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肇芷韦
5 years ago
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1 治疗双相障碍药物临床试验技术指导原则国家食品药品监督管理局药品审评中心 2013 年 12 月 1

2 目录一. 概述... 4 二. 临床试验设计的总体考虑... 5 ( 一 ) 临床药理学研究耐受性试验药代动力学药效学药物相互作用... 6 ( 二 ) 临床试验探索性临床试验确证性临床试验... 7 三. 临床试验基本设计要求... 7 ( 一 ) 设计类型... 7 ( 二 ) 研究人群和患者的选择... 9 ( 三 ) 样本量... 9 ( 四 ) 筛选和导入期 ( 五 ) 合并用药或辅助治疗 ( 六 ) 统计学 ( 七 ) 依从性四. 针对特定适应症的关键性试验设计要求 ( 一 ) 躁狂发作 ( 二 ) 双相障碍抑郁发作 ( 三 ) 预防复发五. 临床试验中特殊人群的考虑 ( 一 ) 老年患者 ( 二 ) 儿童和青少年六. 有效性评价 ( 一 ) 评价疗效标准

3 1. 适应症治疗躁狂发作适应症双相障碍抑郁发作适应症治疗双相障碍适应症预防复发快速循环发作或其他亚型适应症 ( 二 ) 疗效评估工具躁狂发作双相障碍抑郁发作快速循环发作或混合发作七. 安全性评价 ( 一 ) 锥体外系症状 (EPS) ( 二 ) 恶性综合征 (NMS) ( 三 ) 精神方面不良事件 ( 四 ) 对认知功能的不良作用 ( 五 ) 自杀 ( 六 ) 心血管系统不良事件 ( 七 ) 血液学不良事件 ( 八 ) 内分泌不良事件 ( 九 ) 代谢方面不良事件 ( 十 ) 胃肠道不良事件 ( 十一 ) 泌尿系统不良事件 ( 十二 ) 反跳 / 撤药现象 / 依赖性 ( 十三 ) 药物过量 ( 十四 ) 其他不良事件 ( 十五 ) 长期安全性定义英文缩略语参考文献

4 一. 概述双相障碍 (Bipolar disorder,bp) 也称双相情感障碍, 指既有躁狂或轻躁狂发作, 又有抑郁发作的一类心境障碍双相障碍一般呈发作性病程,( 轻 ) 躁狂和抑郁常反复循环或交替出现, 也可以混合方式存在, 双相障碍通常是一种慢性疾病精神障碍诊断与统计手册 ( 第 4 版 )(DSM-Ⅳ) 中双相障碍分为双相 Ⅰ 型障碍双相 Ⅱ 型障碍环性心境障碍和未加标明的 (NOS) 双相障碍 (NOS 双相障碍本文中不作讨论 ) 双相 Ⅰ 型障碍 : 至少有一次躁狂发作或混合发作既往有一次或多次重性抑郁发作史 ( 参考 DSM-Ⅳ 中躁狂发作诊断标准 ) 双相 Ⅱ 型障碍 : 至少有一次重性抑郁发作, 并且至少有一次轻躁狂发作 ( 参考 DSM-Ⅳ 中轻躁狂发作诊断标准 ) 尽管用于治疗双相障碍的药物有了明显发展, 但是双相障碍急性期治疗和预防复发的疗效仍不尽如人意因此, 仍需要研发疗效更肯定安全性更高耐受性更好的药物用于双相障碍的治疗本指导原则仅为临床评价治疗双相障碍的药物提供技术指导, 对于临床试验的总体考虑统计设计耐受试验人体药代动力学研究等需参考其他相关指导原则和文献本指导原则涉及双相障碍急性躁狂发作的治疗双相障碍抑郁发作 ( 简称双相抑郁 ) 的治疗和双相障碍的预防其中双相抑郁被认为与抑郁症 ( 单相抑郁 ) 性质不同, 是一个单独的适应症除本指导原则指出的问题外, 双相抑郁一般临床试验设计的内容可参 4

5 考治疗抑郁症药物临床试验技术指导原则中重性抑郁发作的相关要求本指导原则的目的是协助药品研发者和临床研究者进行双相障碍治疗和预防药物的临床研究本指导原则表明了国家食品药品监督管理局 (SFDA) 药品审评中心 (CDE) 目前对该类药物临床总体研究方案以及相关研究设计的考虑, 以支持本类药物的研发本指导原则是在借鉴国内外相关指导原则基础上, 结合双相障碍疾病特点以及新药审评情况和同类产品研发基础, 由 CDE 药物申办者临床研究者经充分讨论后制定随着双相障碍治疗研究的不断进展, 本指导原则也会作进一步修订本指导原则只是说明本机构目前对该问题的看法, 不具有法律强制性, 除非已经在特殊药政法规或法令要求中进行了说明二. 临床试验设计的总体考虑 ( 一 ) 临床药理学研究 1. 耐受性试验通过耐受性试验可以获得药物对人体安全性的最基本信息, 为后期的人体药代动力学试验提供相对安全的剂量范围研究内容包括单剂量耐受性试验和多剂量耐受性试验试验应符合药物 Ⅰ 期临床试验管理指导原则 ( 试行 ) 的要求 2. 药代动力学对于治疗双相障碍药物的药代动力学研究, 应遵循化学药物临床药代动力学研究技术指导原则的要求 5

