微循环障碍, 重要脏器的灌流不足和细胞功能代谢障碍, 由此引起的全身性危重的病理过程 一 病因与分类 ( 一 ) 休克的病因休克是强烈的致病因子作用于机体引起的全身危重病理过程, 常见的病因有 : 1. 失血与失液 (1) 失血大量失血可引起失血性休克, 见于外伤 胃溃疡出血 食管静脉曲张出血及产后

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1 第三篇循环系统 第五章循环系统功能障碍 心脏和血管组成了循环系统, 其基本功能是以一定的血流量灌注各器官组织, 从而确保不断给组织 细胞提供代谢所需的氧气和营养物质, 并及时带走各种代谢产物, 以维持生命不息, 保证新陈代谢能不断进行 血液循环的动力就来自心脏协调地收缩和舒张, 因此心脏自然就成了循环系统中的中枢 循环系统功能障碍或循环衰竭, 概括说即指心血管功能障碍, 导致组织有效灌流量降低, 不能满足机体代谢需要的综合征, 称为循环衰竭 (circulatory failure) 它包括心力衰竭和外周循环衰竭 两者可单独存在 ( 如心力衰竭可不引起外周循环衰竭, 外周循环衰竭如低血容量性休克时, 可不伴有心力衰竭 ), 也可同时或前后发生 ( 如心源性休克 ) 第一节休克 休克是外来语 shock 的音译, 是涉及临床各科常见的危重病症, 战伤主要的死亡原因, 由于死亡率高, 发病机制尚未完全阐明, 一直受到医学界的重视 休克 (shock) 一词源自希腊文, 意为震荡和打击 自 1743 年法国医师 Henri Francois Le Dran 第一个用 休克 一词描述病人因创伤引起的危重临床状态以来, 对休克的认识和研究已有二百多年的历史 早在 1895 年,Wasen 就把休克病人的临床症状经典地描述为 面色苍白或紫绀 四肢湿冷 脉搏细速 尿少 神志淡漠, 随后 Crile 补充了重要的体征 : 低血压 这是从整体水平上对休克的症状和体征作出的生动描述, 至今仍指导休克的诊断 在第一次及第二次世界大战期间, 由于大量伤员死于休克, 迫使人们对休克机制进行了较系统的研究 发现上述各系统的临床表现都源于循环系统功能障碍, 认为休克是在各种致休克因子 ( 如创伤失血 严重感染等 ) 作用下, 机体产生强烈应激反应, 引起心血管系统过度兴奋, 继而转向抑制, 以致外周血管张力低下, 血管扩张, 血容量与之不相适应, 造成血容量相对不足, 因此血压呈进行性下降, 所以把休克看作是一种急性外周循环衰竭 (peripheral circulatory failure) 而血管运动中枢麻痹和小动脉血管扩张引起血压下降是休克发生发展的关键, 并主张使用肾上腺素类血管收缩药治疗休克, 但以后的临床实践发现, 使用这类升压药后, 部分休克病人获救, 但有些病人病情并没有逆转, 甚至反而恶化 本世纪 60 年代以后, 通过大量实验研究发现, 各种不同原因引起的休克, 都有一个共同的发病环节, 即交感 - 肾上腺系统强烈兴奋, 导致有效循环血量减少, 微循环发生障碍, 与生命有关的重要器官血液灌流不足, 从而导致细胞损害, 组织器官功能障碍 微循环障碍则是各类休克发展过程中的共同通路, 这就是休克的微循环学说 该学说认为休克发病的关键不在于血压, 而在于血流, 其机制不是交感 - 肾上腺系统衰竭或麻痹, 而是交感 - 肾上腺系统强烈兴奋 基于认识上的进步, 临床上治疗措施有了根本性修正, 结合补液应用血管活动药, 甚至用血管扩张药改善微循环, 从而提高了休克病人抢救的成功率 但对一些过程比较复杂的休克 ( 如感染性休克 ) 仍感棘手 20 世纪 70 年代以来, 体液因子在疾病中的意义受到学者们的重视,20 世纪 80~90 年代以来, 随着分子生物学理论和技术的进展, 细胞因子的作用又成为研究的热点, 从而把对休克的研究, 由整体和组织系统水平, 推向细胞和分子生物学水平 现代的研究表明 : 休克是各种强烈致病因子作用和机体引起的急性循环障碍, 其特点是

2 微循环障碍, 重要脏器的灌流不足和细胞功能代谢障碍, 由此引起的全身性危重的病理过程 一 病因与分类 ( 一 ) 休克的病因休克是强烈的致病因子作用于机体引起的全身危重病理过程, 常见的病因有 : 1. 失血与失液 (1) 失血大量失血可引起失血性休克, 见于外伤 胃溃疡出血 食管静脉曲张出血及产后大出血等 休克的发生取决于血量丢失的速度和丢失量, 一般 15 分钟内失血少于全血量 10% 时, 机体可通过代偿使血压和组织灌流量保持稳定 若快速失血量超过总血量 20% 左右, 即可引起休克, 超过总血量 50% 则往往导致迅速死亡 (2) 失液剧烈呕吐 腹泻 肠梗阻 大汗淋漓导致失液 体液丢失也可引起有效循环血量的锐减 2. 烧伤大面积烧伤, 伴有血浆大量丢失, 可引起烧伤性休克, 烧伤性休克早期与疼痛及低血容量有关, 晚期可继发感染, 发展为败血症休克 3. 创伤严重创伤可导致创伤性休克 尤其是在战争时期多见, 这种休克的发生与疼痛和失血有关 以上三种休克共同环节都有血容量降低, 可统称为低血容量性休克 4. 感染严重感染特别是革兰氏阴性细菌感染常可引起感染性休克 在革兰氏阴性细菌引起的休克中, 细菌内毒素起着重要作用 静脉注入内毒素可引起内毒素休克 (endotoxic shock) 感染性休克常伴有败血症, 故又称败血症休克 (septic shock) 败血症休克按血流动力学的特点分为两型 : 低动力型休克和高动力型休克 5. 过敏给过敏体质的人注射某些药物 ( 如青霉素 ) 血清制剂或疫苗可引起过敏性休克, 这种休克属 Ⅰ 型变态反应 发病机制与 IgE 及抗原在肥大细胞表面结合, 引起组胺和缓激肽大量入血, 造成血管床容积扩张, 毛细血管通透性增加有关 过敏性休克和感染性休克都有血管床容量增加 感染性休克时, 血细胞粘附, 引起微循环淤滞 高动力型的感染性休克和过敏性休克时血管扩张, 血管床面积增加, 有效循环血量相对不足, 导致组织灌流及回心血量减少 6. 急性心力衰竭大面积急性心肌梗死 急性心肌炎 心包填塞及严重心律紊乱 ( 房颤与室颤 ), 引起心输出量明显减少, 有效循环血量和灌流量下降, 称为心源性休克 7. 强烈的神经刺激剧烈疼痛, 高位脊髓麻醉或损伤, 可引起神经源性休克 ( 二 ) 休克的分类引起休克的原因很多, 分类方法也不一 比较常用的分类方法是 : 1. 按休克的病因分类 : (1) 失血性休克 (hemorrhagic shock) (2) 烧伤性休克 (burn shock) (3) 创伤性休克 (traumatic shock) (4) 感染性休克 (infectious shock) (5) 过敏性休克 (anaphylactic shock) (6) 心源性休克 (cardiogenic shock) (7) 神经源性休克 (neurogenic shock) 2. 按休克时血液动力学的特点分类 : (1) 低排高阻型休克 : 亦称低动力型休克 (hypodynamic shock), 其血液动力学特点是心脏排血量低, 而总外周血管阻力高 由于皮肤血管收缩, 血流量减少, 使皮肤温度降低, 故又称为 冷性休克 (cold shock) 本型休克在临床上最为常见 低血容量性 心源性 创伤

3 性和大多数感染性休克均属本类 (2) 高排低阻型休克 : 亦称高动力型休克 (hyperdynamic shock), 其血液动力学特点是总外周血管阻力低, 心脏排血量高 由于皮肤血管扩张, 血流量增多, 使皮肤温度升高, 故亦称 暖性休克 (warm shock) 部分感染性休克属本类 3. 按休克的始动环节分类 : 尽管休克的原始病因不同, 但有效灌流量减少是多数休克发生的共同基础, 而实现有效灌流的基础 :1 需要足够血量 2 需要正常血管舒缩功能 3 需要正常心泵功能 各种病因一般都是通过以上三个环节而影响组织有效灌流量 (1) 低血容量性休克 (hypovolemic shock) 为血量减少引起的休克, 见于失血 失液或烧伤等情况 血量减少导致静脉回流不足, 心输出量下降, 血压下降, 由于减压反射受抑制, 交感神经兴奋, 外周血管收缩, 组织灌流量进一步减少 (2) 血管源性休克 (vasogenic shock) 血管床的总容量很大, 毛细血管内表面积达 6000m 2 以上, 正常毛细血管是交替开放的, 大部分处于关闭状态, 毛细血管血量仅占总血量 6% 左右 如果全部开放, 仅肝毛细血管就可以容纳全身血量 休克时由于组织长期缺血 缺氧 酸中毒和组胺及一氧化氮等活性物质的释放, 造成血管张力低下, 加上白细胞 血小板在微静脉端粘附, 造成微循环血液淤滞, 毛细血管开放数增加, 导致有效循环血量锐减 过敏性休克时, 由于组胺 激肽 补体 慢反应物质作用, 使后微动脉扩张, 微静脉收缩, 微循环淤血, 通透性增加 感染性休克中的高动力型休克, 是由于扩血管因子的作用大于缩血管因子的作用, 引起高排低阻的血流动力学特点 而神经源性休克是由于麻醉或损伤和强烈的疼痛抑制交感缩血管功能, 引起一过性的血管扩张和血压下降, 此时微循环灌流不一定明显减少, 有人认为不属于真正的休克 (3) 心源性休克是由于急性心泵功能衰竭或严重的心律紊乱 ( 心室纤维震颤等 ) 而导致的休克, 常见于大面积急性心肌梗死 心外科手术 心缺血再灌注损伤等 心源性休克发病的中心环节是心输出量迅速降低 ( 心脏指数 CI 2.2 L/min m 2 ), 血压可显著下降 心源性休克发病急骤, 死亡率高, 预后差 二 休克的分期与发病机制自从 60 年代提出休克的微循环障碍学说以来, 此后许多实验与临床观察进一步论证并丰富了该学说的理论, 对休克的认识从临床表现逐步深入到本质, 认识到休克是一个以急性微循环障碍为主的综合征, 不同病因所致休克其共同特征为体内重要器官微循环处于低灌流状态 按微循环障碍学说的观点, 休克就是由于有效循环血量锐减, 所致重要生命器官血液灌流不足和细胞功能紊乱 微循环 (microcirculation) 一词是指微动脉与微静脉之间微血管的血液循环, 是循环系统最基本的结构, 是血液和组织细胞间进行物质代谢交换的最小功能单位, 这一单位主要受神经体液的调节 交感神经支配小动脉 微动脉和微静脉平滑肌上的肾上腺能 - 受体, - 受体兴奋时血管收缩, 血流减少 微血管壁上平滑肌 ( 包括毛细血管前括约肌 ) 也受体液因素的影响, 如儿茶酚胺 血管紧张素 Ⅱ 血管加压素 TXA 2 和内皮素等引起血管收缩 ; 而组胺 激肽 腺苷 乳酸 PGI 2 内啡肽 肿瘤坏死因子和一氧化氮则引起血管舒张 正常生理情况下, 全身性血管收缩物质浓度很少变化, 微循环血管平滑肌, 特别是毛细血管前括约肌有节律地收缩与舒张, 主要由局部产生的舒血管物质进行反馈调节, 以保证毛细血管交替性开放 ( 图 3-5-1)

4 图 毛细血管灌流的局部反馈调节示意图 以典型的失血性休克为例休克时按微循环的改变大致可分为三个时期 : 1. 缺血性缺氧期 ( 代偿期 ) (1) 微循环及组织灌流在休克早期全身的小血管, 包括小动脉 微动脉 后微动脉 毛细血管前括约肌和微静脉 小静脉都持续痉挛, 口径明显变小, 其中主要是毛细血管前阻力 ( 由微动脉 后微动脉和毛细血管前括约肌组成 ) 增加显著, 微血管运动增强, 同时大量真毛细血管网关闭, 此时微循环内血流速度显著减慢, 流态由线流变为粒线流, 甚至粒流, 不时出现齿轮状运动, 开放的毛细血管减少, 毛细血管血流限于直捷通路, 动静脉短路开放, 组织灌流量减少, 出现少灌少流, 灌少于流的情况, 组织器官发生缺血缺氧 所以该期称为缺血性缺氧期 (ischemic anoxia phase)( 图 3-5-2B) (2) 微循环障碍的机制出现微循环血管持续痉挛的始动因素是交感 - 肾上腺髓质系统兴奋, 已证明休克时血中儿茶酚胺含量比正常高几十倍甚至几百倍 不同的病因引起交感 - 肾上腺髓质系统兴奋的机制不一 : 低血容量性休克 心源性休克由于血压低, 减压反射被抑制, 引起心血管运动中枢及交感 - 肾上腺髓质兴奋, 儿茶酚胺大量释放, 使小血管收缩 ; 烧伤性休克时由于疼痛刺激引起交感 - 肾上腺髓质系统兴奋, 血管收缩往往比单纯失血为甚 ; 败血症休克时, 血中的儿茶酚胺的浓度也明显升高, 有人解释可能与内毒素有拟交感神经系统的作用有关 休克时儿茶酚胺大量释放, 既刺激 - 受体, 造成皮肤 内脏血管明显痉挛, 又刺激 - 受体, 引起大量动静脉短路开放, 构成了微循环非营养性血流通道, 使器官微循环血液灌流锐减 继发于始动机制之后, 体内产生的其他各种体液因子, 如血管紧张素 Ⅱ 加压素 血栓素 内皮素 心肌抑制因子, 及白三烯类物质等进一步加强了血管收缩 (3) 微循环变化的代偿意义该期为代偿期 (compensatory stage), 其代偿意义表现在以下几个方面 : 1 容量血管收缩 : 肌性微静脉和小静脉收缩, 肝脾储血库收缩, 可以迅速而短暂地增加回收血量, 减少血管床容量, 以利于动脉血压的维持 因为静脉系统属于容量血管, 可容纳总血量的 60%~70%, 这种代偿起到 自身输血 的作用, 是休克时增加回心血量的 第一道防线

5 图 休克各期微循环变化示意图 左侧小图为右图中方框部份的放大 2 组织液返流入血 : 由于微动脉 后微动脉和毛细血管比微静脉对儿茶酚胺更敏感, 导致毛细血管前阻力比后阻力更大, 毛细血管中流体静压下降, 促使组织液进入血管, 起到 自身输液 的作用, 这是休克时增加回心血量的 第二道防线 据测定, 中度失血的病例, 毛细血管再充盈量每小时达 50~120ml, 成人组织液入血总共可达 1500ml 此时血液稀释, 血细胞压积降低 3 微循环反应的不均一性导致血液重新分布 : 由于不同器官的血管对儿茶酚胺反应不一, 皮肤 内脏 骨骼肌 肾的血管 受体密度高, 对儿茶酚胺的敏感性较高, 收缩更甚,

6 而脑动脉和冠状动脉血管则无明显改变, 平均动脉压在 7~18kPa 范围内, 微血管可进行自我调节, 使灌流量稳定在一定水平 这种微循环反应的不均一性, 保证了心 脑主要生命器官的血液供应 为了满足与生命有关的器官微循环血流灌流, 交感 - 肾上腺髓质系统兴奋, 除了对微血管产生直接作用外, 还可通过心率加快, 心肌收缩力加强, 提高心输出量, 以及增加外周阻力, 来提高组织器官灌流压, 以满足组织器官血流灌注 起到积极代偿意义, 故此期也称为休克的代偿期 (4) 临床表现该期病人在临床上表现为脸色苍白 四肢冰凉 出冷汗 脉搏细速 脉压减少 尿量减少 烦躁不安 ( 图 3-5-3) 该期血压可骤降( 如大失血 ), 也可略降, 甚至正常 ( 代偿 ), 但是脉压可有明显减小, 所以血压下降并不是判断早期休克的指标 由于血液的重新分配, 心脑灌流可以正常, 所以早期休克的病人, 神志一般是清楚的 该期为休克的可逆期, 应尽早消除休克的动因, 控制病变发展的条件, 及时补充血容量, 恢复循环血量, 防止向休克期发展 图 休克早期的临床表现及机制 2. 淤血性缺氧期 ( 可逆性失代偿期 ) 如果休克的原始病因不能及时除去, 病情继续发展, 交感 - 肾上腺髓质系统长期过度兴奋, 组织持续缺血和缺氧, 病情可发展到休克淤血性缺氧期, 又称休克期 (1) 休克期的微循环及组织灌流早期研究失血性休克时证明 ; 休克持续到一定的时间, 内脏微循环中的血管运动现象首先消失, 终末血管床对儿茶酚胺的反应性降低, 此时血液不再局限于通过直捷通路, 而是经过毛细血管前括约肌大量涌入真毛细血管网, 此时微动脉和后微动脉痉挛也较前减轻, 内脏微循环出现灌而少流和血液淤滞的现象, 所以称为淤血性缺氧期 (stagnant anoxia phase) 用显微电视测定结果发现 在失血性休克和创伤性休克时该期微静脉往往扩张并非见到持续收缩的现象, 微循环的淤滞是由于微静脉端血流缓慢 红细胞发生聚集 白细胞滚动 粘附 贴壁嵌塞 血小板聚集 血粘度增加 微血流流态的改变所致, 引起毛细血管的后阻力大于前阻力, 组织灌而少流, 灌大于流, 该期真毛细血管开放数目虽然增多, 但血流更慢, 甚至 泥化 (sludge) 淤滞, 使组织器官仍处于严重的低灌

