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通班
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匹伐他汀钙片说明书说明书修订日期核准日期 :2008 年 9 月 28 日修改日期 :2010 年 12 月 5 日药品名称匹伐他汀钙片商品名力清之 (LIVALO KOWA) 英文名 Pitavastatin Calcium Tablets 汉语拼音 Pifatatinggai Pian

1 匹伐他汀钙片说明书说明书修订日期核准日期 :2008 年 9 月 28 日修改日期 :2010 年 12 月 5 日药品名称匹伐他汀钙片商品名力清之 (LIVALO KOWA) 英文名 Pitavastatin Calcium Tablets 汉语拼音 Pifatatinggai Pian 分子式分子量成份本品活性成份为匹伐他汀钙化学名称 :(+)- 顺式 {(3R,5S,6E)-7-[2- 环丙基 -4-(4- 氟苯基 )-3 喹啉基 ]-3,5- 二羟基 -6- 庚酸 } 单钙盐化学结构式 : 分子式 :C 50H 46CaF 2N 2O 8 分子量 : 性状 1 / 12

2 本品为淡粉色薄膜衣片, 除去薄膜衣后显橙色适应症高胆固醇血症家族性高胆固醇血症注意事项 : 1. 用前必须进行充分检查, 确认患有高胆固醇血症家族性高胆固醇血症后再考虑使用本制剂 2. 由于对家族性高胆固醇血症中纯合体没有使用经验, 所以在治疗上只有判定为不得不使用的情况, 才考虑作为 LDL- 血液成分部分清除等非药物疗法的辅助治疗而考虑使用本制剂规格 2mg 用法用量通常, 成人一日 1 次, 晚饭后口服匹伐他汀钙 1~2mg 按照年龄和治疗反应适当增减剂量, 在 LDL 胆固醇降低不充分的情况下可以增量, 每日最大给药量为 4mg 注意事项 : 1. 肝病患者给药时, 初始给药量为每日 1mg, 最大给药量为每日 2mg ( 参照 [ 慎重给药 ][ 药代动力学 ] 项 ) 2. 由于随着本制剂给药量 ( 血药浓度的 ) 的增加, 会有横纹肌溶解症有关的不良事件发生, 因此增量至 4mg 时, 要充分注意 CK(CPK) 升高肌红蛋白尿肌肉痛及无力感等横纹肌溶解症前期症状 ( 国外临床试验中 8mg 以上的给药由于横纹肌溶解症及相关不良事件的发生而终止 ) 不良反应本药在日本批准上市前进行的临床试验,886 例患者中有 197 例 (22.2%) 出现了不良反应自 ( 他 ) 觉症状的不良反应 50 例 (5.6%), 主要症状包括腹痛药疹倦怠感麻木瘙痒等临床检查值异常有 167 例 (18.8%), 主要是 γ-gtp 升高 CK(CPK) 升高血清 ALT(G PT) 血清 AST(GOT) 升高等上市后的安全性监测中 20,002 例中有 1,210 例 (6.0%) 出现了不良反应 ( 第 5 次安全性定 2 / 12

3 期报告时 ) 在中国实施的进口临床试验中, 在服用匹伐他汀的 227 例患者中, 有 23 例 (10.1%) 出现了不良反应其中主要表现为胃肠功能障碍,2mg 剂量组出现胃肠功能障碍的发生率为 6.3%,0. 9% 的病人在使用中肝脏转移酶升高超过 3 倍以上, 在 4mg 组有 1 例 (1/109) 出现 CK 大于 10 倍的升高 1. 严重不良反应 1) 横纹肌溶解症 ( 发生率不明 ): 可能会出现以肌肉痛乏力感 CK(CPK) 升高血及尿中的肌球蛋白升高为特征的横纹肌溶解症, 伴随横纹肌溶解症的发生, 可能会出现急性肾功能衰竭等严重的肾功能障碍, 出现这种情况时, 应停止给药 2) 肌病 ( 发生率不明 ): 可能会出现肌病, 所以如出现广泛的肌肉痛肌肉压痛或明显 CK (CPK) 升高时须停止给药 3) 肝功能障碍黄疸 ( 不到 0.1%): 可能会出现伴随 ALT(GPT) AST(GOT) 显著升高的肝功能障碍黄疸, 所以应定期进行肝功能检查, 发现异常应停止给药, 进行妥善处理 4) 血小板减少 ( 发生率不明 ): 可能会出现血小板减少, 所以应注意进行血液检查, 发现异常应停止给药, 进行妥善处理 2. 其他不良反应 ( 日本资料 ) 注 1) 过敏症消化系统注 2) 肝脏肾脏 0.1%~2.0% 不到 0.1% 发生率不明出疹瘙痒荨麻疹红斑嗳气恶心胃不快感腹口渴消化不良腹痛腹胀便泻秘口内炎呕吐食欲不振舌炎 AST(GOT) 升高 ALT(GPT) 胆红素升高胆碱酯酶升高升高 γ-gtp 升高 AL-P 升高 LDH 升高尿频 BUN 升高血清肌酐上升注 3) 肌肉精神神经系统 CK(CPK) 升高肌肉痛乏肌肉痉挛力感头痛头重感麻木眩晕僵硬感困倦失眠 3 / 12

