Çé¸ÐÐÔÐľ³ÕÏ°�

Transcription

1 疾病名 情感性心境障碍 英文名 affective disorders 缩写 别名 affective psychoses;mood disorders; 情感性精神病 ; 情感障碍 ; 心境障碍 ICD 号 F31.9 概述 又称情感障碍 (affective disorders) 和心境障碍 (mood disorders) 既往称为情感性精神病 (affective psychoses) 它是一组以情感显著而持续地高涨或低落为主要临床特征的精神障碍, 常伴有相应的思维和行为改变 情感障碍的表现具有很大的变异, 较轻的可以是对某种负性生活事件的反应, 重的则可成为一种严重的复发性甚至慢性致残性障碍 病情重者可出现幻觉 妄想等精神病性症状 常反复发作, 多数可缓解, 少数残留症状或转为慢性 这类精神障碍首次发病年龄多在 16~30 岁之间,15 岁以前和 60 岁以后发病者均少见 躁狂症的发病年龄一般比抑郁症早, 女性比男性早 女性抑郁症患病率高, 但男性抑郁症自杀率较高 有的心境障碍发病与应激性事件或处境有关, 可急性或亚急性起病 躁狂症以春末夏初发病较多, 而抑郁症发病多见于秋冬季 有些女病人发作与月经周期有关或在月经期病情加重 临床上可分为抑郁发作 躁狂发作 双相障碍和持续性心境障碍 4 个类型 在词义上, 情感障碍与心境障碍有所不同 情感障碍狭义上只包括重性抑郁症和双相 I 型障碍 从心理学上讲, 心境是指持久的内在情绪状态, 而情感是指当前情绪状态的外在表现 情感障碍在临床上表现为抑郁 (depression) 和躁狂 (mania) 两种截然相反的极端 因此, 既往又称为躁狂抑郁性障碍 (manic-depressive disorder) 或躁狂抑郁性精神病 (manic-depressive psychosis) 鉴于正常的情感状态位于两种截然不同的障碍之间, 而抑郁 - 正常 - 躁狂诸状态之间并无截然的分界, 因而有人认为情感的这些状态呈现一种连续 统 (contimuum) 早在纪元前西方医学界就有了对抑郁的描述 Hippocrates460(377B.C) 创用 melancholy( 黑胆汁 ) 一词描述临床上的忧郁 罗马医学家 Aulus Cornelius Celsus( 约 30 A.D) 认为这里描述的忧郁是一种由黑胆汁所引起的抑郁 但对于

2 情感障碍的科学观察与研究则始于 19 世纪, 法国临床家 Jules Falret(1854) 描述了抑郁和躁狂的临床表现, 将之称为循环性障碍 (folie circulaire), 几乎同时另一位法国医生 Jules G.F.Ballenger 描述了处于木僵状态的抑郁 而 Kahlbaum(1882) 首先提出躁狂和抑郁是同一疾病的两个阶段, 并创用环性精神障碍一词 (cyclothymia) Kraepelin(1896) 则采用躁狂抑郁性精神病 (manic-de pressive insanity) 的概念来概括这类障碍, 将之视为一个疾病单元, 并根据病程演变中是否出现痴呆而与早发性痴呆 (dementia precox) 相鉴别 Kraepelin 还同时描述了更年期忧郁症 (involutional melancholia) 此后 Bleuler(1951) 又采用情感性精神病这一术语, 使其涵盖内容更广, 适用性更强, 并一直沿用至今 流行病学 1982 年, 我国参照 国际疾病分类 第 9 版 (ICD-9) 和美国精神障碍 诊断统计手册 第 3 版 (DSM-Ⅲ) 制定出统一的诊断标准, 根据精神现状检查 (PSE) 等, 制定标准化精神检查工具, 并采用统一的调查程序和时点, 在全国 12 个地区开展了精神障碍的流行学调查 发现我国人群情感性精神病总患病率为 0.76 (29/38136), 时点患病率为 0.37 (14/38136) 1993 年又对 10 年前调查的部分地区进行了复查 发现情感障碍的终生患病率 (life time prevalence) 为 0.83 (16/19223), 时点患病率为 0.52 (10/19223), 较 10 年前有所增长 值得一提的是, 在 1982 年的同一次流调中发现的抑郁性神经症的患病率为 3.11, 而且农村 (4.12 ) 高于城市 (2.09 ) 西方国家对情感障碍也进行过多次反复的流行学调查, 发现情感障碍的终生患病率一般在 2%~25% 之间, 时点患病率为 3%~5%, 远远高于我国的 0.83 和 0.52 的水平 这可能与诊断分类和认识水平不同有关 在与上述我国 12 地区流调几乎同时,1980~1984 年美国国立精神卫生院 (NIMH) 发起了流行学区域 (Epidemiologic Catchment Area) 研究 采用诊断交谈表 (Diagnostic Interview Schedule) 对 位年龄在 18 岁以上的成年人进行了检查, 用 DSM-Ⅲ 标准作出诊断 发现其 1 月患病率为 : 重性抑郁症 1.8%; 心境恶劣 3.3%; 双相 I 型 0.4%; 双相 Ⅱ 型 0.2% 终生患病率或危险度为 : 重性抑郁症 4.9%; 心境恶劣 3.3%; 双相 I 型 0.85%; 双相 Ⅱ 型 0.5%(Regier et al.1988) 而到 1994 年, 美国所发表的患病率资料较 10 年前显著提高 Kessler etal(1994) 检查了 8098 位 15~54 岁的社区居

3 民,17% 报道自己有过重性抑郁症,1.6% 有过躁狂发作,6% 有过心境恶劣 表 1 是采用 DSM-Ⅳ 作为诊断标准所报道的数据 欧洲国家的流调结果与美国接近, 情感障碍的总患病率一般在 3%~5% 甚至更高 我国台湾 香港等地抑郁症患病率则同样低得多 如最近在包括台湾在内的 10 个国家和地区进行的调查显示, 台湾重性抑郁症终生患病率为 1.5%, 双相障碍的终生患病率为 0.3% 但采用美国标准和概念在日本调查的情感障碍患病率与西方国家接近, 终生患病率约 20%(Kitamura T,1998) 导致情感障碍患病率在不一致的原因是多方面的, 其中主要原因可能出自诊断标准的不一致 按照 DSM 分类系统, 我国抑郁性障碍的患病率应不低于 1% 这一推论与国际协作研究中台湾的调查结果十分接近 据此推论, 我国抑郁症的患病率仍远远低于西方国家 其原因可能有文化因素, 我国传统文化所保持的良好的来自家庭与社会两个方面的社会支持系统, 在预防情感障碍尤其

4 是抑郁症的发生上也发挥着十分重要的作用 此外, 我国的低吸毒患病率也是重要因素之一, 因为物质依赖与抑郁症的产生之间有着十分密切的关系 自杀率的比较可能较少受所谓诊断标准等的影响 根据上述 1982 年的流调, 我国年平均自杀率为 0.85/ 万,5 年累计自杀率为 4.2/ 万 (22/51982); 1993 年复查时年平均自杀率为 2.22/ 万,5 年累计自杀率为 11.1/ 万 (26/23333) 美国 1983 年的年平均自杀率为 1.2l/ 万,1989 年为 1.02/ 万 此数据介于我国 1982 年与 1993 年两个数据之间, 具有可比性 这一数据也提示我国的自杀相关疾病 ( 主要是抑郁性障碍 ) 的实际患病率不会很低 抑郁发作是一种以心境低落为主要临床相的情感障碍 此种情绪低落与其处境不相称, 程度可以从心情苦闷到痛不欲生, 甚至出现木僵 自杀等表现 可同时存在焦虑 运动性激越及多种躯体症状 少数严重病例还可出现幻觉 妄想等精神病性症状 25~44 岁为发病高峰年龄,65 岁后发病率明显降低 家族中一级亲属患病率是普通人群的 1.5~3 倍 国外调查显示, 重性抑郁障碍终生患病率为 17.1%(2%~25%), 其中女性为 10%~25%, 男性为 5%~12% 时点患病率, 女性为 5%~9%, 男性为 2%~3% 我国若按 DSM-V 诊断标准折算, 抑郁障碍的患病率约在 1.3%~1.5% 抑郁发作的患病率与教育水平 收入 婚姻 种族无明确关系 在成年人中, 抑郁发作的患病率女性比男性高出 1 倍以上 但在青春期前, 男女间无显著差异 据报道, 抑郁发作与惊恐障碍 广场恐怖 强迫症 物质依赖 躯体化症状共存分别为 38.9% 16.7% 22.2% 22.2% 和 5.6% 10%~20% 的抑郁发作诊断前存在心境恶劣 另外, 在躯体病患者中, 抑郁障碍的患病率也很高, 在所有住院病人中可达 22%~33%, 在癌症病人中可达 33%~42%, 中风后的前 2 周内高达 47%, 在心肌梗死发生后的数天内可达 45%, 在心肌梗死后 3~4 个月达到 33% 老年抑郁发作 : 根据美国国立精神卫生研究所的资料, 患病率比成年人少 65 岁以上老年人中, 抑郁发作总体患病率为 1%( 女 1.4%, 男 0.4%), 约为 18~44 岁年龄段成年该病患病率的 1/4 国内研究报道, 老年抑郁发作患病率为 3.4 ~15.1, 女性高于男性, 城市高于农村 有调查发现, 抑郁发作的患病率在某些特殊老年人群中明显升高, 如综合医院门诊老年病人中可达 6%~ 36%; 在住院老年病人中更高达 40%; 在老年护理院中抑郁发作也可达 12%~ 16%, 如包括其他各种抑郁障碍则可达 30%~35%

5 儿童抑郁发作 : 对英国儿童的调查结果表明, 儿童抑郁发作约占其一般人口的 0.14% 学龄前儿童抑郁发作患病率为 0.3% 美国和新西兰的资料显示, 青春期前儿童抑郁发作患病率为 1.8%, 而在 14~16 岁组上升为 4.7% 国内尚无确凿的儿童心境障碍的患病率资料 双相障碍是指病人交替出现躁狂和抑郁发作, 间歇期基本正常的一组心境障碍 除了典型的单相躁狂 抑郁发作外, 也可见以躁狂和抑郁症状混合或迅速交替 ( 即在数小时内 ) 为特征的混合性发作 无论是躁狂相还是抑郁相均可伴有精神病性症状 按 DSM-IV 诊断标准, 双相障碍又分为以躁狂发作为主的双相 I 型障碍和以抑郁发作为主的双相 Ⅱ 型障碍 据美国国立精神卫生研究所对近 2 万人的调查发现, 双相障碍的终生患病率约为 1.2%, 其中双相 I 型为 0.4%~ 1.6%, 双相 Ⅱ 型为 0.5% 总体上男女患病比例无显著差异, 但双相 Ⅱ 型中性别差异与发作次序有关, 即男性首次多为躁狂发作, 女性则多为抑郁发作 女性产后发作双相 I 型障碍的危险性增高, 且常伴精神病性症状 月经周期可能与发作的严重程度有关 双相 I 型的一级亲属中情感障碍发生率明显增高 (4%~ 24%), 而双相 Ⅱ 型的一级亲属中情感障碍发生率与单相抑郁相似, 但高于普通人群 持续性心境障碍是一种每次发作持续时间较长, 但严重程度均未达轻躁狂或轻抑郁的诊断标准, 并常有起伏的心境障碍 其一次发作可持续数年甚至终生, 可反复或单次发作 一旦符合躁狂 抑郁发作或双相障碍标准即应做出相应类型的心境障碍的诊断 本病临床上一般分为两个亚型, 即环性心境障碍和恶劣心境 环性心境障碍是一类在临床特征上类似于双相障碍, 但程度上未达轻躁狂和轻抑郁发作标准的心境障碍 国外报道, 环性心境障碍的终身患病率为 0.4%~1.0%, 占精神科门诊的 3%~10% 它常与边缘性人格障碍同时存在, 约有 10% 的门诊和 20% 的住院边缘性人格障碍患者同时存在环性心境障碍 该病男女患病率无显著差异 1/2~3/4 的患者于青少年或成年早期 (15~25 岁 ) 起病, 因此有时它被认为是发生其他心境障碍的易感素质 若成年后期发病, 则提示此环性心境障碍可能由多发性硬化等躯体疾病引起 患者一级亲属中双相障碍较普通人群更常见, 物质滥用率也较高 病因

6 早在希波克拉底时代, 即有躁狂症和抑郁症这两个术语 Kahlbaum(1882) 首先提出躁狂和抑郁是同一疾病的两个阶段, 不是两个独立疾病 1896 年, 克雷丕林明确把两者划为一个疾病分类单元, 命名为躁狂抑郁性精神病 这个名称一直沿用到现在 长期以来, 人们对心境障碍 ( 情感性精神病 ) 的病因作了很多探索 : 希波克拉底根据 4 种体液学说认为, 抑郁症为黑胆汁分泌过多 ; Kretchmer 提出气质 - 体型 - 疾病相关学说, 认为本病多见于某些好交际 开朗 好动 兴趣广泛 容易过于喜悦或过于忧郁的人, 也多见于矮胖体型的人, 而这种气质和体型是构成本病的基础 ; 巴甫洛夫认为躁狂症则多见于强而不均衡神经类型的人, 因为这种人抑制过程弱, 而兴奋过程占优势, 在某些不良的机体条件下, 可能发生躁狂抑郁性精神病 随着科技的进步, 人们对心境障碍的病因有了深入 科学的认识 尤其是近 20 年来, 世界各国科学家围绕生物学因素 ( 包括遗传因素 素质因素 躯体因素 生理 病理 生化等方面 ) 和心理社会因素等方面对心境障碍的病因学进行了大量的研究, 积累了大量宝贵资料 具体在发病机制中阐述 发病机制 1. 生物化学 (1) 生物胺 : 生物胺与情感障碍的关系是迄今为止研究最多 了解较深的领域之一 不少研究报道情感障碍患者存在生物胺水平或生物胺神经通路功能和结构的异常 其中去甲肾上腺素 (NE) 和五羟色胺 (5-HT) 被认为相关性最大 表 2 列举了抑郁症患者的神经递质及其代谢产物的变化

7 另外, 活体试验中发现, 几乎所有的抗抑郁药以及有效的躯体治疗 ( 如电抽搐治疗 ) 在长期应用时, 都会降低突触后膜肾上腺素能和 5-HT 受体敏感性 表 3 列举了这方面的研究成果 这种长期治疗所带来的变化与抗抑郁药的起效时间恰恰相符

8 1 情感障碍的单胺学说 : 对情感障碍进行生物化学研究始于抗抑郁药的出现 最初发现的两类抗抑郁药, 单胺氧化酶抑制剂 (MAOI) 和三环抗抑郁药 (TCAs), 均作用于单胺在突触部位的清除过程 MAOI 抑制单胺 (NE 5-HT DA 以及肾上腺素 ) 氧化酶 ; 而 TCAs 则阻断单胺的另一主要清除途径, 再摄取 Schildkraut JJ(1965) Bunney WE & DavisJM(1965) 首先提出情感障碍发病的儿茶酚胺学说 认为, 某些抑郁症的发生与儿茶酚胺, 尤其是 NE 在重要脑区的绝对或相对缺乏有关, 而躁狂则与儿茶酚胺过多有关 Van Praag HM 等 (1970) 发现抑郁症病人脑脊液 5-HIAA 含量低下, 因此 Coppen A 等 (1972) 提出 5-HT 功能异常与情绪低落以及自杀行为等存在关联 Prange A 等根据有关 NE

9 和 5-HT 系统的研究提出了综合这两种递质系统的学说, 认为 5-HT 系统的低下为 NE 功能改变所致的情感障碍提供了基础 在 5-HT 功能低下的基础上,NE 功能低下出现抑郁, 而 NE 功能亢进则表现为躁狂 2 对单胺类神经递质的研究 : 情感障碍患者脑脊液中儿茶酚胺代谢产物水平的变化可为这一学说提供较为直接的证据 但迄今为止的研究发现抑郁症患者 CSF 中 NE 代谢产物 MHPG 含量变化无一定规律 而对于 5-HT 代谢产物 5- HIAA 的 CSF 含量的研究结果较一致, 存在明显自杀倾向的患者中此现象尤为突出 由于外周体液包括血液 尿液中单胺类代谢产物的来源不仅限于中枢神经系统 3 对 NE 受体功能的探讨 :β- 受体功能的下调 (down-regulation) 与临床抗抑郁作用之间的关系, 是目前抗抑郁药作用机制研究中一致性最高 最为公认的发现 这种关系存在于几乎所有的抗抑郁治疗, 而且与临床抗抑郁效果的产生具有明显的时间上的一致性 另有资料显示, 突触前 β2- 受体对 NE 的释放形成负反馈调节 因此, 阻断 β2- 受体可以增强 NE 系统功能 由于, 突触前 β2- 受体也存在于 5-HT 神经元中, 因而阻断突触前 β2- 受体的药物, 实际上同时作用于 NE 和 5-HT 两种神经递质系统 4 对 5-HT 受体功能的探讨 :5-HT 系统与情感障碍发生之间的关系 : 用利舍平使 5-HT 耗竭可以促发抑郁症 ; 具有自杀倾向的抑郁症患者脑脊液中 5- HIAA 含量下降, 血小板对 5-HT 的摄取功能也下降 选择性 5-HT 再摄取抑制剂 (SSRIs) 主要作用于 5-HT 的再摄取, 也有些新型抗抑郁药物主要与不同亚型的 5-HT 受体结合, 如奈法唑酮 (nefazodone) 是 5-HT 受体拮抗剂, 而 ipsapirone 是 5-HT 受体激动剂 长期采用这类药物治疗均会导致突触后膜 5-HT 受体数目 下降和 5-HT 再摄取功能下降 这可能与药物抗抑郁作用关系更为直接 研究者们试图采用生物学标志将抑郁症区分为 NE 型和 5-HT 型 认为可以采用主要作用于去甲基肾上腺素 (NE) 系统 ( 如马普替林 去甲替林 去甲丙米嗪等 ) 或 5-HT 系统 ( 如 SSRIs) 的药物分别进行治疗以提高疗效 但最近的研究发现中枢 NE 与 5-HT 系统之间存在着密切的交互作用, 主要作用于一种神经递质系统的药物可以由于这种交互作用继发地影响到另一个乃至多个递质系统的功能 如上述 β2- 受体对 5-HT 系统的调节作用 因此, 采用这种生物学特性对抑郁症进行分型尚为时过早