7 流状态, 缺氧更为加重 ( 见图 3-5-2C) (2) 微循环淤滞的机制 1 酸中毒 : 长期缺血和缺氧引起组织氧分压下降 CO 2 和乳酸堆积, 发生酸中毒 酸中毒导致平滑肌对儿茶酚胺的反应性降低 2 局部代谢产物作用 : 长期缺血和缺氧引起局部血管扩张, 代谢产物增多, 如微血管周围的肥大细胞, 释放组胺增多,ATP 分解的产物腺苷增多, 细胞分解代谢增强时的 K + 释出增多, 在缺氧和致炎因子作用下, 激肽系统激活, 激肽类物质生成增多, 这些都可以造成血管扩张 3 内毒素作用 : 除病原微生物感染引起的败血症外, 休克后期常有肠源性细菌 ( 大肠杆菌 ) 和脂多糖 (LPS) 入血 LPS 和其他毒素可以通过补体系统 激肽系统 细胞因子多种途径, 引起血管扩张, 导致持续性低血压 4 血液流变学的改变 ; 近年血液流变学 (hemorheology) 的研究表明, 血液流变学的改变, 在休克期微循环淤血的发生发展中起着非常重要的作用 休克期血流变慢, 轴流消失, 白细胞贴壁 滚动, 粘附于内皮细胞上, 加大了毛细血管的后阻力, 这种粘附是由细胞表面粘附分子 (cell adhesion molecules, CAMs) 所介导 首先是白细胞和内皮细胞的可逆性粘附, 这主要由内皮细胞表达的 P- 选择素和 E- 选择素介导的白细胞滚动 (rolling), 并引起白细胞激活 然后再由细胞表面粘附分子介导两者紧密粘附 参与血细胞粘附的白细胞粘附分子 (Leu-CAMs) 属整合素家族, 它是一类糖蛋白, 由 3 个异二聚体亚单位组成, 每个亚单位有共同的 链 (CD 18 ), 但 链各不相同, 称为 CD 11a CD 11b CD 11c, 它存在于白细胞膜上, 受 PAF LTB 4 C 3a C 5a TXA 2 及佛波醇脂激活产生 ; 而内皮细胞在 TNF IL-1 LPS 及氧自由基刺激下, 产生细胞间粘附分子 -1(intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1) 和内皮细胞 - 白细胞粘附分子 (endothelial leukocyte adhesion molecule, ECAM), 起着 CD 11 /CD 18 的粘附受体的作用, 使白细胞紧密粘附在内皮细胞上, 粘附并被激活的白细胞通过释放氧自由基和溶酶体酶导致内皮细胞和其他组织细胞损伤, 进一步加重微循环障碍及组织损伤 此外, 由于缺血缺氧微血管通透性增加导致的液体外渗, 血液浓缩, 血浆粘度增加, 血细胞压积增大, 红细胞聚集, 血小板粘附聚集, 都是造成微循环血流变慢, 血液泥化 淤滞, 甚至血流停止的重要机制 (3) 休克期微循环淤血的后果 : 该期属失代偿期 (decompensatory stage), 微循环血管床大量开放, 血液分隔并淤滞在内脏器官, 如肠 肝和肺, 造成有效循环血量的锐减, 静脉充盈不良, 回心血量减少, 心输出量和血压进行性下降 此期交感 - 肾上腺髓质更为兴奋, 血液灌流量继续进行性下降, 组织缺氧日趋严重, 形态恶性循环 由于毛细血管后阻力大于前阻力, 血管内流体静压升高, 自身输液停止, 血浆外渗到组织间隙 此外由于组胺 激肽 前列腺素 E 和心肌抑制因子等引起毛细血管通透性增高, 促进了血浆外渗, 加上组织间液亲水性增加, 出现血管外组织间水分被封闭和分隔在组织间隙, 引起血液浓缩, 血细胞压积升高, 血液粘滞度进一步增加, 促进了红细胞聚集, 造成有效循环血量进一步减少, 促进了恶性循环

8 图 休克期临床表现及机制 由于回心血量的进行性减少, 血压进行性下降, 当平均动脉压小于 7kPa 时, 心脑血管失去自身调节, 冠状动脉和脑血管灌流不足, 出现心脑功能障碍, 甚至衰竭 (4) 临床表现休克期病人的主要临床表现是血压进行性下降, 心搏无力, 心音低钝, 病人神志由淡漠转入昏迷, 肾血流量严重不足, 出现少尿甚至无尿, 脉搏细弱频速, 静脉塌陷, 皮肤紫绀, 可出现花斑 ( 图 3-5-4) 研究该期的全身微循环和血流动力学变化对防治休克有重要的指导作用, 如临床上对该期治疗除了病因学治疗外, 针对该期发病学微循环淤滞的特点, 采用纠正酸中毒以提高血管对活性药物的反应 ; 充分输液以扩充血容量, 在低血容量性休克时, 不但要补充已丢失的血量, 而且要补足血浆外渗滞留在组织间隙的血浆量 ; 使用血管活性药物甚至用扩血管药物疏通微循环, 而不是长期滥用拟交感的缩血管药物 以上治疗措施可以收到很好的效果, 大大降低了休克病人的死亡率, 所以这一期也称为可逆性失代偿期 3. 休克的难治期 ( 不可逆期 ) 本期是休克发展的晚期 当失代偿期持续较长时间以后, 休克进入难治期 (refractory stage) 或不可逆期 (irreversible phase), 此时采取输血补液及多种抗休克治疗措施, 休克状态仍难以纠正 其微循环变化为失代偿期时出现的某些脏器的微循环淤滞和障碍更加严重 由于它不像休克由代偿期进入失代偿期时, 微循环表现由缺血变为淤血那样有显著的特征, 因此无论是动物实验还是在临床实践中, 迄今都还缺乏从微循环障碍和临床角度判断休克失代偿后 可逆 和 不可逆 的标准, 尤其在临床上, 二者几乎不可能划分 因此有人把本期包括在失代偿期之内, 认为难治性休克仅仅为休克病人失代偿期临终前的一种表现 从目前的资料看来, 微循环的衰竭和细胞 器官功能障碍是导致休克难治的重要原因 (1) 难治期的微循环及组织灌流微循环变化概括如下 : 1 微血管发生麻痹性扩张, 对血管活性药物反应性显著下降 实验证明该期微动脉 毛细血管前括约肌 微静脉发生麻痹性扩张, 毛细血管内血流停滞, 对任何血管活性药物均失去反应 2 毛细血管出现无复流现象 有实验证明, 难治性失血性休克动物, 在输血补液治疗以后, 有一个大循环和微循环不

9 同步恢复的过程, 此时血压可一度回升, 但微循环灌流量无明显改善, 毛细血管中淤滞停止的血流未能恢复, 即出现无复流 (no-reflow) 现象 由于心 脑等重要生命器官微循环灌流量无明显恢复, 回升的血压不久又开始下降, 以至动物死亡 激活的血管内皮细胞和白细胞对血液流变学 微血管口径及血管通透性的影响, 尤其到晚期并发 DIC, 是产生无复流现象的病理生理基础 3 DIC 形成 虽然不能证明休克晚期病程中都有 DIC 现象, 即并非所有休克患者都一定发生 DIC, DIC 并非休克的必经时期 然而, 部分休克病晚期确实合并发生 DIC, 但应该指出, 有些休克, 并不一定要发展到晚期才发生 DIC 例如, 严重创伤和烧伤时组织因子的大量释放, 感染中毒时, 细菌内毒素等可通过多种不同途径激活凝血系统, 引起 DIC 因此这些原因引起的休克,DIC 往往发生较早 休克过程中一旦发生 DIC, 则预后不良 此时, 因为微循环内微血管扩张, 有大量微血栓阻塞, 随后由于凝血因子耗竭, 继发性纤溶活性亢进, 及纤维蛋白降解产物作用, 导致出血, 微循环血流停止, 表现为不灌不流, 组织得不到足够的氧气和营养物质供应, 最终将造成器官功能障碍和衰竭 此期由于微血管平滑肌麻痹, 对任何血管活性药物均失去反应, 所以又称为微循环衰竭期 ( 图 3-5-2D) (2) DIC 形成的机制 1 血液流变学的改变休克 Ⅱ 期血液流变学的改变在晚期更加严重, 微循环中血流更加缓慢, 使血小板和红细胞易于聚集成团, 促进 DIC 的发生 2 凝血系统的激活严重缺血 缺氧 酸中毒或内毒素等都可损伤血管内皮细胞, 暴露带负电的胶原纤维, 从而激活内源性凝血系统 ; 创伤和烧伤所致的休克常伴有大量组织破坏, 组织因子释放, 中性粒细胞在内毒素的刺激下也可释放组织因子, 从而启动外源性凝血系统 3 其它促凝物质的释放烧伤性休克时红细胞破坏释放 ADP 可启动血小板的释放反应, 使促凝物质入血, 促进凝血过程 4 PGI 2 /TXA 2 平衡失调休克时血管内皮细胞损伤后生成和释放前列环素 (PGI 2 ) 减少, 而内皮下胶原暴露又易引起血小板的粘着和聚集, 释放 TXA 2 增多 PGI 2 有抑制血小板聚集和扩张小血管的作用,TXA 2 则可促进血小板的聚集和小血管的收缩 PGI 2 /TXA 2 平衡失调可促进 DIC 的发生 5 单核 - 巨噬细胞系统功能下降休克原始病因 ( 如内毒素 溶血 ) 的作用和休克时血液灌流量减少, 使单核 - 巨噬细胞系统功能降低或被封闭, 不能清除已激活的凝血因子和已形成的纤维蛋白, 也可促使 DIC 的发生 (3) DIC 的影响和后果 DIC 一旦发生, 将使循环障碍更加严重, 休克病情进一步恶化, 这是因为 : 1 广泛的微血管阻塞进一步加重微循环障碍, 使回心血量进一步减少 ; 2 凝血物质消耗 继发纤溶的激活等因素引起出血, 从而使血容量减少 ; 3 凝血与纤溶过程中的产物, 纤维蛋白肽和纤维蛋白降解产物 (FDP) 和某些补体成分, 增加了血管通透性, 加重了微血管舒缩功能紊乱 ; 4 可溶性纤维蛋白多聚体和其裂解产物等都能封闭单核吞噬细胞系统, 因而使来自肠道的内毒素不能被充分清除 5 器官栓塞 梗死, 加重了器官急性功能衰竭, 这样就给治疗造成极大的困难 (4) 临床表现 1 循环衰竭 : 该期微血管平滑肌发生麻痹, 对任何血管活性药物均失去反应, 所以又称为微循环衰竭期 动脉血压进行性下降, 脉搏细弱频速, 中心静脉压降低, 静脉塌陷, 出现循环衰竭, 以至病人死亡

10 2 合并 DIC:DIC 是休克晚期的一种并发症 一旦发生 DIC, 它将使病情恶化, 对微循环和器官功能产生严重的影响 其中包括微血栓阻塞微循环和 DIC 引起的出血将促进有效循环血量减少, 使中性静脉压 心输出量 血压显著下降,DIC 带来脏器的栓塞梗死, 引起器官功能不全或衰竭 3 重要器官功能不全或衰竭 : 休克晚期由于微循环淤血的不断加重和 DIC 的发生, 使全身微循环灌流量严重不足, 细胞受损以至细胞死亡 缺氧 酸中毒 休克时产生的体液因子, 尤其是溶酶体酶 氧自由基 大量炎症介质的释放, 导致全身炎症反应综合征的发生, 使重要生命器官包括心 脑 肺 肾 肠等脏器出现多器官功能不全, 甚至多系统器官功能衰竭 (multiple system organ failure, MSOF) 休克发展到 DIC 或生命重要器官功能衰竭对临床治疗带来极大的困难, 通常称该期为 不可逆 性休克或难治性休克 休克的分期及机体主要变化见图 图 休克的发展过程 ( 分期 ) 及其主要机制示意图 现将休克发病机制概括如图 3-5-6

11 图 休克发病机制示意图 三 休克的细胞代谢改变及器官功能障碍 自从 60 年代提出休克的微循环障碍学说以来, 休克的发病机制得到进一步阐明, 临床 治疗取得了突破性进展 微循环障碍学说认为细胞代谢障碍是继发于微循环障碍之后发生

12 的, 是由于缺氧和酸中毒引起的损伤 但随后一些研究发现 :1 休克时细胞膜电位变化发生 在血压降低之前 ;2 细胞功能恢复可促进微循环恢复 ;3 器官微循环灌流恢复后, 器官功能 却没有恢复 ;4 促进细胞功能恢复的药物, 取得了抗休克的疗效 以上说明休克时细胞损伤 也可以是原发的, 是由于休克原始动因直接损伤所致的 因此近年来特别重视休克发生发展 中的细胞机制, 提出了休克细胞 (shock cell) 的概念, 并且已积累了许多资料, 促使对休克本 质的认识逐步深入到细胞和分子水平 ( 一 ) 细胞代谢障碍 1. 供氧不足 糖酵解加强 休克时微循环严重障碍, 组织低灌流和细胞缺氧, 细胞内最早发生的代谢变化是从优先 利用脂肪酸供能转向优先利用葡萄糖供能 由于缺氧 糖有氧氧化受阻, 使 ATP 生成显著 减少, 无氧酵解增强, 乳酸生成显著增多 2. 能量不足 钠泵失灵 钠水内流 无氧情况下, 糖酵解供能远比有氧时经三羧酸循环供能少 1 分子葡萄糖经酵解只产生 2 个 ATP, 而经三羧酸循环可产生 36 个 ATP ATP 不足, 细胞膜上的钠泵 (Na + -K + -ATP 酶 ) 运转失灵, 因而细胞内 Na + 增多, 而细胞外 K + 增多, 从而导致细胞水肿和高钾血症 3. 细胞酸中毒 缺氧时糖酵解加强, 丙酮酸不能氧化转变为乳酸, 同时肝也不能充分摄取乳酸转变为葡 萄糖, 高乳酸血症是造成局部酸中毒的原因 此外由于灌流障碍 CO 2 不能及时清除也加重 了酸中毒 ( 二 ) 细胞的损伤与凋亡 1. 细胞的损伤 (1) 细胞膜的变化用微电极和电镜观察发现, 细胞膜是休克时最早发生损伤的部位 缺氧 ATP 减少 高钾 酸中毒及溶酶体酶的释放, 自由基引起的脂质过氧化, 都会造成细胞膜的损伤, 出现离子泵功能障碍, 水 Na + 和 Ca 2+ 内流, 细胞内水肿, 跨膜电位明显下降 (2) 线粒体的变化休克时线粒体肿胀, 致密结构和嵴消失, 钙盐沉集, 线粒体破坏, 线粒体损伤后, 造成呼吸链障碍, 氧化磷酸化障碍, 能量物质进一步减少 (3) 溶酶体的变化休克时缺血 缺氧和酸中毒, 引起溶酶体肿胀, 空泡形成, 溶酶体 酶释放 血浆溶酶体酶主要来自缺血的肠 肝 胰等器官 溶酶体酶, 包括酸性蛋白酶 ( 组 织蛋白酶 ) 和中性蛋白酶 ( 胶原酶和弹性蛋白酶 ) 和 葡萄糖醛酸酶, 其主要危害是引起细胞自 溶, 消化基底膜, 激活激肽系统等 当胰腺外分泌腺细胞的溶酶体破裂释出组织蛋白酶, 分 解胰腺组织蛋白, 而生成由 3~4 个含硫氨基酸组成的分子量约为 500D 的水溶性小分子多 肽 它具有抑制心肌收缩力的作用, 故称为心肌抑制因子 (myocardial depressant factor, MDF) 此外, 它还能强烈收缩腹腔内脏小血管, 抑制网状内皮系统 因而它可以加剧休克时心血管 系统功能的损伤 溶酶体非酶性成分可以引起肥大细胞脱颗粒, 释放组胺以及增加毛细血管 通透性和吸引白细胞, 加重休克的病理过程 ( 图 3-5-7)