6 3. 药效学对于治疗双相障碍的药物尚无特定的模型, 可以进行多种试验鉴于这类药物的不良反应类型, 建议同时进行认知反应时间等方面的研究 4. 药物相互作用根据新药的代谢特点决定是否需要进行药物相互作用研究如果药物代谢研究资料非临床研究结果或相似药物的信息显示新药有药物间相互作用的可能, 建议在临床研发阶段进行药物间相互作用的研究如果新药经常合并使用, 并且新药能改变其他药物吸收或代谢, 或者新药自身代谢或分布会受其他药物影响, 则更有必要进行非临床或临床药物相互作用研究在进行药物相互作用研究时, 应探索药物与在临床中可能同时使用的其他任何药物之间可能产生的药代动力学和药效学相互作用, 并对药物与酒精以及其他中枢神经系统活性药物之间潜在的药效学相互作用进行研究如有相关性, 还应在肝和 / 或肾损害患者中进行药代动力学研究具体参考药物相互作用研究指导原则 ( 二 ) 临床试验 1. 探索性临床试验该阶段的研究目的是 : 初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性, 并为疗效确证性试验的设计和给药方案提供依据当进行剂量 - 效应研究时, 药物剂量范围的研究可采用至少 3 个 6

7 剂量对照, 采用滴定和 / 或固定剂量设计, 从而确定临床有效剂量范围的下限以及最佳治疗剂量测定血药浓度对于药物剂量的研究有帮助药动学资料可用于选择合适的剂量, 保证所获得的血药浓度 - 效应值足够分散, 并减少或消除量效关系试验中浓度的重叠现象当药物的药动学变异很大时, 应当选择更大范围的剂量, 或根据药动学协变量 ( 如体重体质指数肾功能等 ) 对剂量组进行个体化处理, 或进行血药浓度对照研究 2. 确证性临床试验本阶段临床试验为药物治疗作用的确证阶段其目的是进一步确证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性, 评价利益与风险关系, 最终为药物注册申请的批准提供充分的依据确证性试验一般应采用具有足够样本量的随机对照设计根据试验目的, 阳性对照试验一般分为优效性试验非劣效性试验和等效性试验在进行非劣效性或等效性试验时, 如所选阳性对照药本身实际无效, 则尽管试验结果表明试验药物与阳性对照药两者非劣效或等效, 但此结果并不足以说明试验药物有效所以, 为保证试验设计的灵敏度, 需要增加一个安慰剂对照以明确试验药物是否有效如果能证明试验药物优效于一种已被充分确认的阳性对照药时, 则可以采用试验药物与阳性药比较的两组对照试验设计三. 临床试验基本设计要求 ( 一 ) 设计类型通常采用双盲随机平行对照试验设计根据不同的试验目的, 7

8 可进行阳性药物对照的优效性试验或非劣效性试验如果采用优效性试验设计, 需证明试验药物优于一种疗效及安全性已被公认的阳性对照药试验方案中应提供阳性对照药的选择依据一般选用获得用于治疗目标适应症的上市药 ( 推荐选用目前公认的安全有效药物, 且最好选用原研药厂生产的药物 ) 如果可能, 尽量选择临床药理学特性与试验药物相似的阳性对照药如果试验药物属于某一分类中的首个产品 ( 全新作用机制 ), 则阳性对照药可以是一种已获批同样目标适应症的药物尚没有药物获批目标适应症时, 可选择临床治疗指南中的金标准药物作为阳性对照药试验药与阳性对照药物之间的比较需要在相同条件下进行, 阳性对照药物使用的剂量给药方案必须是该药最佳剂量和最佳方案 ( 以上市说明书为准 ) 由于方案中只设置了阳性药物作为对照组, 因此需要充分考虑检出灵敏度的问题如果采用非劣效性设计, 建议选择包括安慰剂对照的三臂设计方法 ( 试验药物阳性药和安慰剂 ) 因为双相障碍的疾病状态变异性较大且状态的改变可能受到安慰剂使用的影响, 另外, 双相障碍的临床试验中使用量表评估作为主要疗效指标, 其客观性不够, 使得在双相障碍的临床试验中, 阳性对照药的疗效并不总是能够被预期或者重复因此在设计非劣效试验时, 应增加安慰剂对照组这种方法既可以证实试验药物相比于阳性对照药的非劣效性, 又可以通过试验药物与安慰剂相比的优效性来保证试验的检出灵敏度需要注意的是, 安慰剂对照的使用可能存在伦理学的问题, 因此, 在进行试验设计时, 8

9 须权衡利弊, 寻求最佳设计方案应尽可能采用双盲设计以避免人为的偏倚如确实无法做到双盲, 应有合理的解释, 并有减少人为偏倚的措施 ( 二 ) 研究人群和患者的选择尽管 DSM-Ⅳ ICD-10 和 CCMD-3 均为目前临床常用的诊断工具, 但进行注册为目的的临床试验时应采用国际公认的疾病分类系统对双相障碍患者进行诊断分类, 推荐 DSM-Ⅳ 诊断标准对于双相障碍的诊断和治疗, 全面的病史收集尤为重要, 特别是与 ( 轻 ) 躁狂和抑郁发作病程和临床特点有关的资料 ( 包括临床症状学特征病程特征, 以及既往的治疗效果等 ), 并有相应记录量表工具 ( 诊断用和症状评估用 ) 是精神障碍临床评估的重要辅助手段其中, 诊断量表可用于辅助诊断 ; 症状量表可用于评估疾病的相关特征, 包括严重程度有无靶症状等, 定期随访评定可作为病情变化的监测指标和疗效评价指标另外, 在入选标准中应规定所使用症状量表的划界分数这对于阅读研究报告者清楚理解入选标准是必不可少的针对特定适应症的研究人群和患者的选择, 将在下面特定适应症试验设计要求中分别说明 ( 三 ) 样本量样本量需要按照所采用的设计类型根据统计学原理进行计算不同的设计类型计算样本量的方法也不同并且要符合药品注册管理办法规定的病例数在研究方案中应对样本量的估算予以说明, 并提供相关依据 9