10 5 多巴胺 (DA) 学说 : 有关抑郁症的生物化学研究, 主要集中在 NE 和 5-HT 两种神经递质系统, 但也有研究认为 DA 在情感障碍发病中也有重要作用 有研究发现, 降低 DA 水平的药物如利舍平或疾病如帕金森病可导致抑郁, 而提高 DA 功能的药物如 L- 多巴 溴隐亭 酪氨酸 苯丙胺和丁胺苯丙酮 (bupropion) 可缓解抑郁症状 因此, 最近有人提出抑郁症发病与 DA 相关联的学说 一种认为抑郁症病人存在中脑边缘系统 DA 功能失调, 另一种认为抑郁症病人可能存在多巴胺 D1 受体功能低下 (2) 氨基酸 肽类 :γ- 氨基丁酸 (GABA) 以及神经活性肽类如血管加压素 (vasopressin) 和内源性阿片样物质, 在情感障碍发病中也有一定作用 对 GABA 受体与情感障碍发病之关系的推想, 主要来自一些治疗躁狂症或双相情感障碍有效的抗癫痫药物的应用, 如丙戊酸钠 卡马西平等 有研究显示抑郁症病人脑脊液和血浆中 GABA 含量下降 而三环抗抑郁药 MAOI SSRIS 以及 ECT 均可提高 GABAβ 受体数目 中枢谷氨酸系统中主要的兴奋性氨基酸与 GABA 功能具有相互制约作用 谷氨酸的受体可以分两大类, 一类与离子通道相耦联, 可能与癫痫的发病有一定关系, 另一类与 G 蛋白耦联, 为代谢性谷氨酸受体 (mglur) 代谢型谷氨酸受体分为 5 个亚型 其中 mglur 与抑郁症的发病可能具有一定关联 而 mglur 受体抗剂可能成为新一代有希望的抗抑郁药物 (3) 第二信使系统 :Rolipram 是磷酸二酯酶的选择性抑制剂, 在临床试验中显示有抗抑郁作用 据此认为 camp 第二信使系统功能的高低与情感障碍的发病有关 抑郁症病人存在 camp 功能的低下 当磷酸二酯酶被抑制后,cAMP 灭活过程受阻, 使其功能增强, 进而起到抗抑郁作用 与 G 蛋白耦联的第二信使除 camp 外, 还有磷酸肌醇 (IP) 系统 受体与兴奋性配基结合后激活兴奋性 G 蛋白 (G ) G 激活磷脂酰肌醇特异性磷脂酶 C(PLC) 后者作用于细胞膜磷脂双层内侧的磷脂酰肌醇二磷酸(PIP ), 生成甘油二酯 (DAG) 和三磷酸肌醇 (IP ) IP 释放内织网中贮存的 Ca 而 Ca 与 DAG 共同作用, 激活蛋白激酶 C(PKC) PKC 可激活许多胞质蛋白酶, 进而引发各种生物学过程, 包括基因转录过程 IP 在功能完成后需要由肌醇一磷酸酶水解, 重新释放出自由肌醇, 再与 DAG 合成为 IP, 完成整个循环 而 Li 离子是肌醇一磷酸酶的抑制剂 治疗浓度的 Li 由于抑制了肌醇一磷酸酶, 阻断了磷酸肌醇

11 循环, 导致 IP 第二信使功能改变, 进而达到治疗躁狂发作的目的 因而, 有学者推测, 情感障碍的发病可能与 IP 第二信使功能异常有关 2. 神经内分泌下丘脑是神经内分泌功能调节中枢 而下丘脑本身也受到来自不同神经递质系统的调节, 如单胺类神经递质 因此, 情感障碍患者所出现的神经内分泌功能异常, 可能主要地反映了单胺类神经递质系统功能的异常 就如传统抗精神病药物, 能阻断结节 - 漏斗多巴胺的功能, 致使患者的催乳素水平升高一样 理论上讲, 某种特定的神经内分泌功能改变, 有可能是情感障碍的病因, 更可能是基础脑功能异常的一种表现 (1) 下丘脑 - 垂体 - 肾上腺 (HPA) 轴 : 1 可的松浓度 : A. 可的松分泌的调节过程如下 : a. 室旁核神经元分泌出促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH) b.crh 通过垂体门脉系统运输到垂体后叶, 刺激垂体后叶释放促肾上腺皮质激素 (ACTH) c.acth 通过体循环到达肾上腺, 刺激肾上腺皮质释放糖皮质激素可的松 d. 可的松通过快调节机制 ( 对可的松浓度的升高速度敏感 ) 作用于海马的可的松受体, 减少 ACTH 的释放 e. 可的松还通过慢调节机制 ( 对可的松稳态浓度敏感 ) 作用于垂体和肾上腺的受体减少 ACTH 的释放并阻断其兴奋作用 B. 在抑郁症病人中可以发现的下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴功能异常包括 : a. 高可的松血症, 昼夜分泌节律改变, 即不出现见之于正常人的出现于夜半时分的谷底 b. 地塞米松脱抑制, 约出现于半数的抑郁症病人 c. 肾上腺体积增大 d.acth 所引起的糖皮质激素分泌增强 e. 脑脊液中 CRH 水平升高 f.acth 分泌对外源性 CRH 反应迟钝 一般的讲, 抑郁程度越重, 年龄越大,HPA 轴异常就越明显 最近研究发现, 抑郁症患者 ACTH 基础水平升高, 其 24h 分泌节律也出现异常 而垂体体积也有增大 Young 等 (1997) 采用 metyrapone 阻断肾上腺分泌可

12 的松, 研究外源性 CRH 对 ACTH 分泌的影响 作者发现, 尽管在抑郁病人 CRH 刺激所致的 ACTH 分泌出现迟钝反应, 但当给予阻断可的松分泌的药物后可以使该反应恢复 这说明抑郁病人所出现的 ACTH 分泌迟钝是由于可的松水平升高所致 Raadsher 等 (1995) 对抑郁症自杀患者的尸体解剖研究发现, 这些病人下丘脑室旁核含有 CRH 的神经元数量以及 CRH 的 mrna 含量均升高, 提示抑郁症病人垂体 - 肾上腺功能的异常与下丘脑 CRH 分泌增强有关 而 ACTH 分泌的反应迟钝可能是由于长期的 CRH 功能亢进, 导致了垂体 CRH 受体功能下调 同时, 可的松浓度的升高也对 ACTH 的分泌形成负反馈调节 最近研究发现,CRH 不但作为一种内分泌激素影响垂体后叶释放 ACTH, 而且还作为一种神经递质在不同脑区产物生物学作用 更为重要的是, 下丘脑中的 CRH 受体, 即调节 ACTH 释放的神经通路, 与其他脑区中的 CRH 受体的调节机制不同 因此, 除了促进 ACTH 的释放外,CRH 在整合伴发于应激 焦虑和抑郁时的激素 行为和自主神经功能的过程中有重要作用 在抑郁症病人同时还发现有外周皮质激素受体功能的改变 皮质激素细胞内受体有两种类型 Ⅰ 型受体又称为盐皮质激素受体, 对血中可的松具有高亲和力, 与昼夜节律的保持有关 Ⅱ 型受体又称为糖皮质激素受体, 对可的松亲和力低, 与可的松水平升高时所形成的负反馈调节作用有关, 也与地塞米松的作用有关 抑郁发作时会出现皮质激素受体功能的改变, 削弱糖皮质激素的作用 因此切断了 HPA 轴的负反馈调节功能, 导致 HPA 轴功能持久的处于活动状态 受体功能的改变也可以解释为什么抑郁症病人不出现见之于肾上腺皮质功能亢进病人的躯体体征 尽管针对直接糖皮质激素受体数目进行的研究未得到一致的结论, 但针对受体功能的研究结果却较为一致地发现, 抑郁症病人细胞上的糖皮质激素受体功能低于正常人, 糖皮质激素对效应器官的抑制作用低于正常人, 这种差异在地塞米松抑制试验阳性的受试者更为突出 在研究中让病人与正常人同时服用地塞米松, 或将细胞在体外与地塞米松或可的松一道孵育, 加入促细胞分裂剂后, 取自抑郁症病人的淋巴细胞增殖不像正常细胞那样受到抑制, 自然杀伤细胞活动也不受抑制 这一现象在抑郁好转后即会消失 Holsboer 和 Barden(1996) 发现, 采用数种抗抑郁药物或 ECT 处理动物可增强糖皮质激素的

13 负反馈调节作用, 使糖皮质激素的基础值以及应激后增加值下降, 同时提高重要脑区中糖皮质激素受体结合率及其 mrna 含量 更为有意义的是, 这种变化也要在用药 2~3 周后出现, 与抗抑郁效果的出现时间相符 体外试验中也发现, 抗抑郁药物可以增加糖皮质激素受体数目或增强其功能 下丘脑以外的 CRH 系统功能与下丘脑 CRH 功能不一, 其调节方式也不同 抑郁症病人脑脊液中 CRH 水平的升高可能主要地反映了下丘脑以外的 CRH 系统功能状态 抑郁症自杀病人尸检发现有额叶皮质 CRH 受体的减少 这说明抑郁症可能存在下丘脑以外 CRH 突触前释放增高和突触后受体功能的下调 给动物进行 CRH 脑室内或特定脑区注射可导致出现焦虑抑郁样行为 这种行为可以采用 CRH 受体拮抗剂来抵消 这些资料均提示, 脑内 CRH 的增高可能是抑郁 焦虑症状乃至抑郁症 焦虑症发生的基础 2 地塞米松抑制试验 (DST): 地塞米松是人工合成的可的松类似物 其效价远高于可的松 给正常人口服地塞米松可以抑制可的松的分泌 不少研究发现, 大约 50% 的抑郁症病人口服地塞米松后可的松的分泌未被抑制, 即地塞米松抑制试验阳性 标准试验中于晚 11 时取血测定基础可的松浓度, 并让病人口服地塞米松 1mg 于第 2 天 16 时 (17h 后 ) 和 23 时 (24h 后 ) 再取血测定可的松浓度 如可的松浓度高于 5μg% 是谓 DST 阳性 既往曾采用 DST 试验作为抑郁症的辅助诊断指标 周东丰等报道双相情感障碍 DST 阳性率为 52%, 更年期抑郁症阳性率为 67% 尽管正常人 DST 阳性率较低, 但其他精神障碍病人 DST 也有较高的阳性率, 使得 DST 作为诊断指标的价值下降 最近的研究提示,DST 在评价病人是否复发, 指导维持治疗用药方面具有一定的价值 如果抑郁症病人在治疗后抑郁状态好转, 同时 DST 转阴, 其复发的可能性较小 ; 反之, 如果抑郁好转但 DST 持续阳性, 其复发的几率较大, 需要长期的维持用药 由于地塞米松只作用于垂体的可的松受体, 因此不能用于评价其他部位可的松受体功能的改变 因此, 最近的研究中采用可的松代替地塞米松进行此种抑制试验, 发现抑郁症病人的可的松快速负反馈调节通路存在缺陷 (2) 下丘脑 - 垂体 - 甲状腺 (HPT) 轴 :HPT 轴的功能特点与 HPA 轴类似 下丘脑分泌的甲状腺刺激素释放激素 (TRH) 经垂体门脉系统到达垂体后叶, 刺激含有甲状腺刺激素 (TSH) 的内分泌细胞释放 TSH TSH 经体循环到达甲状腺, 导致甲

14 状腺素 (T ) 和 3,5,3- 三碘甲状腺原胺酸 (T ) 的释放 T 在甲状腺之外也可被转化为 T 而 T 和 T 对 TRH 和 TSH 的释放又形成负反馈调节, 达到生理平衡 甲状腺功能与情绪的关系在临床上被认识较早 甲状腺功能的亢进会伴发一系列的情绪症状, 如焦虑 抑郁 激动 疲劳 情绪不稳等 而甲状腺功能低下的临床表现在不少方面可与抑郁症相混淆, 如运动性迟滞 疲劳 性功能减退 抑郁情绪以及自杀倾向等 甲低所伴发的睡眠过多和体重增加有可能使医生将之误诊为不典型抑郁症 如果不针对甲状腺的原发病进行有效的治疗, 单单采用抗抑郁药物治疗其伴发的情绪症状效果不佳 另一方面, 采用三环抗抑郁药与 T 合并治疗难治性抑郁症经常可获得较好的疗效 抑郁症病人可以出现甲状腺素分泌昼夜节律的消失或平坦, 其 TSH 和 T 血清浓度也可下降, 而 TRH 对 TSH 分泌的激动作用也消失或减弱, 即 TRH 兴奋试验阳性 外源性 TRH 不能促进 TSH 的分泌可能是由于抑郁症病人长期存在 TRH 功能亢进, 进而导致 TRH 受体功能下调 与之相符的发现是抑郁症病人存在脑脊液 TRH 含量的升高 而最近的研究也发现, 直接向脑脊液中注射 TRH 可产生抗抑郁效果 (Marangell 等,1997), 因为它可以扭转 TRH 受体功能下调所带来的生理效应 TRH 兴奋试验是曾经用于协助抑郁症临床诊断的方法之一 其做法是, 首先测定 T T 和 TSH 基础水平, 于上午 9 时静脉注射 300~500μg 的 TRH, 于注射后 和 90min 各取血测定血清 TSH 水平 若给药后的最大值与注射前基线值的差异小于 6μU/ml, 即为 TRH 兴奋试验阳性 抑郁症病人 TRH 试验阳性率在 40% 左右, 但它与 DST 试验阳性者并不完全重叠 将这两项试验相互结合, 陈光等发现其在抑郁症病人的阳性率可达 70% 最近有研究发现,10% 的抑郁症病人血清中存在抗甲状腺抗体, 在双相 Ⅰ 型病人中最常见 事实上, 见之于抑郁症的这些 HPT 轴的功能变化并非抑郁症所特有, 也可见之于躁狂 酒依赖等病人 因此, 其临床意义有待进一步探讨 (3) 其他激素分泌的改变 : 生长激素 (GH) 的分泌存在昼夜节律, 于慢眼动睡眠期达到高峰 抑郁症病人这种峰值变平坦 可乐定所导致的 GH 分泌增加在抑郁症病人也变得迟钝

15 抑郁症还可伴有其他激素分泌节律的改变 如退黑激素分泌下降, 给予色氨酸不能促进催乳素的分泌, 尿促性素和黄体生成激素分泌下降, 而在男性则会出现睾丸素水平的下降 3. 神经免疫学最近数十年的研究发现, 人体免疫系统与中枢神经系统具有双向调节作用 而在其中起桥梁作用的是内分泌系统 由于内分泌 神经系统活动乃至免疫功能的影响因素颇多, 因此, 在了解它们与情感障碍的关系时需要注意到以下两点 : 首先, 免疫功能与内分泌功能之间存在密切的相互调节, 因此影响内分泌功能的精神障碍或生活事件均可能对免疫功能造成影响 这在治疗躯体疾病尤其是感染 肿瘤伴发的情感障碍的时候必须充分考虑到 再者, 由于免疫功能对神经 内分泌系统功能存在反向调节, 因此免疫调质如细胞因子和免疫学过程可能会影响到神经系统和内分泌系统功能, 进而在精神障碍的病理生理学过程中起重要作用 概括来说, 情感障碍伴随的免疫功能改变既可能是果, 进而影响患者的生理功能, 也可能是因, 由此导致情感障碍的形成或迁延 有关应激事件对免疫系统的影响开始最早 应激事件对免疫系统的影响可以是兴奋性的也可以是抑制性的, 取决于事件的持续时间 在丧亲者免疫功能变化的研究中发现, 丧亲者的抑郁程度与其免疫功能变化密切相关 对抑郁症的早期研究发现, 其细胞免疫反应下降 但此后的研究结果各不相同 但严重抑郁 年长 男性病人的免疫功能改变较为突出 情绪障碍和应激事件可以影响免疫功能, 而免疫功能的改变也可能成为情感障碍的原因 最初的证据来自各种细胞因子水平升高状态中所出现的行为症状, 包括抑郁情绪 这些表现被称为患病行为 (sickness behavior) 它是由于趋炎细胞因子的应用所造成的, 这些因子包括白细胞介素 (IL)2 和 3 肿瘤坏死因子 干扰素 -α/β 等 其症状有衰弱 疲乏 倦怠 快感缺失 贪睡 厌食 社交孤立 痛觉过敏以及注意力不集中等 在重性抑郁症也发现有血清趋炎细胞因子水平的升高, 包括 IL-6 和快反应蛋白 ( 如触珠蛋白 C- 反应蛋白 α - 酸性糖蛋白 ) 这种快反应过程可能导致 L- 色氨酸含量下降, 致使脑中 5- HT 水平下降 另外,IL-l 可通过直接抑制糖皮质激素受体表达及其功能而阻断糖皮质激素对效应组织的作用, 因而通过损害其负反馈调节功能而致使 HPA 轴功能亢进