4 血液贫血血小板减少粒细胞减少白细胞减少嗜酸细胞增多白细胞增多球蛋白上升血清抗球蛋白试验阳性化内分泌睾酮降低醛固酮降低醛固酮升高 ACTH 升高皮质醇升高其他倦怠感抗核抗体阳性化心悸疲劳感皮肤疼痛潮热关节痛浮肿视物模糊视觉闪烁耳闭塞感尿潜血尿酸值上升血清 K 上升血清 P 上升味觉异常注 1) 此时应停止给药注 2) 进行充分的观察出现异常情况应作停止给药等妥善处理注 3) 有可能出现横纹肌溶解症的前期症状, 所以应充分观察, 必要时停止给药发生频率根据批准时及安全性监测的合计计算出来禁忌 1. 下列患者禁止给药 : 1) 对本制剂成份有既往过敏史的患者 2) 重症肝病患者或胆道闭塞的患者 ( 这些患者服用本药可能导致血药浓度升高, 不良反应发生频率增高, 并有使肝功能进一步恶化的可能 ) ( 参照 [ 药代动力学 ] 项 ) 3) 正服用环孢菌素的患者 [ 可能导致血药浓度升高, 不良反应发生频率增高可能发生横纹肌溶解症等严重的不良反应 ]( 参照 [ 药物相互作用 ][ 药代动力学 ] 项 ) 4) 孕妇及可能妊娠的妇女和哺乳期妇女 ( 参照 [ 孕妇及哺乳期妇女用药 ] 项 ) 2. 以下患者原则上禁止给药, 但如有必要可慎重给药 : 肾功能相关的临床检查值异常的患者, 只限于判断本药与贝特类药物在临床上不得不合并用药的情况 [ 易引起横纹肌溶解症 ] ( 参照 [ 药物相互作用 ] 项 ) 注意事项 1. 慎重给药 ( 以下患者需慎重给药 ) 1) 肝病患者或有既往史的患者酒精中毒者 ( 本药物主要分布和作用于肝脏, 有使肝功能 4 / 12

5 进一步恶化的可能另外, 对酒精中毒者, 有易出现横纹肌溶解症的报告 ) 2) 肾病患者或有既往史的患者 ( 横纹肌溶解症的报告病例大多是有肾功能障碍的患者, 另外发现伴随横纹肌溶解症可以发生急剧的肾功能恶化 ) 3) 正在服用贝特类药物 ( 苯扎贝特等 ), 烟酸的患者 [ 易出现横纹肌溶解症 ]( 参照 [ 药物相互作用 ] 项 ) 4) 甲状腺机能低下症患者遗传性肌疾病 ( 肌营养障碍等 ) 或有家族史患者药物性肌障碍的既往史患者 [ 有易出现横纹肌溶解症的报告 ] 5) 老年患者 ( 参照 [ 老年患者用药 ]) 2. 重要的基本注意事项在使用本药的情况下以下几点要充分注意 1) 使用本药前, 首先采用治疗高脂血症的基本疗法食物疗法, 以及减少如高血压吸烟等引起缺血性心脏病的危险因素和进一步运动疗法 2) 从服药开始到 12 周之间至少要检查肝功能 1 次, 以后定期 ( 如半年 1 次 ) 检查 3) 服药过程中要定期检查血中脂质值, 如发现对治疗无反应时应停止给药 3. 使用注意事项交付患者本药剂时, 指导患者将 PTP 包装的药剂从 PTP 板中取出后服用 ( 有由于误服 PTP 板, 硬角刺入食道粘膜, 引起穿孔, 并发纵隔炎等严重合并症的报告 ) 4. 其他注意事项狗的经口给药试验 (3mg/kg/ 日以上 3 个月,1mg/kg/ 日以上 12 个月 ) 发现有白内障的发生但其他动物 ( 大鼠猴子 ) 未见类似情况发生孕妇及哺乳期妇女用药 1. 孕妇或可能妊娠的妇女禁止给药关于妊娠中给药安全性还未得到证实动物实验 ( 大鼠 ) 的围产期和哺乳期给药试验 (1mg/kg 以上 ) 中, 雌性动物在分娩前后出现死亡另外在兔的器官形成期给药试验 (0.3mg/kg 以上 ) 中也发现雌性动物的死亡给予大鼠大量的其他 HMG-CoA 还原酶抑制剂时出现胎儿骨骼畸形的报告还有人类在妊娠 3 个月内服用了其他的 HMG-CoA 还原酶抑制剂后出现了胎儿先天性畸形的报告 2. 哺乳期禁止给药动物试验 ( 大鼠 ) 发现会向乳汁转移儿童用药 5 / 12