10 ( 四 ) 筛选和导入期应详细记录既往用药情况和其他合并药物一般情况下, 使用试验药物前必须经过清洗期, 停用原先使用的药物, 以避免既往用药对试验结果的影响为避免给患者带来不必要的风险, 在停药过程中, 应定期随访, 严格执行停药方案, 并有相应的措施和 / 或抢救药物 ( 五 ) 合并用药或辅助治疗当合并使用可能影响治疗结果的药物时, 应该详细记录, 并评估其对疗效的影响心理咨询心理教育社会支持和支持性心理治疗通常被认为疗效有限, 可以作为辅助治疗, 这些治疗可能会增加安慰剂效应, 应预先在试验方案中明确规定, 并予以详细记录, 在结果分析时应讨论其对疗效的影响还应仔细评估这些治疗可能带来的中心间效应影响而系统性心理治疗 ( 包括认知行为治疗动力性心理治疗等 ) 通常被认为疗效较为肯定, 而且个体差异明显, 不宜作为治疗双相障碍药物临床试验中的合并治疗 ( 六 ) 统计学临床试验的统计分析首先要考虑统计分析集, 分析集应当在试验方案的统计分析部分明确说明在优效性试验等效性试验或非劣效性试验中, 全分析集 (FAS) 和符合方案集 (PPS) 的作用是不同的在优效性试验中为了避免由于符合方案集对疗效的偏大估计, 一般以全分析集作为主要的分析集在等效性试验或非劣效性试验中, 应同时作全分析集和符合方案 10

11 集分析, 并对其差异进行讨论和解释当全分析集和符合方案集得出基本相同的结论时, 说明试验结果可靠但是, 如果符合方案集从全分析集中排除较多的病例时, 则对试验的总有效性产生影响应注意对疗效低估或高估的风险在试验方案中应事先规定处理脱落或数据缺失的方法应详细记录脱落病例及其原因时间等信息, 另外, 应当记录经过筛选但是未纳入研究的患者信息具体参考化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则 ( 七 ) 依从性应特别注意患者对治疗依从性问题, 建议进行依从性监控, 可以通过药物计数访视药代动力学方法对依从性进行监测, 并对使用违反试验规定的精神药物进行筛查并在临床试验报告里对依从性进行统计学分析四. 针对特定适应症的关键性试验设计要求 ( 一 ) 躁狂发作在评价治疗躁狂疗效的短期试验中, 优先考虑仅有一次躁狂发作的患者在开始试验前, 患者最好停用治疗躁狂药物理想状态下, 当患者达到基线状态要求时, 应已经持续一段时间停止使用锂盐或其他心境稳定剂, 以避免出现反跳现象并且, 需要排除对锂盐耐药的患者 ( 接受锂盐治疗时出现急性躁狂发作 ) 在开始治疗时, 患者的基线症状最好保持相对稳定通常采用安慰剂清洗期的方法来排除安慰剂有效者可能会影响整个试验的结果因此, 剔除安慰剂有效者时, 需要给予合理的解释 11

12 为了评价药物治疗急性躁狂发作的疗效, 推荐进行为期 3-4 周的三臂对照试验为了评价药物的起效时间, 应设计频繁的评估此外, 在本次发作中已起效的药物, 仍需继续使用以维持疗效, 推荐通过为期 12 周的临床试验来确证药物的急性期疗效是否能够持续控制一次完整的躁狂发作在这个阶段, 使用安慰剂作对照很困难因此, 可选择一种阳性对照药物在选择阳性对照药物时, 需考虑检验灵敏度的问题所以, 一种可能的试验设计为 : 前 3-4 周, 试验药物与安慰剂和阳性药物对照 ; 后 8-9 周, 试验药物与阳性药物两组对照在研究中至少设计两个评估时间点 : 一个设在 3-4 周, 比较阳性对照药和试验药物与安慰剂的疗效 ; 另一个设在 12 周, 比较阳性对照药和试验药物的疗效应依据试验药物来选择对照药物, 并说明选择的合理性在躁狂发作的治疗中, 除单药治疗外, 有时会采用联合治疗比如 : 经常采用抗精神病药物与心境稳定剂联合治疗, 或者在治疗的开始阶段使用一种药物, 而后再合并另一种药物治疗因此, 对于新药, 除上述安慰剂对照试验外, 为了明确其临床疗效和安全性, 还需要进行为期 6~12 周的加药 (add on) 研究 : 比较新药单药治疗一种已批准用于躁狂发作药物的单药治疗以及两药联合治疗三者间的差别注意, 在开展联合治疗前应先完成相关药物的药物相互作用研究应当对临床试验中躁狂相转为抑郁相的发生情况进行研究转相 ( 比如 : 症状改变 ) 的标准需要在研究方案中预先定义针对特定适应症 ( 比如 : 伴有精神病性症状 ) 需进行额外研究 12