16 4. 睡眠与脑电生理异常入睡困难 早醒 时睡时醒或睡眠过度是抑郁症的常见症状 而躁狂时则常出现睡眠要求减少 因此, 情感障碍与睡眠以及睡眠脑电变化的关系很早就受到研究者的重视 主要发现有 : 睡眠出现延迟 快眼动 (REM) 睡眠潜伏期 ( 从入睡到 REM 睡眠开始的时间 ) 缩短 首次 REM 睡眠时程延长 δ 波睡眠异常等 脑电图研究则发现抑郁症病人存在 P 和 N 潜伏期延 长 全睡眠剥夺或 REM 睡眠疗法对抑郁症具有短期的良好疗效, 这也说明睡眠节律改变在情感障碍发病中具有重要意义 由于抗癫痫药物治疗双相障碍有效, 使人们认识到脑电生理活动与情绪活动之间存在密切的关系 有一种 点火 学说认为, 反复给神经元施加阈下刺激最终会导致动作电位 因此, 情感障碍病人可能存在大脑颞叶皮质的反复 点火 状态, 导致神经活动的不稳定, 这可能与双相情感障碍有关 而抗癫痫药如丙戊酸钠 卡马西平, 就是由于阻断了这种反复的阈下电刺激起到情绪稳定作用 5. 脑影像学研究有关情感障碍的脑影像学研究尚无一致的可重复的结论性研究成果 现有的研究有以下发现 :1 部分双相 Ⅰ 型病人, 尤其是男性, 存在脑室扩大 ;2 重性抑郁症患者的脑室扩大不如双相 Ⅰ 型病人显著, 但具有精神病性症状的抑郁症病人的脑室扩大较明显 ;3 磁共振成像 (MRI) 研究也发现重性抑郁病人尾状核体积缩小, 额叶萎缩 ;4 抑郁症病人海马 T1 松弛时间异常 ; 5 双相 Ⅰ 型病人发现有深层白质损害 ;6 采用单光子发射成像 (SPECT) 或正电子发射成像 (PET), 部分抑郁症患者大脑皮质, 尤其是额叶皮质血流量减少 ;7 采用磁共振光谱 (MRS) 技术发现, 双相 Ⅰ 型病人存在细胞膜磷脂代谢的异常, 这与双相情感障碍发病的第二信使学说以及 Li 离子的作用位点相吻合 动物试验中也发现了 Li 离子对磷脂代谢的影响 6. 遗传学研究迄今为止的遗传学研究肯定地发现, 在情感障碍的发病中遗传学因素具有重要作用, 但遗传学影响的作用方式则十分复杂 只用遗传学一种因素解释情感障碍的发生是行不通的 心理社会因素不但在情感障碍发病中起重要作用, 在某些病人可能起决定作用, 直接导致障碍的发生 另一方面, 遗传因素对双相障碍的影响较抑郁症为强 (1) 家系调查 : 情感障碍的家系调查结果比较一致 双相障碍病人先证者的一级亲属中双相障碍的发生率较正常人的一级亲属高 8~18 倍, 而抑郁障碍的

17 发生率较之高 2~10 倍 抑郁症先证者一级亲属中双相障碍发生率较正常人一级亲属高 1.5~2.5 倍, 而抑郁症发病率较之高 2~3 倍 这种差距随被调查者与先证者血缘关系的疏远而缩小 双相障碍的遗传度也较高, 表现在 50% 的双相障碍病人的双亲至少有一位患有情感障碍 如果双亲中有一位患有双相障碍, 其子女发生情感障碍的几率为 25%; 而如果双亲均有双相障碍, 其子女发生情感障碍的几率则增加到 50%~75% (2) 双生子调查 : 双生子调查的主要发现是单卵双生子问双相情感障碍同病率为 33%~90%, 重性抑郁症同病率约 50% 而异卵双生子间双相障碍同病率为 5%~25%, 重性抑郁症同病率 10%~25% 尽管每个个别研究所报道的同病率各不相同, 但每个研究几乎均发现双卵双生子的同病率显著高于异卵双生子 (3) 寄养子调查 : 有研究者认为, 存在情感障碍的父母或有此种患者的家庭会对其子女造成不利的环境影响, 进而导致精神障碍发生率的升高 也就是说, 单单进行家系或双生子调查尚不足以完全确证遗传因素的作用 而寄养子研究的调查对象为具有情感障碍的父母的生物学子女在出生后即寄养到别的正常家庭中的情况 由于孩子在出生后不久即寄养到别处, 因此可以基本排除血亲对子女生长发育所带来的环境影响 此类调查同样显示情感障碍具有明显的遗传倾向 Mendlewicz &Rainer(1977) 调查了 29 例双相障碍寄养子的双亲, 发现其血缘父母中 31% 存在情感障碍, 而其寄养父母中只有 12% 存在情感障碍 寄养先证者血亲的情感障碍发病率与其他双相障碍先证者血亲的发病率 (26%) 接近, 明显高于正常寄养子的血亲和养亲 (2%~9%) 其他研究结果与此类似, 均发现患病父母的亲生子女即使寄养到基本正常的环境中仍具有较高的情感障碍发生率 而患病父母的寄养到别处的亲生子女情感障碍的发生率与未寄养的子女接近, 显示环境因素在其中所起的作用不如遗传因素来得直接和重要 (4) 基因连锁研究 : 采用最新的限制性酶切片断长度多态性 (RFLP) 技术, 不少研究者对特定基因或基因标记与情感障碍进行了不少有益的探索性研究 业已报道的与情感障碍, 尤其是双相障碍相关联的遗传标记包括第 5 11 和 X 染色体 如果与情感障碍的生物化学改变共同考虑, 可以发现多巴胺 D2 受体基因位于第 5 号染色体上, 酪氨酸羟化酶 ( 儿茶酚胺合成途径的限速酶 ) 基因位于第 11 号染色体上 这些研究有些只是孤立的单个报道, 有些被后来的研究重复, 有些则在以后的研究中未能成功地重复出来 迄今为止, 没有一项研究成果能

18 够被重复验证 其原因可能是与某种基因可能与某个家庭的情感障碍发生有关, 但不一定具有普遍意义 Egeland 等 (1987) 对 Amish 家族双相障碍的基因连锁研究具有很好的代表性 尽管研究者成功地将相关基因定位于第 11 号染色体的短臂上, 但其结果在其后的研究中未能被成功地重复 X 染色体与双相障碍的连锁研究结果与此类似 X 染色体上含有色盲基因和葡萄糖 -6- 磷酸水解酶基因, 因而这两种疾病都是 X- 连锁遗传性疾病 有研究发现双相障碍与此两种基因存在连锁, 而另外的一些研究则否定了这种结果 可能这种连锁存在于一部分 ( 也许不是大部分 ) 患者之中 无论如何, 在解释基因连锁研究结果时需要慎重 7. 心理社会因素采用单一遗传因素显然无法满意地解释情感障碍尤其是抑郁症的病因 即使遗传因素在其发病中起重要作用, 环境因素的诱发, 乃至致病作用依然不容忽视 一般认为, 遗传因素在情感障碍发生中可能导致一种易感素质, 例如某种神经递质系统或其他生理功能的不稳定 而具有这种易感素质的人在一定的环境因素的促发下发病 易感素质并非全或无的存在, 而是呈现一种过渡状态 较为易感的人在较轻的环境因素影响下即可能发病 ; 而较不易感的人在较重大的环境因素影响仍可能发病 当然, 易感素质并不一定完全来自遗传, 早年生活经历如童年丧亲经历的影响也是不可忽视的 比较安全的假设是, 遗传因素对双相障碍影响较大, 而环境因素对抑郁症的发生作用更重要 (1) 生活事件与环境应激事件 : 创伤性生活事件与心境障碍发病关系密切 在情感障碍发作前常常会存在应激性生活事件 有人报道最近 6 个月内有重大生活事件者, 抑郁发作的危险率可增加 6 倍, 自杀危险率增加 7 倍 生活事件的严重程度与发病时间有关, 遇有意外灾害 至亲亡故 较大经济损失等重大负性生活事件者,1 年内抑郁发作危险性比正常人群高 慢性心理社会刺激如失业 慢性疾病等也会导致抑郁发作 据西方国家调查, 低阶层比高阶层重性抑郁症患病率约高 2 倍, 而双相障碍以高阶层为多 但应指出, 并非所有遭受重大事件者都得病, 也不是都患心境障碍, 本病的发生还需从遗传 生理 生化等生物因素的综合作用来全面考虑 一种解释是, 发生于首次发作前的应激性生活事件会在病人身上产生导致脑生理活动的持久性改变 这种持久性改变可能会改变一些神经递质系统以及细胞内信使系统的功能状态, 还可能出现神

19 经元的丧失和突触体的减少等组织结构上的改变 这样就使患者处于一种高危状态, 此后的发作可能不需要明显的应激事件也可能发生 对于应激事件在抑郁症发生上的地位有不同的解释 有人认为它是病因性的, 直接导致抑郁症的发生 ; 另一些人则认为这种事件只是促发了一种潜在的状态, 使之提前发作而已 采用上述的易感素质 - 环境因素过渡状态理论可能更容易理解生活事件的作用 (2) 心理学理论 : 有关情感障碍发生的心理学理论很多, 涉及经典精神分析理论, 精神分析导向的精神动力学理论, 学习理论, 认知理论等 精神分析理论强调童年经历对成年期障碍的影响, 将抑郁症看做对亲密者所表达的攻击, 以及未能摆脱的童年压抑体验 另外一些精神分析家认为抑郁症是存在于自我与超我之间的矛盾, 或自我内部的冲突 学习理论则采用 获得性无助 解释抑郁症的发生 动物试验中发现, 将动物放入一个无法脱逃的反复电击处境中 动物在开始时会拼命地试图摆脱 一段时间后, 它会完全放弃努力, 因而它了解到这种处境是无法摆脱的, 它是处于一种无助状态 而患有抑郁症的人具有相同的无助体验 如果医生使病人获得一种对自我当前状态的控制和支配感, 抑郁状态就会好转 因此采用行为奖赏和正性强化方法治疗抑郁症有效 认知理论认为, 抑郁症病人存在一些认知上的误区, 如对生活经历的消极的扭曲体验, 消极的自我评价, 悲观无助 认知治疗的目的就是辨认这些消极的认知误区, 采用行为作业方法来矫正病人的思维 临床表现 情感障碍的基本症状是心境改变, 通常表现为抑郁发作和躁狂发作两种完全相反的临床状态 而抑郁发作和躁狂发作的状态学诊断也就构成了作出情感障碍分类学诊断的主要依据 因此, 了解这两种情感的极度异常状态的特点并能够加以识别具有重要意义 1. 抑郁发作既往曾将抑郁发作 (depressive episode) 的表现概括地称为 三低, 即情感低落 思维缓慢和语言动作减少 迟缓 意志消沉 这 3 种症状是典型的重度抑郁症的症状, 不一定出现在所有的抑郁症病人, 甚至并非出现于多数抑郁发作中 抑郁发作的表现可分为核心症状 心理症状群与躯体症状群 3 个方面

20 (1) 核心症状 : 抑郁的核心症状包括心境或情绪低落, 兴趣缺乏以及乐趣丧失 这是抑郁的关键症状, 诊断抑郁状态时至少应包括此 3 种症状中的 1 个 1 情绪低落 : 病人体验到情绪低, 悲伤 情绪的基调是低沉 灰暗的 病人常常诉说自己心情不好, 高兴不起来 抑郁症病人常常可以将自己在抑郁状态下所体验的悲观 悲伤情绪与丧亲所致的悲哀相区别, 这就是在抑郁症诊断中常提到的 抑郁的特殊性质, 它是区别 内源性 和 反应性 抑郁的症状之一 在抑郁发作的基础上病人会感到绝望 无助与无用 绝望 (hopelessness): 对前途感到失望, 认为自己无出路 此症状与自杀观念密切相关, 在临床上应注意鉴别 无助 (helplessness): 是与绝望密切相关的症状, 对自己的现状缺乏改变的信心和决心 常见的叙述是感到自己的现状如疾病状态无法好转, 对治疗失去信心 无用 (worthlessness): 认为自己生活毫无价值, 充满了失败, 一无是处 认为自己对别人带来的只有麻烦, 不会对任何人有用 认为别人也不会在乎自己 2 兴趣缺乏 : 是指病人对各种以前喜爱的活动缺乏兴趣, 如文娱 体育活动, 业余爱好等 典型者对任何事物无论好坏都缺乏兴趣, 离群索居, 不愿见人 3 乐趣丧失 : 是指病人无法从生活中体验到乐趣, 或日快感缺失 (anhedonia) 以上 3 主征是相互联系的, 可以在一个病人身上同时出现, 互为因果 但也有不少病人只以其中某一两种突出 有的病人不认为自己情绪不好, 但却对周围事物不感兴趣 有些抑郁症患者有时可以在百无聊赖的情况下参加一些活动, 主要是由自己单独参与的活动, 如看书, 看电影 电视, 从事体育活动等, 因此表面看来病人的兴趣仍存在, 但进一步询问可以发现病人无法在这些活动中获得乐趣, 从事这些活动主要目的是为了消磨时间, 或希望能从悲观失望中摆脱出来 (2) 心理症状群 : 抑郁发作包含许多心理学症状, 可分为心理学伴随症状 ( 焦虑 自责自罪 精神病性症状 认知症状以及自杀观念和行为, 自知力等 ) 和精神运动性症状 ( 精神运动性兴奋与精神运动性激越等 )

21 1 焦虑 : 焦虑与抑郁常常伴发, 而且经常成为抑郁症的主要症状之一 主观的焦虑症状可以伴发一些躯体症状, 如胸闷 心跳加快 尿频 出汗等, 躯体症状可以掩盖主观的焦虑体验而成为临床主诉 2 自责自罪 : 病人对自己既往的一些轻微过失或错误痛加责备, 认为自己的一些作为让别人感到失望 认为自己患病给家庭 社会带来巨大的负担 严重时病人会对自己的过失无限制的 上纲上线, 达到妄想程度 3 精神病性症状 : 主要是妄想或幻觉 内容与抑郁状态和谐的称为与心境相和谐的 (mood-congruent) 妄想, 如罪恶妄想 无价值妄想 躯体疾病或灾难妄想 嘲弄性或谴责性的听幻觉等 ; 而内容与抑郁状态不和谐的称为与心境不和谐的 (mood-incongruent) 妄想, 如被害或自我援引妄想, 没有情感色彩的幻听等 这些妄想一般不具有精神分裂症妄想的特征, 如原发性 荒谬性等 4 认知症状 : 抑郁症伴发的认知症状主要是注意力和记忆力的下降 这类症状属于可逆性, 随治疗的有效而缓解 认知扭曲也是重要特征之一, 如对各种事物均作出悲观的解释, 将周围一切都看成灰色的 5 自杀观念和行为 : 抑郁症患者半数左右会出现自杀观念 轻者常常会想到与死亡有关的内容, 或感到活着没意思, 没劲 ; 再重会有生不如死, 希望毫无痛苦的死去 ; 之后则会主动寻找自杀的方法, 并反复寻求自杀 抑郁症病人最终会有 10%~15% 死于自杀 偶尔病人会出现所谓 扩大性自杀, 病人可在杀死数人后再自杀, 导致极严重的后果 因此它绝非一种可治可不治的 良性 疾病, 积极的治疗干预是十分必要的 6 精神运动性迟滞或激越 (psychomotor retardation,psychomotor agitation) 多见于所谓 内源性抑郁 病人 精神运动性迟滞病人在心理上表现为思维发动的迟缓和思流的缓慢 病人将之表述为 脑子像是没有上润滑油 同时会伴有注意力和记忆力的下降 在行为上表现为运动迟缓, 工作效率下降 严重者可以达到木僵的程度 激越病人则与之相反, 脑中反复思考一些没有目的的事情, 思维内容无条理, 大脑持续处于紧张状态 但由于无法集中注意来思考一个中心议题, 因此思维效率下降, 无法进行创造性思考 在行为上则表现为烦躁不安, 紧张激越, 有时不能控制自己的动作, 但又不知道自己因何烦躁

