2 CHINESE JOURNAL OF EVIDENCE-BASED MEDICINE, Jan. 2017, Vol. 17, No.1 (OR=0.87, 95%CI 0.66 to 1.14, P=0.31). In terms of safety, the incidence of dia

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像廉
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1 中国循证医学杂志 2017 年 1 月第 17 卷第 1 期 1 二次研究曲妥珠单抗联合化疗治疗 HER-2 阳性晚期胃癌的 Meta 分析李龙, 展昊, 龙勃, 周辉年, 张耕源, 焦作义兰州大学第二医院普外一科 ( 兰州 ) 摘要目的系统评价曲妥珠单抗联合化疗治疗 HER-2 阳性晚期胃癌的有效性及安全性方法计算机检索 ClinicalTrials.gov PubMed EMbase Web of Science The Cochrane Library(2016 年 5 期 ) 中国期刊全文数据库 (CNKI) 中国生物医学文献数据库(CBM) 万方数据库维普中文科技期刊数据库和主要会议数据库 (ASCO 和 ESMO) 等, 搜集国内外公开发表的有关曲妥珠单抗联合化疗与单纯化疗比较治疗 HER-2 阳性晚期胃癌的随机和非随机的对照试验, 检索时限均从建库至 2016 年 5 月由 2 名研究者独立进行文献筛选提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后, 采用 RevMan 5.3 软件进行 Meta 分析结果共纳入 9 个研究 ( 包括 3 个 RCT, 6 个非随机对照试验 ), 合计例 HER-2 阳性晚期胃癌患者 Meta 分析结果显示, 曲妥珠单抗联合化疗组 ( 试验组 ) 在完全缓解率 [OR=2.76,95%CI(1.40,5.44),P=0.003] 部分缓解率[OR=1.81,95%CI(1.40,2.33), P< ] 总有效率[OR=2.09,95%CI(1.63,2.68),P< ] 疾病控制率[OR=2.20,95%CI(1.63, 2.98),P< ] 方面均优于对照组, 而疾病稳定的差异无统计学意义 [OR=0.87,95%CI(0.66,1.14), P=0.31]; 安全性方面, 试验组的腹泻发生率 [OR=1.51,95%CI(1.10,2.06),P=0.01] 和皮疹发生率 [OR=4.35, 95%CI(1.25,15.10),P=0.02] 明显高于对照组, 而其余的不良反应两组差异均无统计学意义结论曲妥珠单抗联合化疗较单纯化疗可提高 HER-2 阳性晚期胃癌患者的治疗有效率, 但可能增加腹泻和皮疹发生率受纳入研究质量和数量所限, 本研究结论可能存在偏倚, 需要开展更多高质量的研究予以验证关键词晚期胃癌 ; 曲妥珠单抗 ; 靶向治疗 ;Meta 分析 ; 系统评价 Trastuzumab combined with chemotherapy for her-2 positive patients with advanced gastric cancer: a meta-analysis LI Long, ZHAN Hao, LONG Bo, ZHOU Huinian, ZHANG Gengyuan, JIAO Zuoyi Department of General Surgery, Lanzhou University Second Hospital, Lanzhou, , P.R.China Corresponding author: JIAO Zuoyi, jiaozx@lzu.edu.cn Abstract Objective To systematically evaluate the safety and efficacy of trastuzumab combined with chemotherapy for HER-2 positive patients with advanced gastric cancer. Methods We searched ClinicalTrails.gov, PubMed, EMbase, Web of Science, The Cochrane Library (Issue 5, 2016), CNKI, CBM, WanFang Data, VIP and major meeting proceeding databases (ASCO and ESMO) from inception to May 2016, to collect randomized controlled trials (RCTs) or non-rcts about trastuzumab combined with chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric cancer. Two