13 ( 二 ) 双相障碍抑郁发作入选患者人群应当依据常用的诊断标准 ( 如 DSM-Ⅳ) 诊断为双相 Ⅰ 型 /Ⅱ 型障碍, 目前为重性抑郁发作双相 Ⅰ 型抑郁和双相 Ⅱ 型抑郁患者均可以被纳入研究如果具有可行性, 在试验方案中可以进行进一步的亚组分析需要特别注意, 有明显自杀倾向者一般不宜纳入临床试验申请注册此适应症, 必须通过短期试验证明试验药物治疗抑郁发作急性期的疗效, 同时通过长期试验证明其疗效能够持续控制这一次完整的抑郁发作根据所申请注册的适应症, 试验药物可以用于单药治疗或联合治疗对于申请单药治疗的适应症, 当患者符合入选标准并开始进行试验时, 应已经持续一段时间停止使用锂盐或其他心境稳定剂, 以避免出现反跳现象并且, 需要排除对锂盐耐药的患者 ( 接受锂盐治疗时出现急性躁狂发作 ) 双相抑郁急性期治疗研究时间设定为 6-8 周推荐采用包括安慰剂对照和阳性药物对照在内的三臂试验设计并在研究方案中说明阳性对照药物选择的合理性关于药物对双相抑郁急性期疗效的持续作用的研究, 同单相抑郁的要求一样, 建议治疗时间设定为 6 个月试验药物应考虑设置多个剂量, 以探讨药物长期治疗的合理剂量最好采用随机撤药试验设计, 以研究预防复燃的作用不建议进行安慰剂对照扩展试验, 因为存在风险, 结果也不明确联合治疗时, 短期试验推荐采用为期 4-6 周的标准平行设计 : 患者在接受开放的标准药物治疗基础上, 再随机接受试验药物或安慰 13

14 剂为评估试验药物的临床价值, 建议选用已批准用于双相抑郁增效治疗的药物作为阳性对照, 进行三臂试验在长期试验中, 可采用随机撤药试验设计, 把联合治疗 ( 试验药物 + 已上市治疗双相抑郁药物 ) 有效者重新随机分组, 接受下列 3 种治疗 : 两药联合治疗试验药物单药治疗已上市治疗双相抑郁药物单药治疗另一种设计选择是加药治疗平行设计 : 患者在接受疗效确切的双相抑郁治疗药物基础上, 随机接受试验药物或安慰剂治疗注意, 在开展联合治疗前应先完成相关药物的药物相互作用研究抑郁转相为轻躁狂或躁狂被认为是一个重要的安全因素在研究方案中需要预先定义转躁的标准, 以避免忽视典型躁狂发作之外的其他转躁现象转相的发生率需要与对照药物进行对比, 包括安慰剂其余一般内容, 可参考治疗抑郁症药物临床试验技术指导原则 ( 三 ) 预防复发研究人群应包括症状完全缓解的双相 Ⅰ 型障碍患者为了证明药物预防复发的作用, 推荐在研究中仅纳入具有高复发风险的双相障碍患者为便于当研究中出现 ( 轻 ) 躁狂 / 抑郁症状时, 可以将疾病复发与复燃相鉴别, 要求入选患者在研究开始前的一段持续时间内应处于无 ( 轻 ) 躁狂 / 抑郁症状的稳定期为确证药物长期治疗有预防复发的疗效, 需要开展至少持续一年的长期研究注意 : 研究持续的时间应根据纳入患者的临床特点不同 14

15 ( 比如 : 不同的复发风险 ) 而异, 以能够证明药物具有预防复发作用为准长期试验中应设定安慰剂对照和 / 或合理的对照药 ( 比如 : 锂盐 ) 需要明确说明对照药选择的合理性, 并且仔细考虑其可能带来的风险因研究设计所需 ( 比如 : 以复发为研究终点 ), 在研究过程中被观察到出现复发的患者, 应给予补偿五. 临床试验中特殊人群的考虑 ( 一 ) 老年患者双相障碍在老年人群中并不典型因此, 无需专门针对老年患者进行研究但是需要提供药物用于老年人的有效安全剂量和安全性方面的信息一般用于评价老年患者的数据来源于包含老年患者的 Ⅱ/Ⅲ 期临床试验, 或者是来自针对老年人群进行的研究所有的临床资料都必须观察是否存在与年龄相关的差异, 如不良反应发生率疗效和剂量 - 效应关系如果这些一般观察分析显示有重要的差异性, 或者已有的年龄相关药效学差异资料太少, 不能满足用于评估老年患者的量效关系的要求, 那就需要开展相关研究 ( 二 ) 儿童和青少年儿童及青少年双相障碍临床表现与成人相似, 但存在一些与年龄相关的症状特点 : 如很少主动叙述其情绪体验, 精神症状更多地表现为行为障碍 ; 有些患者则更多的表现为躯体不适儿童及青少年双相障碍较成人有更高的双相障碍阳性家族史, 早年即可表现较明显的环形情绪波动, 发病与环境因素较少联系, 躁狂相和抑郁相的转换也比 15

16 成人更频繁双相障碍主要发病于成年早期一般而言, 双相障碍的发病年龄早于抑郁障碍调查显示, 双相 Ⅰ 型障碍的平均发病年龄为 18 岁, 而双相 Ⅱ 型障碍稍晚, 平均约为 21.7 岁大多数患者初发年龄在 20~ 30 岁之间, 少数患者更早或更晚发病也有人提出, 发病的高峰年龄在 15~19 岁因此, 一般情况下, 无需对儿童进行专门的研究, 但青少年用药的有效性和安全性的评价值得高度关注青少年双相障碍患者应符合 DSM-Ⅳ 双相障碍诊断标准由于青少年患者易存在误诊问题, 故应由临床专家对患儿进行全面检查, 对病情体质其他器官及系统功能状况心理状况认真评估一般只有符合双相障碍的所有诊断标准并且排除其他精神障碍或躯体疾病之后, 才能做出双相障碍的诊断青少年双相障碍临床试验中, 年龄分布应能代表目标患者人群如果研究中既包括儿童又包括青少年, 建议按照年龄或性发育阶段将患者分层, 并采用不同的疗效终点因研发的药物可能对儿童及青少年的生理以及认知能力的生长发育造成影响, 儿童及青少年患者中的不良事件资料可能不同于成人在不良事件报告中应采用与年龄相符的实验室正常值以及临床评价方法在确定药物对骨骼行为认知性功能和免疫系统的成熟与发育的可能作用时, 必须进行长期研究和监测 ( 患者长期接受治疗或者接受治疗后的一段时间内 ) 一般情况下, 在药物获准上市时儿科数据是有限的因此, 上市后监测和 / 或长期随访研究尤其重要, 其能为儿科人群中的各个亚组提供安全性和 / 或疗效信息 16