22 7 自知力 : 相当一部分抑郁症病人自知力完整, 主动求治 存在明显自杀倾向者自知力可能有所扭曲甚至缺乏对自己当前状态的清醒认识, 甚至完全失去求治愿望 伴有精神病性症状者自知力不完整甚至完全丧失自知力的比例增高 双相障碍抑郁发作患者自知力保持完整的程度不如单相抑郁症患者 (3) 躯体症状群 : 睡眠紊乱, 食欲紊乱, 性功能减退, 精力丧失, 非特异性躯体症状如疼痛 周身不适 自主神经功能紊乱等 1 睡眠紊乱 : 是抑郁状态最常伴随的症状之一, 也是不少病人的主诉 表现为早段失眠 中段失眠 末段失眠 睡眠感缺失等 其中以早段失眠最为多见, 而以末段失眠 ( 早醒 ) 最具有特征性 与这些典型表现不同的是, 在不典型抑郁症病人可以出现贪睡的情况 2 食欲紊乱 : 主要表现为食欲下降和体重减轻 食欲减退的发生率为 70% 左右 轻者表现为食不甘味, 但进食量不一定出现明显减少, 此时病人体重改变在一段时间内可能不明显 ; 重者则完全丧失进食的欲望, 体重明显下降, 甚至导致营养不良 不典型抑郁症病人则可见有食欲亢进和体重增加 3 性功能减退 : 可以是性欲的减退乃至完全丧失 有些病人勉强维持有性行为, 但无法从中体验到乐趣 4 精力丧失 : 表现为无精打采, 疲乏无力, 懒惰, 不愿见人 有时与精神运动性迟滞相伴随 5 晨重夜轻 : 有的病人情感低落有晨重夜轻的特点 即情绪在晨间加重 病人清晨一睁眼, 就在为新的一天担忧, 不能自拔 在下午和晚间则有所减轻 此症状是 内源性抑郁症 的典型表现之一 有些心因性抑郁患者的症状则可能在下午或晚间加重, 与之恰恰相反 6 非特异性躯体症状 : 抑郁症病人有时以此类症状作为主诉, 因而长期在综合医院门诊游荡 与疑病症不同的是这类病人只是诉说这类症状, 希望得到相应的治疗, 但并未因此而产生牢固的疑病联想, 认为自己得了不治之症 当然, 抑郁症伴发疑病症状并不少见 这类非特异性症状包括头痛或全身疼痛, 周身不适, 胃肠道功能紊乱, 心慌气短乃至胸前区痛, 尿频 尿意等, 常在综合医院被诊为各种自主神经功能紊乱 2. 躁狂发作躁狂发作 (manic episode) 病人一般存在所谓 三高 症状, 即情感高涨 思维奔逸和意志行为增强

23 (1) 情感高涨或易激惹, 这是躁狂状态的主要原发症状 常表现为轻松 愉快 热情 乐观 洋洋自得 兴高采烈 无忧无虑 这种情感反应生动鲜明, 与内心体验和周围环境协调一致, 具有一定的感染力 症状轻时可能不被视为异常, 但了解他 ( 她 ) 的人则可以看出这种表现的异常性 有的病人也可以以易激惹的情绪为主, 因细小琐事而大发雷霆, 尤其当有人指责他的狂妄自大或不切实际的想法时, 表现为听不得一点反对意见, 严重者可出现破坏或攻击行为 病人常常在患病早期表现为愉快而在后期则转换为易激惹 个别病人也可出现短暂的情感抑郁或焦虑 (2) 思维奔逸 : 是指思维联想速度的加快 病人言语增多, 口若悬河 高谈阔论, 滔滔不绝, 感到自己说话的速度远远跟不上思维速度 有时可出现音韵联想, 即音联或意联, 可出现注意力不集中, 常随境转移 如 敲木鱼, 哚 哚 哚, 多发财 财气冲天 才华出众 在心境高涨的基础上可以表现自负, 言谈多是对自己评价过高, 出现自我感觉良好, 言辞夸大, 说话漫无边际, 认为自己聪明异常 才华出众 能力无比, 出身名门, 权位显赫, 腰缠万贯, 神通广大等, 并可达到妄想的程度 有时可在夸大基础上产生被害体验或妄想, 但其内容一般并不荒谬, 持续时间也较短暂 幻觉较少见 (3) 意志行为增强 : 即协调性精神运动性兴奋 其内心体验与行为, 行为反应与外在环境均较为统一 与精神运动性迟滞恰恰相反, 病人活动增多, 忙碌不停, 喜交往, 爱凑热闹 主动与人交往, 与人一见如故, 好开玩笑或搞恶作剧, 好管闲事, 好抱不平 但做事虎头蛇尾, 一事无成 尽管自己感觉什么都能干成, 脑子灵光至极, 但由于不能专心于某一事物之上, 因而成事不足甚至败事有余 办事缺乏深思熟虑, 有时到处惹事 兴趣广泛但无定性 乐于助人但往往有始无终 行为轻率不顾后果, 如有时狂购乱买, 处事鲁莽欠深思熟虑, 行为具有冒险性 (4) 伴随症状 : 躁狂发作病人由于活动增多, 常伴有睡眠需要减少, 终日奔波而不知疲倦 由于体力消耗过多, 饮食可明显增加, 有的病人饮食无节, 暴食或贪食 有时因无法正常饮水 进食和睡眠而消瘦明显, 甚至可衰竭而死亡 尤其是老年或体弱病人 轻躁狂症病人仪表常浓妆艳抹, 尤喜色彩鲜明的服饰, 病人性欲亢进, 偶可出现兴之所至的性行为, 有时则可在不适当的场合

24 出现与人过分亲热 拥抱 接吻而不顾别人的感受 躁狂病人可能保持一定自知力, 而躁狂病人一般自知力不全 (5) 躁狂发作的几种形式 : 典型的躁狂发作以情感高涨, 愉快感为主要症状, 是与抑郁症恰恰相反并具有所谓 三高 症的临床状态 而在某些躁狂状态的变型中情绪已变得不愉快, 而是以易激惹为主 谵妄性躁狂是躁狂状态的一种极端形式 病人在一段时间躁狂发作后由于过度耗竭而导致意识障碍 混合性发作是在躁狂发作的同时伴有抑郁症状 躁狂和抑郁两类症状可以同时出现, 也可以在一段时期内交替出现 ICD-10 中所描述的混合性发作的标准为 : 1 发作以轻躁狂 躁狂和抑郁症状的混合或迅速交替 ( 即在数小时内 ) 为特点 2 在至少 2 周发作期内, 躁狂和抑郁两种症状在多数时间都必须突出 3 既往无轻躁狂 抑郁或混合的发作 3. 伴精神病性症状的躁狂发作和抑郁发作伴精神病性症状的躁狂是一种严重的躁狂症亚型, 自我评价过高, 夸大可达到妄想程度, 易激惹, 以及多疑可发展成被害妄想, 严重而持久的兴奋可引发攻击或暴力行为, 对饮食及个人卫生的忽视可造成脱水和自我忽视的危险状态 同样, 伴精神病性症状的抑郁是一种严重的抑郁症亚型, 自我评价过低和自责自罪可达到妄想程度, 以及多疑可发展成被害妄想, 对饮食及个人卫生的忽视可造成脱水和自我忽视的危险状态 抑郁发作的临床表现可有明显的个体差异, 在青少年病人中, 非典型的表现尤为常见 在某些病例中, 心境的改变也可能被易激惹 酗酒 戏剧性行为, 或原有的恐惧 强迫症状, 或疑病观念所掩盖 尽管如此, 某些症状对诊断抑郁发作具有重要意义, 例如对平素令人能体验到乐趣的个人爱好, 丧失兴趣和愉快感 ; 对通常令人愉快的环境, 缺乏情感反应 ; 较平时早醒 2h 或更多 ; 早晨抑郁加重 ; 肯定的精神运动性迟滞或激越 ; 食欲明显下降 ; 体重降低, 比 1 个月前减少 5% 或更多 ; 性欲明显降低等, 均应高度注意 并发症 目前暂无相关资料 实验室检查 本病目前尚无特异性实验室检查, 当出现其他病症, 如感染等, 实验室检查显示其他病症的阳性结果 其他辅助检查

25 本病目前尚无特异性辅助实验室检查, 当出现其他病症, 辅助实验室检查显示其他病症的阳性结果 诊断 情感障碍的诊断标准可以分为抑郁 躁狂发作的诊断标准以及各种类型情感障碍的分类标准 尽管各国在情感障碍分类上存在相当大的分歧 ( 见后 ), 但对于抑郁 躁狂发作的诊断标准各主要诊断分类系统 ( 如 ICD-10 DSM-Ⅳ 以及 CCMD-2-R) 之间差别不大 在常用分类系统中, 定义抑郁发作需首先考察病史中是否出现过躁狂发作 如果曾经出现躁狂发作, 则纳入双相障碍之中, 否则列入抑郁发作中 现以 ICD-10 为例加以叙述 1. 抑郁发作在 ICD-10 中, 抑郁发作不包括发生于双相情感障碍中的抑郁状态 因此, 抑郁发作只包括首次发作抑郁症或复发性抑郁症 (1) 抑郁发作的一般标准 : 1 抑郁发作须持续至少 2 周 2 在病人既往生活中, 不存在足以符合轻躁狂或躁狂 (F30) 标准的轻躁狂或躁狂发作 3 不是由于精神活性物质或器质性精神障碍所致 抑郁发作的症状分为两大类, 可以粗略地将之分别称为核心症状和附加症状 (2) 抑郁发作的核心症状 : 1 抑郁心境, 对个体来讲肯定异常, 存在于 1 天中大多数时间里, 且几乎每天如此, 基本不受环境影响, 持续至少 2 周 2 对平日感兴趣的活动丧失兴趣或愉快感 3 精力不足或过度疲劳 (3) 抑郁发作的附加症状 : 1 自信心丧失和自卑 2 无理由的自责或过分和不适当的罪恶感 3 反复出现死或自杀想法, 或任何一种自杀行为 4 主诉或有证据表明存在思维或注意能力降低, 例如犹豫不决或踌躇 5 精神运动性活动改变, 表现为激越或迟滞 ( 主观感受或客观证据均可 ) 6 任何类型的睡眠障碍 7 食欲改变 ( 减少或增加 ), 伴有相应的体重变化

26 (4) 抑郁发作的亚型 : 根据抑郁发作的严重程度将其分为轻度 中度和重度 3 种类型 轻度抑郁发作 (F32.0) 具有核心症状至少 2 条, 核心与附加症状共计至少 4 条 中度抑郁发作 (F32.1) 具有核心症状至少 2 条, 核心与附加症状共计至少 6 条 根据是否伴有 躯体综合征 将中度发作分为伴有和不伴躯体综合征两个亚型 所谓躯体综合征在含义上与 DSM-Ⅳ 的 重性抑郁伴忧郁 或经典分类中的 内源性抑郁症 类似 这些症状包括 : 1 对平日感兴趣的活动丧失兴趣或失去乐趣 2 对正常时能产生情感反应的事件或活动缺乏反应 3 比通常早醒 2h 以上 4 早晨抑郁加重 5 具有明显的精神运动性迟滞或激越的客观证据 ( 他人的观察或报道 ) 6 食欲明显丧失 7 体重减轻 ( 上月体重的 5% 以上 ) 8 性欲明显丧失 要符合躯体性综合征的条件, 上述症状必须有其 4 重度抑郁发作具有全部 3 条核心症状, 核心与刚加症状共计八条 可将其再分为不伴精神病性症状 (F32.2) 和伴有精神病性症状 (F32.3)2 型 伴有精神病性症状者又可根据幻觉 妄想内容与情绪的关系划分为与心境相和谐的和与心境不和谐的两种 2. 复发性抑郁障碍复发性抑郁障碍所使用的症状学诊断标准与抑郁发作相同 (1) 复发性抑郁障碍一般标准 : 1 既往曾有至少 1 次抑郁发作, 可为轻度 中度或重度, 持续至少 2 周, 与本次发作之间至少有 2 个月的时间无任何明显的情感障碍 2 既往从来没有符合轻躁狂或躁狂发作标准的发作 3 不是由于精神活性物质或器质性精神障碍所致 (2) 复发性抑郁障碍的亚型 : 根据目前发作状态可再分为 : 1 复发性抑郁障碍, 目前为轻度发作 (F33.0) 2 复发性抑郁障碍, 目前为中度发作 (F33.1) 3 复发性抑郁障碍, 目前为不伴精神病性症状的重度发作 (F33.2) 4 复发性抑郁障碍, 目前为伴有精神病性症状的重度发作 (F33.3)

27 5 复发性抑郁障碍, 目前为缓解状态 (F33.4) 3. 躁狂发作的诊断标准 ICD-10 中对躁狂发作与轻躁狂发作的标准进行了分别描述 (1) 轻躁狂 (F30.0): 症状学标准同样可分为核心症状 ( 即情感增高或易激惹 ) 和附加症状 1 情感增高或易激惹, 对个体来讲已达到肯定异常的程度, 并且持续至少 4 天 2 必须具备以下至少 3 条, 且对日常的个人功能有一定影响 : A. 活动增多或坐卧不宁 B. 语量增多 C. 注意力集中困难或随境转移 D. 睡眠需要减少 E. 性功能增强 F. 轻度挥霍, 或其他类型轻率的或不负责任的行为 G. 社交性增高或过分亲昵 ( 见面熟 ) 3 不符合躁狂发作 ( 伴有或不伴有精神病性症状 ) 和双相情感障碍 抑郁发作 环性心境或神经性厌食的标准 4 不是由于精神活性物质使用所致 (2) 躁狂, 不伴精神病性症状 (F30.1) 1 情感明显高涨, 兴高采烈, 易激惹, 对个体来讲已属肯定的异常 此种情感变化必须突出且至少持续 1 周 ( 若严重到需要住院则不受此限 ) 2 至少具有以下 3 条 ( 如果情感仅表现为易激惹, 则需有 4 条 ), 导致对日常个人功能的严重影响 A. 活动增多或坐立不安 B. 言语增多 ( 言语急促杂乱 ) C. 观念飘忽或思想奔逸的主观体验 D. 正常的社会约束力丧失, 以致行为与环境不协调和行为出格 E. 睡眠需要减少 F. 自我评价过高或夸大 G. 随境转移或活动和计划不断改变

28 H. 愚蠢鲁莽的行为, 如挥霍 愚蠢的打算 鲁莽的开车, 病人不认识这些行为的危险性 I. 明显的性功能亢进或性行为失检点 3 无幻觉或妄想, 但可能发生知觉障碍 [ 如主观的过分敏锐 (hyperacusis), 感到色彩格外鲜艳 ] 4 除外 : 发作不是由于酒或药物滥用 内分泌障碍 药物治疗或任何器质性精神障碍所致 (3) 躁狂 伴精神病性症状 (F30.2): 1 发作符合不伴精神病性症状躁狂除标准 C 之外的标准 2 发作不同时符合精神分裂症或分裂 - 情感障碍躁狂型的标准 3 存在妄想和幻觉, 但不应有典型精神分裂症的幻觉和妄想 ( 即 : 不包括完全不可能或与文化不相应的妄想, 不包括对病人进行跟踪性评论的幻听或第三人称的幻听 ), 常见的情况为带有夸大 自我援引 色情 被害内容的妄想 4 除外 : 发作不是由于精神活性物质使用或任何器质性情感障碍所致 使用第五位数字标明幻觉或妄想与心境是否相协调 : F30.20 躁狂, 伴有与心境相协调的精神病性症状 ( 例 : 夸大妄想, 或听到告之他 / 她有超人能力的声音 );F30.21 躁狂, 伴有与心境不相协调的精神病性症状 ( 如 : 对病人的说话声, 内容为无情感意义的话题, 或关系 被害妄想 ) 4. 双相情感障碍 (F31) 界定为一次发作其后需有反相或混合相发作, 或继以缓解状态 双相障碍的诊断需符合两条标准 : 本次发作符合上述某种发作的标准 ; 既往至少有过 1 次其他情感障碍发作 如本次为某种类型的抑郁发作, 则既往需有至少 1 次轻躁狂 躁狂或混合性情感障碍发作 F31.0 双相情感障碍, 目前为轻躁狂发作 F31.1 双相情感障碍, 目前为不伴有精神病性症状的躁狂发作 F31.2 双相情感障碍, 目前为伴有精神病性症状的躁狂发作 F31.20 与心境相协调的精神病性症状 F31.21 与心境不协调的精神病性症状 F31.3 双相情感障碍, 目前为中度或轻度抑郁发作 F31.30 不伴躯体症状 F31.31 伴有躯体症状

29 F31.4 双相情感障碍, 目前为重度抑郁发作, 不伴精神病性症状 F31.5 双相情感障碍, 目前为重度抑郁发作, 伴有精神病性症状 F31.6 双相情感障碍, 目前为混合状态 :1 本次发作以轻躁狂 躁狂和抑郁症状混合或迅速交替 ( 即在数小时内 ) 为特点 2 至少在 2 周期间的大部分时间内躁狂和抑郁症状必须同时突出 3 既往至少有过 1 次确定无疑的轻躁狂或躁狂发作 抑郁发作或混合性情感发作 F31.7 双相情感障碍, 目前为缓解状态 :1 目前状态不符合任何严重度的抑郁或躁狂发作的标准, 也不符合任何 1 种其他的情感障碍标准 ( 可能因为在接受降低复发危险的治疗 ) 2 既往至少有过 1 次确定无疑的轻躁狂或躁狂发作 同时外加至少一种其他的情感发作 ( 轻躁狂或躁狂 抑郁或混合性发作 ) 5. 持续性心境 ( 情感 ) 障碍 (F34) 鉴于 ICD-10 DSM-Ⅳ 以及即将出台的 CCMD-Ⅲ 都将持续性心境障碍即抑郁性神经症 ( 心境恶劣 ) 和环性情感障碍包括在心境障碍章中, 此处将该两种障碍的 ICD-10 诊断标准列出, 以资参考 (1) 恶劣心境 (F34.1)( 类似于传统分类系统中的抑郁性神经症 ): 1 至少 2 年内抑郁心境持续存在或反复出现, 其间的正常心境很少持续几周, 同时没有轻躁狂发作期 2 在此 2 年期间的每次抑郁发作, 没有或极少在严重度或持续时间上足以符合复发性轻度抑郁障碍的标准 (F33.0) 3 在某些抑郁周期内, 至少应具有以下症状之三 : A. 精力或活动减少 B. 失眠 C. 自信心丧失或感到自信心不足 D. 集中注意困难 E. 经常流泪 F. 在性活动或其他乐事中失去兴趣和乐趣 G. 无望感或绝望 H. 感到无能力承担日常生活中的常规责任 I. 对前途悲观或沉湎于过去 J. 社会退缩 K. 言谈比平时减少