reviewers independently screened literature, extracted data and assessed the risk of bias of the included studies. Meta-analysis was performed by using RevMan 5.3 software. Results Nine studies involving HER-2 positive patients were included, of which three were RCTs and the other six were non-rcts. Meta-analysis results indicated that the trastuzumab combined with chemotherapy group (the trial group) was superior to the chemotherapy alone group (the control group) in complete remission (OR=2.76, 95%CI 1.40 to 5.44, P=0.003), partial remission (OR=1.81, 95%CI 1.40 to 2.33, P< ), overall response rate (OR=2.09, 95%CI 1.63 to 2.68, P< ), disease control rate (OR=2.20, 95%CI 1.63 to 2.98) P< ), while there was no statistical significances in stable disease DOI: / 基金项目 : 国家自然科学基金 ( 编号 :310847); 中央高校基本科研业务费专项资金 ( 编号 :lzujbky-2013-m04) 通信作者 : 焦作义, jiaozx@lzu.edu.cn

2 2 CHINESE JOURNAL OF EVIDENCE-BASED MEDICINE, Jan. 2017, Vol. 17, No.1 (OR=0.87, 95%CI 0.66 to 1.14, P=0.31). In terms of safety, the incidence of diarrhea (OR=1.51, 95%CI 1.10 to 2.06, P=0.01) and erythra (OR=4.35, 95%CI 1.25 to 15.10, P=0.02) in the trial group were higher than the control group. However, other adverse reactions were no significant differences in two groups. Conclusion Compared with chemotherapy alone, trastuzumab combined with chemotherapy in the treatment of HER-2 positive patients with advanced gastric cancer can significantly improve response rate, but it may increase the incidence of diarrhea and erythra. Because of the limited quality and quantity of the included studies, the above conclusion needs to be verified by conducting more high quality studies. Key words Advanced gastric cancer; Trastuzumab; Targeted therapy; Meta-analysis; Systematic review [1] 国家癌症中心最新统计数据表明, 我国胃癌发病率居高不下, 居所有癌症的第二位, 病死率居第三位, 仅次于肺癌和肝癌而大多数胃癌患 [2] 者就诊时已处于晚期, 非手术治疗成为延长晚期患者生命的唯一手段, 但放疗化疗等的疗效有限, 且未有公认的标准治疗方案随着肿瘤分子生物学的快速发展, 人类表皮生长因子受体 2 (human epidermal growth factor receptor-2,her- [3] 2) 被发现并深入研究, 有研究报道,HER-2 阳性 [4] 患者预后良好, 但也有研究认为 HER-2 阳性与患者预后无关目前, 已有多种抗 HER-2 药物用于治疗 HER-2 阳性晚期胃癌 (advanced gastric cancer, [5] AGC), 其中,TOGA 临床试验首先证实了抗 HER-2 的曲妥珠单抗联合化疗治疗 HER-2 阳性 AGC 患者有效且可生存获益近年来多项研究也证实曲妥珠单抗的有效性, 