13 图 休克时 ATP 减少, 导致细胞器肿胀 钠泵障碍 蛋白质合成不足 2. 细胞凋亡已证实休克时全身各细胞主要包括血管内皮细胞 嗜中性粒细胞 单核 - 巨噬细胞 淋巴细胞 主要脏器的实质细胞除了可以发生变性坏死外均可发生凋亡, 用非致死量的 TNF IL-1 H 2 O 2 NO 攻击内皮细胞可导致内皮细胞 嗜中性粒细胞和巨噬细胞凋亡, 电泳可出现细胞凋亡的 DNA 断裂的梯状图带, 小鼠腹腔注射内毒素 6~8h 后用末端标记法 (TUNEL 法 ) 证实肠粘膜上皮细胞 3 -OH 末端被 FITC-dUTP 标记, 大量细胞 DNA 链断裂, 发生凋亡, 盲肠结扎穿刺造成败血症模型 18~24h 后肺泡上皮细胞 肝星状细胞 肾小管上皮细胞及心肌细胞均发生凋亡 休克时细胞凋亡是细胞损伤的一种表现, 也是重要器官功能衰竭的基础之一 ( 三 ) 重要器官功能衰竭 1. 急性肾功能衰竭各种类型休克常伴发急性肾功能衰竭称为休克肾 (shock kidney) 临床表现为少尿 同时伴有氮质血症 高钾及代谢性酸中毒 休克时由于肾灌流不足, 很容易发生少尿和氮质血症 最初没有发生肾小管坏死时, 恢复肾灌流后, 肾功能立刻恢复, 称为功能性肾功能衰竭 (functional renal failure) 或肾前性功能衰竭 (prerenal failure); 休克持续时间较长, 严重的肾缺血或肾毒素可发生急性肾小管坏死 (acute tubular necrosis, ATN), 即使恢复肾灌流后, 肾功能不可能立刻逆转, 只有在肾小管上皮修复再生后, 肾功能才能恢复, 称为器质性肾功能衰竭 (prenchymal renal failure) 2. 急性呼吸功能衰竭严重休克病人晚期, 在脉搏 血压和尿量平稳以后, 常发生急性呼吸衰竭 尸检时见肺重量增加, 呈褐红色, 有充血 水肿 血栓形成及肺不张, 可有肺出血和胸膜出血, 透明膜形成等重要病理变化, 这些病变称为休克肺 (shock lung), 临床表现呼吸窘迫, 进行性代氧血症, 属于急性呼吸窘迫综合征 (acute respiratory distress syndrome, ARDS) 范畴 休克肺约占休

14 克死亡人数的 1/3, 其发生的机制与休克动因通过补体 - 白细胞 - 氧自由基损伤呼吸膜 ( 毛细血管内皮和肺泡上皮 ) 有关 近年国内学者的工作证明, 来自肺血管内皮细胞中的黄嘌呤氧化酶作用下产生的氧自由基, 可能是损伤呼吸膜的原发因素, 白细胞呼吸爆发产生的氧自由基和溶酶体酶起到继发和放大作用,ARDS 发生还与许多炎症介质均有关 上述休克肺的病理变化可影响肺的通气功能, 妨碍气体弥散, 改变部分肺泡通气和血流的比例, 增加死腔样通气和 / 或功能性分流, 但以换气功能障碍为主, 引起进行性低氧血症和呼吸困难, 从而导致急性呼吸衰竭甚至死亡 3. 心功能障碍除了心源性休克伴有原发性心功能障碍以外, 在其他类型休克早期, 由于机体的代偿, 冠状动脉流量能够维持, 因此心泵功能一般不受到显著的影响 但是随着休克的发展, 动脉血压进行性降低, 使冠状动脉流量减少, 从而心肌缺血缺氧, 加上其他因素的影响, 心泵功能发生障碍, 有可能发生急性心力衰竭 休克持续时间越久, 心力衰竭也越严重, 并可产生心肌局灶性坏死和心内膜下出血 图 EES 反映心室收缩末期压力 - 容积关系 EES 不受前后负荷的影响, 虚线示不同前负荷压力 - 容积环, 实线示不同后负荷压力 - 容积环 测定休克时的心功能比较复杂, 受原发疾病影响, 也受前后负荷的影响, 休克时前后负荷均发生迅速变化 Sagawa 从心室收缩末期压力 (P ES )- 容积 (V ES -V d ) 关系提出心肌收缩性能的新指标, 并测定各种不同前后负荷下压力 容积曲线可连成一条直线, 这一直线的斜度称为 E ES [E ES =P ES /(V ES -V d )] E ES 作为心收缩性能的指标, 它与其他心肌力学指标相比, 更少受前后负荷的干扰 ( 图 3-5-8) 动物用去甲肾上腺素后, 心肌收缩性能增加, 其斜度上移, 而注入内毒素 1~2h 后心肌收缩性能下降, 其斜度下移 ( 图 3-5-9) Goldforb 曾用此指标测内毒素休克前及注入细菌后 和 120min 时心肌收缩性能的变化, 发现凡 E ES 斜度降低者往往死亡 E ES 斜度未降者存活率高, 说明心功能障碍严重影响休克的预后

15 图 狗注入去甲肾上腺素后,EES 斜度上移 ; 注入内毒素后,EES 斜度下移 休克时心功能障碍的发生机制 :1 冠状动脉血流量减少, 由于休克时血压降低以及心率加快所引起的心室舒张期缩短, 可使冠状动脉灌注量减少和心肌供血不足, 同时交感 - 肾上腺系统兴奋引起心率加快和心肌收缩加强, 导致心肌耗氧量增加, 更加重了心肌缺氧 2 酸中毒和高血钾使心肌收缩性减弱 3 心肌抑制因子 (MDF) 使心肌收缩性减弱 4 心肌内的 DIC 使心肌受损 5 细菌毒素 ( 特别是革兰氏阴性细菌的内毒素 ), 通过其内源性介质, 引起心功能抑制 4. 脑功能障碍在休克早期, 由于血液的重分布和脑循环的自身调节, 保证了脑的血液供应 因而除了因应激引起的烦躁不安外, 没有明显的脑功能障碍表现 当血压降低到 7kPa 以下或脑循环出现 DIC 时, 脑的血液循环障碍加重, 脑组织缺血缺氧, 患者可出现神志淡漠, 甚至昏迷 有时因组织缺血 缺氧和毛细血管通透性增高, 可发生脑水肿和颅内压升高 5. 消化道和肝功能障碍胃肠因缺血 淤血和 DIC 形成, 发生功能紊乱 肠壁水肿, 消化腺分泌抑制, 胃肠运动减弱, 粘膜糜烂, 有时形成应激性溃疡, 肠道细菌大量繁殖, 在上述病理情况下, 肠道屏障功能严重削弱, 大量内毒素甚至细菌可以入血, 引起大量致炎介质释放导致全身性炎症反应综合征, 从而使休克加重 休克时肝缺血淤血常伴有肝功能障碍, 使由肠道入血的细菌内毒素不能被充分解毒, 引起内毒素血症, 同时乳酸也不能转化为葡萄糖或糖原, 加重了酸中毒, 这些改变都促使休克恶化 6. 多系统器官功能衰竭参阅有关章节 四 休克防治的病理生理基础 ( 一 ) 病因学防治积极防治引起休克的原发病, 去除休克的原始动因 ( 如止血 控制感染 输液 镇痛等 ) ( 二 ) 发病学治疗

16 1. 纠正酸中毒休克时缺血和缺氧, 必然会导致乳酸酸中毒, 临床应根据酸中毒的程度及时补碱纠酸 如酸中毒不纠正, 由于酸中毒时 H + 和 Ca 2+ 的竞争作用, 将直接影响血管 活性药物的疗效, 也影响心肌收缩力 酸中毒还可导致高血钾 2. 扩充血容量各种休克都存在有效循环血量绝对或相对不足, 最终都导致组织灌流 量减少 除了心源性休克外, 补充血容量是提高心输出量和改善组织灌流的根本措施 输液 强调及时和尽早, 因为休克进入微循环淤滞期, 需补充的量会更大, 病情也更严重 关于补液量, 以往遵循的 失多少, 补多少 现在认为这个原则显著是不够的, 低血 容量性休克发展到第二期, 微循环淤血, 血浆外渗, 补充的量应大于失液量, 感染性休克和 过敏性休克血管床容量扩大, 虽然无明显的失液, 有效循环量也显著减少, 因此正确的输液 原则是 需多少, 补多少, 采取充分扩容的方法 充分扩容不等于超量补液, 超量输液会带来肺水肿 因此建议在扩容时, 正确地估计补 液的总量, 量需而入 动态地观察静脉充盈程度 尿量 血压和脉搏等指标, 可作为监护输液量多少的参考指 标 有条件时应动态地监测中心静脉压 (central venous pressure, CVP) 和肺动脉楔入压 (pulmonary artery wedge pressure, PAWP) CVP 和 PAWP 超过正常, 说明补液过多 ; 反之 CVP 和 PAWP 低于正常, 说明血容量不足, 可以继续补液 CVP 测定比较简便, 一般医院都能 进行, 但它只能反映进入右心的血量和功能 ; 而 PAWP 要采用心导管插入测定, 可以反映 进入左心的血量和左心功能, 是更好的监护指标 在补充血容量的时候, 尚需考虑纠正血液流变学的障碍, 考虑输血和输液的比例, 一般 可参考血细胞压积的变化, 选择全血 胶体或晶体溶液, 使血细胞压积控制在 35%~40% 范 围 3. 合理使用血管活性药物血管活性药物分为缩血管药物 ( 阿拉明 去甲肾上腺素 新 福林等 ) 和扩血管药物 ( 阿托品 山茛菪碱 东茛菪碱 异丙肾上腺素和酚妥拉明等 ) 血管 活性药物, 必须在纠正酸中毒的基础上使用, 从微循环学说的观点, 选用血管活性药物的目 的必须提高组织微循环血液灌流量 反对单纯追求升压而过长时间大量使用血管收缩剂, 导 致灌流量明显下降 (1) 扩血管药物选择 : 对低排高阻型休克, 或应用缩血管药物后血管高度痉挛的患者, 休克中晚期体内儿茶酚胺浓度过高的病人, 可使用血管扩张剂 我国钱潮在 1958 年, 首次 用大剂量阿托品抢救中毒性休克病人获得很好的疗效, 近年来用山茛菪碱治疗暴发性流行性 脑膜炎, 中毒性休克, 成功地降低了这类病人休克的死亡率 证明该药能减轻微循环的淤滞, 提高组织灌流 扩血管药物可以使血压出现一过性降低, 因此必须在充分扩容的基础上使用 (2) 缩血管药物选择 : 对过敏性休克和神经源性休克, 治疗使用缩血管药物是最佳的选 择 早期轻型的休克或高排低阻型休克, 在综合治疗的基础上, 也可采用缩血管药物 血压 过低, 降低到心脑血管临界关闭压 (7.0kPa) 以下, 扩容又不能迅速进行时, 应使用缩血管药 升压, 用来保证心脑重要器官的灌流 总之, 针对不同情况合理性配合使用缩血管和扩血管 药物, 可起到相辅相成的作用 4. 细胞损伤的防治休克时细胞损伤有的是原发的, 有的是继发于微循环障碍之后发 生的 改善微循环是防止细胞损伤的措施之一, 此外尚可用稳膜和能量补充的治疗 对细胞 功能的纠正应引起重视 5. 体液因子拮抗剂的作用如 TNF 单克隆抗体 ; 卡托普利等拮抗肾素 - 血管紧张素系 统 ; 苯海拉明拮抗组胺 ; 抑肽酶能减少激肽的生成 ; 皮质激素也能抑制磷脂酶 A 2 以减少前 列腺素和白三烯的生成, 减少血小板激活因子和一氧化氮的生成, 非甾体类药物 ( 阿司匹林 消炎痛等 ) 能抑制环氧合酶, 减少前列腺素的生成, 纳洛酮可拮抗内啡肽,SOD 是 O 2 的清

17 除剂, 别嘌呤醇是黄嘌呤氧化酶的抑制剂, 均能减少氧自由基对机体的损伤 以上药物和试剂虽然尚处于实验性治疗阶段, 但已显示有一定的抗休克疗效 6. 防止器官功能衰竭应预防 DIC 及重要器官功能衰竭, 如一旦出现, 除采取一般的治疗外, 还应针对不同器官衰竭采取不同的治疗措施, 如出现急性心力衰竭时, 除停止和减少补液体, 尚应强心 利尿, 并适当降低前 后负荷 ; 如出现休克肺时, 则正压给氧, 改善呼吸功能 ; 如出现肾功能衰竭时, 应尽早利尿和进行透析等措施, 并防止出现多系统器官功能衰竭 第二节心功能衰竭 一 概述血液之所以能在血管中周而复始地循环流动, 不断给组织 细胞提供代谢所需的氧气和营养物质, 并及时带走各种代谢产物, 推动机体的新陈代谢, 维持机体的生命活动, 它的动力就来自心脏协调地收缩和舒张, 起到泵布的作用, 因此心脏自然成了循环系统中的中枢 若由于心肌病变导致心脏自身泵血功能障碍, 称为泵衰竭 (pump failure) 泵衰竭最早用于描述急性心肌梗塞所致的心脏射血功能减退 由原发性心肌舒缩功能障碍引起的心力衰竭又称心肌衰竭 (myocardial failure) 它是心力衰竭的发病基础 心力衰竭 (heart failure): 指各种致病因素的作用下, 心脏的收缩和 ( 或 ) 舒张功能发生障碍, 使心输出量绝对或相对下降, 以至不能满足机体代谢需要的病理生理过程或综合征称为心力衰竭, 简称心衰 心功能不全 (cardiac insufficiency): 是指心泵功能下降, 从完全代偿阶段发展到失代偿阶段的整个过程 而心力衰竭仅指心泵功能的失代偿阶段, 因而患者出现明显的临床症状和体征 二 心力衰竭的病因 诱因与分类 ( 一 ) 病因心力衰竭实质是心脏的作功能力与心脏工作负荷之间矛盾激化不可调和的结果 尽管引起心力衰竭的病因很多, 但从病理生理角度可把心衰的基本病因划分为两大类, 一类为各种原因导致心脏作功能力下降, 另一类是心脏的工作负荷过重 ( 表 3-5-1) 1. 原发性心肌舒缩功能障碍 : 这是最常见的原因 (1) 心肌病变 : 如心肌炎 心肌病 心肌梗死等, 能否引起心力衰竭, 关键取决于心肌受损的程度 速度和代偿情况 如果心肌病变轻 范围小 发展慢, 机体通过代偿可不发生心衰, 然而有时在某些诱因作用下, 若代偿功能不全仍可引起心衰 如果病变重 范围广, 发展迅速, 健存的心肌不足以代偿时, 心力衰竭就可发生和发展 (2) 心肌代谢障碍 : 见于冠心病 肺心病 休克及严重贫血等引起的心肌缺血 缺氧, 导致心肌能量代谢障碍, 及代谢性酸中毒, 从而造成心肌舒缩功能的严重障碍 此外, 参与能量代谢的必需物质, 如维生素 B 1 等严重缺乏, 也可产生同样的后果 2. 心脏负荷过度 : 心脏负荷分压力负荷和容量负荷 (1) 压力负荷过度 : 心脏收缩时所承受的阻抗负荷称为压力负荷 (pressure load) 或后负荷 (after load), 造成左室压力过度负荷的常见原因有 : 高血压 主动脉狭窄及主动脉瓣狭窄 ; 造成右心室压力负荷过度的常见原因有 : 肺动脉高压, 肺动脉瓣狭窄, 慢性阻塞性肺疾患,

18 肺栓塞等 (2) 容量负荷过度 : 心脏舒张末期所容纳的血容量称为容量负荷 (volume load) 或前负荷 (preload) 常用心室舒张末期压力表示 左室容量负荷过度常见于 : 主动脉瓣或二尖瓣关闭 不全 ; 右室容量负荷过度常见于 : 肺动脉瓣或三尖瓣关闭不全, 房间隔或室间隔缺损伴有左 向右分流时 ( 二 ) 诱因 心力衰竭是以心脏损害及心脏负荷过重为基本病因, 但是基本病因不一定总是导致心力 衰竭, 后者往往是在另一些因素作用下发生, 这些因素就是心衰的诱因 (predisposing cause) 据统计, 约有 90% 心力衰竭的发生存在有诱因, 各种诱因都是通过不同途径, 促进心肌舒 缩功能降低和加重心脏的负荷诱发心力衰竭的 最常见的诱因有 : 1. 感染呼吸道感染是诱发心力衰竭的最重要诱因, 其次为风湿热, 女性泌尿道感染 感染可通过多种途径加重心脏负荷, 削弱心肌的舒缩而诱发心力衰竭, 例如 :1 发热时交感 神经兴奋, 代谢率增高加重心脏负荷 ;2 内毒素直接抑制心肌收缩 ;3 心率加快, 增加心肌 耗氧量, 缩短心脏舒张期, 心肌供血供氧不足 ;4 呼吸道感染加重右心负荷, 影响心肌供血 供氧 2. 酸碱平衡及电解质代谢紊乱 (1) 酸中毒各种原因引起的酸中毒通过下列作用干扰心血管功能而诱发心力衰竭 :1 酸中毒时 H + 竞争性抑制 Ca 2+ 与心肌肌钙蛋白的结合, 抑制 Ca 2+ 内流和肌浆网的 Ca 2+ 释放, 使心肌收缩力减弱 2H + 抑制肌球蛋白 ATP 酶活性使心肌收缩功能障碍 3 使毛细血管括 约肌松弛, 微循环淤血, 导致微循环出现灌多流少, 回心血量减少, 心输出量下降 (2) 高钾血症酸中毒并发血钾升高可抑制心肌动作电位复极化 2 期 Ca 2+ 内流, 使心肌 收缩性降低 高钾血症还可引起心肌传导性降低并导致单向阻滞和传导缓慢, 因而容易形成 兴奋折返 (reentry) 而造成心律失常, 促使心衰发生 3. 心律失常心律失常也是心力衰竭的常见诱因之一 心律失常尤其是快速型心律失 常, 一方面由于舒张期缩短冠脉血流不足, 可使心肌处于不同程度的缺血 缺氧状态 ; 另一 方面由于心率加快, 使心肌耗氧量增加, 两者综合作用可使心泵功能下降 心律失常会导致 心室充盈不足直接导致心输出量下降, 心输出量也可因房室活动协调性紊乱, 妨碍心室射血 功能, 而受到影响 4. 妊娠与分娩妊娠 分娩诱发心力衰竭的原因是妊娠期血容量增加, 至临产期可比 妊娠前增加 20% 以上, 特别是血浆容量增加比红细胞增加更多, 可出现稀释性贫血, 加上 心率增快和心搏出量增大, 使机体处于高动力循环状态, 心脏负荷加重 分娩时, 宫缩疼痛, 精神紧张, 使交感 - 肾上腺髓质系统兴奋, 一方面使静脉回流增加, 心脏前负荷加大 ; 另一 方面外周小血管收缩, 阻力增加, 使心脏 ( 左室 ) 后负荷加重, 加上心率加快使心肌耗氧量增 加和冠脉流量不足, 从而诱发心力衰竭 除上述常见的心力衰竭诱因外, 劳累 紧张 激动 贫血 过多过快的输液 洋地黄中 毒 甲状腺功能亢进等也可成为心力衰竭的诱因 临床上, 针对心力衰竭的病因进行治疗固 然重要, 但心衰发病常有诱因存在, 因此熟悉心衰的诱因并及时有效加以防治, 对心衰的控 制也是十分必要的 ( 三 ) 分类 心力衰竭有多种分类方法, 常用的是 : 1. 根据心力衰竭病情严重程度分为 : (1) 轻度心力衰竭由于代偿完全, 处于一级心功能状态 ( 在休息或轻体力活动情况下, 可不出现心力衰竭的症状 体征 ) 或二级心功能状态 ( 体力活动略受限制, 一般体力活动时可 出现气急心悸 )

