成及药敏分析 2 尿液标本病原菌构成及药敏分析 3 血流骨髓标本病原菌构成及药敏分析 4 皮肤软组织标本病原菌构成及药敏分析 5 2014 年安医大一附院病原菌分布及药物敏感性分析编者 : 沈继录编审 : 王中新徐元宏 1 目录一 2014 年全院 5533 株细菌分布及前 10 位主要细菌耐药性结果二按照标本类型 ( 或感染部位 ) 进行的病原菌构成及药敏分析 1 呼吸道标本病原菌构成及药敏分析 2 尿液标本病原菌构成及药敏分析 3 血流骨髓标本病原菌构成及药敏分析 4 皮肤软组织标本病原菌构成及药敏分析 5 伤口引流液标本病原菌构成及药敏分析