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1 指南 使用抗逆转录病毒药物治疗和预防艾滋病毒感染的综合指南 针对公共卫生措施的建议 2013 年 6 月

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3 使用抗逆转录病毒药物治疗和预防艾滋病毒感染的综合指南 针对公共卫生措施的建议 2013 年 6 月

4 WHO Library Cataloguing-in-Publication Data Consolidated guidelines on general HIV care and the use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection: recommendations for a public health approach. 1.HIV infections drug therapy. 2.HIV infections prevention and control. 3.Anti-Retroviral agents therapeutic use. 4.Guideline. I.World Health Organization. ISBN (NLM classification: WC 503.2) 世界卫生组织,2014 年 版权所有 世界卫生组织出版物可从世卫组织网站 ( 获得, 或者自 WHO Press, World Health Organization, 20 Avenue Appia, 1211 Geneva 27, Switzerland( 电话 : ; 传真 : ; 电子邮件 :bookorders@who.int) 购买 要获得复制许可或翻译世界卫生组织出版物的许可 无论是为了出售或非商业性分发, 应通过世卫组织网站 html) 向世界卫生组织出版处提出申请 本出版物采用的名称和陈述的材料并不代表世界卫生组织对任何国家 领地 城市或地区或其当局的合法地位, 或关于边界或分界线的规定有任何意见 地图上的虚线表示可能尚未完全达成一致的大致边界线 凡提及某些公司或某些制造商的产品时, 并不意味着它们已为世界卫生组织所认可或推荐, 或比其它未提及的同类公司或产品更好 除差错和疏忽外, 凡专利产品名称均冠以大写字母, 以示区别 世界卫生组织已采取一切合理的预防措施来核实本出版物中包含的信息 但是, 已出版材料的分发无任何明确或含蓄的保证 解释和使用材料的责任取决于读者 世界卫生组织对于因使用这些材料造成的损失不承担责任 印刷 : 西班牙 设计编排 :ACW, 伦敦

5 目录 5 目录 目录 缩略语与简称 11 主要术语定义 13 致谢 16 前言 23 执行概要 24 新建议摘要 26 第 1 章 引言 背景和环境 综合指南的理论依据 目标 目标人群 范围及内容 概述章节 临床指南 实施和服务提供指南 规划管理者指南 监控与评估 39 第 2 章 指导原则 对全球卫生目标的贡献 公共卫生措施 通过学习和创新加强卫生系统 提高规划的效率和效果 促进人权和卫生公平 因地制宜 43 第 3 章 指南的编制方法和过程 概述 资料来源 外部参与 指南制定小组和同行评议过程 利益冲突 47

6 6 使用抗病毒药物治疗和预防艾滋病毒感染的综合指南 3.4 建议的制定过程 其他方法 发布 50 第 4 章 指南的结构 51 4 关怀体系 新建议的介绍结构 选自现有指南的建议的介绍结构 如何将指南应用于特定人群 孕妇和哺乳期妇女 青少年 儿童 重点人群 59 第 5 章 贯穿关怀体系的临床指南 :HIV 感染的诊断与抗病毒药物的预防应用 HIV 检测与咨询 前言 医疗机构开展的 HIV 检测与咨询 社区开展的的 HIV 检测与咨询 特定人群 HIV 检测与咨询 应用抗病毒药物预防 HIV 使用口服药物进行暴露前预防 单阳配偶抗病毒治疗预防 HIV 传播 职业暴露和非职业暴露的暴露后预防 HIV 综合性预防 75 第 6 章贯穿关怀体系的临床指南 : 确诊 HIV 感染者的后续关怀与治疗服务 前言 衔接关怀服务的最佳实践措施 HIV 感染者的综合关怀服务 HIV 感染者的抗病毒治疗准备 抗病毒治疗最初几个月的预期效果 82 第 7 章贯穿关怀体系的临床指南 : 抗病毒治疗 何时启动抗病毒治疗 84

7 目录 7 目录 成人及青少年的抗病毒治疗何时启动 孕妇及哺乳妇女的抗病毒治疗何时启动 抗病毒药物与哺乳期 儿童的抗病毒治疗何时启动 抗病毒治疗起始方案 ( 一线抗病毒治疗 ) 成人的一线抗病毒治疗 怀孕及哺乳妇女的一线抗病毒治疗及其婴儿的抗病毒药物 不满 3 岁儿童的一线抗病毒治疗 岁及以上儿童及青少年的一线抗病毒治疗 HIV 与结核合并感染儿童的治疗 抗病毒治疗效果监测及治疗失败判断 启动抗病毒治疗前后进行实验室监测 抗病毒治疗效果监测及治疗失败判断 抗病毒药物毒性监测与药物更换 指导原则 抗病毒药物毒性的主要类型 替诺福韦 (TDF) 毒性监测 其他抗病毒药物的毒性监测 因抗病毒药物毒性更换药物 主要抗病毒药物的交互作用 更换至何种 ( 二线 ) 抗病毒治疗方案 成人与青少年的二线抗病毒治疗 儿童及青少年的二线抗病毒治疗 三线抗病毒治疗 138 第 8 章 贯穿关怀体系的临床指南 : 常见合并感染和合并症的管理 常见合并感染的预防, 筛查和管理 复方新诺明预防性治疗 结核病 隐球菌感染 乙型和丙型肝炎 疟疾 性传播感染和宫颈癌 艾滋病毒感染者的疫苗接种 154

