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1 缺血 - 再灌注损伤 北京大学医学部病理生理教研室 向若兰 1

2 病例讨论一注意事项 病例一于 10 月 13 日上传至 医学部课程中心 网站 请大家在 10 月 20 日 17:00 前完成病例分析 ( 以姓名和学号为文件名 ), 由班长统一收齐电子版发给张艳老师 (zhangy18@bjmu.edu.cn) 逾期成绩无效 将于 10 月 24 日网上公布老师和同学们的答案, 相互学习 请大家核对自己的作业是否上网 2

3 各脏器对无氧缺血的耐受能力 大脑 分钟小脑 分钟延髓 分钟心肌和肾小管细胞 分钟肝细胞 小时肺组织 大于 2 小时 3

4 缺血性疾病 心脏 : 冠心病 心肌梗死 脑 : 脑血管痉挛 脑血管狭窄, 脑梗塞 四肢 : 血栓, 骨折, 长期卧床, 血栓闭塞性脉管炎 外伤 : 骨折, 休克,DIC 手术 : 止血带 ( 骨科手术, 整形手术 ) 4

5 治疗手段改进 溶栓介入 :PTCA, 支架动脉搭桥术休克治疗的进步 5

6 治疗手段改进 体外循环 断肢再植 器官移植 缺血后复灌 6

7 缺血带来的直接损伤 缺血 - 再灌注带来的间接损伤

8 1955 年,Sewell 结扎狗冠状动脉后, 如突然解除结扎, 恢复血流, 动物室颤而死亡, 临床类同

9 1960 年,Jennings 第一次提出心肌再灌注损伤的概念 在心肌缺血恢复血流后, 缺血心肌的损伤反而加重 9

10 1967 年,Bulkley 和 Hutchins 发现冠脉搭桥血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死 1981 年,Greenberg 等证实猫小肠缺血 3 小时后再灌注时, 粘膜损伤更严重

11 器官缺血后恢复血供 : 休克 冠脉痉挛 心脏骤停后复苏 血管再通术 : 动脉搭桥 PTCA 溶栓疗法 体外循环术 器官移植及断肢再植术

12 缺血 - 再灌注损伤 缺血器官在恢复血液灌注后缺血性损伤进一步加重的现象, 称为缺血 - 再灌注损伤 (ischemia-reperfusion injury, IRI) 12

13 氧反常 低氧 / 缺氧 正常氧供 钙反常 无钙含钙损伤加重 ph 反常 酸中毒 纠正酸中毒 13

14 原因和影响因素 14

15 原因 1 2 组织器官缺血后恢复血液供应 新医疗技术的应用 缺血 再灌注

16 影响因素 1 缺血时间 过短 功能恢复 过长 坏死

17 影响因素 2 侧支循环 3 需氧程度 4 再灌注条件 17

18 发生机制 18

19 1 自由基 2 钙超载 3 白细胞的激活

20 1 自由基 20

21 自由基 (Free Radicals ): 指外层轨道上有未配对电子的原子 原子团或分子的总称 21

22 概述 作用 帮助传递能量杀灭细菌和病毒 寄生虫参与排出毒素 22

23 概述 来源 组织细胞的新陈代谢各种辐射汽车尾气香烟 厨房油烟生活不规律 : 熬夜过重的心理负担 23

24 自由基与疾病 概述 1. 脂褐素的沉积 2. 器官组织细胞的破坏与减少 3. 免疫功能的降低 24

25 自由基与疾病 概述 肿瘤 冠心病 老年性痴呆 白内障 糖尿病 酒精性肝损伤 过敏症 炎症 免疫力低下 帕金森氏病 25

26 1 自由基的分类 氧自由基 : 由氧衍生的自由基 超氧阴离子 (superoxide anion, O - 2 ) 羟自由基 (hydroxyl radical, OH ) 活性氧 (ROS): 化学性质活泼的含氧物质 超氧阴离子, 羟自由基, 单线态氧 ( 1 O 2 ), 过氧化氢 (H 2 O 2 )