30 注 : 如果需要, 说明是早发 ( 少年后期或 20 岁左右 ) 还是晚发 ( 通常是在 30~50 岁继发于 1 次情感发作之后 ) (2) 环性心境 (F34.0)( 类似于传统分类中的情感性人格障碍 ): 1 至少 2 年的心境不稳定, 其间有若干抑郁和轻躁狂的周期, 伴有或不伴正常心境间歇期 2 在上述 2 年之间, 没有任何一种抑郁或躁狂的表现其严重度或持续时间足以符合躁狂或抑郁发作 ( 中度或重度 ) 的标准 ; 然而在此种持续的心境不稳定期之前可能曾经发生过躁狂或抑郁发作, 或在此之后也可能出现 3 在某些抑郁周期中至少存在下列症状中的 3 条 : A. 精力下降或活动减少 B. 失眠 C. 自信心丧失或感到自信心不足 D. 集中注意困难 E. 社会退缩 F. 在性活动和其他乐事中失去兴趣和乐趣 G. 言谈比平日减少 H. 对前途悲观或沉湎于过去 4 在某些情感高涨周期中至少存在下列症状中的 3 条 : A. 精力和活动增加 B. 睡眠需要减少 C. 自我评价过高 D. 思维敏捷或具有不同寻常的创造性 E. 比平日更合群 F. 比平日更善辩或更诙谐 G. 兴趣增加, 对性活动或其他乐事的兴趣增强 H. 过分乐观或夸大既往的成就 注 : 如果需要, 说明是早发 ( 少年后期或 20 岁左右 ) 还是晚发 ( 通常是在 30~50 岁继发于 1 次情感发作之后 ) 6. 相关讨论对心境障碍的分类, 因相当一部分病人仅发病 1 次, 故将其与双相及反复多次发作作了区分 同时, 严重程度关系到治疗和护理, 所以

31 ICD-10 划分出轻度 中度 重度 3 个等级 CCMD-3 根据我国的实际需要, 仅划分轻度 重度两个等级 双相情感障碍的特点是反复 ( 至少 2 次 ) 出现心境和活动水平明显紊乱的发作, 紊乱有时表现为心境高涨 精力和活动增加 ( 躁狂或轻躁狂 ), 有时又表现为心境低落 精力降低和活动减少 ( 抑郁和轻抑郁 ) 发作间期通常缓解或基本缓解 但应注意, 抑郁心境伴发连续数天至数周的活动过度和言语迫促, 以及躁狂心境和夸大状态下伴有激越 精力和主动性降低的情况也不罕见 抑郁症状与轻躁狂或躁狂症状也可以快速转换, 甚至每天不同 如果在目前的疾病发作中, 两套症状在大部分时间里都很突出且发作至少持续 2 周, 则应作出混合性双相情感障碍的诊断 ICD-10 指出, 由于仅有躁狂的病人相对罕见, 而且他们与偶有抑郁发作的病人有类似性 ( 在家庭史 病前人格 起病年龄 长期预后等方面 ), 故将这类病人也归于双相情感障碍 鉴于我国反复发作躁狂较常见, 在前瞻性现场测试的基础上, 划分出复发性躁狂的亚型 ICD-10 指出, 轻躁狂表示 不伴妄想 幻觉或正常活动完全解体的一种中间状态, 通常 ( 但不一定 ) 见于处在躁狂发展或恢复阶段的病人 ICD-10 还明确指出 : 轻度 中度 重度抑郁之间的区分有赖于复杂的临床判断, 包括症状的数量 类型及严重程度 日常工作和社交活动的表现通常是帮助了解严重程度的有用指标, 但是个人的 社会的 文化的影响使症状的严重程度与社会功能之间并不呈现平行关系, 因而将社会功能表现纳入严重程度的基本标准并不明智 考虑到心境障碍病人的症状严重性与社会功能密切相关, 并涉及病人的住院和医疗保险问题 因此仍然强调诊断轻躁狂的要点在于社会功能无损害或仅轻度损害 其参考指标之一, 是这类病人不需要住院治疗 鉴别诊断 情感障碍的诊断应主要建立在对症状学 ( 横断面 ) 与病程 ( 纵向 ) 的分析之上 既往躁狂或抑郁发作对于本次发作的诊断具有重要参考意义, 也是进行进一步分型的依据, 应注意收集 以下扼要叙述躁狂和抑郁发作的鉴别诊断 1. 躁狂 ( 轻躁狂 ) 发作的鉴别诊断 (1) 精神分裂症 : 精神分裂症病人常出现兴奋状态, 有时易与躁狂发作混淆 青春型兴奋所出现的精神运动性兴奋被称为 不协调 的, 是指病人所表

32 现出的兴奋症状与环境格格不入, 与病人自身的情绪和思维也不协调 情绪基调不是高涨而表现为愚蠢的傻乐, 无法让他人产生共鸣 而情感障碍家族史, 急性起病, 情绪的愉快 高涨 感染力更多见于躁狂发作 (2) 躯体疾病 : 与抑郁发作不同, 躁狂发作具有更强的特征性, 不常见于其他精神障碍之中 但躁狂发作却可能伴随某些躯体疾病尤其是脑部疾病出现 ( 表 4) 这种由于躯体病所致的躁狂发作一般并不表现为典型的情感高涨, 没有 愉快 的临床特点, 而是以情绪不稳 焦虑紧张等体验为主 其发生与原发疾病密切相关 发生于脑器质性疾病的躁狂以 欣快 体验为主, 不具有鲜明性和感染力, 病人并不主动参与环境 详细的躯体及实验室检查可资鉴别

33 (3) 药物 : 某些药物 ( 表 5) 可导致类似躁狂的表现 这种发作与用药有密切的关系, 病人常常伴有程度不等的意识障碍, 一般不难鉴别 2. 抑郁发作的鉴别诊断 (1) 躯体疾病 : 不少躯体疾病可伴发或导致抑郁性障碍 ( 表 6)

34 此时抑郁与躯体状况之间的关系可以是 :1 躯体疾病是抑郁障碍直接原因, 即作为抑郁障碍发生的生物学原因, 如内分泌疾病所致的情感变化 ;2 躯体疾病是抑郁性障碍发生的诱因, 即躯体疾病作为情感障碍的心理学因素存在 ;3 躯体疾病与抑郁障碍伴发, 没有直接的因果关系 即使在这种情况下, 两种状态之间仍然具有相互促进的作用 ;4 抑郁障碍是躯体情况的直接原因, 如抑郁所伴随的躯体症状 此时的躯体疾病诊断可能是一种误诊 鉴别诊断实际上就是要将这几种情况一一区分开来 这种区分显然不可能在所有病人身上都可达成 但仍有些原则可供参考 由于这些病人主要首诊于综合医院, 出于安全考虑, 医生均会首先考虑除外明显的躯体疾病 完善的病史追问, 详细的躯体 神经系统检查, 辅以常规

35 的血 尿化验可提供重要证据 应注意尽量减少特殊检查, 因为这可能加重病人的心理负担, 导致情绪的进一步低落和焦躁 由此可以除外或确立第 4 种情况 但即使躯体疾病的诊断成立, 仍不能就此认为病人的情绪低落完全是由于躯体疾病所致而不予积极干预, 因为还存在着第 2 和第 3 种情况 即使是第一种情况, 采用抗抑郁治疗仍可能有一定效果, 因此积极的干预仍属必要 (2) 神经系统疾病 : 继发于脑器质性疾病的抑郁常见于脑动脉硬化症 脑变性疾病 脑肿瘤 癫痫等脑器质性疾病 通过病史和检查可发现器质性病变的症状和体征, 实验室检查和特殊检查也能提供佐证 其中最常导致抑郁的神经系统疾病为帕金森病 帕金森病患者中抑郁症状出现率达 50%~75% 其抑郁症状多不与躯体病的所致残疾程度 病人年龄或病程呈比例, 但与神经心理学评估结果相关 这类病人采用抗抑郁药物或电抽搐治疗有效 颞叶癫痫所表现的病理性心境恶劣也常可类似抑郁发作, 尤其当癫痫病灶位于右侧大脑时, 应注意鉴别 (3) 痴呆 : 抑郁症, 尤其是发生于老年的抑郁症有时可能会伴随有明显的认知功能改变, 类似于痴呆, 称为假性痴呆 此时发病较急而非阿尔茨海默病者的缓慢起病, 临床表现有一定的求治要求和自知力, 有时会出现自我责备, 临床症状可能具有晨重夜轻的昼夜变化 在进行心理测验时, 抑郁症病人多不愿回答问题, 而痴呆病人则会尽可能地编造 抗抑郁治疗会在短期内缓解抑郁情绪并改善认知功能可资鉴别 (4) 其他精神障碍 : 不少精神障碍均可伴有抑郁症状, 在鉴别诊断中应予考虑 其中包括其他情感障碍 ( 双相障碍 心境恶劣障碍 环性情感障碍等 ), 其他精神障碍 ( 物质依赖 精神病性障碍 进食障碍 适应障碍 躯体形式障碍 焦虑障碍 神经衰弱等 ) 对于其他情感障碍鉴别主要应根据各自的诊断标准, 按照现状 病史和病程特点进行归类 1 精神分裂症及其相关障碍 : 就大多数精神分裂症的情感来讲, 应当是平淡而非抑郁, 但伴有抑郁症状的精神分裂症并不少见 另一方面, 伴有精神病性症状的抑郁症也常常存在并构成一独立的诊断类别 抑郁症所伴随的精神病性症状不带有精神分裂症的症状特点, 如妄想的荒谬离奇, 多种妄想同时存在而相互矛盾, 评论性 争论性的幻听内容等 抑郁性木僵也不带有精神分裂症木僵的特点, 如被动性服从, 蜡样屈曲, 违拗等

36 2 神经衰弱 : 这可能是抑郁症诊断中最难以处理, 争议最大的焦点 ICD- 10 中为神经衰弱确立的诊断标准为 :A. 必须存在以下两条 :a. 轻微脑力活动 ( 如从事或尝试不需异常脑力活动的日常活动 ) 后持续而痛苦地诉说有衰弱感 ;b. 轻微体力活动后持续而痛苦地诉说疲劳和身体虚弱感 ;B. 至少存在下列之一 :a. 感觉肌肉疼痛 ;b. 头晕 ;c. 紧张性头痛 ;d. 睡眠紊乱 ;e. 无法放松 ;f. 易激惹 A 项中 2 症状不能通过放松或娱乐缓解 持续至少 3 个月 除外 : 器质性情绪不稳, 脑炎后综合征, 脑震荡后综合征, 心境障碍, 惊恐障碍, 广泛性焦虑障碍 据此标准, 神经衰弱的诊断应在心境障碍的诊断排除之后方能作出 3 广泛性焦虑障碍 : 焦虑与抑郁的同病是当前研究较多的课题 在 ICD-10 和 DSM-Ⅳ 中均有单独类别定义混合性焦虑 - 抑郁障碍 这些说明焦虑和抑郁之间的鉴别有时是很困难的 当焦虑和抑郁伴发时可有以下几种情况 :A. 严重焦虑伴轻度抑郁, 抑郁症状不足以诊断抑郁发作 此时应诊为焦虑性障碍 ;B. 严重抑郁伴轻度焦虑, 焦虑症状不足以诊断焦虑障碍 此时应诊为抑郁性障碍 ;C. 抑郁与焦虑均较严重, 并均符合各自的诊断标准 按照 ICD-10 的说明, 此时应记录两个诊断 出于治疗上的考虑, 若只能作一个诊断, 抑郁应作首先考虑 焦虑的诊断需有肯定的自主神经功能紊乱 若只有烦恼或过度担心, 而没有自主神经症状, 不应考虑焦虑症的诊断 4 反应性抑郁症的病人在受精神刺激后, 出现情绪低落 兴趣丧失等抑郁表现 其情绪低落类似悲伤反应 常不由自主地追忆往事, 怨天尤人多于自责, 伴有焦虑紧张和易激惹, 思维和运动抑制不明显 情绪低落常常是晚上较重 睡眠障碍也以入睡困难和噩梦频繁为多见 病人愿意诉述自己的不幸遭遇和痛苦心情, 而且在情感疏泄之后自觉心情有好转 5 分裂症早期或急性期可带有抑郁色彩, 有的分裂症病人经治疗在病情缓解后出现抑郁状态, 称分裂症后抑郁症 另一种情况是抑郁出现在治疗过程中, 而且病人所用的抗精神病药的剂量较大, 可能是药源性抑郁症 6 复发性抑郁症的特点是反复出现抑郁发作, 不存在躁狂发作 如果紧接在抑郁之后出现短暂的 ( 不足 1 周 ) 符合轻躁狂标准的轻度心境高涨和活动增加 ( 有时显然是由抗抑郁剂治疗所诱发 ), 仍应维持原来诊断 一般而言, 抑郁发作每次持续 3~12 个月 ( 中位数约 6 个月 ) 发作间歇期缓解较完全, 仅少数病人可发展为持续性抑郁, 主要见于老年, 此时仍应维持本诊断亚型 不同抑郁

37 发作一般都是由应激性生活事件诱发 就复发性抑郁的病人而言, 出现躁狂发作的危险始终不能排除 一旦出现了躁狂发作, 诊断就应改为双相障碍 7 持续性心境障碍表现为持续性并常有起伏的心境障碍, 每次发作极少严重到符合轻躁狂或轻抑郁标准 一般 1 次发作要持续数年, 有时甚至占据个人一生中的大部分时间, 因而造成相当程度的痛苦和功能损害 有时反复和单次发作的躁狂或抑郁可叠加在持续性心境障碍之上 将持续性心境障碍分归此处的原因, 在于研究表明其遗传方面与心境障碍有关 持续性心境障碍的亚型之一是恶劣心境, 这是一种慢性的心境低落, 无论从严重程度还是一次发作的持续时间, 均不符合抑郁发作障碍的标准, 但过去可以有符合抑郁发作标准的病史 病人往往有数天至数周的时间自述感觉不错, 但多数时间 ( 一般 1 次数月 ) 感到疲倦 抑郁 对待生活中发生的事情, 都认为是负担, 没有一件能带来乐趣 病人郁闷不乐和诸多抱怨, 自感精力不足, 但通常尚能应付日常生活中的基本事务, 睡眠障碍也很常见 在 CCMD-2R 中, 恶劣心境称为抑郁性神经症, 归属神经症 CCMD-3 将其归人心境障碍 需要注意, 按照 CCMD-3 的诊断标准, 恶劣心境不包括以下两种情况 : 一是抑郁症在抑郁发作前, 以程度很轻的抑郁症状为主的漫长前驱期或发作后残留期 ; 二是抑郁性人格障碍 为此提出, 如果属于前者, 应继续观察 ; 如果属于后者, 已经符合人格障碍的诊断标准时, 建议诊断抑郁性人格障碍 CCMD-3 没有制订抑郁性人格障碍的诊断标准, 现试订如下, 供参考 : A. 症状标准 : 符合人格障碍的诊断标准 ; 个人一贯的抑郁心境与相应的行为特征 ( 不限于精神障碍发作期 ) 在整体上与其文化所期望和所接受的范围明显偏离, 这种偏离是广泛 稳定和长期的 ; 持续存在的心境低落, 不符合任何一型抑郁的症状标准, 同时无躁狂症状 B. 严重标准 : 抑郁心境与相应行为特征的异常偏离, 使病人感到痛苦或社会适应不良 C. 病程标准 : 开始于童年 青少年期, 现年 18 岁以上, 至少已持续 2 年 D. 排除标准 : 心境变化并非躯体病 ( 如甲状腺功能亢进症 ) 或精神活性物质导致的直接后果, 也非分裂症及其他精神病性障碍的附加症状 ; 排除各型抑郁 ( 包括慢性抑郁 心境恶劣或环性情感障碍等 ) 治疗