19 (2) 中度心力衰竭由于代偿不全, 心功能三级 ( 体力活动明显受限, 轻体力活动即出现心力衰竭的症状 体征, 休息后可好转 ) (3) 重度心力衰竭完全失代偿, 心功能四级 ( 安静情况下即可出现心力衰竭的临床表现, 完全丧失体力活动能力, 病情危重 ) 2. 按心力衰竭起病及病程发展速度分为 : (1) 急性心力衰竭起病急, 发展迅速, 心输出量在短时间内大幅度下降, 此时机体代偿机制常来不及动员 常见于急性心肌梗死, 严重的心肌炎等 (2) 慢性心力衰竭起病缓慢, 机体有充分时间动员代偿机制 在代偿阶段病人心衰症状可不明显, 在疾病后期机体代偿能力丧失, 心输出量不能满足机体代谢需要, 于是心衰的表现逐渐显露, 心功能进入失代偿期 这类心力衰竭临床上常见于高血压病, 心瓣膜病和肺动脉高压等 3. 按心输出量的高低分为 : (1) 低输出量性心力衰竭 (low output heart failure) 此类心衰时心输出量低于正常, 常见于冠心病 高血压病 心瓣膜病 心肌炎等引起的心力衰竭 (2) 高输出量性心力衰竭 (high output heart failure) 此类心衰发生时心输出量较发病前有所下降, 但其值仍属正常, 甚或高于正常, 故称为高输出量性心力衰竭 造成这类心衰的主要原因是高动力循环状态 (hyperdynamic state), 即由各种原因引起血容量扩大, 静脉回流增加, 心脏过度充盈, 心输出量相应增加, 心脏负荷显著增大, 供氧相对不足, 能量消耗过多, 一旦失代偿, 心衰将必然发生, 此时其心输出量从心衰前的高水平下降 高输出量心力衰竭可见于甲状腺功能亢进 严重贫血 妊娠 脚气病 VitB 1 缺乏症 动 - 静脉瘘等 4. 按心力衰竭的发病部位分为 : (1) 左心衰竭主要由于左室受损或负荷过重, 导致左室泵血功能下降, 使从肺循环流到左心的血液不能充分射入主动脉, 残留在左心的血液量增多 因而在心输出量下降的同时, 还可出现肺循环淤血甚至水肿 左心衰竭常见于冠心病 心肌病 高血压病及二尖瓣关闭不全等 (2) 右心衰竭常见于大块肺栓塞 肺动脉高压 慢性阻塞性肺疾病 某些先天性心脏病 ( 如 : 法乐四联症 ) 和二尖瓣狭窄等所致的后负荷过重而发生的右心室衰竭 衰竭的右心室不能将体循环回流的血液充分排至肺循环, 故导致体循环淤血, 静脉压上升而产生下肢甚至全身性水肿等 (3) 全心衰竭全心衰竭是临床上常见的一类心力衰竭 某些疾病如风湿性心肌炎或严重贫血可使左右心同时受累, 发生全心衰竭 全心衰竭也可由一侧心衰波及另一侧演变而来 例如左心衰竭, 肺静脉压升高, 继而肺动脉压也升高, 使右室后负荷过重而发生衰竭 或右心衰竭时, 由于射入肺动脉的血量减少, 经肺循环回流到左心的血量减少, 使左心输出量下降, 冠脉灌流减少, 左室泵血功能受损而使左心也衰竭 5. 按心肌收缩与舒张功能的障碍分为 : (1) 收缩功能不全性心力衰竭 ( 收缩性衰竭 ) 因心肌收缩功能障碍而引起的心力衰竭, 常见于高血压性心脏病 冠心病等, 主要由于心肌变性 心肌细胞死亡所致 (2) 舒张功能不全性心力衰竭 ( 舒张性衰竭 ) 二尖瓣或三尖瓣狭窄 缩窄性心包炎 肥大性心肌病 心肌缺血等均可使心肌舒张功能受损 临床上, 心衰发生时心肌收缩和舒张功能障碍多同时并存, 舒张性心功能不全是近年备受关注的问题 三 心力衰竭的发生机制心力衰竭的病因很多, 发病机制较复杂, 迄今尚未完全阐明 除心肌衰竭可以直接导致心力衰竭外, 大多数的病因都是通过损害心肌和加重心脏负荷两个环节, 启动心力衰竭发生

20 发展进程并最终导致心肌衰竭 在各种致病因子作用下, 无论心肌原发性损伤, 还是心肌负荷过重, 或者同时启动上述两个环节, 都将首先通过神经 - 体液调节, 应激动用心脏的功能贮备 ( 尤其是由负荷过重所致者 ), 然后再启动各种各级水平代偿机制, 抵御心力衰竭的发生 不过不管是功能贮备的动用, 还是代偿机制的发挥, 如同世上一切事物都具有两面性一样, 也是一把双刃剑, 它一方面有利于防止心衰的发生, 同时另一方面也潜藏着促发心力衰竭发生发展的祸根 在贮备功能动用和代偿能力 ( 包括功能代偿和结构代偿 ) 的发挥中, 当利大于弊时, 即可抑制心衰的发生 在弊超过利时, 即可通过各级水平, 如以细胞功能和结构基础 ( 细胞机制 ), 能量代谢 ( 生物化学机制 ), 钙转运及其调控 ( 分子机制 ) 促进心衰的发生, 但各级机制最终还是汇集到使心肌舒缩功能障碍这一主导机制, 导致引发临床出现一系列心力衰竭的表现 这是心衰最基本的发病机制, 也是目前确立心力衰竭的主要依据 ( 一 ) 心肌收缩性减弱心肌在肌膜动作电位的触发下产生张力并缩短的能力称为收缩性 (myocardial contractility), 是心肌四大生理特性 ( 兴奋性 自律性 传导性 收缩性 ) 之一, 是决定心输出量最关键因素, 也是血液循环动力最基本的来源 引起心肌收缩性减弱的机制包括 : 1. 收缩相关蛋白质的破坏当心肌细胞死亡后与心肌收缩有关的蛋白质随即被分解破坏, 心肌收缩力也随之下降 心肌细胞的死亡包括坏死 (necrosis) 与凋亡 (apoptosis) (1) 心肌细胞坏死当心肌细胞受到各种严重的损伤性因素, 如 : 严重的缺血缺氧 细菌 病毒感染 中毒 ( 锑 阿霉素 ) 等作用后心肌细胞发生坏死, 利用电镜或组织化学方法可发现心肌细胞线粒体肿胀, 嵴断裂和氧化 - 磷酸化有关的酶活性下降, 在坏死灶周围逐渐出现中性粒细胞和巨噬细胞的浸润 坏死细胞由于溶酶体破裂, 大量溶酶, 特别是蛋白水解酶释放引起细胞成分自溶, 与收缩功能相关的蛋白质也在此过程中被破坏, 心肌收缩功能严重受损 在临床上, 引起心肌细胞坏死最常见的原因是急性心肌梗死, 一般而言, 当梗死面积达左室面积 23% 时便可发生心力衰竭 (2) 心肌细胞凋亡细胞凋亡引起的心肌细胞数量减少, 同样可能是心力衰竭发病的重要机制之一 在心力衰竭发生 发展过程中出现的许多病理因素如氧化应激 压力和 ( 或 ) 容量负荷过重 某些细胞因子 ( 如 TNF) 缺血缺氧及神经- 内分泌失调都可诱导心肌细胞凋亡 在心衰发病机制研究中以往人们把较多注意力集中在心肌细胞的功能异常上, 近年来研究发现凋亡引起心肌细胞数量的减少在心力衰竭发病中也起重要作用 例如 : 在压力负荷过重引起的心力衰竭动物模型上已观察到心脏肥大的同时, 心肌细胞数量减少, 经分析, 这是细胞凋亡所致 对来自心力衰竭病人心肌标本的研究也证实, 心肌凋亡指数 (apoptotic index) 高达 35.5%( 发生凋亡的细胞核数 / 每 100 个细胞核 ), 而对照仅 0.2%~0.4% 这一现象给心衰发病机制的阐述赋予了新的内容 心力衰竭时可引起心肌细胞凋亡的因素有 : 1 氧化应激 : 心力衰竭发生 发展过程中, 由于氧自由基生成过多和 ( 或 ) 抗氧化功能减弱导致氧化应激发生, 引起心肌细胞凋亡 心力衰竭时氧自由基 (OFR) 的主要来源是 : 儿茶酚胺的大量分泌和自氧化 ; 促炎性细胞因子 (proinflammatory cytokines) 如 : 肿瘤坏死因子 (TNF) IL-1 IL-6 - 干扰素等合成 分泌增加, 引起白细胞呼吸爆发, 或直接刺激内皮细胞 心肌细胞产生 OFR; 黄嘌呤氧化酶激活,OFR 产生增多 ; 线粒体呼吸链功能异常, 氧分子的单电子还原增加 ; 磷脂酶 A 2 激活, 水解膜磷脂, 释放花生四稀酸, 后者在环加氧酶作用下合成前列腺素并产生大量 OFR( 图 ) 2 细胞因子 (cytokines): 研究表明, 心衰时某些细胞因子的产生增多, 如 :TNF- IL-1 IL-6 干扰素等, 这些细胞因子与心衰时心功能异常有关, 其中 TNF 的作用尤为突出 TNF 通过促进 NO 的释放不但对心肌收缩产生抑制作用, 而且也可通过促进神经酰胺的合成和增加 OFR 生成来诱导心肌细胞凋亡

21 3 钙稳态失衡 : 心力衰竭时, 由于能量代谢紊乱造成 ATP 缺乏, 或自由基生成过多损伤细胞膜 肌浆网膜或酸中毒等因素作用均可引起细胞钙稳态失衡 4 线粒体功能异常 : 心力衰竭时由于缺氧, 能量代谢紊乱, 线粒体跨膜电位下降, 线粒体膜通透性增大, 细胞凋亡启动因子如 : 细胞色素 C 凋亡蛋白酶激活因子(Apaf) 和凋亡诱导因子 (AIF) 等从线粒体内释放出来引起细胞凋亡 图 氧化应激与心力衰竭关系 2. 心肌顿抑和心肌冬眠尽管细胞死亡会导致细胞功能的丧失, 但细胞功能丧失却并不意味着细胞的生物学死亡 心肌顿抑和心肌冬眠即为两个典型的例证 当严重缺血心肌在短时间内接受再灌注以后, 濒临死亡的心肌细胞得以复活, 但其功能尚未及时恢复, 这种无 功能 的迟呆心肌常可维持数小时 数日, 乃至数周 这种现象称为心肌顿抑 (stunned myocardium), 这种受到可逆性损害的心肌称为顿抑心肌 常规光学显微镜检查顿抑心肌细胞形态正常 电镜检查显示 : 冠状动脉闭塞 2h 后再灌注的狗心外膜下顿抑心肌组织可见线粒体附近有空泡结构, 线粒体嵴呈展开 (unfolden) 或扭曲 (twisted) 和肌浆网 蛀蚀 (motheaten) 现象 这些超微结构异常于再灌注后 2 周消失 心肌顿抑现象的主要机制是 a. 氧自由基产生 ;b. 钙稳态失衡 ;c. 能量代谢障碍 因此, 在这种情况下, 即使冠脉阻塞或痉挛的因素得以解除, 仍可因心肌无收缩功能而出现心力衰竭 心肌冬眠是心肌在长期低灌注或缺氧情况下产生的一种功能下降现象, 是心肌细胞为了

22 节省能量消耗而将其心肌收缩力下降到最低的一种近乎无功能的自我保护状态, 即 冬眠 (hibernating) 状态 尽管缺血心肌的机械活动减弱或停止, 但正常的葡萄糖代谢仍支持着细胞生存 主要见于冠状动脉供血不足所致的区域性低灌注, 低灌注区域的心肌处于冬眠状态但细胞生命仍得以保存 若冬眠心肌的数量过大, 而且大多分布于心内膜下, 则对心肌收缩功能会产生严重影响, 可成为心衰机制之一 冬眠心肌和顿抑心肌的共同特征是心肌存活但功能降低, 这不同于坏死和凋亡的心肌细胞 两者的区别在于 : 顿抑心肌可发生在任何一次短暂 严重的缺血之后, 血流恢复后受损的心肌功能延迟数小时 数天恢复, 冬眠心肌发生在成年累月的慢性缺血性, 血流恢复后心肌功能即恢复 冬眠心肌也可能在血液恢复后经历一个顿抑的阶段, 即冬眠心肌和顿抑心肌可在时间上重叠 故两者的主要区别是心肌顿抑时, 心肌血流几乎是正常的 ; 当心肌冬眠时, 心肌血流是降低的 3. 心脏贮备功能动用时出现的心率过快和肌源性扩张 (1) 心率过快心率加快是一种快速代偿反应, 启动这种代偿反应的机制是 :1 当心输出量减少引起动脉血压下降时, 颈动脉窦和主动脉弓上的压力感受器的传入冲动减少, 压力感受性反射活动减弱, 心脏迷走神经紧张性减弱, 心脏交感神经紧张性增强, 心率增快 2 心力衰竭时, 心室舒张末期容积增大, 心房淤血, 压力上升, 刺激 容量感受器, 引起交感神经兴奋, 心率加快 心率加快在一定范围内可提高心输出量, 对维持动脉血压, 保证对脑血管 冠脉的灌流有积极意义, 但这种代偿也有一定的局限性 其原因是 :1 心率加快耗氧量增加, 扩大了耗氧和供氧间矛盾, 可进一步加重病情, 促进心肌衰竭的发生 2 心率加快到一定限度 ( 成人 >180 次 / 分 ), 由于舒张期缩短影响冠脉灌流, 严重时可引起心肌缺血功能受损, 以及心室充盈不足, 从而导致心输出量下降, 不能满足机体组织细胞所需 (2) 肌源性扩张心力衰竭时心脏的扩张分两种类型, 一种是起代偿作用的扩张, 即紧张源性扩张, 另一种是代偿失调后出现的扩张, 即肌源性扩张 根据 Frank-Starling 定律, 心肌收缩力和心搏出量在一定范围内随心肌纤维粗和细肌丝相互重叠的状况而定 当肌节长度小于 2.2 m 时, 随着肌节长度增加, 收缩力逐渐增大, 达到 2.2 m 时, 产生的收缩力最大, 肌节长度在 2.2 m 时, 粗 细肌丝处于最佳重叠状态, 有效横桥的数目最多, 故产生的收缩力最大 这个肌节长度称为最适长度 (L max ) 心室扩张, 当肌节长度超过 L max 时, 心肌收缩力非但不能增加反而下降, 心输出量减少 肌节长度达到 3.65 m 时, 粗 细肌丝不能重叠, 肌节弛张, 丧失收缩能力 这种心肌的拉长不伴有收缩力增强的心脏扩张称为肌源性扩张, 是失代偿的表现 肌节过度拉长是心脏扩张从代偿转向失代偿的关键因素 除此之外, 心腔扩张心肌耗氧量增多, 也是引起失代偿的重要因素 从而导致心输出量降低, 不能满足机体生命活动之所需, 出现心衰一系列表现 4. 心肌重构心脏 ( 或心室 ) 在心肌受损或负荷增加的情况下, 由心肌细胞 非心肌细胞 ( 成纤维细胞 血管平滑肌细胞及内皮细胞等 ) 及细胞外基质 ( 主要是胶原纤维 ) 在基因表达改变的基础上, 发生的结构 功能及遗传表型等方面的适应性 增生性的改变过程, 称为心肌重构 (myocardial remodeling) 或心室重塑 (ventricular remodeling) 心肌细胞重构包括心肌细胞肥大和心肌细胞表型改变, 心肌肥大实际是表型改变的结果之一, 是在心肌负荷增加造成的牵拉刺激和神经内分泌激素作用下, 激活蛋白激酶 C(protein kinaso C, PKC) 细胞外信号调节蛋白激酶(extracellulas-signal regulated kinase, ERK) 等信号转导通路, 导致基因表达改变, 从而引起心肌肥大 (1) 心肌肥大的不平衡生长心肌肥大是心脏维持心功能的重要代偿方式, 但在病因持续存在的情况下过度肥大的心肌 ( 成人心脏重量 500g 或左室重量 200g) 可因心肌重量的增加与心功能的增强不成比例即不平衡生长而发生衰竭, 其机制是 :1 心肌重量的增加超过