但报道的结果不完全一样因此, 有必要对曲妥珠单抗联合化疗治疗 HER-2 阳性 AGC 患者的疗效和安全性进行 Meta 分析, 以期更好地指导曲妥珠单抗联合化疗方案的临床应用 1 资料与方法 1.1 纳入与排除标准研究类型国内外公开发表的关于曲妥珠单抗联合化疗治疗 HER-2 阳性晚期胃癌的随机对照试验 (RCT) 或非随机对照研究研究对象 1 年龄 18 岁 ;2 经组织病理或细胞学确诊的晚期或转移的胃癌患者 ;3 免疫组化和 ( 或 ) 荧光原位杂交技术检测证实 HER-2 阳性患者 ;4 血常规心电图心脏彩超肝肾功能等均未见明显异常的一般状况良好的患者干预措施试验组接受曲妥珠单抗联合化疗, 对照组接受单纯化疗结局指标完全缓解 (complete remission, CR) 部分缓解 (partial remission,pr) 稳定 (stable disease,sd) 总有效率 (overall response rate,orr) 疾病稳定疾病控制率 (disease control rate,dcr) 及治疗相关不良反应排除标准 1 非中英文献 ;2 重复发表的文献 ;3 研究数据不全或未完成的试验及无对照组的临床试验 ;4 未报告本次系统评价所关注结局数据的文献 1.2 文献检索计算机检索 ClinicalTrials.gov PubMed EMbase Web of Science The Cochrane Library (2016 年 5 期 ) 中国期刊全文数据库 (CNKI) 中国生物医学文献数据库 (CBM) 万方数据库维普中文科技期刊数据库和主要会议数据库 (ASCO 和 ESMO), 搜集国内外公开发表的有关曲妥珠单抗联合化疗治疗 HER-2 阳性晚期胃癌的相关研究, 检索时限均从建库至 2016 年 5 月中文检索词包括胃癌胃肿瘤曲妥珠单抗赫赛汀等 ; 英文检索词包括 :gastric cancer stomach tumor stomach neoplasm trastuzumab Herceptin 等同时手工追查纳入文献的参考文献, 以期获得检索未发现的相关信息以 PubMed 为例, 其具体检索策略见框文献筛选资料提取与质量评价由 2 位研究者独立进行文献筛选资料提取, 如遇分歧, 由第三方协助裁定按照设计好的资料提取表提取资料, 提取内容包括 :1 纳入研究文题第一作者发表年份及文献来源等 ; 2 研究的样本量性别年龄肿瘤位置用药情况及随访时间等 ;3 主要结局指标纳入 RCT 的偏倚风险按照 Cochrane 手册 5.1 针对 RCT 的偏倚风险评价工具进行评价, 纳入非随机对照试验的方法学质量按照刘建平的非随机对照临床试验 [6] 质量评价标准与积分表 ( 满分 12 分 ) 进行评价 1.4 统计分析采用 RevMan 5.3 软件进行 Meta 分析采用比值比 (odds ratio,or) 及其 95% 的可信区间

3 中国循证医学杂志 2017 年 1 月第 17 卷第 1 期 3 (confidence interval,ci) 为效应分析统计量通 [7] 过异质性检验结果中 P 值和 I 2 值判断纳入研究结果间是否存在统计学异质性, 若 P>0.10,I 2 <50%, 则表示各研究结果间无统计学异质性, 采用固定效应模型进行合并分析 ; 若 P 0.10,I 2 50%, 则表示各研究结果间存在统计学异质性, 采用随机效应模型进行合并分析 Meta 分析的检验水准设为 α=0.05 采用漏斗图评价潜在的发表偏倚 2 结果 2.1 文献检索结果初检共获得中英文文献篇, 经逐层筛选 [5, 8-15] 后, 最终纳入 9 篇文献, 其中 7 篇为中文文献,2 篇为英文文献 ; 共例晚期胃癌患者文献筛选流程及结果见图纳入研究的基本特征和质量评价 [16] 一般特征主要包括样本数年龄性别 EOCG 评分或 KPS 评分肿瘤位置用药情况随访时间等 ( 表 1) 纳入文献中,3 个 RCT [5, 13, 15] 的 [8-12, 14] 偏倚风险较低,6 个非随机对照试验的质量评分均在 8 分以上, 质量一般 ( 表 2 表 3) 2.3 Meta 分析结果 [5, 8-15] 完全缓解 9 个研究报告了完全缓解情况, 共例患者, 固定效应模型 Meta 分析结果显示, 联合曲妥珠单抗组和对照组间的差异有统计学意义 [OR=2.76,95%CI(1.40,5.44), P=0.003], 提示与单纯化疗相比, 联合曲妥珠单抗可使 AGC 患者获得明显的完全缓解获益亚组分析结果显示,8 mg/kg 曲妥珠单抗组可获得明显的完全缓解 [OR=2.69,95%CI(1.28,5.66), P=0.009], 而 4 mg/kg 曲妥珠单抗剂量组无明显统计学意义 [OR=2.98,95%CI(0.30,29.65), P=0.35]( 表 4) [5, 8-15] 部分缓解 9 个研究报告了部分缓解情况, 共例患者, 固定效应模型 Meta 分析结果显示, 两组间差异有统计学意义 [OR=1.81, 95%CI(1.40,2.33),P< ]( 图 3), 提示在部分缓解方面, 联合曲妥珠单抗治疗 AGC 患者较单纯化疗具有明显优势亚组分析结果显示, 8 mg/kg 曲妥珠单抗组和联合 SOX 方案组均可获得明显的部分缓解 [OR=1.71,95%CI(1.30, 2.25),P= ;OR=2.78,95%CI(1.21, 6.36),P=0.02], 而联合 XP 方案组和 4 mg/kg 曲妥珠单抗剂量组均无明显统计学意义 (P=0.12,P=0.05) ( 表 4) 图 1 文献筛选流程及结果