38 1. 经典治疗情感障碍的治疗主要包括躯体治疗 ( 含药物治疗和其他躯体治疗方法如电抽搐 ) 和心理治疗两大类 在相当多的情况下, 可将两种方法合并使用以获得更好的效果 (1) 药物治疗 : 药物治疗的出现给情感障碍的治疗带来了十分乐观的前景 目前, 对于抑郁和躁狂状态均可给予安全有效的药物治疗 药物治疗不但为病人解除了痛苦, 有效地防止自杀这一悲剧事件的发生, 同时也明显减少了由于情感障碍给社会和家庭带来的沉重的负担, 恢复病人的工作 生活能力 对于不同诊断亚型的情感障碍其药物治疗方法也不同 1 抑郁症 ( 包括首发抑郁症和复发性抑郁症 ): A. 三环抗抑郁药物 : 尽管 MAOI 的应用先于三环抗抑郁药, 但由于其严重的不良反应和安全性很差, 因而目前在我国已基本上停止使用 第 1 个三环抗抑郁药丙米嗪的出现是继发现氯丙嗪的抗精神病作用之后在精神药理学上的又一项重大突破 此后有许多其他三环抗抑郁药物问世, 包括叔胺类的丙米嗪 阿米替林 多塞平 ( 多虑平 ) 氯米帕明( 氯丙米嗪 ), 以及仲胺类的地昔帕明 ( 去甲丙米嗪 ) 去甲替林 普罗替林等 四环类的马普替林( 麦普替林 ) 在化学结构以及药理学特点上均与仲胺类相似, 可以将之归到一处 一般的说, 叔胺类抗抑郁药对 NE 和 5-HT 再摄取均有阻断作用 ( 氯米帕明主要作用于 5-HT), 而仲胺类则对 NE 再摄取具有选择性阻断作用 临床应用中发现, 这类药物对于抑郁发作的疗效均在 60%~70%, 经过 4~6 周的治疗其疗效较安慰剂高约一倍 但其抗抑郁疗效均需要 3~4 周时间方能达到高峰 在治疗初期疗效不显著时仍需对病人实施严格的监护以防止出现自杀行为 另外, 叔胺族三环类药物具有较强的镇静催眠作用, 可望在治疗初期缓解抑郁症伴发的睡眠紊乱和焦虑烦躁症状 尽管三环类药物抗抑郁疗效肯定, 但其安全性较差, 过量时致死率较高 在三环类药物广泛应用的时期, 不少抑郁症病人最终采用医生处方的这类药物服毒自杀 其次, 这类药物的不良反应也较多, 主要表现为心血管毒性 过度镇静 抗胆碱能副作用 体重增加以及导致记忆力和注意力一过性下降等 由于这些原因, 加上这些药物起效慢而且需要每天多次给药, 因而致使病人的依从性很差 不少病人长期接受亚治疗剂量或在尚未达到充分的疗程即中断治疗

39 B. 新型抗抑郁药物 : 新型抗抑郁药物, 尤其是以氟西汀 (fluoxetine) 为代表的 SSRIs 的出现使抑郁症的治疗有了进一步改观 氟西汀是于 1995 年进入我国市场的第 1 个 SSRIS 此后又陆续有帕罗西汀(paroxetine) 舍曲林 (sertraline) 西酞普兰(citalopram) 等上市 这类药物的抗抑郁疗效与三环抗抑郁药相当, 起效时间也需要 2~3 周, 但由于其药理作用上的高选择性, 与传统药物相比其安全性和不良反应特性均有了显著提高, 使绝大多数病人均可能在门诊接受治疗, 而且对其工作 生活能力影响很小 每天 1 次的给药方案以及初始剂量等于治疗剂量的特性大大简化了治疗方案, 使越来越多的非精神科医生能够应用自如 因而在精神科乃至综合医院门诊均得到了广泛应用 除 SSRIs 外, 其他新型抗抑郁药物还有米安色林 (mianserin) 曲唑酮 (trazodone) 文法拉辛 ( 万拉法新 ) 吗氯贝胺(moclobemide) 业已在我国上市, 而氟伏沙明 (fluvoxamine) 安非他酮 ( 丁胺苯丙酮 ) 奈法唑酮 (nefazodone) 米氮平( 米它扎品 ) 腺苷蛋氨酸(ademetionine) 阿莫沙平 (amoxapine) 圣. 约翰草 (St John s wort) 等有的已经或正在我国进行临床试验 这些药物尽管药理作用部位和抗抑郁作用机制各不相同, 但均与 NE 和 ( 或 )5-HT 系统有关 其疗效和起效时间与三环类或 SSRIs 相当, 不良反应显著低于三环类药物, 与 SSRIs 类似 C. 病人教育 : 由于抗抑郁药物均需要连续服用 2~3 周甚至更长的时间方能出现显著的临床进步, 而其不良反应的出现则可在服药后很快即可出现, 因此, 医生需要下工夫进行病人教育, 将这种药理学特点给病人加以解释, 进而提高其依从性 应当告诉病人, 抑郁症的表现既有生物学的也有心理学因素的影响, 而药物治疗对这两方面都有作用 病人不应完全依赖于药物, 仍应发挥其主观能动性, 因为这种药物的效果并非即时出现的 即使一种药物经过 1 个疗程治疗效果不佳, 仍有其他治疗方法可供选择 有的医生可能觉得服药后出现一定程度的不良反应反映了药物正在起作用, 因而是一种积极的现象 但即使这种所谓积极的现象有时也需要同病人解释清楚 比如,SSRIs 在起效之前可能会出现激越情绪增高 胃肠道反应等症状 应当告诉病人, 这种反应有时是不可避免的, 随着治疗时间的延长有可能逐渐减轻乃至消失 采用三环类传统药物治疗时对这种不良反应的解释就更重要, 并且应让病人了解在服药过程中可能先出现睡眠的改善, 食欲的活跃, 然后是精力开始恢复, 而最后才是情

40 绪的改善 这种病人教育看似简单, 某些医生可能不屑去做, 但它与给特定的病人选用适宜的药物和剂量同样重要, 在不少病人中可能是治疗成功的关键 D. 药物选择 : 由于目前市场上可供选用的抗抑郁药物繁多, 因此根据病情选用适当的药物就成为一个重要问题 一个通用的原则是, 如果某个病人既往采用某种抗抑郁药治疗有效, 那么就有充分的理由再次选用 假如病人的亲属也患有抑郁症并采用某种药物治疗有效, 也可以作为参考 除此之外, 抗抑郁药的选择则主要是根据药物的不良反应特点 这就需要考虑到药物本身所存在的导致不良反应的潜在危险及其严重程度 ( 表 7) 在这里,SSRIs 具有很好的优势, 已成为首选药物 氟西汀是第 1 个成功 上市的抗抑郁药物, 一直作为首选药物使用, 多数医生仍认为它是最有效的药

41 物 上表中所列的不良反应都是一过性的, 病人一般能够耐受, 不至于影响治疗 SSRIs 的一种较持久的不良反应为性功能障碍, 主要表现为性高潮延迟 这些不良反应多与 SSRIs 造成的 5-HT 功能增强有关 如果出现这些不良反应而需要换药, 可以考虑换用仲胺类三 四环抗抑郁药物, 因为这类药物较少产生 5-HT 功能增强, 而且抗胆碱作用和其他不良反应也略轻, 如马普替林 地昔帕明 ( 去甲丙米嗪 ) 去甲替林等 据称大剂量文法拉辛( 日剂量在 300mg 以上 ) 抗抑郁起效可能较快, 因此, 对于重度而且自杀严重的病人可考虑选用 由于其胃肠道以及困倦副作用较强, 不太适用于轻 中度抑郁症 安非他酮 ( 丁胺苯丙酮 ) 是一种 DA NE 再摄取抑制剂, 其主要特点是一般不良反应较轻, 对性功能影响小, 但由于其对 DA 功能的促进作用不太适用于伴有精神病性症状的病人 奈法唑酮是一种 5-HT 再摄取抑制剂和 5-HT 受体拮抗剂, 它对性功能的影响低于 SSRIs 类药物 而曲唑酮在化学结构上与奈法唑酮接近, 是 5-HT 再摄取抑制剂, 对 NE DA 再摄取均无作用 该药还具有 5-HT 受体拮抗作用 (5-HT 5- HT 5-HT ), 而其一种活性代谢产物 m- 氯苯基哌嗪 (mcpp) 却是一种 5-HT 受体 激动剂 因此其药理作用机制较复杂 曲唑酮同时具有 α - 阻断和 H 阻断作用, 在新型抗抑郁药物中其镇静催眠作用最强 E. 抑郁症的生物学特征 : 抑郁症的某些生物学特征也可作为选择抗抑郁药物的参考依据 有人采用抑郁症的生物学标志选择药物, 如采用 24h 尿中 NE 代谢产物 MHPG 排泄量的高低来选择用药 尽管存在外周源性 MHPG 的影响, 尿 MHPG 的量仍能大致反应中枢 NE 活性 尿 MHPG 排泄量低者可能存在中枢 NE 代谢的下降, 即 NE 功能的下降, 因此, 采用主要作用于 NE 功能的药物如马普替林 地昔帕明 ( 去甲丙米嗪 ) 去甲替林等 当尿中 MHPG 排泄量正常或升高时, 可能说明中枢 NE 功能正常或亢进, 因此采用主要作用于 5-HT 系统的药物如 SSRIs 或氯米帕明 ( 氯丙米嗪 ) 可能疗效较满意 但由于 NE 与 5-HT 递质系统之间错综复杂的相互调节, 采用抗抑郁药长期治疗对 5-HT 和 NE 两种递质系统受体均会出现相同趋向的调节 因此, 一般的说, 各种抗抑郁药对所谓 NE 型和 5-HT 型抑郁症均有效 F. 不典型抑郁症 : 较一致的研究结果是 MAOI 对不典型抑郁症的疗效优于 TCAs 临床研究中所采用的 MAOI 主要是非选择性不可逆的 MAOI 如苯乙肼 而

42 属于新型可逆性单胺氧化酶 A 抑制剂 (RIMAs) 的吗氯贝胺是否也具有同样的特点, 尚待进一步研究 G. 伴精神病性症状的抑郁症 : 此类病人单独使用抗抑郁药物或抗精神病药物疗效均不理想 阿莫沙平是抗精神病药物洛沙平 (loxapine) 的代谢产物 它同时具有 5-HT 再摄取阻断和 DA 受体阻断作用 该药可能是惟一一个治疗伴精神病性症状的抑郁症有效的抗抑郁药 最常采用的治疗方法是将抗抑郁药物与抗精神病药物联合应用 常用的抗精神病药物有甲硫哒嗪 氯普噻吨 ( 泰尔登 ) 舒必利等具有一定抗抑郁作用的抗精神病药物以及奋乃静等较为安全的药物 在这种合并用药时应注意药物交互作用的潜在可能性, 某些安全性较差, 治疗剂量范围较窄的药物需要适当减少剂量 另外, 电抽搐治疗的疗效可达 86%, 也是可以考虑的一种选择 由于安非他酮 ( 丁胺苯丙酮 ) 对 DA 再摄取具有轻度抑制作用, 可能导致精神病性症状的加重, 因此应当避免用于治疗伴精神病性症状的抑郁症病人 H. 伴有焦虑症状的抑郁症 : 焦虑与抑郁的同病现象现在受到越来越多的重视 这类病人多属于抑郁症伴发焦虑 一般讲, 这类病人单用抗抑郁药物, 即使没有镇静催眠作用的药物如氟西汀等 SSRIs 治疗同样有效, 在抑郁改善的同时其伴随的焦虑也随之改善, 不需合并使用苯二氮卓类药物 但少部分服用 SSRIs 的病人在服药早期会出现轻度烦躁 失眠的不良反应 因此应采用小的起始剂量, 如推荐治疗剂量的 1/2 甚至更小 采用具有镇静作用的抗抑郁药物如阿米替林 多塞平 ( 多虑平 ) 曲唑酮 米安色林等可能会使焦虑 失眠症状得到较快的改善, 但并不能缩短其抗抑郁疗效出现的时间 对少数用 SSRIs 治疗出现焦虑失眠的患者可加用其他抗焦虑药物, 或小剂量抗精神病药物, 可使焦虑失眠症状得到较快的改善 I. 躯体疾病伴发的抑郁症 : 综合医院的抑郁病人常伴发于各种躯体疾病, 尤其是慢性躯体疾病 这类抑郁症状采用抗抑郁药物治疗是有效的 需要注意的是应采用安全性较好的新型抗抑郁药物如 SSRIs 进行治疗 此时, 需要注意两个问题 : 其一, 药物交互作用, 主要是 SSRIS 对 P450 酶系统的影响 ; 其二, 治疗躯体疾病所用药物所具有的导致抑郁的作用 即使疾病本身不会导致抑郁症状, 也应考虑由于长期疾病状态作为一种应激因素导致情感障碍的可能 因此, 在治疗中应注意原发躯体疾病的治疗 同时, 情感障碍的好转肯定会对躯

43 体疾病的好转带来十分有利的条件 有关内容参阅本书中有关 躯体疾病伴发精神障碍 的内容 J. 更年期抑郁 : 常见于更年期的抑郁症多呈迁延病程, 并伴有多种自主神经功能紊乱, 焦虑 激越 失眠也多见 采用 SSRIs 等新型药物治疗应考虑从低剂量开始, 逐渐增加剂量以进一步减少不良反应 采用具有抗焦虑作用的药物, 或合并应用抗焦虑药 同时, 合并应用激素类药物以调节内分泌的紊乱也是治疗成功的关键 K. 药物的更迭和依从性 : 抗抑郁药治疗无效的主要原因来自剂量不足或疗程不够 要判断一次抗抑郁治疗疗效, 需要采用足量足疗程的治疗 抗抑郁药一般治疗剂量请参见本书 药物治疗 节 只有当一种药物足量治疗 4~6 周后仍无效, 方可考虑换药 采用血药浓度监测对 TCAs 的剂量调整可能有所帮助 病人对治疗的依从性始终是治疗成功的关键 最近有关抗抑郁药物依从性的研究发现, 门诊病人中半数以上多少存在依从性问题, 而且这种依从性问题随治疗时间的延长和来诊间隔的加宽而逐渐加重 病人有取悦于医生的行为模式 每次来诊前的数天内, 其服药比较有规律 因此即使采用严格的血药浓度监测方法也不一定能够及时发现并完全避免这类问题 由于病人服药不规律可能导致疗效下降, 也可能导致临床上无法预测, 无法判断的不良反应 因此, 采用半衰期长, 服用简单的药物在门诊治疗中具有明显的优越性 因为这类药物不易出现漏服, 即使偶尔漏服对疗效也不会有显著影响 L. 难治性抑郁 : 难治性抑郁症的治疗选择是当前的研究热点之一 人们探讨了各种方法, 包括以下几种选择 : a. 治疗过程的考察 : 当一种抗抑郁药物疗效欠佳时, 首先应当考虑用药剂量和疗程是否充分, 病人是否遵医嘱服药 如有条件监测血药浓度, 对于 TCAs 治疗尤其有帮助 b. 换药 : 应首先考虑与既往用药作用机制不同的种类 若采用 SSRIs 治疗无效, 可首先考虑换用 NE 再摄取抑制剂, 如马普替林 去甲替林等 ; 反之亦然 c. 两种抗抑郁药的合用 : 临床上常见有医生将两种抗抑郁药物合并应用于一些单一用药治疗效果欠佳的病人 在此种合并用药中, 应尽量避免将两种在药效动力学或作用机制上十分类似的药物合并应用, 如合用两种三环类药物或

44 两种 SSRIS 比较可取的是将两种作用机制差异较大的药物合并应用, 如 TCAs SSRIs 或三环类一种其他新型抗抑郁药 有些研究发现这种合并应用对某些难治性抑郁症有效 既往曾发现 TCAs 与 MAOI 合用对某些难治性抑郁有效, 但最近已不再提倡这种合并, 因为其不良反应大, 安全性也很差 而 SSRIs 与经典的 MAOI 的合用则属于禁忌 尽管临床观察中发现 SSRIs 与 RIMAs 的合用安全性没有重要问题, 但其疗效是否提高尚未确立 d. 抗抑郁药合用锂盐 : 锂盐本身对于抑郁症的治疗有一定效果 由于它的作用部位主要位于第二信使, 因此与现有抗抑郁药物可能具有协同作用 不少临床试验证实, 加用碳酸锂的确可以使相当一部分单用抗抑郁药治疗无效的病人获得满意的治疗效果 对于双相情感障碍病人加用碳酸锂尤为适当 碳酸锂的日剂量为 900~1200mg, 血浓度在 0.6~0.8mEq/L 较适宜 值得一提的是, 在治疗伊始即合用碳酸锂和一种抗抑郁药并不一定能够增强疗效 加用锂盐后一般 7~14 天可能出现疗效 e. 抗抑郁药合用抗精神病药 : 抗精神病药物主要作用于 DA 系统, 同时有可能由于对 CYP450 酶的影响与抗抑郁药在药代动力学上产生交互作用, 达到疗效上协同的效果 对于存在精神病性症状的抑郁症病人或精神分裂症合并的抑郁症状采用此种方法疗效更好 常用药物有甲硫哒嗪 奋乃静 氯普噻吨 ( 泰尔登 ) 舒必利等 f. 抗抑郁药合用甲状腺素制剂 : 一些抑郁症病人存在亚临床甲状腺功能低下, 加用 T3 或 T4 治疗可能有效 即使没有此种情况的病人加用甲状腺素也有可能提高抗抑郁药的疗效 既往研究中多采用碘塞罗宁 ( 三碘甲状腺原氨酸 )(T ) 或甚至加用甲状腺素, 均有一定提高疗效的作用 最近采用更多的是 T 的左旋异构体 liothyronine, 25~50μg/d 给药 7~14 天后有可能见效 机制不明 起效后应维持有效剂量至少 2 个月 之后以缓慢的速度逐渐减量直至停用 g. 电抽搐治疗 : 尽管人们对电抽搐治疗仍有不少顾虑, 但对于严重抑郁症以及难治性抑郁症它仍是最佳选择之一 对于重度抑郁症电抽搐的疗效可达 90%, 而且起效较快, 尤其适用于存在严重自杀危险的病人 最近采用双盲安慰剂对照试验初步发现, 采用氟西汀 (40~60mg/d) 与奥氮平 (5~20mg/d) 合并治疗难治性抑郁症有效率可达 60% 以上, 而奥氮平或氟西汀