8 8 使用抗病毒药物治疗和预防艾滋病毒感染的综合指南 8.2 HIV 感染者的其他合并症和慢性疾患的预防和管理 非传染性疾病的筛查和护理 心理健康 吸毒及相关疾患 营养关怀和支持 姑息治疗 : 症状处理和临终关怀 艾滋病关怀的其他相关指南 157 第 9 章 实施和服务提供指南 引言 抗病毒治疗的依从性 依从性的防碍因素 通过干预提高抗病毒治疗的依从性 通过日常规划和关怀机构监测抗病毒治疗的依从性 使患者保留在关怀体系中 背景 使患者保留在关怀体系的良好实践 提供服务 提供长期关怀服务的良好实践 服务整合与衔接 艾滋病治疗和关怀服务下沉 人力资源 人力资源能力建设 艾滋病毒治疗和关怀的职责调整 实验室和诊断服务 概述 实施考量和良好实践 加强和扩大实验室和诊断服务 支持专用的标本转移系统 提高获得 HIV 病毒载量检测的机会 将诊断服务扩展至关怀服务点 为发展卫生工作者的能力, 包括员工培训和认证提供的指南 实施全面的质量管理系统 176

9 目录 9 目录 9.7 采购和供应管理系统 概述 理论和证据支持 实施考量和良好实践 177 第 10 章规划管理者指南 引言 决策过程 支持决策的数据 概述 国家和地方艾滋病流行病学分析 规划运行情况和应对分析 社会经济 政策和法律环境 决策的重要参数 伦理 公平和人权 影响和成本效益 机会和风险 卫生系统实施新建议的考虑因素 主要建议的实施考量 不同地区的实施建议 概述 不同的流行地区的实施建议 用于成本估算和计划制定的实用工具 196 第 11 章监控与评估 引言 新建议对监控工作的暗示 监控提高抗病毒药物可及性的结果与产出 其他监控考量 HIV 耐药 抗病毒药物毒性的哨点监控 规划运行情况及影响评估和实施性研究 审视和加强监控评估体系 203

10 10 使用抗病毒药物治疗和预防艾滋病毒感染的综合指南 第 12 章附录 205 附录 1. 世卫组织针对成人 青少年及儿童的 HIV 感染临床分期体系 206 附录 年成人及青少年抗病毒治疗流程建议 208 附录 年孕妇及哺乳期妇女抗病毒治疗流程建议 210 附录 年儿童抗病毒治疗流程建议 212 附录 5. 婴儿早期诊断流程 213 附录 6. 准备情况检查评估表 : 努力为所有孕期和哺乳期妇女提供抗病毒治疗 214 附录 7 推荐的抗病毒药物的剂量 218 第 13 章参考文献 227

11 缩略语与简称 11 缩略语与简称 3TC 拉米夫定 ABC 阿巴卡韦 AIDS 获得性免疫缺陷综合征, 艾滋病 ART 抗逆转录病毒治疗 ( 在本指南中简称 抗病毒治疗 ) ARV 抗逆转录病毒 ( 药物 )( 在本指南中简称 抗病毒药物 ) ATV 阿扎那韦 ATV/r 阿扎那韦 / 利托那韦合剂 AZT 齐多夫定 ( 也称为 ZDV) BMI 体重指数 CD4 CD4+T 淋巴细胞 CDC ( 美国 ) 疾病预防控制中心 CNS 中枢神经系统 d4t 司他夫定 DALYs 死亡及伤残调整寿命年 DBS 干血斑 ddi 去羟肌苷 DNA 脱氧核糖核酸 DRV 达芦那韦 DRV/r 达芦那韦 / 利托那韦合剂 EFV 依非韦仑 egfr 估计肾小球滤过率 ELISA 酶联免疫吸附试验 ETV 依曲韦林 FPV 夫沙那韦 FPV/r 夫沙那韦 / 利托那韦合剂 FTC 恩曲他滨 GNP+ 全球艾滋病毒携带者网络 GRADE 推荐分级的评价 制定及评估 HBsAg 乙型肝炎病毒表面抗原 HBV 乙肝病毒 HCV 丙肝病毒 HIV 人类免疫缺陷病毒 缩略语与简称