23 心脏交感神经元轴突的增长, 使单位重量心肌的交感神经分布密度下降 ; 肥大心肌去甲肾上 腺素合成减少, 消耗增多, 使心肌去甲肾上腺素含量减少 ; 从而影响心肌收缩性 2 心肌线 粒体数量不能随心肌肥大成比例地增加, 以及肥大心肌线粒体氧化磷酸化水平下降, 导致能 量生成不足 3 肥大心肌因毛细血管数量增加不足或心肌微循环灌流不良, 使肥大心肌处于 供血供氧不足状态 4 肥大心肌的肌球蛋白 ATP 酶活性下降, 心肌能量利用障碍 5 肥大心肌的肌浆网 Ca 2+ 处理功能障碍, 使肌浆网释 Ca 2+ 不足及胞外 Ca 2+ 内流减少 从而使心肌 收缩性下降, 导致心力衰竭 (2) 心肌细胞表型改变表型改变即由于所合成的蛋白质的种类变化所致的心肌细胞 质 的改变 表型改变的主要机制是同工型转换 (isoform switches) 几乎所有已研究过的 心脏蛋白质均各自属于一个同工型家族, 即完成同样功能而一级结构略有差异, 因而活性不 同 在引起心肌肥大的机械信号和化学信号刺激下, 通常在成年个体心脏处于静止状态的胎 儿期基因被激活, 并表达胎儿型蛋白质 ; 而另一些基因的表达则受到压制, 而发生同工型转 换使细胞表型改变 ( 如心肌肥大时, 肌球蛋白头部的 Ca 2+ -Mg 2+ -ATP 酶同工型由效率高的 V 1 占优势转向效率低的 V 3 占优势, 从而使心肌用能发生障碍, 收缩性下降 ; 心衰时调节蛋白 - 肌钙蛋白的亚单位也出现胚胎型表达, 从而降低了对 Ca 2+ 的敏感性 ; 当细胞器 ( 包括细胞 膜 线粒体 肌浆网 肌原纤维及细胞骨架 ) 在蛋白质分子水平发生了变化, 还可使心肌收 缩性降低 因此表型改变是肥大心肌舒缩功能降低的主要机制 (3) 非心肌细胞增生及细胞外基质改建通过在体心脏和游离心脏组织机械力学研究, 揭示心脏泵血功能主要依靠收缩成分和弹力成分 收缩成分是心肌细胞, 而弹力成分是纵横 交织的胶原纤维网 其中 Ⅰ 型和 Ⅲ 型胶原, 约占总胶原浓度 90% 在心肌细胞肥大的同时, 间质中的多潜能成纤维细胞也在机械负荷及化学信号的刺激下 迁移 活化 增殖, 一方面表达生长因子 (TGF- EGF 等 ) 及其受体 (AgⅡ TGF- 及 ET 的受体等 ), 另一方面分泌大量不同类型的胶原及细胞外基质其他成分, 同时又合成降解胶 原的间质胶原酶 ( 基质金属蛋白酶 1,MMP-1) 明胶酶 ( 基质金属蛋白酶 2 和 9) 以及组织 MMP 抑制剂 (TIMP), 从而实现对胶原合成与降解稳态的调控, 使胶原网络结构的生物化学 组成 ( 如 Ⅰ 型与 Ⅲ 型胶原的比值 ) 和空间结构都发生了改变, 称为胶原网络的生化改建及结构 改建 胶原改建也是一种适应 Ⅲ 型胶原主要包绕心肌细胞并构成心肌细胞之间及肌束之间 纤细的 具弹簧样螺旋结构的侧向连接, 它的伸展性及回弹性较好 改建早期在胶原降解增 强同时,Ⅲ 型胶原常明显增多 这对于心肌肥大, 肌束组合的重新排列及心室的结构性扩张 无疑是十分有利的 而 Ⅰ 型胶原是与心肌束平行排列的粗大胶原纤维的主要成分, 它的增加 可提高心肌的抗张强度, 以防止在室壁应力过高的情况下, 心肌细胞侧向滑动而造成室壁变 薄和心腔扩大 在改建后期, 常以 Ⅰ 型胶原增加为主 然而胶原量的增多, 不仅使心肌的僵 硬度增大, 而且成为心肌收缩性降低的因素之一 随着心肌细胞的死亡, 胶原进行性增多, 结果使心肌舒缩障碍进一步恶化 5. 心肌能量代谢紊乱心肌收缩是一个主动耗能过程,Ca 2+ 的转运和肌丝的滑动都需 要 ATP 因此, 凡是干扰能量生成 储存或利用的因素, 都可影响到心肌的收缩性 (1) 心肌能量生成障碍心脏是绝对需氧器官, 心脏活动所需的能量几乎全部来自有氧 氧化 心肌在充分供氧的情况下, 可利用多种能源物质氧化产生 ATP 临床上引起心肌能量 生成障碍最常见的原因是心肌缺血, 缺氧 ( 如缺血性心脏病 严重贫血 过度心肌肥大等 ) 缺血 缺氧使上述物质的氧化发生障碍,ATP 的产生可迅速减少 例如, 常温下, 心肌缺血 15min,ATP 含量降到对照水平的 35%, 缺血 40min 进一步下降到对照水平的 10% 以下 此 外,VitB 1 缺乏导致丙酮酸氧化脱羧障碍也可使 ATP 生成减少 ATP 作为高能磷酸化合物的主要储存和利用形式, 一旦缺乏, 可以从以下几方面影响心 肌的收缩性 1ATP 缺乏, 肌球蛋白头部的 ATP 酶水解 ATP 将化学能转化为供肌丝滑动的

24 机械能减少, 心肌的收缩性减弱 2 肌浆网和胞膜对 Ca 2+ 的转运需要 ATP,ATP 缺乏可引起 Ca 2+ 的转运和分布异常, 从而导致 Ca 2+ 与肌钙蛋白的结合 解离发生异常, 影响心肌的 兴奋收缩偶联 此外, 细胞膜的 钠泵 (Na + -K + -ATP 酶 ) 也因 ATP 缺乏, 大量 Na + 进入胞内并通过 Na + -Ca 2+ 交换, 转而使大量 Ca 2+ 进入胞内造成胞内钙超载 (calcium overload), 使心 肌挛缩 断裂, 丧失收缩性 3 由于 ATP 缺乏, 心肌细胞将不能维持其正常的胞内离子环 境, 大量 Na + 携带水分进入细胞引起细胞肿胀并波及线粒体, 导致线粒体膜通透性改变, 大量 Ca 2+ 进入线粒体, 形成钙超载,Ca 2+ 与磷酸根反应形成不溶性钙盐沉积在线粒体基质中, 线粒体氧化 - 磷酸化功能进一步受损,ATP 生成更加减少 4 收缩蛋白 调节蛋白等功能蛋 白质的合成更新需要 ATP,ATP 不足这些蛋白的含量会减少, 直接影响心肌的收缩性 (2) 能量利用障碍临床上, 由于能量利用障碍而发生心力衰竭的最常见的原因是长期 心脏负荷过重而引起心肌过度肥大 过度肥大的心肌其肌球蛋白头部 ATP 酶的活性下降, 即使心肌 ATP 含量是正常的, 该酶也不能正常水解 ATP, 将化学能转为机械能, 供肌丝滑 动 目前认为, 肌球蛋白 ATP 酶活性下降的原因是该酶的肽链结构发生变异 大鼠心脏表达的肌球蛋白重链 (myozin heavy chain, MHC) 有两种同工型,MHC- 及 MHC-, 分别由相应的基因编码 肌球蛋白有两条重链, 三种组合决定了其 ATP 酶的同工 型 :V 1 ( ) 活性最高,V 3 ( ) 活性最低,V 2 ( ) 居中 负荷过重所致的心肌肥大 ( 大鼠 ) 由于 MHC- 表达增强,MHC- 表达减弱,ATP 酶同工型由 V 1 占优势转向 V 3 型占优势, 因而 ATP 酶活性降低, 心肌收缩速率减慢, 成为肥大心肌收缩能力降低的重要机制 随着心肌活检及 心脏移植的开展, 初步证明所检测到的 Ca 2+ -Mg 2+ -ATP 酶活性降低, 主要还与肌球蛋白轻链 -1 的胎儿型同工型增多, 肌钙蛋白 T 亚单位的胎儿型同工型 (T n T 4 ) 增多等有关 6. 心肌兴奋 - 收缩耦联障碍心肌的兴奋是电活动, 而收缩是机械活动, 将两者耦联在 一起的是 Ca 2+ Ca 2+ 在把兴奋的电信号转化为收缩的机械活动中发挥了极为重要的中介作 用, 任何影响 Ca 2+ 转运 分布的因素都会影响心肌的兴奋收缩 - 耦联 (1) 肌浆网 Ca 2+ 转运功能障碍肌浆网通过摄取 储存和释放三个环节来调节胞内的 Ca 2+ 浓度, 进而影响兴奋 - 收缩耦联, 心衰时肌浆网钙处理功能紊乱, 导致心肌兴奋 - 收缩耦 联障碍 1 肌浆网 Ca 2+ 摄取能力减弱, 肌浆网 Ca 2+ 储存量减少 : 通过 Ca 2+ 泵被摄入肌浆网中的 Ca 2+ 需与钙储存蛋白 (calcium store proteins) 结合, 以结合钙的形式被储存在肌浆网的钙池内 舒张时, 胞内约 90% 的钙是储存在肌浆网中, 心力衰竭时虽然肌浆网集钙蛋白 (calsequestrin) 和钙网蛋白 (calreticulin) 含量没有变化, 即肌浆网钙储存能力没有减弱, 但钙的储存量仍减少 这是因为心肌缺血缺氧,ATP 供应不足, 肌浆网 Ca 2+ 泵活性减弱以及 Ca 2+ 泵本身酶蛋 白含量的减少均可导致肌浆网从胞浆中摄入 Ca 2+ 的能力下降 其次是受磷蛋白磷酸化减弱 受磷蛋白 (phospholamban, PLN) 是一种由 52 个氨基酸残基所组成的低分子量蛋白, 存在于心 肌 平滑肌和骨骼肌中 非磷酸化的 PLN 对肌浆网 Ca 2+ 泵起抑制作用, 磷酸化后抑制作用 解除,Ca 2+ 泵活性增强 心力衰竭时由于心肌内去甲肾上腺素减少及 - 受体下调, 导致 PLN 磷酸化减弱, 使肌浆网摄取 Ca 2+ 能力下降, 从而导致肌浆网 Ca 2+ 储存量减少 因肌浆网 Ca 2+ 泵的摄钙能力下降, 以至刺激线粒体代偿性摄取 Ca 2+ 增多 线粒体内 Ca 2+ 浓度过高, 可与 磷酸根结合形成 Ca 3 (PO 4 ) 2 沉淀, 将钙封存在线粒体内, 一方面导致心肌收缩时释放到胞浆 中的 Ca 2+ 减少, 另一方面导致氧化磷酸化发生障碍, 影响 ATP 和 CP 的产生, 从而使心肌 收缩性减弱 2 肌浆网 Ca 2+ 释放量下降 : 心力衰竭时多种因素使肌浆网钙释放量下降, 导致心肌收 缩性减弱 例如 :Ry- 受体 (ryanodin receptor, RyR) 是肌浆网上重要的 Ca 2+ 释放通道, 心衰时, RyR 蛋白及 RyRmRNA 均减少, 使肌浆网 Ca 2+ 释放功能下降 ; 心衰时, 因肌浆网钙储存量减少, 心肌兴奋时肌浆网释放的 Ca 2+ 量也会下降 ; 如果伴有酸中毒,Ca 2+ 与钙储存蛋白的结

25 合较正常紧密, 不易解离, 也可使肌浆网钙释放量下降 (2) 胞外 Ca 2+ 内流障碍心肌收缩时胞浆中的 Ca 2+ 除大部分来自肌浆网外, 尚有一部分 Ca 2+ 是从细胞外流入 目前认为, 钙内流的主要途径有两条 : 一是经过钙通道内流, 另一是 经过钠钙交换体内流 钙通道分 膜电压依赖性 Ca 2+ 通道和 受体操纵性 Ca 2+ 通道 前者受膜电位调节而 开 闭 除极时, 膜内电位变正, 通道开放, 胞外 Ca 2+ 顺浓度差流入胞内 ; 复极时, 膜内 电位变负, 通道关闭,Ca 2+ 内流停止 后者受细胞膜上 - 受体和某些激素调控 当去甲肾上 腺素与 受体结合时, 可激活腺苷酸环化酶使 ATP 变为 camp, 激活胞膜上的 受体依赖性 Ca 2+ 通道, 通道开放,Ca 2+ 进入胞内 当去甲肾上腺素减少, - 受体和腺苷酸环化酶活性降 低时, 该通道关闭,Ca 2+ 内流停止 Ca 2+ 跨膜内流的另一途径是经 Na + -Ca 2+ 交换体, 它的性质为酶 ( 蛋白质 ), 其活性在心 脑组织最大, 在心肌每毫克酶每秒可有 30nmol/L 以上 Ca 2+ 移动 Na + -Ca 2+ 交换的效率很高, 是钙 ATP 酶的数十倍 在膜内电位为正时,Na + -Ca 2+ 交换体的作用方向是 :Na + 向外,Ca 2+ 向内转运 Ca 2+ 内流在心肌收缩活动中起重要作用, 它不但可直接升高胞内 Ca 2+ 浓度, 而且还可诱 发肌浆网释放 Ca 2+ 在多种病理情况下,Ca 2+ 内流受阻可导致心肌兴奋 - 收缩耦联障碍 例 如 ; 各种病因引起的心脏负荷过重时, 心肌发生肥大, 严重肥大的心肌肌膜 - 受体密度相对 减少, 加上心肌内去甲肾上腺素含量下降 ( 合成减少, 消耗增多 ),Ca 2+ 内流受阻 酸中毒时 [H + ] 可降低 - 受体对去甲肾上腺素敏感性, 使 Ca 2+ 内流受阻 细胞外液的 K + 与 Ca 2+ 在心肌细胞膜有竞争作用, 因此在高钾血症时 K + 可阻止 Ca 2+ 的内流, 导致胞内 Ca 2+ 浓度降低 (3) 肌钙蛋白与 Ca 2+ 结合障碍心肌从兴奋的电活动转为收缩的机械活动, 这个转变的关键点在 Ca 2+ 与肌钙蛋白结合, 它不但要求胞浆的 Ca 2+ 浓度迅速上升到足以启动收缩的阈 值 (10-5 mol/l), 同时还要求肌钙蛋白有正常活性, 能迅速与 Ca 2+ 结合 如果胞内无足够浓度的 Ca 2+ 或 ( 和 ) 肌钙蛋白与 Ca 2+ 结合的活性下降均可导致兴奋 - 收缩耦联中断 例如 : 各种原因引起心肌细胞酸中毒时, 由于 H + 与肌钙蛋白的亲和力比 Ca 2+ 大,H + 占据了肌钙蛋白上的 Ca 2+ 结合部位, 此时即使胞浆 Ca 2+ 浓度已上升到 收缩阈值, 也无法与肌钙蛋白结合, 心肌的兴奋 - 收缩耦联因此受阻 心肌缺血缺氧导致 ATP 生成不足和酸中毒,ATP 不足可使肌浆网钙泵运转 Ca 2+ 能力下降, 酸中毒使肌浆网对 Ca 2+ 亲和力增大, 最终两者都使肌浆网 在心肌收缩时不能释放足量 Ca 2+, 此时即使肌钙蛋白的 Ca 2+ 结合活性是正常的也难以启动 正常的收缩 现将心肌收缩性减弱的机制概括成图