6 儿童用药的安全性尚未得到证实 ( 没有使用经验 ) 老年患者用药一般的高龄患者都生理功能下降, 如发现不良反应则应注意减量使用 ( 有易出现横纹肌溶解症的报告 ) 药物相互作用本制剂几乎不被肝的药物代谢酶 P450(CYP) 代谢 (CYP2C9 有很少的代谢 ) 1. 合并用药禁忌 ( 不要合并使用 ) 药物名称临床症状处理方法机制危险因素环孢 ( 菌 ) 素易出现伴随急剧的肾功能恶化的横纹肌溶解症等严重不良事件由于环孢素使本药的血药浓度上升 (Cmax 6.6 倍,AUC 4.6 倍 ) 2. 原则合并用药禁忌 ( 原则上不合并使用 ) 肾功能检查值异常的患者, 原则上是不能合并用药的, 只有在临床上判断为不得不使用的情况下才可以慎重合并使用药物名称临床症状处理方法机制危险因素贝特类药物苯扎贝特等易出现伴随急剧肾功能恶化的横纹肌溶解症如果发现有自觉症状 ( 肌肉痛乏力感 ) CK(CPK) 升高血和尿中的肌球蛋白升高以及血清肌酐升高等肾功能恶化的情况, 应立刻停止使用本药危险因素 : 出现与肾功能相关的临床检验值的异常 3. 合并用药注意事项 ( 合并用药时须注意的事项 ) 药物名称临床症状处理方法机制危险因素贝特类药物苯扎贝特等烟酸考来西胺易出现伴随急剧肾功能恶化的横纹肌溶解症如果发现有自觉症状 ( 肌肉痛乏力感 ) CK(CPK) 升高血及尿中的肌球蛋白升高以及血清肌酐升高等肾功能恶化的情况, 应立刻停止使用本药因有使本药的血药浓度降低的可能性, 故服用考来西胺后需间隔充分时间后再服用本与有无肾功能障碍无关, 两种药物都有引起横纹肌溶解症的报告危险因素 : 有肾病的情况同时给药可能会降低本药的吸收 6 / 12

7 药药物过量药物过量尚无特殊治疗措施一旦出现药物过量, 应根据需要采取对症治疗及支持性治疗措施由于大量匹伐他汀与血浆蛋白结合, 血液透析不能明显加速匹伐他汀的清除临床试验 1. 临床疗效以高胆固醇血症患者 ( 包括家族性高胆固醇血症患者 ) 为研究对象进行的临床试验 ( 包括双盲对照试验 ) 中, 每日 1 次给药匹伐他汀钙 1-4mg, 给药周各种临床试验共进行了 862 例的统计结果证实了其确切的血清脂质改善效果给药 8 周时的总胆固醇降低率为 28% LDL - 胆固醇的降低率为 40% 给药前甘油三酯在 150mg/dL 以上的患者, 其甘油三酯的降低率为 2 6% 老年患者中总胆固醇的降低率和非老年患者相比未见差异以高胆固醇血症患者为研究对象进行的长期给药试验 (28~52 周 ) 中, 证实了该药的持续稳定的血清脂质改善效果以家族性高胆固醇血症患者为研究对象进行的长期给药试验 (52~ 104 周 ) 中, 也证实了其降低总胆固醇 LDL- 胆固醇的效果以高胆固醇血症的中国患者为研究对象, 进行了随机化试验通过应用匹伐他汀钙 2mg 或 4m g 进行 8 周的治疗,LDL- 胆固醇的降低率分别为 32% 36% 接受匹伐他汀钙 2mg 治疗的中国高胆固醇血症患者中有 70% 以上接受匹伐他汀钙 4mg 治疗的中国高胆固醇血症患者中有约 85% 以上 LDL- 胆固醇和总胆固醇分别降低了 20% 以上 2. 对老年患者血中甾体激素的影响以年龄在 70 岁以上的高胆固醇血症患者 34 例为对象,1 日 1 次连续 8 周口服匹伐他汀钙 2mg, 未发现血中甾体激素的异常变动 3. 对合并糖尿病患者的糖代谢影响以合并有 2 型糖尿病的高胆固醇血症患者 33 例为研究对象,1 日 1 次连续 8 周口服匹伐他汀钙 2 mg, 发现对血糖控制的影响很小药理毒理匹伐他汀钙是通过拮抗性抑制合成胆固醇途径所必须的限速酶 -HMG-CoA 还原酶, 从而阻止肝脏内胆固醇的合成其结果促进了肝脏内的 LDL 受体表达, 使从血中到肝脏的 LDL 摄取增加, 因此血浆总胆固醇下降另外, 由于肝脏内持续的胆固醇合成障碍, 也导致了向血液中 7 / 12