12 12 使用抗病毒药物治疗和预防艾滋病毒感染的综合指南 HPTN HIV 预防试验网络 HSV 单纯疱疹病毒 INH 异烟肼 IPT 异烟肼预防性治疗 IRIS 免疫重建炎性综合征 LPV 洛匹那韦 LPV/r 洛匹那韦 / 利托那韦合剂 MDR 耐多药结核, 至少对异烟肼和利福平耐药 MTCT 艾滋病毒母婴传播 NFV 奈非那韦 NNRTI 非核苷类逆转录酶抑制剂 NRTI 核苷类逆转录酶抑制剂 NVP 奈韦拉平 OST 阿片类药物替代疗法 PCR 聚合酶链式反应 PI 蛋白酶抑制剂 PICO 人群 干预 对照及结局 PCP/PJP 耶氏肺孢子菌肺炎 PMTCT 预防母婴传播 PrEP 暴露前预防 RAL 拉替拉韦 RBV 利巴韦林 RIF 利福平 RNA 核糖核酸 RTV 利托那韦 sd-nvp 单剂量奈韦拉平 TAM 胸 ( 腺嘧啶脱氧核 ) 苷类似物突变 TB 结核病 TDF 替诺福韦 TPV 替拉那韦 UNAIDS 联合国艾滋病规划署 UNICEF 联合国儿童基金会 UNODC 联合国毒品和犯罪问题办公室 WHO 世卫组织

13 主要术语定义 13 主要术语定义 通用术语 艾滋病毒 (HIV): 人类免疫缺陷病毒, 包含 HIV-1 和 HIV-2 两种类型 主要术语定义 HIV-1 是引起全世界绝大多数 HIV 感染的病毒类型 在本指南中, 除特别注明,HIV 均指 HIV-1 和 HIV-2 两种类型病毒 年龄组和人群 使用以下对成人 青少年 儿童和婴儿的定义以保证本综合指南和世卫组织其他指南相关定义相互一致 其他机构所使用的相关定义可能有所不同 成人指年龄 19 岁以上, 除非国家法律规定以其他较小年龄作为成人标准 青少年指年龄为 10 岁至 19 岁之间 儿童指年龄 19 岁及以下, 除非国家法律规定以其他较小年龄作为成人标准 但是, 本指南中年龄 10 岁 ~19 岁之间归类为青少年 ( 见 青少年 定义 ) 婴儿指不满 1 岁的儿童 本指南中定义的 重点人群 包括脆弱人群和高危人群 这些人群对于特定环境中 HIV 的传播变化至关重要, 同时也是有效应对流行的关键合作伙伴 在各种流行水平下,HIV 感染者均为重点人群 本指南中定义的 高危人群 指男男性接触人群 注射吸毒人群以及性工作者 高危人群几乎在所有 HIV 流行水平情况下都会受到不同程度的影响 脆弱人群指在特定环境或情况下特别容易感染 HIV 的人群, 如青少年 ( 特别是青少年女性 ) 孤儿 街头流浪儿 位于封闭环境 ( 如监狱或羁押场所 ) 中的人员 残疾人以及流动人口 每个国家都应根据本国的 HIV 流行特征和社会因素状况, 确定影响艾滋病流行和应对的脆弱人群和重点人群 单阳配偶指一方为 HIV 感染者而另一方 HIV 阴性的配偶 配偶指保持性关系的两个人 ; 这种关系中的每个人均为对方性伴 而配偶个体如何定义他们之间的关系在不同的文化和社会背景下差别较大 卫生保健服务 艾滋病关怀体系指对 HIV 感染者及其家庭提供的综合服务包, 包括预防 诊断 治疗和支持服务, 具体服务内容包括 : 首次 HIV 诊断及治疗转介 ; 机会性感染和其他并发症诊治 ; 启动 维持并监测抗病毒治疗 ; 必要时转二线和三线抗病毒治疗 ; 临终关怀 公共卫生措施指针对人群而非个体的健康需求或解决该人群公共健康问题的措施 一项公共卫生措施包含卫生系统各部门之间的共同努力, 通过包含预防 治疗 保健服务和支持措施等在内的综合措施来保证公众健康 对于 HIV, 公共卫生措施包括 : 简化的抗病毒治疗方案 ; 成人和儿童的一线抗病毒治疗方案广泛应用固定剂量复合制剂 (FDC); 免费提供关怀服务并使服务下沉 ; 工作职责转变和简化临床及毒性监测在内的整合服务