4 4 CHINESE JOURNAL OF EVIDENCE-BASED MEDICINE, Jan. 2017, Vol. 17, No.1 表 1 纳入研究的基本特征纳入研究国家例数年龄 (EP/CP) (EP/CP, 岁 ) 性别 ( 男 / 女, 例 ) EOCG 评分 (0~1/ 2) 肿瘤位置 ( 胃 / 胃食管结合部 ) 用药情况结局指标中位随访时间 ( 月 ) Bang 2010 [5] 24 国 294/ ±10.8/ 58.5± / /57 478/106 8 mg/kg T- mab d +XP or FP /17.1 孙杰 2011 [8] 中国 17/ /11 60 b 34/0 4 mg/kg T- mab e +FOLFIRI 赵鹏 2012 [9] 中国 14/ a /58.6 a 19/11 8 mg/kg T-mab+XP 饶志高 2013 [10] 中国 18/14 16/16 24/8 32/0 8 mg/kg T- mab+xelox 朱丽波 2013 [11] 中国 44/ ±7.2/ 57.7±7.5 43/ ±5.4 b / 70.6±4.7 b 84/0 4 mg/kg T-mab+ mfolfox /24 Qiu M 2014 [12] 中国 51/47 57/59 71/27 90 b /90 b 70/28 陈红宙 2015 [13] 中国 24/24 60 c/ 64 c 32/16 35/13 48/0 8 mg/kg T-mab+ 化疗 8 mg/kg T mab+sox 13.5/13.5 李祥 2015 [14] 中国 33/ c /61.1 c 45/34 79/0 8 mg/kg T-mab+XP 杨雅雯 2015 [15] 中国 25/ ±2.3 50/0 T-mab+SOX EOCG 评分 :Cooperative Oncology Group Score;EP: 试验组 (Trial group);cp: 对照组 (Control group);t-mab: 曲妥珠单抗 (Trastuzumab);XP: 卡培他滨 + 顺铂 ;FP: 氟尿嘧啶 + 顺铂 ;FOLFIR: 伊立替康 + 亚叶酸钙 + 氟尿嘧啶 ;XELOX: 卡培他滨 + 奥沙利铂 ; mfolfox: 奥沙利铂 + 氟尿嘧啶 ;SOX: 奥沙利铂 + 替吉奥 ;1 CR: 完全缓解 (Complete remission);2 P: 部分缓解 (Partial remission);3 SD: 稳定 (Stable disease);4 PD: 疾病进展 (Progress disease);5 ORR: 客观有效率 (Objective response rate);6 DCR: 疾病控制率 (Disease control rate);7 副反应 a : 平均年龄 ; b :KPS(Karnofsky performance status) 评分 ; c : 中位年龄 ; d : 8 mg/kg T-mab 指首次 8 mg/kg T-mab, 之后 6 mg/kg 每 3 周 ; e :4 mg/kg T-mab 指首次 4 mg/kg T-mab, 之后 2 mg/kg 每周表 2 纳入 RCT 的偏倚风险评价结果纳入研究随机方法研究者受试者盲法结果评价者分配隐藏不完整数据选择性数据报告其他偏倚来源 Bang 2010 [5] 陈红宙 2015 [13] 交互式语音识别非盲非盲中心随机无否无计算器随机数字法非盲非盲不清楚无否不清楚杨雅雯 2015 [15] 随机数字表法非盲非盲不清楚无否不清楚表 3 纳入非随机对照试验的方法学质量评价结果 ( 分 ) 纳入研究分组方法盲法病例纳入分析研究基线诊断标准混杂因素总分孙杰 2011 [8] 赵鹏 2012 [9] 饶志高 2013 [10] 朱丽波 2013 [11] Qiu 2013 [12] 李祥 2015 [14] [5, 8-10, 12-15] 疾病稳定 8 个研究报告了疾病稳定情况, 共 950 例患者, 固定效应模型 Meta 分析结果显示, 两组间差异无统计学意义 [OR=0.87, 95%CI(0.66,1.14),P=0.31], 提示联合曲妥珠单抗较单纯化疗在疾病稳定方面无明显优势 ( 表 4)