17 六. 有效性评价 ( 一 ) 评价疗效标准 1. 适应症治疗躁狂发作单药治疗躁狂发作的有效性可通过短期研究证明, 另外, 还需要证明药物对躁狂发作的疗效在整个躁狂发作过程中得到维持同单药治疗一样, 研究药物联合治疗情况同样很重要应通过研究确证药物联合治疗对躁狂发作短期治疗及疗效维持同样有效根据研究目的, 应明确研究终点, 临床相关的预期疗效通过症状的改善程度来定义症状改善应通过量表评分变化 ( 治疗后较基线的变化 ) 来证明此外, 也要通过有效标准进行评定, 比如 : 症状量表改善到某个百分比的患者的比例 ( 根据所纳入患者的类型而定 ) 目前, 有效指标并没有统一标准, 并且不能确定多少程度的进步可以定为有临床意义的改善需要研究单位在研究方案中预先明确有效的标准一般情况下, 躁狂发作对治疗的反应要比抑郁症或精神分裂症起效快, 疗效更显著因此, 制定的有效标准可能比抑郁症和精神分裂症现行的标准要求更加严格可参考其他可比性数据或可利用的文献资料, 在试验方案中讨论其合理性在 12 周研究中, 作为疗效终点, 与有效率相比, 达到临床缓解患者的比例更具有临床意义对于急性躁狂发作患者, 其治疗起效时间也是一个重要疗效指标, 需要进行相关研究应当对临床试验中的躁狂相转为抑郁相的发生情况进行相关研究针对特定适应症 ( 例如 : 伴有精神病性症状 ), 需进行额外的 17

18 研究药物治疗躁狂发作的有效性证据可以推测出其治疗轻躁狂发作的疗效, 但是, 反过来的推测结论则不成立 2. 适应症双相障碍抑郁发作在双相障碍中可出现重性抑郁发作, 有时甚至是一个更重要的问题 ( 例如出现在双相 Ⅱ 型障碍中时 ), 有时被称为双相抑郁研发治疗双相抑郁的新药时, 既要研究其对抑郁发作的治疗作用, 也要研究其预防 ( 轻 ) 躁狂 / 抑郁发作的作用针对抑郁发作进行短期试验时, 其主要疗效终点通常是以量表评分的变化值来表示, 也可以用有效者的比例表示通常, 评估抑郁发作的症状量表的减分率达到 50% 被认为有效 ( 有临床意义的疗效 ) 也可以使用其他定义, 如缓解率, 但必须在试验方案中论证这些定义的合理性试验方案中, 应设定评分量表症状缓解划界分数, 如 :HAMD 17 7 分或 MARDS 10 分为无抑郁症状, 并要论证划界分数的合理性评价长期试验的主要疗效指标取决于临床试验的设计在平行对照设计试验中, 主要疗效终点与短期试验相同, 即终点的症状评分与基线值之间的变化率或变化值治疗失败所造成的脱落率可以作为一项重要的次要终点指标随机撤药试验中, 主要疗效指标通常是以患者复燃率和 / 或出现的时间表示选择其中之一作为主要标准和所选标准的临床相关性取决于入选患者的类型和试验目的, 有临床意义的恶化或复燃必须在试验方案中予以定义, 可采用经验证的评价量表进行评分确定必须在试验方案中论证其合理性应该有足够长的随机治疗时间, 以确保有足够数量的症状加重患者 ( 事件发生率 ), 达到与阳性对照药或安慰剂对比有合理的统计学把握度要求症状加重患 18

19 者必须与因其他原因退出的患者明确区分开分析时应仔细考虑因病例脱落和处理脱落的分析方法可能引起的偏倚通过抗抑郁药物治疗单相抑郁的研究结果可以部分推测出其治疗双相抑郁的疗效但是药物用于双相抑郁的研究结果 ( 比如 : 非典型抗精神病药物心境稳定剂 ) 则不能用于推测其治疗单相抑郁发作的疗效其余一般内容, 可参考治疗抑郁症药物临床试验技术指导原则 3. 适应症治疗双相障碍根据 DSM-Ⅳ 诊断标准, 当仅有一次躁狂发作时, 即可以诊断为双相障碍但是通常双相障碍患者的疾病发展过程中既出现 ( 轻 ) 躁狂发作, 也出现抑郁发作因此, 当某种药物申请用于双相障碍适应症时, 应确证该药治疗双相障碍急性发作期和预防复发的疗效换言之, 即包括其对 ( 轻 ) 躁狂 / 抑郁发作的治疗作用, 又能够长期预防 ( 轻 ) 躁狂 / 抑郁发作当一种药物仅对双相障碍的某一发作相有治疗作用时 ( 例如治疗急性躁狂发作 ), 也要明确它对双相障碍的另外一种发作相是否有影响 ( 例如导致躁狂相转为抑郁相 ) 即使在仅申请用于急性期治疗的适应症时, 也有必要关注长期或维持治疗的疗效由于药物的药理机制和设定的对照药物治疗谱的有效性不同, 决定了每种药物的实际研发是不同的当批准上市许可时, 也可将治疗 ( 轻 ) 躁狂 / 抑郁发作与预防 ( 轻 ) 躁狂 / 抑郁发作分开考虑例如 : 典型抗精神病药物用于治疗急性躁狂发作所以, 当能够证明药物治疗某种特定的适应症有效时, 批准这种适应症也是合理的 19