14 14 使用抗病毒药物治疗和预防艾滋病毒感染的综合指南 HIV 检测与预防 自愿咨询检测 ( 也称为以患者为中心的检测和咨询 ) 指有了解自己 HIV 感染状况意愿的个体主动寻求的检测与咨询服务 目前有多种社区途径提供 HIV 检测与咨询服务, 并且人们寻求检测的动机常常是混合性的 ( 包括由医务人员建议和个人主动 ), 因此世卫组织提出使用 HIV 检测和咨询 这个术语 所有形式的 HIV 检测咨询必须是自愿的并坚持 五个 C 原则, 即同意 保密 咨询 检测结果提供和确定以及转介至关怀 治疗和预防服务体系中 保证检测和咨询质量对各种 HIV 检测咨询策略至关重要 医务人员主动提供的检测咨询是由临床机构卫生保健人员主动提供的 HIV 检测与咨询服务 和所有形式的 HIV 检测咨询一样, 医务人员主动提供的检测咨询必须是自愿的并坚持五个 C 原则 综合性预防指通过行为学 生物医学和结构性 HIV 预防措施的相互结合, 以取得最大化减少 HIV 传播的效应 A R T( 抗病毒治疗 ) 抗病毒药物指药物本身而非其应用 ART 指联合应用三种或三种以上抗病毒药物以实现抑制病毒的效果 通常指终身治疗 联合抗病毒治疗和高效抗病毒治疗为同义词 预防性抗病毒治疗 (ART) 指通过抗病毒治疗实现预防 HIV 传播的效果 抗病毒治疗入选标准 (Eligible for ART) 指根据世卫组织治疗指南中临床和免疫学入选标准, 如 HIV 感染者符合此标准则开始抗病毒治疗 该名词经常用 需要治疗 来替代 这也意即艾滋病即刻危险性或者必须启动治疗 病毒抑制是即指抗病毒治疗的目的是保持病毒载量始终处于低于目前试验检测方法可检测到的水平, 通常低于 50 拷贝 / 毫升 目前世卫组织关于治疗失败的病毒载量标准是大于等于 1000 拷贝 / 毫升 艾滋病抗病毒治疗 (ART) 普遍可及定义 : 致力于实现最有效干预措施大面积覆盖的策略方向 ( 覆盖 80% 以上的需要治疗的人群 ), 同时满足公平 可及 可负担 综合以及长期可持续的原则 ; 但这并不意味着必须实现 100% 覆盖 卫生工作人员 社区卫生工作人员指接受过除护理 产科或医学课程之外的全国性认同的标准化培训的卫生工作人员 助产士指接受过助产培训的人员, 包括注册助产士和登记助产士 非医师类临床医生是指具备一名医生各项诊断和临床能力的专业卫生工作者, 但并不作为医生进行培训 这种类型卫生工作者通常担任卫生官员 临床官员 医师助理 执业护理师或临床护理工作者 护士包括专业护士 登记护士 辅助护士和其他类型的护士, 如牙科或初级卫生保健护士

15 主要术语定义 15 流行病学 HIV 集中流行 ( 即 HIV 中度流行 ):HIV 在一种或多种亚人群中迅速蔓延, 但没有在大众人群中流行 数值指标 :HIV 感染率在至少一种特定亚人群中持续高于 5%, 但在城市地区孕妇人群中未超过 1% 主要术语定义 HIV 普遍流行 ( 即 HIV 高度流行 ):HIV 在大众人群中持续流行 数值指标 : 孕妇人群中 HIV 感染率持续超过 1% 大多数 HIV 普遍性流行地区其流行方式往往是复合型的, 其特定 ( 重点 ) 亚人群也受到严重影响 复合流行 :HIV 逐渐波及一种或多种特定亚人群乃至普通人群 因此合并感染是指普遍性流行同时并存一种或多种特定亚人群的集中性流行 低水平流行 : 全国大众人群的 HIV 感染率没有持续超过 1%, 或者任何一种亚人群中 HIV 感染率没有超过 5% 抗病毒治疗低 中 高覆盖面 / 地区分别指需要抗病毒治疗人群中已经接受抗病毒治疗的人群比率不足 50% 达到 50%~80% 和高于 80% 的地区 结核病和艾滋病高负担地区指成人 HIV 感染率 1% 或者结核病人群中 HIV 感染率 5% 的地区 新发 HIV 感染是指特定时期特定人群中新获得 HIV 感染的人数 HIV 患病率指特定时间点 HIV 感染者的数量, 常用人群比例来描述 预防艾滋病母婴传播 (PMTCT) 本指南中, 世卫组织逐渐舍弃了以前的 方案 A B 和 B+ 说法, 而是推荐了两种方案 :(1) 感染 HIV 的孕妇和哺乳妇女提供终身抗病毒治疗, 不论其 CD4+T 淋巴细胞计数或临床分期如何 ; 或者 (2) 母婴传播危险时期对感染 HIV 的孕妇和哺乳妇女提供抗病毒治疗 ( 抗病毒药物 ), 进而向符合治疗入选标准的妇女提供终身抗病毒治疗以保证其健康 尚未为所有感染 HIV 的孕妇和哺乳妇女终身抗病毒治疗的地区, 则区分预防 ( 在特定母婴传播危险期提供抗病毒药物以预防母婴传播 ) 和治疗 ( 以母亲的健康为目的, 根据当前成人治疗入选标准而提供抗病毒治疗, 以及以预防垂直传播为目的 ) 也非常重要 感染 HIV 孕妇和哺乳妇女的抗病毒药物指孕期和整个哺乳期 ( 当采用母乳喂养时 ) 以预防为主要目的提供给感染 HIV 的孕妇和哺乳妇女的三联抗病毒药物 此方案即分娩完成或者哺乳结束后, 仅感染 HIV 的母亲 CD4+T 淋巴细胞计数或临床分期符合抗病毒治疗标准时, 则实施终身治疗, 保证健康, 即世卫组织前指南中的方案 B 所有感染 HIV 的孕妇和哺乳妇女终身抗病毒治疗是指不管 CD4+T 淋巴细胞计数或临床分期如何, 所有感染 HIV 的孕妇均接受三联药物抗病毒治疗, 以同时达到保证其自身健康及预防垂直传播的目的, 同时还获得 HIV 预防所带来的其他好处 世卫组织前指南中将此方案称为方案 B+