26 图 心肌收缩性减弱的机制 ( 二 ) 心室舒张功能异常 心脏收缩后, 如果没有正常舒张, 心室便没有足够血液充盈, 心输出量必然减少 因此, 心脏的收缩与舒张对正常心输出量是同等重要的 据研究,30% 左右的心力衰竭是由舒张功 能障碍所致, 心肌舒张功能障碍的确切机制目的尚不完全清楚, 可能与下列因素有关 : 1. 钙离子复位延缓心肌收缩完毕后, 产生正常舒张的首要因素是胞浆中 Ca 2+ 浓度要 迅速降至 舒张阈值, 即从 10-5 mol/l 降至 10-7 mol/l, 这样 Ca 2+ 才能与肌钙蛋白脱离, 肌钙蛋白恢复原来的构型 在 ATP 供应不足 ( 心肌缺血, 严重贫血等 ) 的情况下, 舒张时肌膜上的钙 ATP 酶不能迅速将胞浆内 Ca 2+ 向胞外排出, 肌浆网钙泵不能将胞浆中的 Ca 2+ 重摄回去, 肌钙蛋白与 Ca 2+ 仍处于结合状态, 心肌无法充分舒张 另外, 钠钙交换体在舒张期将胞内 Ca 2+ 排放到胞外也是舒张期胞浆 Ca 2+ 迅速回降的重要机制之一 心力衰竭时钠钙交换体与 Ca 2+ 亲和力下降, Ca 2+ 外排减少, 导致舒张期胞浆 Ca 2+ 处于较高水平, 不利于 Ca 2+ 与肌钙蛋白的解离 2. 肌球 - 肌动蛋白复合体解离障碍正常的心肌舒张过程, 不但要求 Ca 2+ 从肌钙蛋白上 解离下来, 而且紧接着还要使肌球 - 肌动蛋白复合体解离, 这样肌动蛋白才能恢复原有的构 型, 其 作用点 重新被向肌球蛋白掩盖, 细肌丝方能向外滑行, 恢复到收缩前的位置 这 是一个耗能的主动过程, 在 ATP 参与下肌球 - 肌动蛋白复合体才能解离为肌球蛋白 -ATP 和肌 动蛋白 因此 ATP 不足肌球 - 肌动蛋白复合体的解离就会发生困难 显然, 任何原因造成的 心肌能量缺乏都可能通过上述机制导致心肌舒张功能障碍而引发心力衰竭 3. 心室舒张势能减少心室舒张的势能来自心室的收缩 心室收缩末期由于心室几何 结构的改变可产生一种促使心室复位的舒张势能 心室收缩愈好这种势能就愈大, 对心室的 舒张也越有利 因此, 凡是削弱收缩性的病因也可通过减少舒张势能影响心室的舒张 在心 肌重构后期,Ⅰ 型胶原大量增多取代伸展性及回弹性较好的 Ⅲ 型胶原, 构成舒张性能较差的 胶原纤维网络, 从而影响了心室的舒张 此外, 心室舒张期冠状动脉的充盈 灌流也是促进 心室舒张的一个重要因素 当冠状动脉因粥样硬化发生狭窄, 或者冠脉内血栓形成, 或者室

27 壁张力过大, 心室内压过高 ( 高血压, 心肌病 ) 均可造成冠脉灌流不足, 影响心室舒张 4. 心室顺应性降低心室顺应性 (ventricular compliance) 是指心室在单位压力变化下所引起的容积改变 (dv/dp), 其倒数 dp/dv 即为心室僵硬度 (ventricular stiffness) P-V 曲线 ( 心室舒张末期压力 - 容积曲线 ) 可反映心室的顺应性和僵硬度, 当顺应性下降 ( 僵硬度增大 ) 时, 曲线左移, 反之则右移 ( 图 ) 图 心室压力 - 容积 (p-v) 曲线示意图 引起心室顺应性下降常见的原因有 : 心肌肥大引起的室壁增厚, 心室重构时, 产生的间质增生和纤维化, 以及心肌炎, 水肿等 心室顺应性下降的临床意义 : 由于心室顺应性下降, 心室的扩张充盈受到限制, 导致输出量减少 ; 由于 p-v 曲线左移, 当左室舒张末期容积扩大时, 左室舒张末期的压力会进一步增大, 肺静脉压随之上升, 从而出现肺淤血 肺水肿等左心衰竭的临床表现 因此, 心室顺应性下降可诱发或加重心力衰竭 ( 图 ) 图 心肌舒张功能障碍的机制 ( 四 ) 心脏各部舒缩活动的不协调性为保证有效心功能, 心脏各部, 左 - 右心之间, 房 - 室之间, 心室本身各区域的舒缩活动处于高度协调的工作状态 一旦心脏舒缩活动的协调性被破坏, 将因心泵功能紊乱而导致心输量下降, 这也是心力衰竭的发病机制之一 破坏心脏舒缩活动协调性最常见的原因是各种类型的心律失常 各种引起心力衰竭的病因如心肌炎 甲状腺功能亢进 严重贫血 高血压性心脏病 肺心病, 特别是冠心病 心肌梗死其病变区和非病变区的心肌在兴奋性 自律性 传导性 收缩性方面发生巨大差异, 在此基础上可引起心律失常 心律失常可使心脏各部舒

28 缩活动的协调性遭到破坏 有人估计, 房室活动不协调时, 心输量可下降 40%; 两侧心室不同步舒缩时, 心输出量也有明显下降, 当然较房室活动不协调时要小些 同一心室, 由于病变 ( 如心肌梗死 ) 呈区域性分布, 病变轻的区域心肌舒缩活动减弱, 病变重的完全丧失收缩功能, 非病变心肌功能相对正常, 三种心肌共处一室, 特别是病变面积较大时必然使全室舒缩活动不协调, 最终导致心输出量下降 现将心力衰竭的发生机制总结成图 图 心力衰竭的发生机制 四 心力衰竭时机体的代偿反应心力衰竭发病的关键环节是心输出量减少, 机体存在各种防止心输出量减少的代偿功能 通过代偿反应, 心输出量能满足机体正常活动而暂时不出现心力衰竭临床表现者称为完全代偿 (complete compensation); 心输出量仅能满足机体在安静状态下的需要, 已发生轻度心力衰竭者称为不完全代偿 (incomplete compensation); 心输出量不能满足机体安静状态下的需要, 出现明显的心力衰竭表现, 谓之失代偿 (decompensation) 或代偿失调 机体的代偿反应在很大程度上决定心力衰竭是否发生, 以及发病的快慢和病情的轻重 例如心肌梗死并发急性左心衰时, 由于起病急, 机体来不及充分动员代偿机制, 病人常在短时间内陷入严重的心力衰竭状态 相反, 高血压性心脏病发生心力衰竭之前往往可经历长达数年甚至十数年的代偿期, 在此期间病人仍能维持相对正常的功能活动 ( 一 ) 心脏代偿反应 1. 心率加快由于心肌受损或心脏负荷增加导致心功能降低时, 心脏不能将回流的血液等量排出, 一方面造成动脉血压下降, 另一方面引起心室舒张末期容积增大, 分别通过压力感受器和容量感受器, 反射性地引起心率加快, 这种代偿立刻即能发生, 因此属于快速代偿反应 只要心率 <150 次 / 分, 就可提高每分输出量, 以满足机体代谢活动所需, 避免心衰的发生 但是心率过快 (>180 次 / 分 ), 对机体不利, 已如前述 2. 心脏紧张源性扩张正常情况下, 心室舒张末期压力约为 0~1.33kPa(0~10mmHg), 此时肌节的初长度约为 1.7~2.1 m 之间, 尚未达到 L max, 因此, 心室还有进一步扩张的余地, 使之达到 L max, 以增强心肌收缩力, 提高心输出量, 这对心衰是一种有价值的代偿方式 一旦心泵功能降低, 心输出量减少, 回流血量排出发生障碍, 心腔被动扩张, 肌节随之被拉

29 长, 只要肌节长度不超过 2.2 m, 随着肌节拉长, 心肌收缩性增强, 这种心脏扩张, 容量加大并伴有收缩力增强的心脏扩张称为紧张源性扩张 有利于提高每搏输出量 是心肌贮备功能发挥的结果, 也属心脏本身的一种快速代偿表现 但是心脏过度扩张 ( 肌节 >2.2 m), 会走向反面, 心肌收缩会随着肌节拉长而减弱, 从而使心脏由代偿发展至失代偿 3. 心肌肥大心肌肥大是指心肌细胞体积增大, 重量增加 当心肌肥大达到一定程度 ( 成人心脏重量超过 500g, 或左室重量超过 200g), 心肌细胞还可有数量上的增多 如果长期后负荷 ( 压力负荷 ) 增大, 例如高血压病, 可引起心肌向心性肥大 (concentric hypertrophy), 此时心肌纤维呈并联性增生 (parallel hyperplasia), 肌纤维变粗, 心室壁厚度增加, 心腔无明显扩大, 室腔直径与室壁厚度的比值小于正常 如果长期前负荷 ( 容量负荷 ) 增加, 比如主动脉瓣闭锁不全, 可引起心肌离心性肥大 (eccentric hypertrophy), 此时心肌纤维呈串联性增生 (series hyperplasia), 肌纤维长度增加, 心腔明显扩大, 室腔直径与室壁厚度的比值等于或大于正常 心肌肥大时, 心肌细胞表型变化, 肌原纤维及线粒体数量增多, 细胞体积增大, 胞内收缩蛋白类型改变 ; 心肌间质细胞增殖, 纤维组织增生 心肌肥大是心肌细胞和间质细胞对生长因子和激素所作出的应答反应, 心力衰竭也正是通过各种生长因子和激素来启动心肌肥大过程 心力衰竭时存在的若干病理因素可通过不同途径促进心肌肥大 例如, 压力负荷和牵张刺激主要通过磷酸酯酶系统, 激活蛋白激酶 C 起作用 ; 儿茶酚胺是通过 或 受体激活 G 蛋白, 然后经 camp 系统和蛋白激酶 A 起作用 ; 血管紧张素 Ⅱ 通过与 G 蛋白耦联的受体和磷脂酶 C, 激活蛋白激酶 C 和钙调蛋白依赖的蛋白激酶起作用 上述心肌肥大的信号再通过转录因子传到细胞核后经一系列基因反应最后引起心肌肥大 心肌肥大可在两方面发挥代偿作用 : 一是可以增加心肌的收缩力, 有助于维持心输出量 ; 二是降低室壁张力, 降低心肌耗氧量, 有助于减轻心脏负担 实验证明, 单位重量肥大心肌的舒缩性能是降低的, 但由于心肌的总量增加, 故心肌的总收缩力还是增加的, 所以心肌肥大后心输出量和心脏作功增加, 心功曲线向左上移位, 具有积极的代偿意义 但心肌肥大也存在一定的负面影响, 例如, 肥大心肌可发生不同程度缺氧, 能量代谢障碍, 心肌收缩性减弱等 ( 二 ) 心外代偿反应 1. 血容量增加心力衰竭时, 机体一方面动员心脏本身的代偿机制 ( 如前述 ), 另一方面启动肾代偿活动以增加血容量, 其作用主要通过以下环节来实现 : (1) 降低肾小球滤过率心力衰竭时心输出量减少, 动脉压下降, 肾血液灌流减少, 可直接引起肾小球滤过率下降 动脉血压下降引起的交感 - 肾上腺髓质兴奋, 肾动脉收缩, 可进一步引起肾血流减少, 导致肾小球滤过率进一步降低 交感神经兴奋和血流减少可刺激近球细胞分泌肾素, 使肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统激活, 血管紧张素 Ⅱ 也可引起肾动脉的强烈收缩, 使肾小球滤过率降低 肾缺血可能导致肾 PGE 2 合成酶活性下降, 使具有扩张肾血管的 PGE 2 的合成 释放减少, 肾血流的减少更明显 基于上述原因, 肾对水钠的排出会明显减少, 从而使机体血容量扩大 (2) 增加肾小管对水钠的重吸收心力衰竭时, 促进肾小管对水钠重吸收的因素有 :1 肾内血流重新分布, 在交感神经兴奋或血管紧张素 Ⅱ 作用下, 大量血流从肾皮质单位转入近髓肾单位, 使钠水重吸收增加 2 肾小球滤过分数 (filtration fraction, FF;FF= 肾小球滤过率 / 肾血流量 ) 增加 心力衰竭时由于交感神经兴奋, 肾出球小动脉收缩更明显, 因而肾小球滤过率可相对增大, 使血中非胶体成分滤出相对增多 因此, 通过肾小球流到肾小管周围毛细血管的血液的胶体渗透压增大, 流体静压下降, 近曲小管水钠重吸收增加 3 促进水钠重吸收的激素增多 心力衰竭时由于肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统激活, 醛固酮合成增多, 在慢性心衰并发肝功能不全, 醛固酮的灭活也会减少 醛固酮可促进远曲小管和集合管对水分的

30 重吸收 4 抑制水钠重吸收的激素减少 PGE 2 和利钠激素 ( 心房肽 ) 可促进水 钠的排出 心力衰竭时 PGE 2 和利钠激素的合成 分泌减少 ( 轻度心衰时利钠激素可增多 ) 血容量扩大在增加心室充盈, 提高心输出量和维持动脉血压方面均有积极的代偿意义, 但也可能产生负面影响 例如, 水钠潴留引起心性水肿的潜在危险增加, 心脏前 后负荷加大, 心肌耗氧量增加等 2. 血流重分布心力衰竭时由于交感 - 肾上腺髓质系统兴奋, 可出现血流重分布, 以保证重要脏器心 脑的供血 但是, 周围器官的长期供血不足可导致脏器的功能紊乱如肝 肾功能不全 同时, 外周血管长期收缩, 阻力上升可引起心脏后负荷增大 3. 红细胞增多心力衰竭时由于血流缓慢, 循环时间延长, 机体发生低动力性缺氧, 刺激肾合成促红细胞生成素, 促进骨髓造血功能, 使红细胞增多, 血液携氧功能增强, 有助于改善周围组织的供氧, 有积极的代偿意义, 但红细胞过多, 可引起血液粘度增大, 增加心脏负荷 4. 组织细胞利用氧的能力增强心力衰竭时, 由于血液循环系统对周围组织的供氧减少, 组织细胞通过自身功能 结构 代谢的调整来加以代偿, 以克服供氧不足带来的不利影响 例如, 心衰所致慢性缺氧时细胞线粒体数量增多, 表面积加大, 内呼吸链有关的细胞色素氧化酶活性增强 这些变化有助于细胞内呼吸功能的改善, 细胞磷酸果糖激酶活性增强有助于细胞从糖酵解中获得能量的补充 肌肉中的肌红蛋白含量增多, 可改善肌肉组织对氧的储存和利用 ( 三 ) 神经 - 体液的代偿反应心衰时, 心输出量显著下降, 周围组织器官灌流不足而缺血 缺氧, 这对机体是一个严重的应激信号, 此时神经 - 体液率先作出代偿反应, 其中交感 - 肾上腺髓质系统最先被激活, 大量儿茶酚胺分泌, 据测定去甲肾上腺素的释放量比正常时高 50 倍, 相当于一个健康人作极限运动时的水平 交感 - 肾上腺髓质的兴奋使心率立刻增加, 心肌收缩增强, 心输出量迅速回升, 外周血管收缩, 血压上升, 组织灌注压也随之升高, 有利于组织灌流的改善 与此同时在 血流重分布 效应中, 肝 脾等贮血脏器通过血管收缩将血液挤入循环中, 肾血管收缩减少了水盐的排出, 这样确保有足够的循环血量来维持心输出量, 使生命重要器官, 特别是心 脑等重要脏器的供血得到保证 交感 - 肾上腺髓质系统的激活也带动了其他神经 - 体液因素的变化 如肾血管的收缩激活肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统, 其中血管紧张素 Ⅱ(AgⅡ) 强化交感 - 肾上腺髓质系统的心血管效应, 醛固酮加强水钠的重吸收, 有利于血浆的扩容 AgⅡ 的形成又可刺激内皮素的合成和释放, 后者具有更强的缩血管作用和正性肌力作用 此外, 交感 - 肾上腺髓质系统的兴奋也可刺激垂体后叶大量分泌抗利尿素, 增强远曲小管对水分的重吸收, 使血浆容量扩大 神经体液作用还可使心肌肥大, 增强心脏收缩力等 上述反应在维持心功能方面有积极意义 如果心衰病因不能及时 有效清除, 上述代偿反应会长期持续下去, 其有利的一面逐步减弱, 以下消极影响将逐步转化为矛盾的主要方面, 直至心衰发生 1. 心脏负荷增大由于儿茶酚胺 AgⅡ ET 等作用, 外周阻力血管持续收缩, 心脏后负荷增大 ; 血浆容量增大, 回心血量增加, 心脏前负荷增大 2. 心肌耗氧量增加由于心率加快 心肌收缩性增强, 心肌耗氧量增加 ; 由于回心血量增加, 右室扩张, 室壁张力加大 ; 或者周围血管阻力上升, 左室射血阻抗增加 ; 可使心肌耗氧量增加, 从而加剧心肌缺氧 3. 心律失常强烈交感神经兴奋及大量儿茶酚胺分泌, 导致心肌电活动不稳定, 诱发心律失常 在心肌重构中由于纤维组织增生, 心脏几何形态的变化影响冲动的传导可能引起心律失常 此外, 心率加快使舒张期缩短, 冠脉灌流下降, 可使心肌供氧减少, 诱发心律失常