8 分泌的 VLDL 减少, 从而血浆中的甘油三酯下降 1.HMG-CoA 还原酶的抑制作用匹伐他汀钙在利用大鼠的肝微粒体的试验中, 对 HMG-CoA 还原酶具有拮抗性的阻断作用, 阻断作用的 IC 50 值为 6.8nM( 体外试验 ) 2. 胆固醇的合成抑制作用匹伐他汀钙在利用人肝癌由来细胞 (HepG2) 的试验中, 对于胆固醇合成有抑制作用呈浓度相关性 ( 体外试验 ) 另外, 经口给药的肝脏抑制胆固醇的合成作用是有选择性的 ( 大鼠 ) 3. 降血脂作用口服匹伐他汀钙可显著降低血浆中的总胆固醇和甘油三酯 ( 狗豚鼠 ) 4. 抑制脂质蓄积和内膜肥厚的作用匹伐他汀钙可以抑制载有氧化的 LDL 巨嗜细胞 ( 小鼠单球由来株细胞 ) 内胆甾醇酯的蓄积 ( 体外试验 ) 另外, 经口服给药对于颈动脉磨损的模型也有明显的抑制内膜肥厚的作用 ( 兔子 ) 5. 作用机制 1)LDL 受体表达的促进作用匹伐他汀钙对于 HepG2 细胞的 LDL 受体 mrna 的表达起促进作用, 增加 LDL 的结合量, 摄取量,ApoB 的分解量 ( 体外试验 ) 另外, 口服时, 与用量正相关地促进 LDL 受体的表达 ( 豚鼠 ) 2)VLDL 分泌降低作用口服匹伐他汀钙, 可明显地降低 VLDL- 甘油三酯的分泌 ( 豚鼠 ) 药代动力学 1. 国外健康成人的体内动态 1) 单次口服给药的血药浓度日本健康成年男性各 6 名空腹单次口服匹伐他汀钙 2mg,4mg 时, 血浆中主要存在原形药物和其主要代谢产物内酯体 2mg 给药后的原形药物的药代动力参数如下表所示食物对于原形药物药代动力学的影响为 : 餐后单次给药和空腹单次给药相比, 出现 T max 延迟和 C max 的下降, 但餐前和餐后给药的 AUC 无明显差异 Tmax(h) Cmax(ng/mL) AUC(ng h/ml) 空腹 / 12

9 餐后在对健康成年中国男性进行的 1~8mg 用量范围的匹伐他汀钙口服给药 Ⅰ 期临床试验中, 和日本人比较, 虽血药浓度稍低, 但匹伐他汀的任一用量均在给药后迅速进入血浆, 达到最高血药浓度后, 呈 2 相或 3 相性衰减本试验中, 未发现中国人和日本人药代动力学参数的明显差异, 也未发现饮食对药代动力学参数的影响 2) 重复口服给药时的血药浓度日本 6 名健康成年男性早餐后每日一次口服匹伐他汀钙 4mg, 连续 7 日重复给药, 药代动力学参数如下表所示, 重复给药引起的变动很小,T 1/2 约为 11 小时 Tmax(h) Cmax(ng/mL) Cmin(ng/mL) AUC(ng h/ml) T1/2(h) 给药第一天给药第七天另外, 高龄者 6 名与非高龄者 5 名每日一次连续 5 天口服匹伐他汀钙 2mg 时, 两组的药代参数无明显差异在对健康成年中国男性进行的 1~4mg 用量范围的匹伐他汀钙连续 7 日口服重复给药 Ⅰ 期临床试验中, 匹伐他汀在给药的第 2~3 天达到稳态, 几乎没有蓄积性本试验中, 未发现中国人和日本人药代动力学参数的明显差异 3) 与环孢素合并用药时的血药浓度日本 6 名健康成年男性 1 日 1 次连续 6 天口服匹伐他汀钙 2mg, 第 6 天匹伐他汀钙给药前 1 小时, 9 / 12