20 当研发某种药物用于治疗双相障碍, 通常是预期用于双相 Ⅰ 型障碍患者如果特别指明探究其用于双相 Ⅱ 型障碍的疗效时, 应验证其对治疗轻躁狂发作, 以及预防 ( 轻 ) 躁狂 / 抑郁发作的有效性评估双相障碍的疗效标准, 可参考治疗躁狂发作和双相障碍抑郁发作 4. 适应症预防复发药物预防双相障碍 ( 轻 ) 躁狂和抑郁症状复发的疗效必须通过长期研究来验证应该完整记录研究中出现抑郁和 ( 轻 ) 躁狂复发患者例数研究中出现 ( 轻 ) 躁狂或抑郁发作患者的比例和出现 ( 轻 ) 躁狂或抑郁发作的时间, 对于评价药物预防复发的疗效均很重要对这两项数据均应进行统计分析研究者应使用在急性期研究中所用的评定量表对复发情况进行评估在试验前应明确定义 ( 轻 ) 躁狂和抑郁发作症状稳定前驱期症状复发的标准, 参考其他可比性数据或可利用的文献资料, 并在试验方案中讨论其合理性 5. 快速循环发作或其他亚型适应症当用于其他状况, 比如 : 快速循环发作或混合性发作的患者时, 同样需要上述这样考虑目前的患者数据不足以给出更多的建议但是, 因快速循环发作被定义为一年至少发作四次, 疗效标准可以考虑定义为临床发作次数减少针对特定亚型的适应症, 比如快速循环发作或混合性发作, 需要 20

21 进行专门的研究对于其他情况, 比如针对难治性患者, 则缺少患者数据来提出可行性的建议从快速循环发作的研究中得出的数据资料不能用于推测整个双相障碍患者人群的状况 ( 二 ) 疗效评估工具药物的疗效应当通过症状量表进行评价评定工具 ( 症状量表 ) 选择的合理性需要通过检验质量指标 ( 信度效度灵敏度 ) 进行验证临床研究实施前应对研究者进行评估患者的相关培训在试验前和试验期间, 应对每位评分者在疗效和安全性量表使用上的可信度进行测试, 以保证其一致性 1. 躁狂发作 Bech-Rafaelsen 躁狂量表 (BRMAS) 和 Young 躁狂量表 (YMRS) 是信度和效度得到公认的测量工具两者均可以用于躁狂发作急性期和维持治疗的研究, 评价躁狂症状严重程度临床总体印象量表 (CGI) 评分可以作为次要评价指标虽然这种量表对评价疗效变化大小并不灵敏, 但是可以通过这个量表对临床相关疗效整体印象给予评价可以使用抑郁量表, 如汉密尔顿抑郁量表 17 项 (HAMD 17 ) 蒙哥马利 - 阿斯伯格抑郁量表 (MADRS), 对由躁狂相转为抑郁相的患者进行评估 21

22 2. 双相障碍抑郁发作常用于单相抑郁研究的抑郁量表如 :HAMD 17 和 MADRS, 可用于双相抑郁的研究在试验方案中应说明哪种量表作为主要评价指标此外, 也可使用 CGI 作为次要评价指标 3. 快速循环发作或混合发作上面提到的量表均可以使用七. 安全性评价应记录在试验过程中出现的所有不良事件, 特别是导致退出试验的严重不良事件和各种不良事件需要判断并记录这些不良事件与试验药物的关系不良事件的分级应遵照精神类药物研究所用的标准对药物不良反应 (ADRs) 脱落和治疗过程中死亡病例进行单独分析在药物临床试验中, 对确定的 ADRs, 应当讨论其与治疗时间治疗剂量恢复时间患者年龄及其他有关因素的关联性注意根据药物对不同受体的作用特点, 对所研究药物潜在的不良反应进行评价 ( 由研究者直接询问 ) 特别关注抗多巴胺能抗胆碱能抗组胺能 5- 羟色胺能 α- 肾上腺素能 γ- 氨基丁酸 (GABA) 系统介导的不良反应在临床观察资料的基础上, 辅助相关的实验室检查和心电图检查在适宜时, 可选用特定的评定量表 ( 一 ) 锥体外系症状 (EPS) 对药物引起的锥体外系症状, 应采用经过验证以及专门设计的评 22