16 16 使用抗病毒药物治疗和预防艾滋病毒感染的综合指南 致谢 Anthony Harries (International Union against Tuberculosis and Lung Disease, United Kingdom) 及 Gottfried Hirnschall (Department of HIV, World Health Organization) 共同主持了本指南编写过程 成人指南制定小组 两名组长 : Serge Eholie (ANEPA/Treichville Hospital, Abidjan, Côte d Ivoire) 及 Stefano Vella (Istituto Superiore di Sanità, Italy) GRADE 方法学专家 : Elie Akl (American University of Beirut, Lebanon) Pedro Cahn (Fundación Huesped, Argentina), Alexandra Calmy (University of Geneva, Switzerland), Frank Chimbwandira (Ministry of Health, Malawi), David Cooper (University of New South Wales and St Vincent s Hospital, Australia), Judith Currier (UCLA Clinical AIDS Research & Education Center, USA), François Dabis (School of Public Health (ISPED), University Bordeaux Segalen, France), Charles Flexner (Johns Hopkins University, USA), Beatriz Grinsztejn (Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ), Brazil), Diane Havlir (University of California at San Francisco, USA), Charles Holmes (Centre for Infectious Disease Research in Zambia, Zambia), John Idoko (National Agency for the Control of AIDS, Nigeria), Kebba Jobarteh (Centers for Disease Control and Prevention, Mozambique), Nagalingeswaran Kumarasamy (Y.R. Gaitonde Centre for AIDS Research and Education, India), Volodymyr Kurpita (All-Ukrainian Network of People Living with HIV, Ukraine), Karine Lacombe (Agence Nationale de Recherche sur le Sida et les Hépatites Virales (ANRS), France), Albert Mwango (Ministry of Health, Zambia), Leonardo Palombi (DREAM Program, Community of Sant Egidio, Rome, Italy), Anton Pozniak (Chelsea and Westminster Hospital, United Kingdom), Luis Adrián Quiroz (Derechohabientes Viviendo con VIH del IMSS (DVIMSS), Mexico), Kiat Ruxrungtham (Chulalongkorn University, King Chulalongkorn Memorial Hospital, Thailand), Michael Saag (University of Alabama at Birmingham, USA), Gisela Schneider (German Institute for Medical Mission, Germany), Yanri Subronto (Universitas Gadjah Mada, Indonesia) 及 Francois Venter (University of the Witwatersrand, South Africa) 妇幼保健指南制定小组 两名组长 : Elaine Abrams (International Center for AIDS Care and Treatment Programs (ICAP), Columbia University, USA) 及 Denis Tindyebwa (African Network for the Care of Children Affected by AIDS, Uganda) GRADE 方法学专家 : Joerg Meerpohl (German Cochrane Centre, University Medical Center, Freiburg, Germany) Renaud Becquet (Internationale Institut de Santé Publique d Epidémiologie et de Développement, Université Bordeaux Segalen, France), Deborah Birx (United

17 致谢 17 States Centers for Disease Control and Prevention, USA), Benjamin Chi (Centre for Infectious Disease Research in Zambia, Zambia), Mark Cotton (Stellenbosch University, South Africa), Nonhlanhla Dlamini (National Department of Health, South Africa), René Ekpini (United Nations Children s Fund, USA), Carlo Giaquinto (Paedatric Infectious Disease Unit and Clinical Trials Unit of Azienda Ospedaliera di Padua, Italy), Diana Gibb (Medical Research Council Clinical Trials Unit, United Kingdom), Sabrina Bakeera-Kitaka (Makerere University and Mulago National Referral Hospital, Uganda), Louise Kuhn (Columbia University, USA), Evgenia Maron (Charitable Women s Foundation Astra, Russian Federation), Babalwa Mbono (mothers2mothers, South Africa), James McIntyre (University of Cape Town, South Africa), Lynne Mofenson (National Institutes of Health, USA), Angela Mushavi (Ministry of Health and Child Welfare, Zimbabwe), Ryan Phelps (United States Agency for International Development, USA), Jorge Pinto (Federal University of Minas Gerais, Brazil), Andrew Prendergast (Queen Mary University of London, United Kingdom), Thanyawee Puthanakit (Chulalongkorn University, Thailand), Atiene Sagay (Unversity of Jos, Nigeria), Roger Shapiro (Harvard School of Public Health, USA), George Siberry (National Institutes of Health, USA), Landry Tsague (United Nations Children s Fund, Zambia), Thorkild Tylleskar (University of Bergen, Norway), Paula Vaz (Fundação Ariel Glaser contra o SIDA Pediátrico, Mozambique), Evgeny Voronin (Russian AIDS Pediatric Center, Russian Federation) 及 Linhong Wang (Chinese Center for Disease Control and Prevention, China) 致谢 实施和服务提供指南制定小组 两名组长 : Kevin De Cock (United States Centers for Disease Control and Prevention, USA) 及 Yogan Pillay (National Department of Health, South Africa) GRADE 方法学专家 : Holger Schünemann (Faculty of Health Sciences, McMaster University, Canada) Tsitsi Mutasa Apollo (Ministry of Health and Child Welfare, Zimbabwe), Yibletal Assefa (Ministry of Health, Ethiopia), Paula Braitstein (Indiana University School of Medicine, USA), Zengani Chirwa (Ministry of Health, Malawi), Bui Duc Duong (Ministry of Health, Viet Nam), Ade Fakoya (Global Fund to Fight AIDS, Tuberculosis and Malaria, Switzerland), Robert Ferris (United States Agency for International Development, USA), Ronaldo Hallal (Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais, Brazil), Eihab Ali Hassan (Federal Ministry of Health, Sudan), David Hoos (International Centre for AIDS Care and Treatment Programs, Columbia University, USA), Barbara Milani (Médecins Sans Frontières (MSF), Switzerland), Christine Nabiryo (The AIDS Support Organization (TASO), Uganda), Natalia Nizova (Ministry of Health, Ukraine), Anupam Pathni (International Planned Parenthood Federation South Asia, India), Elliot Raizes (United States Centers for Disease Control and Prevention, USA), Kenly Sekwese (Treatment Advocacy Literacy Campaign, Zambia), Larissa Stabinski (Office of the United States Global AIDS Coordinator, USA), Miriam Taegtmeyer (Liverpool School of Tropical Medicine, United Kingdom), Wim Van Damme (Institute of Tropical Medicine, Belgium), Eric van Praag (Family Health International (FHI), United Republic of Tanzania), Mean Chhi Vun (Ministry of Health, Cambodia), Larry Westerman (United States Centers for Disease Control