5 中国循证医学杂志 2017 年 1 月第 17 卷第 1 期 5 表 4 Meta 分析结果汇总结局指标纳入研究数异质性 P I 2 效应模型 OR 95%CI P 完全缓解率 9 [5, 8-15] % 固定效应模型 2.76 (1.40,5.44) mg/kg T-mad 6 [5, 9, 10, 12-14] % 固定效应模型 2.69 (1.28,5.66) mg/kg T-mad 2 [8, 11] % 固定效应模型 2.98 (0.30,29.65) 0.35 部分缓解率 9 [5, 8-15] % 固定效应模型 1.81 (1.40,2.33) < 联合 XP 方案 2 [9, 14] % 固定效应模型 1.90 (0.85,4.22) 0.12 联合 SOX 方案 2 [13, 15] % 固定效应模型 2.78 (1.21,6.36) 0.02 联合其他方案 5 [5, 8, 10-12] % 固定效应模型 1.71 (1.29,2.26) mg/kg T-mad 6 [5, 9, 10, 12-14] % 固定效应模型 1.71 (1.30,2.25) mg/kg T-mad 2 [8, 11] % 固定效应模型 2.12 (1.02,4.44) 0.05 总有效率 9 [5, 8-15] % 固定效应模型 2.09 (1.63,2.68) < 联合 XP 方案 2 [9, 14] % 固定效应模型 2.27 (1.02,5.01) 0.04 联合 SOX 方案 2 [13, 15] % 固定效应模型 3.88 (1.68,8.96) 联合其他方案 5 [5, 8, 10-12] % 固定效应模型 1.93 (1.46,2.55) < mg/kg T-mad 6 [5, 9, 10, 12-14] % 固定效应模型 1.96 (1.49,2.58) < mg/kg T-mad 2 [8, 11] % 固定效应模型 2.44 (1.16,5.12) 0.02 疾病稳定率 8 [5, 8-10, 12-15] % 固定效应模型 0.87 (0.66,1.14) 0.31 疾病控制率 8 [5, 8-10, 12-15] % 固定效应模型 2.20 (1.63,2.98) < 不良反应腹泻 5 [5, 8, 12, 13, 15] % 固定效应模型 1.51 (1.10,2.06) 级腹泻 3 [5, 12, 15] % 固定效应模型 2.12 (1.12,4.00) 0.02 恶心呕吐 6 [5, 8, 9, 12, 13, 15] % 固定效应模型 1.09 (0.81,1.46) 0.56 骨髓抑制 7 [5, 8, 9, 11-13, 15] % 固定效应模型 0.99 (0.76,1.29) 0.94 肝功能受损 6 [8, 9, 11-13, 15] % 固定效应模型 1.25 (0.72,2.17) 0.43 手足综合征 3 [5, 9, 12] % 固定效应模型 1.21 (0.84,1.73) 0.30 皮疹 2 [8, 12] % 固定效应模型 4.35 (1.25,15.10) 0.02 心脏毒性 6 [8, 10-13, 15] % 固定效应模型 3.26 (0.97,11.03) 0.06 [5, 8-15] 总有效率 9 个研究报告了总有效率情况, 共例患者, 固定效应模型 Meta 分析结果显示, 联合曲妥珠单抗组有效率明显高于对照组, 差异有统计学意义 [OR=2.09,95%CI(1.63, 2.68),P< ] 亚组分析结果显示, 各联合方案和不同剂量 (4 mg/kg 或 8 mg/kg), 曲妥珠单抗联合化疗方案均可提高 AGC 患者的总有效率, 差异有统计学意义 [OR xp =2.27,95%CI(1.02, 5.01),P=0.04;OR sox =3.88,95%CI(1.68, 8.96),P=0.002;OR 其他 =1.93,95%CI(1.46, 2.55),P< ;OR 8 m g / k g =1.96, 95%CI(1.49,2.58),P< ;OR 4 mg/kg = 2.44,95%CI(1.16,5.12),P=0.02]( 表 4) [5, 8-10, 12-15] 疾病控制率 8 个研究报告了疾病控制率, 共 950 例患者, 固定效应模型 Meta 分析结果显示, 与单纯化疗组相比, 联合曲妥珠单抗组可显著提高 AGC 患者的疾病控制率 [OR=2.20, 95%CI(1.63,2.98),P< ]( 表 4) 不良反应均依据美国国家癌症研究所不良事件的评估标准进行评估 [5, 8, 12, 13, 15] 腹泻有 5 个研究报告了腹泻情 [5, 12, 15] 况, 共 814 例患者, 其中 3 个研究报告了 3 级腹泻情况, 共 732 例患者, 采用固定效应模型进行合并分析结果显示, 两组间差异有统计学意义