23 分量表评估其严重程度应探索 EPS 的剂量 - 反应关系当需要确认任何一个锥体外系不良反应时, 都需要通过与至少一个阳性对照药物进行对比研究得到证实此类研究最好将试验药物设计为两个不同剂量组, 其中至少一个 ( 有效 ) 剂量显示出有效, 而不出现 EPS 并从临床和统计学意义两方面进行考虑另外, 要说明对照药物和剂量选择的合理性迟发性运动障碍 (TD) 是一种通常出现在抗精神病药物长期治疗后的不良反应应当在药品说明书中说明发生这种不良反应的可能性与其他类型的 EPS 相同, 针对涉及迟发性运动障碍的药物需要有与阳性对照药的比较结果的支持应说明治疗时间的合理性注意, 在清洗期, 应区分出之前已经存在的急性和 / 或迟发性 EPS ( 二 ) 恶性综合征 (NMS) 恶性综合症是值得特别关注的所有抗精神病药物都曾报告 NMS 因此, 应全面研究并报告这些可能发生的病例一般在临床研发项目中不能排除试验药物引起 NMS 的可能性因此即便实际没有发生 NMS 的病例报告, 也应在这类药物的说明书中提到发生 NMS 的可能性 ( 三 ) 精神方面不良事件精神方面不良事件可能与疾病本身有关, 也可能与试验药物有关应根据所研究的药品以及与不同受体可能的相互作用, 研究药物对精神方面的不良事件应特别注意转相事件的发生在不良事件数据中, 应采用经过验证的评分量表对药物引起的精神方面不良反应进行评估 23

24 ( 四 ) 对认知功能的不良作用应使用经过验证的评分量表监测试验药物对认知功能的不良影响还应研究对认知反应时间驾驶以及镇静作用程度的影响在青少年人群中, 应从安全性和疗效两个角度去讨论试验药物与诸如记忆学习学校表现等具体问题的关系同样, 特殊的不良事件应通过专门设计的研究给予证实 ( 五 ) 自杀应采用经过验证的评分量表评估试验药物导致自杀想法和行为的可能性 ( 如测定自杀观念的 InterSePT 量表或 C-SSRS) 应对自杀患者的陈述或行为进行描述性总结, 监测从自杀意念到自杀死亡的自杀事件发生率 ( 六 ) 心血管系统不良事件应密切监察心血管系统不良事件特别注意心律失常和直立性低血压, 尤其是试验药物对 QT 间期延长的影响 ( 七 ) 血液学不良事件少应特别注意粒细胞缺乏症再生障碍性贫血以及血小板计数减 ( 八 ) 内分泌不良事件应特别关注性功能障碍泌乳男性乳房发育和体重增加根据新药的药理特性, 有必要对神经内分泌相关指标 ( 例如催乳 24

25 素 ) 进行研究的影响对青少年人群应特别关注并密切监测药物对生长发育和性成熟 ( 九 ) 代谢方面不良事件应采用标准实验室定期检查对体重糖代谢和脂代谢的影响应充分描述试验药物的代谢特征, 并与安慰剂和阳性对照药进行比较 ( 十 ) 胃肠道不良事件应特别注意恶心呕吐厌食稀便或腹泻便秘等 ( 十一 ) 泌尿系统不良事件应特别注意尿频口渴和肾功能障碍 ( 十二 ) 反跳 / 撤药现象 / 依赖性停止治疗时可能发生反跳和 / 或撤药现象设计试验应包括对这些现象的研究在某些短期和长期临床试验中, 治疗需要突然中断, 应对受试的患者进行适当时间的随访, 而在其他试验中可能更适合逐渐中断治疗, 这取决于药物的作用机制应在适当时间对发生的反跳和 / 或撤药现象进行评估为研究新药发生药物依赖性的可能性或有可能发生药物依赖性的适应症时, 需进行动物研究根据动物研究的结果决定是否需要进行进一步的人体研究 25

26 ( 十三 ) 药物过量提供有关意外服药过量或蓄意中毒临床特征和治疗措施方面可利用的信息 ( 十四 ) 其他不良事件记录可能出现的其他不良事件, 如 : 意识模糊癫痫发作脱发肝功能异常或高氨血症等 ( 十五 ) 长期安全性按照 ICH E1 指导原则, 安全性评价应包括一定数量和代表性人群暴露药物的长期安全性数据 26

27 定义双相障碍 (DSM-Ⅳ TR) 双相 I 障碍有 6 组诊断标准 : 单次躁狂发作, 最近发作为轻躁狂, 最近发作为躁狂, 最近发作为混合性, 最近发作为抑郁, 最近发作未能标明双相 I 障碍, 单次躁狂发作用于第一次躁狂发作, 其余的诊断标准用于有过心境发作的个体的目前 ( 或最近 ) 的发作 1. 双相 I 障碍, 单次躁狂发作 A. 仅有一次躁狂发作, 过去没有重性抑郁发作注 : 反复发作的定义为从抑郁转变为躁狂或有至少 2 个月无躁狂症状的间歇期 B. 躁狂发作不能用分裂情感障碍来解释, 也不是附加于精神分裂症分裂样精神障碍妄想性精神障碍或其他未加标明的精神病性障碍的症状标明 ( 目前或最近的发作 ): 严重程度精神病性症状或缓解程度紧张症表现产后起病 2. 双相 I 障碍, 最近发作为轻躁狂 A. 目前 ( 或最近 ) 为轻躁狂发作 B. 以往最少有一次躁狂发作或混合发作 C. 心境症状引起具有临床意义的苦恼或社交职业或其他重要功能的损害 D. A 项和 B 项的心境发作不能用分裂情感障碍来解释, 也不是附加于精神分裂症分裂样精神障碍妄想性精神障碍或其他未加标明的精神病性障碍的症状标明 : 纵向病程 ( 伴和不伴发作期间的恢复 ) 27