27 常见的氧自由基及活性氧 名称代号主要作用 超氧化物阴离子 O?- 2 氧自由基连锁反应的启动者, 使生物膜 激素和脂肪酸过氧化 羟自由基 OH 作用最强的自由基, 可破坏氨基酸 蛋白质 核酸和糖类 ; 破坏红细胞 ( 溶血 ) 过氧化氢 H 2 O 2 过渡型氧化剂, 主要使巯基氧化, 可氧化不饱和脂肪酸 单线态氧 1 O 2 氧分子的激发状态, 亲电子性强, 在光作用下可由 O 2 直接产生, 对 细胞有杀伤作用 脂质过氧化物 ROOH 易于分解再产生自由基, 腐化脂肪, 破坏 DNA, 可与蛋白质交联使 之形成变性交聚物

28 脂性自由基 : 氧自由基与不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物 多聚不饱和脂肪酸 氧自由基 烷氧自由基 LO 烷过氧自由基 LOO

29 其它 精氨酸 NOS NO 氧自由基 过氧亚硝酸根 ONOO - 29

30 1998 Nobel Laureate in Medicine RF FURCHGOTT LOUIS J. IGNARRO FERID MURAD

31 2 自由基的代谢 31

32 氧自由基 1~2% O 2 98~99% 线粒体 NADPH 氧化酶黄嘌呤氧化酶 P450 细胞色素单加氧酶 ATP 超氧阴离子 O 2 - 羟自由基 OH 单线态氧 1 O 2 SOD H 2 O 2 清除谷胱甘肽过氧化物酶 (GSH-PX) 过氧化氢酶 (CAT) 髓过氧化物酶 (MPO)

33 霍金与 CuZn- SOD 突变所致的脊髓侧索硬化症

34 3 自由基增多的机制 1. 黄嘌呤氧化酶生成增多 : 黄嘌呤氧化酶 (XO) 10% Ca 2+ 依赖性蛋白酶 黄嘌呤脱氢酶 (XD) 90%

35 缺血 ATP Ca 2+ 超载 Ca 2+ 依赖性蛋白酶

36 缺血, 缺氧 补体趋化物质 中性粒细胞的呼吸爆发 (respiratory burst) 中性粒细胞聚集, 耗氧 氧被催化生成大量氧自由基 2. 中性粒细胞聚集及激活

37 3. 线粒体功能受损 O 2 98~99% 线粒体 ATP Mn-SOD 氧自由基

38 4. 儿茶酚胺增加和氧化 缺氧 交感 - 肾上腺髓质系统兴奋 儿茶酚胺分泌增多 代偿调节作用 氧化产生氧自由基

39 4 自由基引起损伤的机制 膜脂质过氧化增强 1. 流动性 (1) 破坏膜的正常结构 (2) 膜蛋白功能受抑 (3) 促进自由基及其它生物活性物质生成 (4)ATP 生成障碍 通透性 39

40 蛋白质断裂 蛋白质 - 蛋白质交联 二硫交联 -S-S- 脂质 - 蛋白质交联 OH HO OH HO 氨基酸氧化 CH 3 -S- O 脂肪酸氧化 脂质 - 脂质交联 从氧化的脂肪酸释出的丙二醛 MDA

41 2. 蛋白质功能抑制 抑制酶活性 蛋白质变性 受体构型改变

42 3. 核酸和染色体破坏 80% 由 OH 所致

43 2 钙超载 43

44 钙超载 : 指各种原因引起细胞内 Ca 2+ 含量异常增多, 引起细胞结构损伤和组织器官功能代谢障碍的现象 细胞外 Ca 2+ > 细胞内 Ca 2+ 44

45 1 细胞内 Ca 2+ 稳态调节 Ca 2+ 进入胞液途径 质膜钙通道电压依赖性 Ca 2+ 通道 (VOC) 受体操纵性 Ca 2+ 通道 (ROC) 细胞内钙库释放通道 45

46 Ca 2+ 离开胞液的途径 Ca 2 + 泵 Na + -Ca 2+ 交换 Ca 2+ VOC Ca 2+ Ca 2+ B Pr Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ 泵 ROC 肌浆网 Na + -Ca 2+ 载体 [Ca 2+ ]e:10-3 M 线粒体 [Ca 2+ ]i:10-7 M 46