45 单用的疗效只有 20% 左右 但由于病例数较少, 尚需进一步验证 由于新型抗精神病药物具有 5HT 受体阻断作用, 而氯氮平和奥氮平同时对其他一些受体亚型也具有较强的药理活性, 可能给抗精神病药物与抗抑郁药合并治疗难治性抑郁症带来更广阔的前景 有关这方面的研究也正在进行之中 M. 预防复发 : 抑郁症的复发率较高 研究指出, 首次抑郁发作恢复后约 50% 的病人可能在不久的将来再次出现抑郁发作 因此, 对抑郁症复发的预防是一个重要环节, 也是临床治疗学上较难掌握的一环 许多时程长达 1 年以上的临床研究确定, 长期抗抑郁药物的应用可以有效地预防抑郁症的复发 但确定预防用药的长短是比较困难的 WHO 专家咨询组的建议是, 在首次抑郁症发作治愈后应预防用药至少 6 个月 ; 在第 2 次发作痊愈后应预防用药 2~3 年 ; 而出现第 3 次发作时, 应考虑终身服药预防复发 但在临床实践中尚应根据病人的病情严重度 工作及生活情况 服药带来的不便等综合考虑, 其中病情严重度是一个重要的因素 如果抑郁发作伴有明显的自杀倾向, 应考虑较长时间的维持治疗 一般认为, 抑郁发作恢复后应至少维持用药 6 个月 如果此次发作并非第 1 次, 应综合考虑既往发作情况 当既往某次发作的病程超过 6 个月时, 维持用药时间应至少不短于既往发作的病程 这主要是考虑预防抑郁症状的再燃, 即再次恶化而非另一次发作 如果两次发作间隔时间少于 2.5 年时, 应考虑较长时间的维持治疗, 如 5 年 维持治疗应尽量采用半衰期较长, 服用方便, 不良反应较小的抗抑郁药物 采用低于临床治疗剂量的新型抗抑郁药作为预防用药的效果尚无肯定的研究资料验证 但如果治疗剂量超过了最低有效剂量, 在预防用药时不妨将剂量减少到最低有效剂量 2 双相情感障碍 : 双相情感障碍与抑郁症之间具有相当多的差异 这种差异主要来自对其进行的家族遗传学研究 生物学研究 临床特点的研究以及病程和转归的研究 在双相情感障碍的治疗中应特别注意不要加速由抑郁向躁狂状态或由躁狂向抑郁状态的转化 因为这种转化可能会最终导致双相循环的加快, 使治疗更加棘手, 疗效也更差 A. 心境图 (mood charting): 对于双相情感障碍病人, 尤其是病程较长的病人, 应当画心境图来指导临床用药的选择 心境图是在一条时间横轴上将各次心境障碍的发作采用向上或向下的曲线为代表画在上面 向上的曲线代表躁狂, 向下的曲线代表抑郁 曲线离时间横轴的距离代表心境障碍的程度 在心

46 境图上再采用各种带有标记的直线标示出药物治疗的品种 剂量和时程 如果必要, 可以将对心境障碍具有重要意义的生活事件在心境图上采用特定标记标识出来 根据心境图及其上面的药物治疗标示, 医生可以十分明确的了解病人心境障碍的发作频度 程度 障碍发作与季节的关系 药物治疗种类以及对某种特定治疗药物的反应 可想而知, 这种心境图对于病程较长的反复发作病人的药物治疗选择具有非常重要的参考价值 B. 镇静催眠药物的应用 : 在情绪稳定剂起效之前采用具有镇静催眠作用的苯二氮卓类药物可以达到改善睡眠进而改善与失眠有关的激动和不安症状 有两种值得推荐使用, 氯硝西泮和劳拉西泮 ( 罗拉 ) 这两种药物均有注射制剂, 适用于不愿服药的病人 另外, 氯硝西泮作用时间较长, 不需频繁给药, 而且其代谢不受酶诱导剂如卡马西平或酶抑制剂如帕罗西汀 氟西汀的影响 有研究发现曲唑酮有诱发双相快速循环的可能, 因此在双相障碍抑郁发作中不推荐使用 C. 抑郁状态 : 双相情感障碍的抑郁发作可以采用抗抑郁药物治疗, 如三环类,SSRIs 以及其他新型抗抑郁药 对抑郁发作本身抗抑郁药同样具有良好的效果 但基本上所有的抗抑郁药物在双相障碍病人均可诱发躁狂 而反复诱发的躁狂发作有可能使循环加速, 更为接近快速循环型障碍, 使治疗难度加大 初步资料显示 SSRIs 诱发躁狂的可能性要小一些, 较三环类更适合用于双相障碍抑郁发作 由于三环类药物存在显著的不良反应, 同时具有用于自杀的潜在危险, 因此, 目前一般主张将 SSRIs 类药物作为一线用药 在双相情感障碍抑郁发作的治疗中, 氟西汀的应用受到一定的限制, 因为其半衰期较长, 停药后药理作用仍会持续相当长的时间, 一旦出现躁狂发作 ( 无论是否由于药物引起 ), 抗躁狂治疗的发动可能会存在一定的困难 有资料显示, 双相障碍目前为抑郁者对锂盐的反应显著高于单相或重性抑郁患者, 与三环类疗效接近 有些对抗抑郁药甚至锂盐反应差的病人采用抗癫痫药丙戊酸钠或卡马西平可以得到满意的效果 D. 躁狂状态 : 目前用于躁狂状态的治疗的所谓情绪稳定剂包括锂盐以及抗癫痫药中的丙戊酸钠和卡马西平 a. 锂盐 : 锂盐迄今仍是治疗躁狂状态的首选药物之一 锂盐的最佳适应证典型或纯躁狂发作 这些病人以心境高涨为主要症状, 伴有夸大 活动增多

47 睡眠需要减少等躁狂的典型行为表现 对此类病人锂盐的有效率可达 90% 而对于混合性躁狂发作, 即以易激惹为主要症状, 同时伴有一些抑郁相关症状的发作, 锂盐治疗效果欠佳 另外, 锂盐对于快速循环型病人, 每次发作时间较短的病人, 以及没有心境障碍家族史的病人疗效也不好 在疗效理想的病人, 服用锂盐 7~14 天即开始起效, 但不少病人的疗效可能需要 3~4 周方能达到 因此需要其他合并用药使病人能安全渡过这一起效延迟期, 如苯二氮卓类 抗精神病药物等 为缩短这一起效延搁, 在保证用药安全的条件下, 加药应越快越好, 直到出现临床疗效或血药浓度达到 1.2~1.4mEq/ml b. 丙戊酸钠 : 丙戊酸钠是美国 FDA 批准用于治疗双相障碍的药物 许多研究显示, 该药对于急性躁狂发作病人的疗效与锂盐相同 (Bowden et al, 1994) 其疗效在用药第 5 天后开始出现 躁狂的核心症状如心境高涨 睡眠需要减少 活动过多对治疗反应良好, 而伴随症状如言语加速, 判断力下降则改善稍差 Bowden(1994) 的研究还显示, 丙戊酸钠对混合性发作 快速循环性发作病人的疗效与对纯躁狂发作的疗效接近 丙戊酸钠可以采用 20~30mg/kg 的负荷剂量治疗, 有可能在 13 天内就出现部分疗效 治疗安全有效血清浓度为 45~110μg/ml c. 卡马西平 : 许多研究发现卡马西平是一种有效的抗躁狂药 但对其疗效进行的双盲对照研究较少, 因此迄今该适应证尚未获得美国 FDA 的批准 卡马西平对混合型躁狂发作疗效较好而对纯躁狂发作的疗效可能稍逊于锂盐, 与抗精神病药物相当 对快速循环型病人的疗效不如对非快速循环型病人疗效好 卡马西平是 P450 3A4 同工酶抑制剂, 其抑制作用在服药 4~8 周较为明显 同时服用经此同工酶代谢的药物如阿普唑仑 口服避孕药 舍曲林 氯氮平 多种 Ca 通道拮抗剂等应注意适当调整剂量 d.ca 通道拮抗剂 : 曾有报道采用维拉帕米 ( 异搏定 ) 治疗躁狂发作有效 但最近进行的对照研究显示其疗效不如锂盐 (Walton et al,1995) 其原因可能是维拉帕米脂溶性差, 因而难于进入血脑屏障 采用脂溶性较高的 Ca 通道拮抗剂如尼莫地平 (nimodipine) 或硝苯地平 (nifedipine) 可能会有较好的效果, 但尚缺乏临床试验证实

48 e. 新型抗精神病药物 : 最近有研究显示, 不典型抗精神病药物氯氮平 利培酮 奥氮平治疗双相情感障碍有效, 而且后两种药物不良反应较少, 但其长期效果如何尚待进一步研究 f. 药物选择 : 由于对丙戊酸盐抗躁狂疗效的确认, 躁狂发作治疗的药物选择应首先考虑锂盐和丙戊酸盐, 尤其是复合丙戊酸钠 ( 一种丙戊酸与丙戊酸钠按 1 1 配比制成的肠溶片剂 ) 锂盐对于纯躁狂, 即以情感高涨为主征的发作, 以及既往采用锂盐治疗有效的病人可以首选 而对于混合性发作 快速循环性发作 继发性躁狂发作 伴有物质依赖的发作可以作为首选 E. 维持治疗 : 双相障碍具有反复发作性, 因此在躁狂或抑郁发作之后应采用维持治疗 锂盐对情感障碍复发的预防作用较安慰剂高 2 倍, 可以作为维持治疗选择 其有效维持治疗血锂浓度应在 0.8~1.0mEq/L 左右, 低于 0.6mEq/L 效果不好 锂盐安全性差, 不良反应颇多, 在长期维持治疗中应予注意 每隔半年进行一次甲状腺功能检查是必要的, 因为锂盐具有导致甲状腺功能低下的倾向 最近研究显示, 丙戊酸钠对双相情感障碍的维持治疗效果与锂盐相当, 而不良反应较少 对于先证为纯躁狂发作 混合型发作 循环型发作患者疗效较好, 而对先证为抑郁发作者效果较差 (Lambert 和 Venaud,1995,Bowden, 1998) 卡马西平维持治疗研究较少, 结果也不尽一致, 其效果总的不如锂盐, 尚待进一步研究 至于维持治疗的时程仍需综合考虑服药的好处和劣势 单考虑对复发的预防作用, 服用时间自然应是尽量的拉长, 尤其是对于复发次数多, 间隔时间短的病人 (2) 心理治疗 : 有关心理治疗, 尤其是对抑郁症的心理治疗, 参见本书 心理治疗 一章中的相关内容 2. 抗抑郁药临床应用的进展传统的抗抑郁药主要有两大类, 即三环类抗抑郁药 (TCA) 和单胺氧化酶抑制剂 (MAOI) (1) 传统抗抑郁药 : 1MAOI:MAOI 也是较早应用于临床的一类抗抑郁药, 通过抑制 MAO, 减少单胺神经递质的降解, 增强中枢神经系统单胺神经递质的功能 由于这类药物不良反应较多, 临床应用受到限制 近几年研制出选择性 A-MAOI, 药物不良反应明显轻于无选择性的 MAOI, 代表药物为吗氯贝胺 吗氯贝胺口服易吸收, 达峰时间为 1~2h, 消除半衰期为 1~2h 该药已用于临床多年, 证实其抗抑郁作

49 用与 TCA 相似, 也用于治疗焦虑症 心境恶劣及惊恐症等 MAOI 不能与 SSRIs 同时应用, 两药的使用间隔时间至少为 2 周 2 三环类抗抑郁药 (TCA):TCA 主要包括丙米嗪 阿米替林 多塞平 氯米帕明等 TCA 为脂溶性, 口服后从胃肠道吸收好, 存在首过效应, 有 50%~60% 的药物进入体循环 TCA 在体内的代谢途径广泛, 在肝内进行生物转化, 为羟化或脱甲基作用, 一般通过肾脏排泄 TCA 为较早应用于临床的去甲肾上腺素及 5-HT 功能增强剂, 用于治疗抑郁症, 被认为是一类经典而有效的抗抑郁剂 在新型抗抑郁药未应用于临床之前,TCA 常被作为一线抗抑郁药 该类药物引起的不良反应涉及面广 程度重 过量时易中毒致死, 而且患者对药物的耐受性及依从性差 TCA 的药理作用及其引起的临床效应详见表 8 氯米帕明是为美国 FDA 批准的治疗强迫症的药物, 但在许多国家同时用作抗抑郁药 该药对 5-HT 再摄取的抑制并非是其惟一的作用机制, 其代谢产物对去甲肾上腺素的再摄取也有抑制作用, 其抗抑郁作用可能是两种作用的共同结果 通过多项临床试验, 发现氯米帕明对抑郁症的治疗疗效与标准的 TCA 相当, 其不良反应也相似 其去甲基代谢产物血药浓度与原型药相当 (2)SSRIs: 1 作用机制 : 目前在临床上应用的选择性 5- 羟色胺再摄取抑制剂 (SSRIs) 共有 5 种, 即氟西汀 (Fluoxetine) 舍曲林(Sertraline) 帕罗西汀 (Paroxetine) 西酞普兰(Citalopram) 及氟伏沙明 (Fluvoxamine)

50 SSRIs 的作用机制与传统的抗抑郁药不同, 主要通过选择性抑制神经元突触前膜 5-HT 泵对 5-HT 的再摄取, 从而增加突触间隙 5-HT 的浓度, 增强 5-HT 系统功能, 起到抗抑郁作用 SSRIs 安全性高 不良反应少 2 临床应用 :5 种 SSRIs 均具有明确的抗抑郁作用, 同时不良反应明显比 TCA 少而轻, 已被作为治疗各型抑郁症的一线药物 在治疗抑郁症中,SSRIs 具有一些共同特征 : A. 剂量 - 效应曲线平坦, 在常规治疗量可取得较满意疗效, 此时若继续增加剂量, 疗效的增加并不与之成正比 ; 相反, 由于高剂量药物引起的不良反应酷似抑郁症状, 反使有效率降低 ; 而且 SSRIs 起效需一定时间, 初期即用高剂量会使患者因不良反应大 疗效差而中断治疗 氟西汀及帕罗西汀通常最小有效剂量为 20mg/d, 舍曲林及氟伏沙明为 50mg/d, 西酞普兰为 40mg/d B. 在通常的有效剂量时, 抗抑郁疗效相当 C. 用维持量预防复发时疗效相似,1 年的随访研究发现维持治疗时的复发率较安慰剂约低 30% D. 在通常最小有效剂量时, 各种 SSRIs 对 70%~80% 血小板摄取泵产生抑制作用, 反映出各种 SSRIs 在治疗量时可抑制中枢神经系统 60%~80% 的 5-HT 摄取 E. 和 TCA 相比, 不良反应较温和 另外,SSRIs 对强迫症 焦虑症 慢性疼痛 神经性厌食等均有一定疗效 3 安全性 :SSRIs 的治疗指数大, 即使患者过量服用也不会出现严重的毒性反应, 如心律失常 血压异常 癫痫发作 昏迷及呼吸抑制等 SSRIs 与其他药物的相互作用所致危险性小, 但与 MAOI 合用时可产生 5-HT 综合征 由于 SSRIs 抑制 5-HT 再摄取,MAOI 抑制 5-HT 的降解, 两者合用时具有协同作用, 造成生理功能的严重失调, 可出现高热 多汗 胃肠窘迫 精神状况改变 意识障碍 肌阵挛等症状 由于 MAOI 作用时间长, 此综合征的危险性大, 持续时间长, 如合用的 SSRIs 消除半衰期长, 两者的协同作用可致死 因此, 在 MAOI 停药 2 周后方可用 SSRIs, 反之亦然 SSRIs 的不良反应的严重程度与剂量相关, 在治疗剂量时不良反应小, 耐受性好, 治疗中断的发生率低 SSRIs 可产生各种性功能障碍, 包括性感缺乏和性欲减退 在常规剂量时, 各种 SSRIs 产生的性功能障碍基本一致 值得注

51 意的是,SSRIs 产生的许多与剂量相关的不良反应可被误认为抑郁症状, 包括紧张不安 易激惹 焦虑 嗜睡或日间疲劳感 厌食 疲惫 性功能障碍等 这提示以下两个问题 :1 高剂量时 SSRIs 的有效率反而会降低 ;2 由于药物蓄积是逐步进行的, 在治疗一段时间后才出现上述症状, 临床上很可能被误认为药物失去疗效 此时正确的处理方法是减少药物剂量而非增加药物剂量, 故临床医师应尽量使用最小的有效剂量 多年来, 用 TCA 治疗时必须从小剂量开始, 经逐步滴定才能达到有效治疗量, 这主要是为了给患者一个适应各种不良反应的过程 SSRIs 在大多数患者中无须剂量滴定, 可直接使用治疗剂量, 而且不需要常规进行治疗药物监测 4 各种 SSRIs 的药代动力学差异及其临床意义 A. 蛋白结合率 : 氟西汀 帕罗西汀和舍曲林与蛋白的结合率高 (>95%), 而西酞普兰和氟伏沙明的蛋白结合率相对较低 ( 分别为 50% 和 77%) 但 SSRIs 主要与 α- 酸性糖蛋白结合, 且结合力弱, 与蛋白结合率高的药物合用时, 一般不增加这些药物的游离血浓度, 因此无显著的临床意义 B. 代谢 : 在 SSRIs 的代谢中,CYP 酶系起重要作用 酶系的分类见表 9 CYP 酶的第 1 部分数字为家系分类编码, 同一家系的酶至少有 40% 的氨基酸 序列相同 第 2 部分字母进一步将 CYP 酶分成各个亚系, 同一亚系的酶至少有 55% 的氨基酸序列相同 最后一部分数字代表编码特定酶的基因