28 季节性类型 ( 仅对于重性抑郁发作的类型使用 ) 快速循环 3. 双相 I 障碍, 最近发作为躁狂 A. 目前 ( 或最近 ) 为躁狂发作 B. 以往最少有一次重性抑郁发作躁狂发作或混合发作 C. A 项和 B 项的心境发作不能用分裂情感障碍来解释, 也不是附加于精神分裂症分裂样精神障碍妄想性精神障碍或其他未加标明的精神病性障碍的症状标明 ( 目前或最近的发作 ): 严重程度精神病性症状或缓解程度紧张症表现产后起病标明 : 纵向病程 ( 伴和不伴发作期间的恢复 ) 季节性类型 ( 仅对于重性抑郁发作的类型使用 ) 快速循环 4. 双相 I 障碍, 最近发作为混合发作 A. 目前 ( 或最近 ) 为混合发作 B. 以往最少有一次重性抑郁发作躁狂发作或混合发作 C. A 项和 B 项的心境发作不能用分裂情感障碍来解释, 也不是附加于精神分裂症分裂样精神障碍妄想性精神障碍或其他未加标明的精神病性障碍的症状 28

29 标明 ( 目前或最近的发作 ): 严重程度精神病性症状或缓解程度紧张症表现产后起病标明 : 纵向病程 ( 伴和不伴发作期间的恢复 ) 季节性类型 ( 仅对于重性抑郁发作的类型使用 ) 快速循环 5. 双相 I 障碍, 最近发作为抑郁 A. 目前 ( 或最近 ) 为重性发作 B. 以往最少有一次躁狂发作或混合发作 C. A 项和 B 项的心境发作不能用分裂情感障碍来解释, 也不是附加于精神分裂症分裂样精神障碍妄想性精神障碍或其他未加标明的精神病性障碍的症状标明 ( 目前或最近的发作 ): 严重程度精神病性症状或缓解程度慢性紧张症表现忧郁特征不典型特征产后起病标明 : 纵向病程 ( 伴和不伴发作期间的恢复 ) 29

30 季节性类型 ( 仅对于重性抑郁发作的类型使用 ) 快速循环 6. 双相 I 障碍, 最近发作未能标明 A. 除了持续时间以外, 目前 ( 或最近 ) 症状符合躁狂发作轻躁狂发作混合发作或重性抑郁发作的诊断标准 B. 以往最少有一次躁狂发作或混合发作 C. 心境症状引起具有临床意义的苦恼或社交职业或其他重要的功能损害 D.A 项和 B 项的心境发作不能用分裂情感障碍来解释, 也不是附加于精神分裂症分裂样精神障碍妄想性精神障碍或其他未加标明的精神病性障碍的症状 E.A 项和 B 项的心境症状不是由于物质 ( 如成瘾药物处方药物或其他治疗 ) 或躯体情况 ( 如甲状腺功能亢进 ) 的直接生理效应所致标明 : 纵向病程 ( 伴和不伴发作期间的恢复 ) 季节性类型 ( 仅对于重性抑郁发作的类型使用 ) 快速循环 7. 双相 II 障碍 ( 反复的重性抑郁发作, 伴有轻躁狂发作 ) A. 存在 ( 或病史上有 ) 一次或多次重性抑郁发作 B. 存在 ( 或病史上有 ) 至少一次轻躁狂发作 C. 从未有过躁狂发作或混合性发作 D.A 项和 B 项中的心境症状都不能归结于分裂情感性障碍, 也不是附加于精神分裂症分裂样精神障碍妄想性精神障碍或其他未加标明的精神病性障碍的症状 30

31 E. 这些症状在临床上给患者造成了明显的痛苦烦恼, 或者社交职业或其他重要功能的损害标明 ( 目前发作或最近发作 ): 轻躁狂 : 目前 ( 或最近 ) 为轻躁狂发作抑郁 : 目前 ( 或最近 ) 为重性抑郁发作标明 ( 只用于目前或最近的重性抑郁发作, 只要它是最近的心境发作类型 ): 严重程度精神病性症状或缓解程度慢性紧张症表现忧郁表现不典型表现产后起病标明 : 纵向病程 ( 伴和不伴发作期间的恢复 ) 季节性类型 ( 仅对于重性抑郁发作的类型使用 ) 快速循环英文缩略语 BP: Bipolar Disorder, 双相障碍 DSM-Ⅳ:The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-IV, 精神疾病的诊断和统计手册第四版 ICD-10:International Classification of Diseases-10, 国际疾病分类第 10 版 31

32 参考文献 : 1. 中华医学会, 沈其杰主编, 双相障碍防治指南. 北京大学医学出版社,2007; 邓伟, 贺佳主编, 临床试验设计与统计分析. 人民卫生出版社, 2012; ICH: E7 E9 E11 4. SFDA/CDE: 化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则 ;2007 年 8 月 23 日颁布 ; 5. Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP). Note for guidance on clinical investigation of medicinal products for the treatment and prevention of bipolar disorder. European Medicines Agency. ific_guideline/2009/09/wc pdf 6. 治疗双相障碍的药物临床试验设计考虑要点治疗双相障碍的药物临床有效性和安全性评价要点. 32

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<4D F736F F D20D6CEC1C6D2D6D3F4D6A2D2A9CEEFC1D9B4B2CAD4D1E9BCBCCAF5D6B8B5BCD4ADD4F2> 治疗抑郁症药物临床试验技术指导原则 ( 征求意见稿 ) 国家食品药品监督管理总局药品审评中心 2013 年 12 月 1 目录一概述... 3 二临床试验设计的总体考虑... 5 ( 一 ) 临床药理学研究... 6 1. 药效学... 6 2. 药代动力学... 7 3. 药物相互作用研究... 7 ( 二 ) 关键性临床试验的设计... 7 1. 试验人群... 7 (1) 诊断标准...