6 6 CHINESE JOURNAL OF EVIDENCE-BASED MEDICINE, Jan. 2017, Vol. 17, No.1 [OR=2.12,95%CI(1.12,4.00),P=0.02] ( 表 4), 提示联合曲妥珠单抗治疗 AGC 患者更易引起腹泻, 甚至 3 级腹泻其他不良反应联合曲妥珠单抗组的皮疹发生率较单纯化疗组高, 差异有统计学意义 ; 但在骨髓抑制恶心呕吐肝功能受损手足综合征及心脏毒性发生率方面, 两组均无统计学意义 ( 表 4) 2.4 发表偏倚评估漏斗图分析结果显示, 各研究在漏斗两侧分布对称性较差, 提示可能存在发表偏倚 ( 图 2) 3 讨论 [4, 17] 有研究发现 HER-2 的表达与胃癌患者生存 [18] 无关, 而 Nagaraja 等的系统评价认为 HER-2 表达在胃癌发病机制中有重要作用, 且亚组分析结果显示, 抗 HER-2 的靶向药物治疗可延长患者生存时间, 表明抗 HER-2 药物可能为 HER-2 阳性胃癌患者带来新希望其中, 曲妥珠单抗是抗 HER-2 药物中效果较显著的一种人源化单克隆抗体, 其特异地作用于 HER-2 胞外结构的 Ⅳ 亚结构域, 进而抑制 HER-2 的激活及其介导的信号通路, 从而发挥抗肿瘤作用本研究 Meta 分析结果显示 : 在完全缓解部分缓解总有效率疾病控制率方面, 两组差异均有统计学意义, 试验组的治疗有效率疾病控制率明显优于对照组, 提示曲妥珠单抗联合化疗可显著提高 HER-2 阳性 AGC 患者近期疗效 ; 而在疾病稳定方面, 两组的差异无统计学意义, 提示试验组较对照组未能增加患者的疾病稳定情况同时, 亚组分析结果提示 : 联合 SOX 方案可能在部分缓解方面优于 XP 方案 ; 联合 8 mg/kg 曲妥珠单抗在完全缓解和部分缓解方面可能优于联合 4 mg/kg 曲妥珠单抗, 但 SOX 方案 XP 方案和 4 mg/kg 曲妥珠单抗组的入组病例数均较少, 可信度有限, 需进一步深入研究有研究报道, 采用细胞毒药物联图 2 基于总有效率的漏斗图合方案治疗 AGC 患者, 其中位生存时间最多延长 [20] 至 11 个月左右, 且反应率有限, 而本研究中试验组疗效优于对照组, 可能是加入曲妥珠单抗的原因在胃癌患者预后的影响因素方面, 我们认为 [21] Lauren 分型是非常重要的独立因素, 且有研究表 [22] 明,Lauren 分型影响无瘤生存时间和患者对辅助放化疗的耐受度, 因此, 有必要研究 Lauren 分型与胃癌化疗及预后之间的关系, 为更精确的治疗方案提供参考依据, 但目前尚无靶向治疗的总生存期反应率与 Lauren 分型之间关系的研究因多数研究未报告无进展生存期和总生存期, 因此, 无法评估 HER-2 阳性 AGC 患者的生存获 [5] 益情况但 TOGA 试验开展的曲妥珠单抗联合化疗治疗 HER-2 阳性 AGC 患者结果显示, 总有效率达 47%, 中位无进展生存期为 6.7 个月, 中位生存期为 13.8 个月, 结果明显优于单纯化疗另一项日本研 [19] 究同样证实, 曲妥珠单抗联合化疗治疗 HER-2 阳性 AGC 患者可生存获益 (24.7 个月 vs.13.9 个月, P=0.03) 在安全性方面, 试验组和对照组相比, 腹泻和皮疹的发生率具有统计学差异, 提示曲妥珠单抗联合化疗可能会增加腹泻与皮疹的发生率有 [23] 研究报道, 皮疹的发生可能与 EGFR 靶向药物的治疗有效性有关, 可能作为预计西妥昔单抗疗效 [24] 的良好指标, 但尚未有曲妥珠单抗相关的研究报道而其余副反应的发生率差异均无统计学意义, 表明联合曲妥珠单抗方案较单纯化疗可能不 [11] 增加其他副反应的发生率有研究表明, 曲妥珠单抗联合化疗会增加 HER-2 阳性 AGC 患者心脏毒性的发生率 (15.9% vs. 2.5%,P=0.037), 同时 [25] Romond 等报道曲妥珠单抗联合化疗治疗乳腺癌时,14.2% 的患者因心功能减低而完全停药, 其中 4.7% 的患者出现急性心衰症状, 这也可能与曲妥珠单抗抑制心肌细胞 erb-b2 受体酪氨酸激酶 2(the erb-b2 receptor tyrosine kinase 2,ErbB2) 信号的传 [26] 导有关, 而治疗乳腺癌相关的蒽环类化疗药物协 [27] 同加强了乳腺癌患者心脏毒性的发生率也有报道显示, 随着曲妥珠单抗治疗 HER-2 阳性乳腺癌患者时效的延长, 心脏毒性发生的风险也随之增 [28] [29] 加同样, 刘永军等的 Meta 分析认为曲妥珠单抗增加乳腺癌患者的心脏毒性发生率, 而本研究的心脏毒性事件差异无统计学意义, 结果的不同可能与纳入研究的样本量较小有关, 但心脏毒性事件有必要提前预防, 及时处理, 避免更严重事件的发生建议今后联合曲妥珠单抗时, 给予腹

7 中国循证医学杂志 2017 年 1 月第 17 卷第 1 期 7 泻皮疹心脏毒性事件更多的关注本系统评价纳入的 9 个研究的质量评价结果显示,RCT 分组方法的随机性易被识破而破坏, 同样非随机对照试验的组间均衡性难以保证, 易发生各种偏倚, 导致论证强度大为下降 ; 且部分文献未提供 EOCG 评分性别及年龄等的一般情况, 故本次系统评价纳入研究的整体质量评价一般此外, 本研究也存在一定的不足之处 :1 纳入研究主要为非随机对照研究,RCT 偏少, 两种类型的研究进行数据合并, 存在一定的异质性, 可能会产生一定的偏倚 ;2 各研究间曲妥珠单抗的用药剂量频次及联合化疗的方案不同, 可能影响 Meta 分析结果 ;3 各研究的随访时间不完全一致, 且多数非随机对照研究的样本量较小, 也可能导致偏倚 ;4 受原始资料的限制, 我们无法进行 