47 2 钙超载的机制 1. Na + /Ca 2+ 交换异常 胞内高 Na + : 直接影响 3Na + /Ca 2+ Na + 47

48 1. Na + /Ca 2+ 交换异常 胞内高 H + : 间接影响 3Na + /Ca 2+ H + Na + Na + /H + 48

49 1. Na + /Ca 2+ 交换异常 蛋白激酶 C(PKC) 激活 : 儿茶酚胺间接影响 49

50 2. 生物膜损伤 通透性 细胞膜损伤肌浆网膜损伤线粒体膜损伤 50

51 3 钙超载引起损伤的机制 激活多种 Ca 2+ 依赖性酶线粒体功能障碍加重酸中毒破坏细胞 ( 器 ) 膜促进氧自由基生成 51

52 3 白细胞的激活

53 1 白细胞增多的机制 粘附分子 趋化因子 白细胞 内皮细胞 粘附分子 趋化因子

54 2 白细胞介导损伤的机制 1. 微血管损伤 微血管血液流变学改变 : 白细胞粘附 无复流现象 : 指解除缺血原因后血流重新开放, 缺血组织得不到充分血液灌流的现象

55 微血管口径改变 : 内皮肿胀 ; 缩血管物质的释放 微血管通透性增高 血液流变学改变白细胞粘附聚集 血流缓慢 微血管口径的改变内皮细胞肿胀缩血管物质 扩血管物质 微血管通透性 自由基 粒细胞

56 2. 细胞损伤 释放大量致炎物质

57 缺血 再灌注 细胞坏死 缺血损伤恢复 O 2 中性粒细胞 Ca 2+ 氧自由基 无复流 致炎因子 钙超载 细胞损伤

58 器官功能的改变

59 1 心肌的变化 59

60 1 心功能的变化 1. 心肌舒缩功能降低 可逆性损伤 不可逆性损伤 心肌顿抑 器质性损伤 心肌舒缩功能

61 1 心功能的变化 1. 心肌舒缩功能降低 心肌顿抑 (myocardial stunning ): 心肌在短时间缺血后并为坏死, 但缺血所致心肌舒缩功能在再灌注后延迟恢复的现象

62 可逆性 I-R 损伤 胞浆 Na + 超载 Na + /Ca 2+ : O.- 2 H 2 O 2 OH. 脂质过氧化蛋白质及酶失活 肌浆网钙转运蛋白 质膜通 离子泵 线粒体损伤 收缩蛋白损伤 钙超载 ATP Ca 2+ 敏感性 心肌舒缩功能

63 2. 再灌注性心率失常 室性心动过速和心室颤动 再灌注性心律失常 心肌动作电位时程不均一 心肌动作电位后延迟后除极的形成 心肌电生理特性改变 纤颤阈降低 NO 减少

64 2 心肌能量代谢变化 心肌代谢变化 ATP 含量降低 ATP 合成的前体物质不足 缺血心肌对氧利用障碍

65 3 心肌超微结构的变化 心肌超微结构变化 细胞膜破坏 肌原纤维结构破坏 线粒体损伤 65

66 2 脑的变化 66

67 1 脑能量代谢变化 脑组织富含磷脂, 脂质过氧化是脑损伤的主要特征

68 2 脑氨基酸代谢的变化 脑氨基酸代谢变化 兴奋性氨基酸降低 ( 谷氨酸 天门冬氨酸 ) 抑制性氨基酸增多 ( 丙氨酸 γ- 氨基丁酸 )

69 3 脑组织学变化 脑组织学变化 脑水肿 脑细胞坏死 69

70 3 其它的变化

71 肠缺血 - 再灌注损伤 黄嘌呤酶活性高 缺血时产生大量自由基 粘膜损伤为主要特征 : 上皮细胞损伤 炎性细胞浸润 出血和溃疡

72 肾缺血 - 再灌注损伤 : 线粒体的损伤, 急性肾小管坏死 肺缺血 - 再灌注损伤 : 肺气肿 肺水肿 肝缺血 - 再灌注损伤 : 肝细胞坏死 线粒体肿胀 骨骼肌缺血 - 再灌注损伤 : 肌肉微血管和细胞损伤

73 防治基础 73

74 缩短缺血时间采用低压 低温再灌注清除自由基减轻钙超载中性粒细胞抑制剂的应用

75 75

76 谢谢! 76

77 经皮冠状动脉腔内 成形术 (PTCA) 放置支架

78 冠脉支架置入前后

79 断肢再植 79

80 体外循环 80

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