18 18 使用抗病毒药物治疗和预防艾滋病毒感染的综合指南 and Prevention, USA), Steve Wignall (Clinton Health Access Initiative (CHAI), Indonesia) 及 Anna Zakowicz (Global Network of People Living with HIV (GNP+), Europe) 规划指南制定小组 两名组长 : Tsitsi Apollo (Ministry of Health and Child Welfare, Zimbabwe) 及 Adeeba Kamarulzaman (University of Malaya, Malaysia) Ihab Abdelrahman (Ministry of Health and Population, Egypt), John Aberle- Grasse (United States Centers for Disease Control and Prevention, USA), Yibeltal Assefa (Ministry of Health, Ethiopia), Rob Baltussen (Radboud University Nijmegen, Netherlands), Anton Best (Ministry of Health, Barbados), John Blandford (United States Centers for Disease Control and Prevention, USA), Sergiy Filippovych (International HIV/AIDS Alliance in Ukraine, Ukraine), Eric Goemaere (Médecins Sans Frontières (MSF), South Africa), Dirceu Greco (Ministry of Health, Brazil), Timothy Hallett (Imperial College London, United Kingdom), Priscilla Idele (United Nations Children s Fund, USA), Ushma Mehta (Independent Consultant, South Africa), Irene Mukui (National AIDS & STI Control Programme, Kenya), Jean Paul Moatti (French National Institute of Health and Medical Research (INSERM), Université de la Méditerranée, France), Natalia Nizova (Ministry of Health, Ukraine), Ole Frithjof Norheim (University of Bergen, Norway), Asia Russell (Health GAP, USA), Kenly Sikwese (Positive Health Outcomes, Zambia), Jerome Singh (Centre for the AIDS Programme of Research in South Africa, South Africa), Petchsri Sirinirund (Ministry of Public Health, Thailand), John Stover (Futures Institute, USA), Aliou Sylla (Ministry of Health, Mali), Wim Van Damme (Institute of Tropical Medicine, Belgium), Stefan Weinmann (Deutsche Gessellschaft für Internationale Zusammenarbeit (GIZ) GmbH, Germany) 及 Annemarie M. J. Wensing (University Medical Centre Utrecht, Netherlands) 参与规划指南制定小组会议的观察员 :Bernhard Schwartländer (UNAIDS, Switzerland) 外部同行评议小组 Michelle Adler (United States Centers for Disease Control and Prevention, USA), Isabelle Andrieux-Meyer (Médecins Sans Frontières, Switzerland), Xavier Anglaret (Programme PACCI du site ANRS de Côte d Ivoire, Côte d Ivoire), Marcelo Araujo de Freitas (Ministry of Health, Brazil), Pamela Bachanas (United States Centers for Disease Control and Prevention, USA), Shaiful Bahari Ismail (Universiti Sains Malaysia, Malaysia), Pierre Barker (University of North Carolina at Chapel Hill, USA), David Barr (HIV Collaborative Fund at Tides Center, USA), Jose Gerard Belimac (National AIDS and STI Prevention and Control Program, Philippines), Soumia Benchekroun (Centre Hospitalier Universaitaire Ibn Sina de Rabat, Morocco), Mitchell Besser (mothers2mothers, South Africa), Marc Bulterys (Chinese Centers for Disease Control and Prevention, China), Helen Bygrave (Médecins Sans Frontières, South Africa), Carlos F. Cáceres (Universidad Peruana Cayetano Heredia, Peru), Georgina Caswell (Global Network of People