EGCO 评分地区差异方面的亚组分析 ;5 纳入研究在漏斗图两侧的分布对称性较差, 可能存在发表偏倚本研究还缺乏对总生存时间和无进展生存时间的评估, 可能会带来一定的偏倚综上所述, 虽然本研究分析结果表明, 曲妥珠单抗联合化疗能够提高 HER-2 阳性 AGC 患者治疗的有效率, 且患者基本耐受良好, 无特殊不良反应发生, 但结论存在一定的局限性, 且曲妥珠单抗治疗费用较高, 其成本 - 效果分析研究仍存在争 [30, 31] 议, 仍需进一步研究评估 NCCN 指南推荐将曲妥珠单抗联合化疗作为 AGC 患者治疗的一线化 [32] 疗方案, 并达到 2A 类共识随着循证医学的不断发展, 来自系统评价和合成的研究证据逐渐成 [33] 为临床实践的重要参考, 但由于本次 Meta 分析的样本量仍然较小, 今后还需更多的大样本高质量的临床研究, 并关注 Lauren 分型及心脏毒性等方面与曲妥珠单抗联合化疗治疗 HER-2 阳性晚期胃癌患者的关系, 为患者的个体化治疗精准治疗提供更多的依据和选择参考文献陈万青, 郑荣寿, 张思维, 等年中国恶性肿瘤发病和死亡分析. 中国肿瘤, 2016, 25(1): 1-8. 季加孚. 我国胃癌防治研究三十年回顾. 中国肿瘤临床, 2013, 40(22): Gomez-Martin C, Garralda E, Echarri MJ, et al. HER2/neu testing for anti-her2-based therapies in patients with unresectable and/or metastatic gastric cancer. J Clin Pathol, 2012, 65(8): Uprak TK, Attaallah W, Celikel CA, et al. HER-2 incidence in gastric cancer, its association with prognosis and clinicopathological parameters. Ulus Cerrahi Derg, 2015, 31(4): Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastrooesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet, 2010, 376(9742): 刘建平. 非随机研究的系统评价方法 ( 一 ). 中国循证医学, 2001, 1(4): 张俊, 徐志伟, 李克. 诊断性试验 Meta 分析的效应指标评价. 中国循证医学杂志, 2013, 13(7): 孙杰, 潘赛英, 陈倩琪, 等. 曲妥珠单抗联合 FOLFIRI 治疗 HER2 阳性晚期胃癌的疗效观察. 南方医科大学学报, 2011, 31(8): 赵鹏, 陈炳光, 莫如康, 等. 曲妥珠单抗联合卡培他滨和顺铂治疗 HER-2 阳性晚期胃癌的应用. 国际医药卫生导报, 2012, 18(22): 饶志高, 王锡恩, 王幼辉, 等. 曲妥珠单抗联合卡培他滨及奥沙利铂治疗晚期胃癌疗效研究. 浙江医学, 2013, 35(21): , 朱丽波, 马锐, 李琳琳, 等. 曲妥珠单抗联合奥沙利铂 5- 氟尿嘧啶治疗 HER-2/neu 高表达晚期胃癌的临床疗效观察. 疑难病杂志, 2013, 12(12): Qiu MZ, Li Q, Wang ZQ, et al. HER2-positive patients receiving trastuzumab treatment have a comparable prognosis with HER2- negative advanced gastric cancer patients: a prospective cohort observation. Int J Cancer, 2014, 134(10): 陈红宙, 庞林荣, 陈俊. 曲妥珠单抗联合 SOX 方案治疗晚期胃癌临床研究. 现代实用医学, 2015, 27(3): 李祥, 蓝晓红, 许锐, 等. 曲妥珠单抗联合卡培他滨和顺铂治疗晚期胃癌疗效观察. 人民军医, 2015, 58(5): 杨雅雯, 郑继成, 陈飞, 等. 曲妥珠单抗联合 SOX 方案对晚期胃癌的治疗效果探讨. 中国继续医学教育, 2015, 7(30): 王萍, 谢蟪旭, 张绮, 等. 如何在 Cochrane 系统评价中设计资料提取表. 