31 4. 细胞因子的损伤作用缺血 缺氧 室壁应力加大, 通过神经体液作用, 可刺激肿瘤坏死因子 (TNF),IL-1 IL-6 等合成分泌, 这些细胞因子, 特别是 TNF 可产生多种对心脏不利的生物学效应 如 :TNF 可直接抑制心肌的收缩, 也可通过刺激 NO 的生成间接削弱心肌的收缩力 TNF 可刺激白细胞呼吸爆发 (respiratory burst) 产生大量氧自由基, 从而诱导心肌细胞凋亡或直接造成心肌的损伤等 5. 氧化应激神经 - 体液代偿反应可通过多种途径造成氧化应激 ( 如前述 ), 引起心肌损伤 6. 心肌重构心功能不全时在神经体液因素持续作用下, 发生的心肌重构, 可致肌球蛋白重链 (MHC) 由主导心肌收缩的 型向 型转变, 从而使肌球蛋白 ATP 酶活性下降 ; 肌动蛋白以非收缩性的 骨骼肌肌动蛋白为主, 使心肌收缩性下降 ; 间质中的胶原网络稳态丧失, 导致胶原明显增加, 并以 Ⅰ 型胶原为主, 使心室的顺应性下降, 心室的僵硬度增大 ; 以及肥大心肌生长不平衡等, 都可使心肌舒缩功能发生障碍 7. 水钠潴留神经体液代偿反应中所致血容量增加可引起大量水钠潴留体内 ( 已如前述 ), 加上长期心衰病人可出现 ANP( 心房利钠肽 ) 抵抗, 不能及时排出多余的水钠, 增加了心性水肿的潜在危险 五 心力衰竭临床表现的病理生理基础从血流动力学角度来看, 心力衰竭的临床表现大致可归纳为三大类 : 肺循环充血 ; 体循环淤血 ; 心输出量不足 ( 图 ) 图 心力衰竭的临床表现 ( 一 ) 肺循环淤血当左心衰竭时, 可引起不同程度的肺循环充血, 主要表现为各种形式的呼吸困难和肺水肿 产生这些临床表现的病理生理基础主要是左室收缩功能减弱, 负荷过重或顺应性降低, 引起左室舒张末期压力上升, 并带动左房压升高, 肺静脉回流障碍, 最终肺循环毛细血管静内压升高, 造成肺淤血, 并为肺水肿的发生奠定了基础 肺循环淤血的主要表现是 : 1. 呼吸困难 (1) 劳力性呼吸困难这是随病人体力活动而发生的呼吸困难, 休息后可减轻或消失 造成劳力性呼吸困难的原因是 :1 体力活动时机体需氧增加, 但衰竭的左心不能提供与之相适应的心输出量, 机体缺氧加剧,CO 2 潴留, 刺激呼吸中枢产生 气急 的症状 2 体力活动时, 心率加快, 舒张期缩短, 一方面冠脉灌注不足, 加剧心肌缺氧, 另一方面左室充盈减少加重肺淤血 3 体力活动时, 回心血量增多, 肺淤血加重, 肺顺应性降低, 通气作功增大,

32 病人感到呼吸困难 (2) 端坐呼吸心衰病人平卧可加重呼吸困难而被迫采取端坐或半卧体位以减轻呼吸困难的状态称为端坐呼吸 (orthopnea) 出现端坐呼吸提示心衰已引起明显的肺循环淤血 端坐体位可减轻肺淤血, 从而使病人呼吸困难减轻, 这是因为 :1 端坐时部分血液因重力关系转移到躯体下半部, 使肺淤血减轻 2 端坐时膈肌位置相对下移, 胸腔容积增大, 肺活量增加 ; 特别是心衰伴有腹水和肝脾肿大时, 端坐体位使被挤压的胸腔得到舒缓, 通气改善 3 平卧时身体下半部的水肿液吸收入血增多, 而端坐位则可减少水肿液的吸收, 肺淤血减轻 (3) 夜间阵发呼吸困难患者夜间入睡后因突感气闷被惊醒, 在端坐咳喘后缓解, 称为夜间阵发呼吸困难 (paroxysmal nocturnal dyspnea), 这是左心衰竭的典型表现 其发生机制如下 :1 病人平卧后, 胸腔容积减少, 不利于通气 2 入睡后, 迷走神经相对兴奋, 使支气管收缩, 气道阻力增大 3 入睡后由于中枢神经系统处于相对抑制状态, 反射的敏感性降低, 只有当肺淤血使 PaO 2 下降到一定程度时, 才刺激呼吸中枢, 使通气增强, 病人也随之被惊醒, 并感到气促 若发作时伴有哮鸣音, 则称为心源性哮喘 (cardiac asthma) 2. 肺水肿肺水肿是急性左心衰竭最严重的表现, 其发病机制如下 : (1) 毛细血管内压升高当左心衰发展到一定程度时, 肺毛细血管内压急剧上升超过 30mmHg (4kPa), 肺抗水肿的代偿能力不足时, 肺水肿即会发生 此外, 左心衰竭病人由于输液不当, 导致肺血容量急剧增加, 也可引起肺毛细血管内压上升而加速肺水肿发生 (2) 毛细血管通透性加大由于肺循环淤血, 导致肺泡通气 / 血流失调, 动脉 PaO 2 下降, 缺氧使毛细血管通透性加大, 血浆渗入肺泡形成肺泡水肿 与此同时, 肺泡内的水肿液可稀释破坏肺泡表现活性物质, 使肺泡表现张力加大, 促使肺泡毛细血管内的液体成份进入肺泡中, 肺水肿加重 ( 二 ) 体循环淤血体循环淤血是全心衰竭或右心衰竭的结果, 主要表现为体循环静脉系统过度充盈, 压力增高, 内脏器官充血 水肿等 1. 静脉淤血和静脉压升高由于右心衰竭, 静脉回流障碍, 使体循环静脉系统有大量血液淤积, 充盈过度, 压力上升 临床上表现为颈静脉怒张 臂肺循环时间延长 肝颈静脉返流征阳性等 造成静脉淤血的主要原因是 :1 水钠潴留 血容量扩大 ;2 右心房压升高, 静脉回流受阻 2. 水肿水肿是全心衰竭, 特别是右心衰竭的主要表现之一 根据水肿液分布的不同可表现为皮下水肿 腹水 胸水等 由于重力作用, 水肿液易积聚在躯体下部 尽管水肿的表现形式及部位不同, 均可称为心性水肿 水钠潴留和毛细血管压的升高是心性水肿最主要的发病因素 3. 肝肿大压痛和肝功能异常右心衰竭时肝肿大者占 95%~99%, 是右心衰竭的早期表现之一, 由于右房压升高和静脉系统淤血, 使肝静脉压上升, 肝小叶中央区淤血, 肝窦扩张 出血及周围水肿, 导致肝肿大 肿大的肝牵张肝包膜, 引起疼痛, 触摸时引起明显压痛 肝小叶由于长时间淤血 缺氧, 肝细胞可变性坏死, 导致肝功能异常 长期慢性右心衰竭可引起肝小叶纤维化, 造成心源性肝硬化, 肝质地变硬, 肝功能进一步恶化 ( 三 ) 心输出量不足心力衰竭最具特征性的血流动力学变化是心输出量绝对或相对减少, 心力衰竭的初期, 由于代偿反应, 心输出量尚可维持在正常或接近正常的水平, 但心脏储备功能已经下降 如果致病因素 ( 如心肌缺血 ) 使心肌损伤继续加重, 或心脏负荷突然增加 ( 如过度劳累, 受凉 ), 或代偿反应受限 ( 如严重脱水或使用交感神经阻滞剂 ), 此时心脏的功能储备将消耗殆尽, 心输出量开始明显下降, 出现一系列外周血液灌注不足的症状与体征, 严重时将发生心源性休克

33 1. 皮肤苍白或发绀由于输出量不足, 加上交感神经兴奋, 皮肤血管收缩, 因而皮肤的血液灌流减少, 患者皮肤苍白, 皮温降低, 出冷汗等 严重时, 患者肢端皮肤呈现斑片状或网状青紫 这是由于血流速度下降, 循环时间延长, 组织摄氧过多, 使静脉血氧含量下降, 当毛细血管血液中还原血红蛋白浓度超过 5 克 % 即可发生紫绀 如果患者同时有肺循环淤血, 影响呼吸功能, 使血中还原血红蛋白不能充分氧合, 也会导致或加重患者的紫绀 2. 疲乏无力 失眠 嗜睡心力衰竭时身体各部肌肉的供血减少, 能量代谢水平降低, 不能为肌肉的活动提供充足的能量 ; 轻度心力衰竭时, 由于代偿反应, 特别是血流重分布效应可使脑血流仍保持在正常水平, 但病情加重, 代偿失调后, 脑血流开始下降 中枢神经系统对缺氧十分敏感, 脑血流量下降, 供氧不足, 必然导致中枢神经系统功能紊乱 病人出现头痛 失眠 烦躁不安 眩晕等症状, 严重者发生嗜睡, 甚至昏迷 导致上述中枢神经功能紊乱的机制较为复杂, 与能量代谢障碍 ATP 生成不足 酸中毒 钙超载及溶酶体酶漏出, 神经细胞膜电位下降 神经递质合成紊乱, 脑细胞水肿及脑细胞结构破坏有关 3. 尿量减少心衰时, 由于心输出量下降, 加上交感兴奋使肾动脉收缩, 使肾血液灌流减少, 肾小球滤过率下降, 肾小管重吸收功能增强, 尿量减少 尿量在一定程度上可反映心功能状况, 心功能改善时, 尿量增加 4. 心源性休克轻度心力衰竭由于代偿作用, 如 : 血容量扩大, 心率增快, 外周血管收缩, 虽心输出量有所下降, 但动脉血压仍可维持相对正常 急性 严重心力衰竭 ( 如急性心肌梗塞 心肌炎 克山病等 ) 时由于心输出量急剧减少, 动脉血压也随之下降, 组织的灌流量显著减少, 机体陷入休克状态 综上所述, 心力衰竭时, 由于血流动力学变化的差异, 各型心力衰竭的临床表现各不相同, 但都具有上述三大主征 临床上, 常常是三者的不同组合 例如 : 左心衰竭主要为肺循环淤血, 同时有不同程度的心输出量不足 ; 急性右心衰竭主要表现为心输出量减少, 慢性右心衰竭则主要表现为体循环静脉淤血 ; 全心衰竭时三大主征均可出现 六 防治心力衰竭的病理生理基础 ( 一 ) 防治基本病因, 消除诱因必须采取积极措施防治心力衰竭的病因, 例如 :VitB 1 严重缺乏引起心力衰竭时, 只要及时补充 VitB 1, 即可恢复正常的心肌代谢, 心力衰竭就可得到控制 与此同时, 及时消除各种诱因 ( 如发热, 感染等 ) 也可起到减轻症状, 控制病情的作用 ( 二 ) 改善心脏舒缩功能 1. 增强心肌收缩功能针对心肌收缩性减弱, 可采用各类强心药物, 如 : 毛地黄制剂 ( 地高辛 ), 拟交感胺类 ( 多巴胺 ), 磷酸二酯酶抑制剂 ( 米力农 ) 等, 以增强心肌的收缩性 2. 改善心肌舒张性能可改善心肌舒张不良的药物有 : 钙拮抗剂, 受体阻断剂, 硝酸酯类等 ( 三 ) 减轻心脏前 后负荷 1. 降低心脏后负荷心力衰竭时交感神经兴奋, 大量缩血管物质的分泌, 导致周围血管强烈收缩, 外周阻力上升, 心脏后负荷加大 合理使用血管扩张剂, 如动脉血管扩张剂 ( 肼曲嗪 ) 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) 钙拮抗剂等, 可降低周围阻力, 减轻心脏后负荷 2. 调整心脏前负荷适度的前负荷是维持心功能稳态的条件之一 前负荷过高可引起或加剧心力衰竭, 前负荷过低会导致心输出量下降 心力衰竭时前负荷可出现过高或过低的情况, 在血容量扩大, 回心血量增多时, 前负荷会增大, 使用静脉血管扩张剂如 : 硝酸甘油, 可减少回心血量, 减轻心脏的前负荷 前负荷过低, 在中心静脉压或肺毛细血管楔压的严密监测下, 适当补充血容量, 有利于心输出量增加 ( 四 ) 控制水肿

34 水钠潴留是心力衰竭, 特别是慢性心力衰竭代偿过度或代偿失调的后果, 使用利尿剂可 排出多余的水钠, 降低血容量 ; 并适当控制钠盐的摄入 第三节缺血 再灌注损伤 一 概述良好的血液循环是组织细胞获得充足的氧和营养物质供应并排出代谢产物的基本保证, 各种原因造成的组织血液灌流量减少可使细胞发生缺血性损伤 (ischemia injury), 尽早恢复组织的血液灌流是减轻缺血性损伤的根本措施 近年来, 随着溶栓疗法 介入疗法 心肺复苏 断肢再植 器官移植 动脉搭桥术 经皮腔内冠脉血管成形术 (percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA) 心腔外科体外循环等方法的建立和推广, 使缺血器官 组织及时重新获得血液供应, 明显减轻了细胞损伤, 使许多重要疾病的治疗, 提高到了一个新的水平 由此可见对于缺血的器官和组织实行再灌注是治疗许多重要疾病行之有效的措施 然后任何事物都具有两重性, 再灌注也不例外 在多数情况下, 缺血后疏通血管或再造血管使组织得到血液的再灌注, 确能使组织 器官功能得到恢复, 损伤的结构得到修复, 患者病情得到控制, 收到了良好治疗效果 但是有时缺血后再灌注, 不仅不能使组织 器官功能恢复, 反而加重组织 器官的功能障碍和结构损伤, 这种现象称为缺血 - 再灌注损伤 (ischemia-reperfusion injury) 1960 年 Jennings 第一次提出心肌再灌注损伤的概念, 并证实再灌注会引起心肌超微结构不可逆性坏死, 包括暴发性水肿, 组织结构崩解, 收缩带形成和线粒体内磷酸钙颗粒形成 缺血 再灌注损伤不仅见于临床, 而且也为不同种属 ( 兔 大鼠 豚鼠 狗 猪等 ) 的大量动物实验所证实, 许多组织器官, 除心外, 脑 肾 肝 肺 胃肠 肢体和皮肤等都存在有缺血 再灌注损伤的现象 在对缺血 再灌注损伤发病机制的实验研究中, 这类反常现象还包括 : 用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一定时间后, 再恢复正常氧供应, 组织及细胞的损伤不仅未能恢复, 反而更趋严重, 这种现象称为氧反常 (oxygen paradox) 预先用无钙溶液灌流大鼠心脏 2 min, 再用含钙溶液进行灌流时, 心肌细胞酶释放增加 肌纤维过度收缩及心肌电信号异常, 称为钙反常 (calcium paradox) 缺血引起的代谢性酸中毒是细胞功能及代谢紊乱的重要原因, 但在再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒, 反而会加重缺血 - 再灌注损伤, 称为 ph 反应 (ph paradox), 这提示氧 钙和 ph 可能参与缺血再灌注损伤的发生与发展 缺血再灌注损伤是在缺血性损伤的基础上发展而来的, 涉及许多疾病和病理过程的发病机制也有其自身的特点和规律 探索缺血 - 再灌注损伤的机制, 做到既保证尽早恢复缺血组织的血流, 又减轻或防止缺血再灌注损伤的发生, 已成为当今医学的研究热点 二 缺血 - 再灌注损伤的原因及条件 ( 一 ) 原因凡是在组织器官缺血基础上实行血流再灌注都可能成为缺血 - 再灌注损伤的发病原因 常见的有 : 1. 组织器官缺血后恢复血液供应, 如休克时微循环的疏通 冠状动脉痉挛的缓解 心脏骤停后心脑肺复苏等 2. 血管阻塞后的再通及断流后的血管复流, 如动脉搭桥术 PTCA 溶栓疗法等血管再通术后, 心脏外科体循环术 器官移植及断肢再植术后等 ( 二 ) 影响因素