19 致谢 19 Living with HIV, South Africa), Alexander Chuykov (AIDS Healthcare Foundation, Russian Federation), Polly Clayden (HIV i-base, United Kingdom), Suzanne Crowe (Burnet Institute, Australia), Margarett Davis (United States Centers for Disease Control and Prevention, USA), Chris Duncombe (Bill & Melinda Gates Foundation, USA), Marhoum El Filali (Ibn Rochd University Hospital, Morocco), Wafaa El- Sadr (International Center for AIDS Care and Treatment Programs, USA), Carlos Falistocco (SIDA y ETS del Ministerio de Salud de la Nación, Argentina), Donna Futterman (Children s Hospital at Montefiore, USA), Elvin Geng (University of California at San Francisco, USA), Charles Gilks (University of Queensland, Australia), Giovanni Guidotti (DREAM Program, Community of Sant Egidio, Italy), Bertrand Kampoer (Health consultant, Cameroon), Jonathan Kaplan (United States Centers for Disease Control and Prevention, USA), Sairankul Kassymbekova (National AIDS Center, Kazakhstan), Tamil Kendall (Trudeau Fondation, Mexico), Karusa Kiragu (UNAIDS, Switzerland), Emily Koumans (United States Centers for Disease Control and Prevention, USA), Richard Lester (University of British Columbia, Canada), Oyun Lkhagvasuren (Geneva Foundation for Medical Education and Research, Switzerland), Rangsima Lolekha (Ministry of Public Health, Thailand), Yolisa Mashologu (Human Sciences Research Council, South Africa), Edward Mills (University of Ottawa, Canada), Thomas Minior (United States Agency for International Development, USA), Julio Montaner (University of British Columbia, Canada), Lydia Mungherera (The AIDS Support Organization, Uganda), Joseph Murungu (Ministry of Health, Zimbabwe), Anthony Mutiti (Kitwe Central Hospital, Zambia), Jean Nachega (Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, USA), Steave Nemande (Alternatives-Cameroun, Cameroon), John Nkengasong (United States Centers for Disease Control and Prevention, USA), Siobhan O Connor (United States Centers for Disease Control and Prevention, USA), Sylvia Ojoo (University of Maryland, USA), Nittaya Phanuphak (AIDS Research Centre, Thailand), Christian Pitter (Elizabeth Glaser Pediatric AIDS Foundation, USA), Praphan Pranuphak (Thai Red Cross AIDS Research Centre, Thailand), Helena Rabie (University of Cape Town and Stellenbosch University, South Africa), Gilles Raguin (GIP Esther, France), Peter Saranchuk (Médecins Sans Frontières, South Africa), Erik Schouten (Management Sciences for Health, Malawi), Jason Sigurdson (UNAIDS, Switzerland), Mariângela Simao (UNAIDS, Switzerland), Annette Sohn (TREAT Asia/amfAR Foundation for AIDS Research, Thailand), Luis Soto-Ramirez (Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, Mexico), Wendy Stevens (National Health Laboratory Service, South Africa), Omar Sued (Fundacion Huésped, Argentina), Fatiha Terki (World Food Programme, Switzerland), Tengiz Tsertsvadze (Tbilisi State University, Georgia), Emilia Valadas (Clínica Universitária de Doenças Infecciosas e Parasitárias, Portugal), Helena Walkowiak (Management Sciences for Health, USA), Alice Welbourn (Salamander Trust, United Kingdom), Robin Wood (University of Cape Town, South Africa), Zhao Yan (Chinese Center for Disease Control and Prevention, China), Yazdan Yazdanpanah (Université Paris Diderot, France), José M. Zuniga (The International Association of Providers of AIDS Care, USA) and Sheryl Zwerski (National Institutes of Health, USA) 致谢