10 单次口服给药环孢素 2mg/kg, 血浆中浓度 AUC 增加到 4.6 倍,C max 增加到 6.6 倍 4) 与贝特类药物合并用药时的血药浓度 ( 非日本数据 ) 24 名健康成人 1 日 1 次连续 6 天口服匹伐他汀钙 4mg, 从第 8 天开始与非诺贝特和吉非罗齐合并用药 7 天, 血浆中浓度 (AUC) 非诺贝特增加到 1.2 倍, 吉非罗齐增加到 1.4 倍 2. 肝功能障碍者的体内动态 1) 肝硬化患者 ( 非日本人数据 ) 肝硬化患者 12 名和健康成人 6 名单次口服匹伐他汀钙 2mg 时, 血浆中浓度与健康成人相比 Ch ild-pugh grade A 患者的 C max 为健康成人的 1.3 倍,AUC 为 1.6 倍 Child-Pugh grade B 患者的 C max 为健康成人的 2.7 倍,AUC 为 3.9 倍 2) 脂肪肝日本肝功能障碍者 ( 脂肪肝 )6 名与肝功能正常者 6 名 1 日 1 次连续 7 天口服匹伐他汀钙 2mg, 对药物动态的影响很小 3. 尿中排泄日本健康成年男性各 6 名分别单次口服匹伐他汀钙 2mg,4mg, 尿中的药物排泄率很低, 原形药物不到 0.6%, 内酯体不到 1.3%, 总计不到 2% 日本健康成年男性 6 名连续 7 天每日一次口服匹伐他汀钙 4mg, 尿中原形药物和内酯体的排泄率从第 1 次给药到第 7 天给药没有增加, 并随着停止给药而迅速减少 4. 代谢匹伐他汀钙在体内通过环化为内酯体, 侧链的 β 氧化, 喹啉环的羟基化和葡萄糖醛酸或氨基乙璜酸内聚化等方法进行代谢, 主要通过粪便排泄 ( 大鼠, 狗 ) 在人体内, 发现血中有原形药物和其主要代谢产物内酯体, 其他代谢产物如丙酸的衍生物, 8- 羟基化体只发现极少量的存在同样尿中也只发现极少量的原形药物内酯体脱氢内酯体 8- 羟基化体和它们的内聚体 5. 药物代谢酶 10 / 12

11 匹伐他汀钙在采用人肝微粒体的代谢试验中, 只有很少被代谢, 主要由 CYP2C9 产生 8 位羟基体 ( 体外试验 ) 在对于 CYPF 分子种类的模型基质的抑制试验中,CYP2C9 的基质甲苯磺丁脲,CYP3A4 的基质睾酮的代谢没有影响 ( 体外试验 ) 6. 血浆蛋白结合率匹伐他汀钙血浆蛋白结合率很高, 在人血浆及 4% 人血清白蛋白中的结合率为 %, 在 0.06% 人 α 1 酸性糖蛋白结合率为 94.3%-94.9%( 体外试验 ) 贮藏遮光, 密封保存包装 PTP 包装,7 片 / 每盒 10 片 / 盒有效期 36 个月执行标准进口药品注册标准 JX 批准文号 2mg 进口药品注册证号 H 生产企业企业名称 : 兴和株式会社公司地址 : 日本名古屋市中区锦三丁目 6-29 网址 : 中国联络处地址 : 兴和 ( 上海 ) 医药咨询有限公司上海市黄浦区西藏中路 268 号来福士广场办公楼 2905 室邮政编码 : 电话 : / 12

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1 用前必须进行充分检查, 确认患有高胆固醇血症家族性高胆固醇血症后再考虑使用本品 2 由于对家族性高胆固醇血症中纯合体没有使用经验, 所以在治疗上只有判定为不得

1 用前必须进行充分检查, 确认患有高胆固醇血症家族性高胆固醇血症后再考虑使用本品 2 由于对家族性高胆固醇血症中纯合体没有使用经验, 所以在治疗上只有判定为不得核准日期 2008 年 11 月 04 日修改日期 2012 年 06 月 05 日 2014 年 08 月 04 日匹伐他汀钙片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用药品名称通用名称 : 匹伐他汀钙片英文名称 :Pitavastatin Calcium Tablets 汉语拼音 :Pifatatinggai