35 并不是所有缺血的组织器官在血流恢复后都会发生缺血 - 再灌注损伤, 许多因素可以影 响其发生及其严重程度, 常见的有 : 1. 缺血时间缺血时间长短与再灌注损伤的发生与否有关 缺血时间过短或过长都不 易发生再灌注损伤 例如, 阻断大鼠左冠状动脉 5~10min, 恢复血流后心律失常的发生率 很高, 但短于 2min 或超过 20min 的缺血, 心律失常较少发生 另外, 不同的动物 不同的 器官发生再灌注损伤所需的缺血时间也不一致, 小动脉相对较短, 大动物则相对较长 2. 侧支循环缺血后侧支循环容易形成者, 因可缩短缺血时间和减轻缺血程度, 不易 发生再灌注损伤 3. 需氧程度对氧需求量高的组织器官, 如心 脑等, 易发生再灌注损伤 4. 再灌注条件已有研究表明, 低压 低温 (25 ) 低 ph 低钠 低钙液灌流, 可使 心肌再灌注损伤减轻 心功能迅速恢复 反之, 高压 高温 高钠 高钙灌注可诱发或加重 再灌注损伤 三 缺血 - 再灌注损伤的发生机制 ( 一 ) 自由基的作用 1. 自由基的概念与类型自由基 (free radical) 是在外层电子轨道上含有单个不配对电子 的原子 原子团和分子的总称 自由基的种类很多, 主要包括 : (1) 氧自由基由氧诱发的自由基称为氧自由基, 包括超氧阴离子 ( O ) 羟自由基(OH ) 在生理状态下,98% 的氧分子通过细胞色素氧化酶系统接受 4 个电子还原成水, 同时释放能 量, 仅 1%~2% 的氧经单电子还原成 O, 或再接受一个电子生成 H 2 O 2 H 2 O 2 不是自由基, 2 但其氧化能力很强, 易生成 OH 氧获得一个电子进行单价还原的过程如下 : e - e - +2H + e - +H + e - +H + 2 O 2 O 2 H 2 O 2 OH H 2 O H 2 O 氧分子反应活性弱, 其电子自旋转化过程比较慢 (10-8 秒 ), 而化合物碰撞的时间为 秒 如果氧分子两个外层轨道中的一个电子发生反向自旋转变, 氧分子的反应能力会大大增 加, 这种氧分子在紫外光谱呈现一条线, 外层轨道两个电子自旋方向相反, 这种分子称为单线态氧 1 O 2 (Singlet Oxygen) 单线态氧 ( 1 O 2 ) 是一种激发态氧, 易氧化不饱和脂肪酸, 与 H 2 O 2 均属活性氧 (reactive oxygen) 活性氧为化学性质较基态氧活泼的含氧物质, 包括氧自由基和非自由基的含氧产 物 (2) 脂性自由基指氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物, 如烷自由基 (L ) 烷氧自由基(LO ) 烷过氧自由基(LOO ) 等 (3) 其它如氯自由基 (Cl ) 甲基自由基 (CH 3 ) 和一氧化氮等 自由基的化学性质极为活泼, 易于失去电子 ( 氧化 ) 或获得电子 ( 还原 ), 特别是其氧化作 用强, 故具有强烈的引发脂质过氧化的作用 生理情况下, 细胞内存在的抗氧化物质可以及 时清除自由基, 使自由基的生成与降解处于动态平衡, 对机体并无有害影响 病理情况下, 由于活性氧生成过多或机体抗氧化能力不足, 则可引发链式脂质过氧化反应损伤细胞膜, 以 及攻击其他生物大分子物质, 进而使细胞死亡 2. 氧自由基生成增多的机制用电子自旋共振技术直接测定氧自由基, 发现心肌再灌 注后几秒至几分钟内, 血液和心肌组织中氧自由基含量可增加数倍 缺血期, 组织含氧量减 少, 作为电子受体的氧不足, 再灌注恢复组织氧供应, 却提供了大量电子受体, 使氧自由基

36 能在短时间内爆发性增多 再灌注时主要通过以下途径激发产生氧自由基 : (1) 黄嘌呤氧化酶的形成增多黄嘌呤氧化酶 (xanthine oxidase, XO) 及其前身黄嘌呤脱 氢酶 (xanthine dehydrogenase, XD) 主要存在于毛细血管内皮细胞内 正常情况下,90% 以 XD 的形式存在,XO 仅占 10% 当组织缺血缺氧时, 由于 ATP 含量降低, 离子转运功能障碍, Ca 2+ 进入细胞激活 Ca 2+ 依赖性蛋白酶, 促使 XD 大量转变为 XO 同时, 由于 ATP 分解,ADP AMP 含量升高, 并依次分解生成次黄嘌呤, 故缺血组织中次黄嘌呤大量堆积 再灌注时, 大量分子氧随血液进入缺血组织,XO 在催化次黄嘌呤转变为黄嘌呤并进而催化黄嘌呤转变 为尿酸的两步反应中, 释放出大量电子, 为分子氧接受后产生 O 和 H 2 O 2 H 2 O 2 在金属离 2 子参与下形成更为活跃的 OH, 使组织 O OH H 2 O 2 等活性氧大量增加 ( 图 ) 2 图 黄嘌呤氧化酶源性氧自由基的生成 但有研究报道, 人 兔及猪体内的黄嘌呤氧化酶含量较低, 在缺血 - 再灌注时不足以引 起大量氧自由基生成, 表明还有其它途径参与氧自由基的生成 (2) 中性粒细胞的呼吸爆发中性粒细胞在吞噬活动时耗氧量剧增, 其摄入 O 2 的 70%~ 90% 在 NADPH 氧化酶和 NADH 氧化酶的催化下, 接受电子形成氧自由基, 用于杀灭病原 微生物 组织缺血可激活补体系统, 或通过激活的磷脂酶 A 2 分解细胞膜产生多种具有趋化 活性的物质, 如 C 3 片段 白三烯等, 吸引 激活中性粒细胞 再灌注期组织重新获得 O 2 供应, 激活的中性粒细胞耗氧量显著增加, 产生大量氧自由基, 称为呼吸爆发 (respiratory burst) 或氧爆发 (oxygen burst), 造成细胞损伤 (3) 线粒体内呼吸链上氧自由基泄漏正常情况下, 进入机体的 O 2 通过线粒体内生物 氧化链上的电子传递, 接受 4 个电子与 H + 生成 H 2 O 同时产生 ATP, 其中只有 1%~2% 的 O 2 通过单电子还原生成 O 而后者可通过锰一超氧化物歧化酶(MnSOD) 及谷胱甘肽过氧化 物酶 (GSH-PX) 的作用而被清除 2 休克 心跳骤停等造成组织缺血缺氧,ATP 生成不足,Ca 2+ 内流进入线粒体内, 损伤线 粒体的功能, 影响了生物氧化 恢复血液再灌注后, 提供了大量 O 2 由于细胞色素氧化酶 系活性尚未恢复, 以至进入线粒体内的 O 2 不能获得足够电子, 结果通过单电子还原生成大 量的氧自由基 还原型辅酶 Q 是生成 O 的主要部位 黄素蛋白 细胞色素 C 等也能产生 O 2 2

37 同时, 因 Ca 2+ 进入线粒体还可使锰一超氧化物歧化酶等减少和活性下降, 以至不能清除大 量生成的氧自由基, 从而使自由基大量增加 此种 O 2 通过单电子还原从线粒体内释放出大 量氧自由基的过程, 称为线粒体内呼吸链上氧自由基泄漏 以致组织细胞损伤 (4) 体内物质自身氧化产生体内许多物质 ( 如还原型细胞色素 C 血红蛋白 肌红蛋 白 儿茶酚胺 甲状腺素等 ) 通过自身氧化都可产生 O 当机体发生缺血缺氢时, 缺血缺氧 可刺激机体释放大量儿茶酚胺, 一方面对机体产生重要的调节作用, 但另一方面, 过量的儿 茶酚胺在它自氧化的过程中可产生具有细胞毒性的氧自由基 实验证明, 在肾上腺素代谢生 成肾上腺素红的过程中有 O 产生 2 3. 自由基的损伤作用实验表明, 给予外源性自由基发生剂可使正常及缺血组织细胞 受到严重损伤, 自由基清除剂则可效减轻缺血 - 再灌注损伤 自由基具有极为活泼的反应性, 自由基一旦生成, 即可经其中间代谢产物不断扩展生成新的自由基, 形成连锁反应 自由基 可与各种细胞成分, 尤其是那些生物大分子物质, 如膜磷脂 蛋白质 核酸等发生反应, 造 成细胞结构损伤和功能代谢障碍 (1) 膜脂质过氧化 (lipid peroxidation) 增强膜脂质微环境稳定是保证膜结构完整和膜蛋 白功能正常的基本条件 自由基对磷脂膜的损伤作用主要表现在其可与膜内多价不饱和脂肪 酸作用使之发生过氧化, 造成多种损害 :1 破坏膜的正常结构 脂质过氧化使膜不饱和脂肪 减少, 不饱和脂肪酸 / 蛋白质的比例失调, 膜的液态性 流动性降低, 通透性增加, 细胞外 Ca 2+ 内流增加 ;2 间接抑制膜蛋白功能 脂质过氧化使膜脂质之间形成交联和聚合, 这可间接抑制膜蛋白如钙泵 钠泵及 Na + /Ca 2+ 交换系统等的功能, 导致胞浆 Na + Ca 2+ 浓度升高, 造成细胞肿胀和钙超载 膜液态性降低和膜成分改变可影响信号转导分子在膜内的移动, 抑 制受体 G 蛋白与效应器的偶联, 造成细胞信号转导功能障碍 ;3 促进自由基及其它生物活 性物质生成 膜脂质过氧化可激活磷脂酶 A 2 磷脂酶 C, 进一步分解膜磷脂, 催化花生四 烯酸代谢反应, 在增加自由基生成和脂质过氧化的同时, 形成多种生物活性物质, 如前列腺 素 血栓素 白三烯等, 促进再灌注损伤 ;4 减少 ATP 生成 线粒体膜脂质过氧化, 导致 线粒体功能抑制,ATP 生成减少, 细胞能量代谢障碍加重 (2) 蛋白质功能抑制自由基可使酶的巯基氧化, 形成二硫键 ; 也可使氨基酸残基氧化, 胞浆及膜蛋白和某些酶交联形成二聚体或更大的聚合物, 直接损伤蛋白质的功能 ( 图 ) 膜离子通道蛋白及受体的抑制与膜磷脂微环境的改变一起, 共同导致跨膜离子梯度异常, 信 号转导异常 自由基也可损伤肌纤维蛋白, 例如巯基氧化使其对 Ca 2+ 反应性降低, 抑制心 肌收缩力 肌浆网钙转运蛋白受自由基的攻击, 钙调节功能异常 (3) 破坏核酸及染色体自由基可使碱基羟化或 DNA 断裂, 从而引起染色体畸变或细胞死亡 这种作用的 80% 为 OH 所致, 因 OH 对碱基 脱氧核糖 磷酸二酯键骨架都能造 成损伤, 依据损伤程度的不同, 可引起代谢障碍 功能异常 突变 凋亡或坏死等 1DNA 骨架损伤 OH 通常攻击脱氧核糖的 C 4 位, 造成相邻的磷酸二酯键骨架断裂 2 碱基修饰 OH 对碱基的修饰最容易发生在嘌呤的 C 8 位, 形成 8- 羟基鸟嘌呤或 8- 羟基腺嘌呤 ; 嘧啶碱 基的氧化损害常发生在 C 5 C 6 位, 形成相应位置的羟基嘧啶 ( 或二羟基嘧啶 ) 从而引起 DNA 复制时的碱基错配, 诱发突变和癌变等 3DNA-DNA DNA- 蛋白质交联自由基对 DNA 的化学修饰也可发生在 DNA 与 DNA 之间,DNA 与蛋白质之间, 形成共价结构, 引起交联, 染色体破坏, 导致细胞损伤, 甚至死亡 2

38 图 自由基对膜的损伤 ( 二 ) 钙超载 缺血 - 再灌注损伤 氧反常 钙反常及 ph 反常时, 均可见细胞内钙浓度明显增加, 细 胞内钙浓度往往与细胞受损程度呈正相关 各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细 胞结构损伤和功能代谢障碍的现象称为钙超载 (calcium overload), 严重者可造成细胞死亡 1. 细胞内钙稳态调节在正常情况下, 细胞内外 Ca2+ 的浓度相差悬殊, 且分布不均 : 细胞内钙浓度 ([Ca 2+ ] i ) 为 10-8 ~10-7 mol/l, 细胞外钙浓度 ([Ca 2+ ]0) 为 10-3 ~10-2 mol/l 约 有 44% 细胞内钙存在于胞内钙库 ( 线粒体和内质网 ), 作为第二信使的细胞内游离钙仅为细 胞内钙的 0.005% 上述电化学梯度的维持, 靠的是生物膜对钙的不自由通透性和转运系统 的调节 (1) Ca 2+ 进入胞液的途径 Ca 2+ 进入胞液是顺浓度梯度的被动过程 一般认为, 细胞外 钙跨膜进入是细胞内钙释放的触发因素, 细胞内钙浓度的增加主要取决于内钙释放 1 质膜钙通道 : 质膜钙通道普遍存在于各种组织中, 是控制胞外钙跨膜内流的主要途 径 目前认为有五大类, 主要为 :a 电压依赖性钙通道 (voltage depentent calcium channel, VDC): 此型钙通道又可分为 L 型 T 型 N 型等亚型, 其开启和关闭受膜电位控制, 当膜 电位除极化到一定程度时通道开放, 导致细胞外 Ca 2+ 内流 ;b 受体操纵性钙通道 (receptor operated calcium channel, ROC): 亦称配体门控性钙通道 (ligand gated calcium channel, LGC), 此类受体由多条亚基组成, 当其与激动剂结合后, 通道便开放 2 胞内钙库释放通道 : 钙库钙释放通道 (calcium release channel) 属于受体操纵性钙通 道, 包括三磷酸肌醇操纵的钙通道 (IP 3 受体通道 ),ryanodine 敏感的钙通道 (2) Ca 2+ 离开胞液的途径 Ca 2+ 离开胞液是逆浓度梯度 耗能的主动过程 这一过程由 下述方式完成 : 1 钙泵的作用 : 钙泵即 Ca 2+ -Mg 2+ -ATP 酶, 它存在于质膜 内质网膜和线粒体膜上 [Ca 2+ ] i 升高到一定程度, 该酶被激活, 水解 ATP 供能, 胞浆 Ca 2+ 泵出细胞或泵入内质网及 线粒体, 使细胞内 Ca 2+ 浓度下降 2 Na + -Ca 2+ 交换 : 这是一种非耗能的转运方式, 转运方向为双向性, 具体取决于细胞内外 Na + 和 Ca 2+ 的浓度变化 通常是 Na + 顺着电化学梯度进入细胞, 而 Ca 2+ 则逆着电化学梯度移出细胞 由于是 3 个 Na + 交换 1 个 Ca 2+,Na + -Ca 2+ 交换实际是一种产电性电流 3 Ca 2+ -H + 交换 :[Ca 2+ ] i 升高时,Ca 2+ 被线粒体摄取,H + 则排至泡液, 线粒体通过此

39 方式发挥缓冲作用 2. 细胞内钙超载的机制对心肌缺血 - 再灌注损伤时跨膜钙转运进行观察, 发现缺血数 分钟, 心肌内钙含量已开始升高 再灌注开始几分钟内, 大量钙进入心肌细胞, 并持续较长 时间, 而钙的流出相对只有短暂的增加, 这表明钙超载主要发生在再灌注期, 且主要原因是 由于钙内流增加, 而不是钙外流减少 (1) Na + /Ca 2+ 交换异常目前多数人认为 Na + /Ca 2+ 交换蛋白以 3 个 Na + 交换 1 个 Ca 2+ 的比例对细胞内外 Na + Ca 2+ 进行双相转运 生理条件下,Na + /Ca 2+ 交换蛋白主要的转运方向 是将细胞内 Ca 2+ 运出细胞, 与细胞膜钙泵共同维持心肌细胞静息状态的低钙浓度 除受 Ca 2+ ATP Mg 2+ H + 浓度的影响外,Na + /Ca 2+ 交换蛋白的活性主要受跨膜 Na + 浓度梯度的调节 已有大量实验证实,Na + /Ca 2+ 交换蛋白是缺血 - 再灌注损伤和钙反常时钙离子进入细胞的主 要途径 1 细胞内高 Na + 对 Na + /Ca 2+ 交换蛋白的直接激活 : 缺血使细胞内 ATP 含量减少, 钠泵 活性降低, 造成细胞内 Na + 含量增高 缺血 - 再灌注时缺血细胞重新获得氧及营养物质供应, 细胞内高 Na + 除激活钠泵外, 还迅速激活 Na + /Ca 2+ 交换蛋白, 以加速 Na + 向细胞外转运, 同 时将大量 Ca 2+ 运入胞浆 2 细胞内高 H + 对 Na + /Ca 2+ 交换蛋白的间接激活 : 质膜 Na + /H + 交换蛋白主要感受细胞内 H + 浓度的变化, 以 1:1 的比例将细胞内 H + 排出细胞, 而将 Na + 摄入细胞, 这是维持细胞 内 ph 稳定的重要机制 缺血 - 再灌注时, Na + /H + 交换蛋白的激活对钙超载的发生也起重要 作用 缺血期, 由于无氧代谢使 H + 生成增多, 组织间液和细胞内 ph 明显降低 血液再灌注使组织间液 H + 浓度迅速下降, 而细胞内 H + 仍然很高, 形成跨膜 H + 浓度梯度 细胞膜两侧 H + 浓度差可激活心肌 Na + /H + 交换蛋白, 促进细胞内 H + 排出, 而使细胞外 Na + 内流 如果内流的 Na + 不能被钠泵充分排出, 细胞内高 Na + 就可继发性激活 Na + /Ca 2+ 交换蛋白, 促进 Ca 2+ 内流, 加重细胞钙超载 已有研究表明, 应用 Na + /H + 交换抑制剂可减轻心肌缺血 - 再灌注损 伤 3 蛋白激酶 C(PKC) 活化对 Na + /Ca 2+ 交换蛋白的间接激活 ; 生理情况下, 心功能主要 受 肾上腺素能受体调节, 1 肾上腺素能受体的调节作用很小 但缺血 - 再灌注损伤时, 内源 性儿茶酚胺释放增加, 1 肾上腺素能受体的调节相对起重要作用 1 肾上腺素能受体激活 G 蛋白 - 磷脂酶 C(PLC) 介导的细胞信号转导通路, 促进磷脂酰肌醇分解, 生成三磷酸肌醇 (IP 3 ) 和甘油二脂 (DG) IP 3 促进细胞内 Ca 2+ 释放 ;DG 经激活 PKC 促进 Na + /H + 交换, 进而增加 Na + /Ca 2+ 交换, 使胞浆 Ca 2+ 浓度升高 ( 图 )