中国循证医学杂志, 2011, 7(3): Gu J, Zheng L, Wang Y, et al. Prognostic significance of HER2 expression based on trastuzumab for gastric cancer (ToGA) criteria in gastric cancer: an updated meta-analysis. Tumour Biol, 2014, 35(6): Nagaraja V, Eslick GD. HER2 expression in gastric and oesophageal cancer: a meta-analytic review. J Gastrointest Oncol, 2015, 6(2): Shitara K, Yatabe Y, Matsuo K, et al. Prognosis of patients with advanced gastric cancer by HER2 status and trastuzumab treatment. Gastric Cancer, 2013, 16(2): Cunningham D, Starling N, Rao S, et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med, 2008, 358(1): 杨洁, 武赞凯, 李连顺, 等. 胃癌 Lauren 分型研究进展. 中南大学学报 ( 医学版 ), 2015, 40(8): Kucukoner M, Isikdogan A, Arpaci E, et al. Adjuvant chemoradiation for gastric cancer: multicentric study of the Anatolian Society of Medical Oncology. Hepatogastroenterology, 2012, 59(119): Waddell T, Chau I, Cunningham D, et al. Epirubicin, oxaliplatin, and capecitabine with or without panitumumab for patients with previously untreated advanced oesophagogastric cancer (REAL3): a randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Oncol, 2013, 14(6):

8 8 CHINESE JOURNAL OF EVIDENCE-BASED MEDICINE, Jan. 2017, Vol. 17, No 张秀宝, 项荣武, 赵庆春, 等. 西妥昔单抗疗效与皮疹相关性的系统评价. 中国循证医学杂志, 2015, 15(2): Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med, 2005, 353(16): Hahn VS, Lenihan DJ, Ky B. Cancer therapy-induced cardiotoxicity: basic mechanisms and potential cardioprotective therapies. J Am Heart Assoc, 2014, 3(2): e Curigliano G, Cardinale D, Dent S, et al. Cardiotoxicity of anticancer treatments: Epidemiology, detection, and management. CA Cancer J Clin, 2016, 66(4): Goldhirsch A, Gelber RD, Piccart-Gebhart MJ, et al. 2 years versus 1 year of adjuvant trastuzumab for HER2-positive breast cancer (HERA): an open-label, randomised controlled trial. Lancet, 2013, (9897): 刘永军, 马林超. 曲妥珠单抗辅助化疗治疗 HER2 阳性乳腺癌有效性和安全性的 Meta 分析. 中国药物评价, 2015, 32(1): 戎佩佩. 曲妥珠单抗联合化疗用于 Her-2 阳性晚期胃癌的成本 - 效果分析. 中国药房, 2015, 26(5): 孙薇薇, 陈文. 曲妥珠单抗治疗转移性胃癌的临床效果和经济学结果. 中国药房, 2015, 26(23): Network NCC. NCCN clinical practice guidelines in oncology (NCCN guidelines): gastric cancer. 3 ed 李幼平, 李静, 孙鑫, 等. 循证医学在中国的起源与发展 : 献给中国循证医学 20 周年. 中国循证医学杂志, 2016, 16(1): 2-6. 收稿日期 : 修回日期 : 本文编辑 : 樊斯斯张永刚

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中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45 卷第 15 期 214 年 8 月 2277 稳心颗粒治疗心律失常的 Meta 分析 * 何颖, 刘莹, 邹爱英天津中医药大学第二附属医院, 天津 15 摘要 : 利用 Meta 分析法评价稳心颗粒治疗心律失常的