52 所有 SSRIs 在代谢过程中必须经过氧化代谢, 不同的 CYP 酶参与不同 SSRIs 的代谢 SSRIs 与 CYP 酶是相互作用的, 对 CYP 酶的抑制作用是这类药物 的显著特点之一, 见表 10 由于 SSRIs 应用范围广, 治疗时间长, 常用于伴有其他躯体疾病的患者, 故此抑制作用有重要临床意义 CYP 1A2 主要受氟伏沙明抑制, 故由此酶进行生物转化的药物, 其清除受氟伏沙明影响 例如, 氟戊沙明与某些 TCA( 如氯米帕明 ) 合用可增加后者的血药浓度, 还可使茶碱和氯氮平的血药浓度升高 地西泮在低浓度时主要由 CYP 2C19 代谢, 氟伏沙明 ( 平均剂量为 112mg/d) 可使其清除率从 0.4mg/(kg min) 降至 0.14mg/(kg min), 并使消除半衰期延长 由于许多药物的代谢都依赖 CYP 2D6, 因此有关该酶与 SSRIs 之间关系的研究较透彻 在研究 SSRIs 对 CYP 2D6 功能的影响时, 地昔帕明常被用作标准底物 常规剂量时, 氟西汀 (20mg/d) 使地昔帕明的血药浓度升高 380%~640%, 帕罗西汀 (20mg/d) 为 327%~421%, 西酞普兰 (40mg/d) 为 47%, 舍曲林 (50mg/d) 为 37%, 氟伏沙明 (100mg/d) 为 14% 因此, 在 5 种 SSRIs 中, 仅氟西汀及帕罗西汀在常规剂量时对 CYP 2D6 有明显的抑制作用, 舍曲林在较高剂量 (150mg/d) 时对 CYP 2D6 有较强的抑制作用 ( 使地昔帕明血药浓度升高 54%~70%) 尚需注意的是, 除了氟伏沙明外, 其他 4 种 SSRIs 的代谢产物对 CYP 2D6 也有抑制作用, 但在常规临床治疗中只有氟西汀达到了足以抑制此酶的浓度 因此, 在停用氟西汀后, 由于其代谢产物半衰期长达 1 周, 药物相互作用的危险性将持续数周

53 在研究 CYP 3A3/4 与 SSRIs 关系时, 常采用阿普唑仑作为标准底物 体外研究显示氟伏沙明和去甲基氟西汀对此酶的抑制作用最强, 舍曲林及帕罗西汀次之, 氟西汀作用最弱 氟伏沙明可使阿普唑仑的血药浓度升高 1 倍, 清除率降低 55%; 用氟西汀 60mg/d,4 天后, 阿普唑仑血药浓度升高 33% 一般来说, 轻度抑制 (20%~50%) 时大多数时间在临床上不会产生明显的药物相互作用 由于酶受抑制后药物清除率降低, 产生明显药物相互作用的可能性及其严重性随酶受抑制程度的增加而增加 药物的活性代谢产物对疗效及安全性产生影响, 因此临床用药需考虑该因素 这里所谓的 活性 是指代谢产物对 5-HT 再摄取泵及 CYP 酶有作用 氟西汀的代谢产物去甲基氟西汀对 5-HT 再摄取泵的抑制作用甚至比氟西汀强, 选择性高, 对 CYP 2D6 的抑制作用与氟西汀相当或略强一点, 对 CYP 3A3/4 的抑制作用明显比氟西汀强 因此去甲基氟西汀有着重要临床意义, 一方面, 它对 5- HT 再摄取泵的抑制作用可增加抗抑郁效应, 使临床效应的持续时间延长 ( 因为其半衰期更长 ); 另一方面, 它对 CYP 3A3/4 和 CYP 2D6 的抑制, 可使药物相互作用在停药后一段时间内仍然存在 舍曲林的代谢产物去甲基舍曲林对 5-HT 再摄取泵的抑制作用是舍曲林的 1/10~1/25, 在临床常规剂量时, 其浓度仅为原型药的 1/5, 所以在大多数情况下无明显的临床意义, 但它对 CYP 酶的作用和舍曲林一样强, 而半衰期比舍曲林长 (62~104h), 因此可使临床效应的持续时间延长 其他 SSRIs 没有足以产生临床影响的活性代谢产物 C. 药代动力学模式 : 西酞普兰和舍曲林的药代动力学模式为线性, 即药物浓度的变化与剂量的变化成正比, 因此西酞普兰和舍曲林的疗效与剂量成正比 但当舍曲林剂量达 200mg/d 时, 绝大多数 5-HT 再摄取泵已被抑制, 此时继续增加剂量, 不仅不能加强疗效, 相反会加大药物不良反应 氟伏沙明 氟西汀和帕罗西汀的药代动力学模式为非线性, 分次给药的半衰期明显长于单次给药状态, 血药浓度变化与剂量的变化不成比例 因此在临床上, 单纯增加这 3 种药物的剂量并不能使疗效相应增强 D. 消除半衰期 : 在 5 种 SSRIs 中, 氟伏沙明的消除半衰期最短, 为 15~ 22h, 因此临床上一般每天用药 2 次, 西酞普兰 帕罗西汀及舍曲林的消除半衰期均为 24h 左右, 一般每天用药 1 次 但帕罗西汀的半衰期与血药浓度有关, 单次给药 20mg, 其半衰期仅为 10h, 只有持续每天 20mg 给药时, 其半衰期才达

54 到 20h 这是因为帕罗西汀自身抑制了 CYP 2D6 的缘故 氟西汀的消除半衰期最长, 为 2~4 天, 其活性代谢产物去甲基氟西汀的长达 7~15 天, 所以即使每周给药 1 次, 仍可达稳态血药浓度 需强调的是, 氟西汀及其代谢产物的消除半衰期长 清除慢, 在停用氟西汀后要间隔较长一段时间后才能使用 MAOI E. 年龄 性别及躯体疾病对 SSRIs 代谢的影响 : 健康老年人 (65 岁以上 ) 与健康年轻人对各种 SSRIs 的清除是有差异的 西酞普兰 帕罗西汀及氟西汀加去甲基氟西汀在老年人中的血药浓度比年轻人高近 100% 氟伏沙明的代谢很少受年龄影响, 而男性的血药浓度比女性低 40%~50%, 低剂量时尤为明显 年龄及性别对舍曲林也有影响, 老年女性的血药浓度比年轻男性高 35%~40% 肝功能明显受损的患者可出现药物蓄积的情况 在单剂量研究中,SSRIs 在肝硬化患者体内的消除半衰期约为正常人的 2 倍 肾功能减退可导致有药理活性的极性代谢产物蓄积, 使患者对药物的反应明显改变 左心室功能减退可使肝 肾动脉血流减少, 从而影响药物清除 (3) 选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂 : 瑞波西汀 (Reboxetine) 是第 1 种去甲肾上腺素再摄取抑制剂 (NRI), 该药通过抑制神经元突触前膜去甲肾上腺素再摄取, 增强中枢神经系统去甲肾上腺素功能, 从而发挥抗抑郁作用 尽管去甲肾上腺素和 5-HT 调节情绪的作用有重叠, 但 5-HT 及去甲肾上腺素缺乏所致的症状群不完全相同, 不是所有的抑郁症患者都对 SSRIs 或者 NRI 有效 部分患者对 SSRIs 有效, 但未得到完全缓解, 尚残留因去甲肾上腺素功能缺损所致的症状, 即为残留情感淡漠效应 5-HT 能抗抑郁药对 5-HT 缺乏的症状群 ( 例如与抑郁有关的焦虑 惊恐 恐惧 创伤后应激障碍 强迫症状或饮食障碍 ) 疗效较好 而去甲肾上腺素能抗抑郁药则对去甲肾上腺素缺乏所致症状群 ( 例如疲乏 情感淡漠 认知障碍, 尤其是注意缺损 信息处理减慢 操作记忆缺损 精神运动性迟滞等 ) 可能具有更好的疗效 NRI 的出现无疑是对 SSRIs 疗效的一种有力补充 虽然有关该药的临床资料有限, 但已有临床研究表明, 瑞波西汀治疗抑郁症的疗效相当于 TCA 或 SSRIs 值得一提的是它有利于提高患者社会功能及临床治愈率 总之, 瑞波西汀对重性抑郁 用其他抗抑郁药治疗无效的患者疗效较好, 而且瑞波西汀可被作为 5-HT 能药物治疗难治病例的辅助药物

55 NRI 对去甲肾上腺素再摄取泵的抑制作用既直接与抗抑郁作用有关, 同时也与其不良反应密不可分 从蓝斑投射至额叶皮质的去甲肾上腺素能神经元的作用与其治疗作用有关, 突触后 β 受体为调节抗抑郁作用的关键受体 NRI 在认知方面的作用可能与由蓝斑投射至额叶皮质的其他区域去甲肾上腺素能神经元调节有关, 可能通过 α 受体而作用 ; 而 NRI 对情感淡漠 疲乏 精神运动迟滞的作用可能与蓝斑至边缘系统的通路调节有关 NRI 所致的不良反应, 可引起震颤, 血压 心率改变, 口干 便秘等症状 瑞波西汀的消除半衰期约为 12h, 常用剂量为 4~8mg/d (4) 去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂 : 代表药物为盐酸安非他酮 (Bupropion Hydrochloride) 一般认为, 它的作用机制主要为抑制去甲肾上腺素 多巴胺的再摄取 在大鼠强迫游泳试验中, 盐酸安非他酮腹腔注射的 ED 为 10mg/kg, 与丙米嗪 (ED 为 10mg/kg) 阿米替林 (ED 为 12mg/kg) 的作用相 似 盐酸安非他酮普通片口服后吸收很快,2h 内可达峰浓度 哺乳期妇女不应服用盐酸安非他酮 该药在人体广泛被代谢, 只有不到 1% 的药物以原型药存在 盐酸安非他酮缓释片平均半衰期约 21h, 分布相平均半衰期为 3~4h 该药的常用治疗剂量为 150~450mg/d 现有的临床研究显示, 盐酸安非他酮的抗抑郁作用与 TCA 及 SSRIs 相当, 而且该药较少引起患者体重增加及性功能障碍 另外, 盐酸安非他酮还被作为一种有效的戒烟药 盐酸安非他酮常见的不良反应为食欲减退 口干 多汗 耳鸣 震颤 激越 失眠等, 需注意该药可诱发癫痫 (5)5-HT 及去甲肾上腺素再摄取抑制剂 :5-HT 及去甲肾上腺素再摄取抑制剂 (SNRI), 为既抑制 5-HT 的再摄取又抑制去甲肾上腺素的再摄取, 具有双重作用 SNRI 的代表药物为文拉法辛 (Venlafaxine), 文拉法辛的剂量 效应曲线较陡, 即在较高剂量时, 其疗效明显增加 从药理学角度来说, 较低剂量时, 药物对 5-HT 的再摄取抑制作用明显, 较高剂量时, 对 5-HT 及去甲肾上腺素的再摄取作用均较强, 对 DA 的再摄取也有轻微的作用, 使抗抑郁疗效也可能增加 当治疗剂量达 225mg/d 时, 其抗抑郁作用可能比 SSRIs 好 该药的起效时

56 间较快, 治疗抑郁伴发的焦虑效果良好 文拉法辛与 TCA SSRIs 等抗抑郁药比 较, 它们的抗抑郁作用相当 常释制剂的不良反应率见表 11 缓释制剂的不良反应少于常释制剂 需注意有人认为用文拉法辛治疗后可能出现躁狂症或轻躁狂 文拉法辛口服后主要从胃肠道吸收, 有首过效应, 达峰时间约为 1.7h, 血浆蛋白结合率低, 文拉法辛及代谢产物 ODV 的消除分别为 5 土 2h 及 11 土 2h, 药物在肝脏广泛代谢, 主要经肾脏排泄 文拉法辛常释制剂治疗抑郁症的常用剂量为 75~225mg/d, 最高不超过 375mg/d, 一般 2~3 次 /d 缓释制剂的常用治疗剂量为 75~150mg/d, 最高不超过 225mg/d,1 次 /d 由于文拉法辛兼有 SSRIs 及 TCA MAOI 的优点, 故该药具有一些优势 :1 剂量一效应曲线较陡, 当剂量较高时, 疗效可能会增加 ;2 抗抑郁作用起效快 ;3 具有抗焦虑作用 ;4 治疗住院的严重抑郁症疗效好 ;5 对 CYP2 天 6 酶的作用小 ;6 可能获得更高的临床治愈率 它的不足之处在于高剂量时可引起血压升高 在使用时需逐渐增加剂量, 不如 SSRIs 方便 SNRI 类新药还包括 Milnacipran 和 Duloxetine (6) 去甲肾上腺素能和特异性 5-HT 能抗抑郁药 : 去甲肾上腺素能和特异性 5-HT 能抗抑郁药 (NaSSA) 类的代表药物为米氮平 (Mirtazapine) 米氮平的主要作用机制为拮抗突触前 α 自身受体及突触前 α 异质受体而增加去甲肾上腺素 5-HT 水平, 加强去甲肾上腺素能及 5-HT 能的神经功能, 同时特异性阻滞 5-HT 5-HT 及 5-HT 受体, 对组胺受体 H 也有一定程度的拮抗作用, 这与其

57 具有抗焦虑 镇静作用及避免焦虑 恶心 性功能障碍等不良反应有关 根据其药理作用机制, 米氮平也具有双重作用的特点 米氮平对外周肾上腺素能神经 α 受体有中等程度的拮抗作用, 这与该药有时引起体位性低血压有关 米氮平口服吸收快, 达峰时间约为 2h, 药物消除半衰期为 20~40h, 血浆蛋白结合率约为 85% 已有多项临床研究比较米氮平与 TCA SSRIs 等的疗效, 总体来说, 米氮平的抗抑郁作用与 TCA 及 SSRIs 相当 在一项比较米氮平 (15~ 60mg/d) 及西酞普兰 (20~60mg/d) 的研究中, 两种药物均显示了良好的抗抑郁作用及抗焦虑作用, 而米氮平的起效时间更快, 对睡眠障碍的改善更明显 在观察米氮平与阿米替林长期治疗 (20 周 ) 的临床研究中, 米氮平组的复发率显著低于阿米替林组 除此以外, 米氮平还用于治疗惊恐障碍 广泛性焦虑症及其他焦虑障碍 米氮平常用剂量为 15~45mg/d 应用米氮平时, 常见的不良反应为嗜睡 头晕 食欲增加 体重增加 口干 血清 ALT 升高等 NaSSA 可能是一类很有潜力的抗抑郁药, 但需进一步积累临床资料 (7)5-HT 受体拮抗剂及 5-HT 再摄取抑制剂 :5-HT 再摄取抑制剂 (SSRI) 的代表药物为奈法唑酮 (Nefazodone) 及曲唑酮 (Trazodone) SSRI 是一种 5-HT 增强剂, 作用机制较独特, 主要通过对 5-HT 受体拮抗作用和对 5-HT 再摄取的抑制作用, 最终促进 5-HT 受体调控的神经递质传递 奈法唑酮口服后吸收快而完全, 达峰时间约为 1h, 首过效应明显, 消除半衰期为 2~4h, 与血浆蛋白结合率高, 分布容积为 0.22L~0.87L/kg 奈法唑酮及其活性代谢产物羟化尼法唑酮 (Hydronefazodone) 呈非线性药动学 奈法唑酮广泛被代谢, 不到 1% 的药物以原型药从肾脏排泄 该药对单相抑郁及双相抑郁均有效, 疗效与 TCA 及 SSRIs 相当 奈法唑酮在改善抑郁症核心症状方面的作用与丙米嗪相当 有报道奈法唑酮组 (100~ 500mg/d) 治疗的有效率为 66%, 丙米嗪组 (50~250mg/d) 的有效率为 58% 当与 SSRIs 比较时, 奈法唑酮的抗抑郁作用与氟西汀 帕罗西汀及舍曲林相当, 同时显示奈法唑酮在改善抑郁伴发的焦虑 失眠及性欲下降等症状方面具有一定的优势 另外, 该药也适用于抑郁症的维持治疗及老年期抑郁症 与其他抗抑郁药相比, 其优势包括 :1 剂量一效应曲线较陡 ;2 不良反应少而轻 ;3 抗焦虑作用起效快 ;4 不会引起血压升高 ;5 较少引起性功能障碍 其不足之处在于该药需 2 次 /d 用药, 对 CYP3A3/4 的抑制作用明显, 引起药物相互作用的可