20 20 使用抗病毒药物治疗和预防艾滋病毒感染的综合指南 为 GRADE 系统综述和支持性证据做出贡献的人员 参与 GRADE 方法和证据审查 : Folasade Adeniyi (Stellenbosch University, South Africa), Isabelle Andrieux-Meyer (Médecins Sans Frontières, Switzerland), Andrew Anglemyer (University of California at San Francisco, USA), Hana Azman (University of California at San Francisco, USA), Till Barnighausen (Harvard School of Public Health, USA), Deborah Bain-Brickley (University of California at San Francisco, USA), Hilary Barte (University of California at San Francisco, USA), Moses Bateganya (University of Washington, USA), Heiner Bucher (University Hospital Basel, Switzerland), Krisda Chaiyachati (Yale School of Medicine, USA), Larry Chang (Johns Hopkins University, USA), Andrea De Luca (Azienda Ospedaliera Universitaria Senese, Italy), Jane Drake (University of California at San Francisco, USA), Didier Koumavi Ekouevi (PACCI Programme, France), Paul Garner (Liverpool School of Tropical Medicine, United Kingdom), Elvin Geng (University of California at San Francisco, USA), Tara Horváth (University of California at San Francisco, USA), Andreas Jahn ( Ministry of Health, Malawi), Alexander Kay (Stanford University, USA), Gail Kennedy (University of California at San Francisco, USA), Tamara Kredo (South African Cochrane Centre, South Africa), Erin McCarthy (University of California at San Francisco, USA), Joy Oliver (South African Cochrane Centre, South Africa), Rosanna Peeling (London School of Hygiene and Tropical Medicine, United Kingdom), Martina Penazzato (WHO consultant, Switzerland), Rose Phillips (University of California at San Francisco, USA), Elizabeth Pienaar (South African Cochrane Centre, South Africa), Heike Raatz (University Hospital Basel, Switzerland), Jennifer Read (University of California at San Francisco, USA), Sarah Royce (University of California at San Francisco, USA), George Rutherford (University of California at San Francisco, USA), Nandi Siegfried (University of California at San Francisco, USA), Alicen Spaulding (University of Minnesota, USA), Amitabh Suthar ( WHO Consultant, Switzerland), Joseph Tucker (University of North Carolina School of Medicine, USA), Gavrilah Wells (University of California at San Francisco, USA) 及 Zara Shubber (Imperial College London, United Kingdom) 参与建模工作 :Andrea Ciaranello (Massachusetts General Hospital, USA), Anne Cori (Imperial College London, United Kingdom), Mary-Ann Davies (University of Cape Town, South Africa), Jeffrey Eaton (Imperial College London, United Kingdom), Matthias Egger (University of Berne, Switzerland), Christophe Fraser (Imperial College London, United Kingdom), Timothy Hallett (Imperial College London, United Kingdom), Daniel Keebler (South African DST/NRF Centre of Excellence in Epidemiological Modelling and Analysis (SACEMA), Stellenbosch University, South Africa), Nicolas Menzies (Harvard School of Public Health, USA), Paul Revill (University of York, United Kingdom), Michael Schomaker (University of Cape Town, South Africa), John Stover (Futures Institute, USA) 及 Peter Vickerman (London School of Hygiene and Tropical Medicine, United Kingdom) 参与社区价值观和偏好相关工作 :Alice Kate Armstrong (Children s HIV Association, South Africa), Laura Ferguson (Institute for Global Health, University of Southern California, USA), Adam Garner (Global Network of People

21 致谢 21 Living with HIV, USA), Carolyn Green (International HIV/AIDS Alliance Associated Consultant, United Kingdom), Amy Hsieh (Global Network of People Living with HIV, USA), Nick Keeble (International HIV/AIDS Alliance, United Kingdom), Gitau Mburu (International HIV/AIDS Alliance, United Kingdom), Florence Ngobeni (Children s HIV Association, South Africa), Mala Ram (International HIV/AIDS Alliance, United Kingdom), Anja Teltschik (International HIV/AIDS Alliance, United Kingdom) Robert Worthington (Kwantu, United Kingdom), 及 the WHO Civil Society Reference Group. i Christoforos Mallouris (WHO consultant) 与国际艾滋病联盟和艾滋病毒感染者全球网络一起, 为社区咨询工作提供了协作支持 致谢 世卫组织员工和顾问 在 CadiIrvine(Consultant, Department of HIV) 的支持下,Andrew Ball 和 Philippa( 来自艾滋病控制司 ) 负责整个指南编写过程中的协调工作 本指南中的临床和服务提供方面的内容由 MegDoherty( 来自艾滋病控制司 ) 负责督促, 其他 4 个指南编写小组的工作流程由 EyerusalemKebedeNegussie(( 实施及服务提供指南制制定小组的协调员, 来自艾滋病控制司 ),LuluMuhe,NathanShaffer( 妇幼保健指南制定小组协调员, 分别来自妇幼卫生和青少年卫生司 艾滋病控制司 ),MarcoVitoria( 成人指南制定小组协调员, 来自艾滋病控制司 ) 及 JosephPerriëns( 规划指南制定小组协调员, 来自艾滋病控制司 ) 进行协调 上述人员组成了世卫组织指南制定领导小组 特别感谢在指南编撰和研究中做出重要贡献的以下顾问 :Jhoney Barcarolo( 规划管理人员指南 ),Shaffiq Essajee( 妇幼卫生 ),Martina Penazzato( 妇幼卫生 ) 和 Amitabh Suthar ( 成人, 实施和服务提供 ) Ian Grubb 提供了最重要的写作支持和撰写工作中的协调 David Breuer 负责技术层面的文字修改 下列世卫组织顾问也参与了本指南的制定过程 : April Baller, Sally Girvin, Kathleen Fox, Elizabeth Marum, Priya Shetty 和 Michelle Williams 下列世卫组织职员为本指南制定做出了贡献 :Rachel Baggaley (Department of HIV), Silvia Bertagnolio (Department of HIV), Jesus García Calleja (Department of HIV), Agnes Chetty (WHO Regional Office for the Eastern Mediterranean), Irina Eramova (WHO Regional Office for Europe), Nathan Ford (Department of HIV), Masami Fujita (WHO Regional Office for the Western Pacific), Haileyesus Getahun (Stop TB Department), Vincent Habiyambere (Department of HIV), Chika Hayashi (Department of HIV), Masaya Kato (WHO Regional Office for i WHO Civil Society Reference Group: Eddie Banda (Malawi Network of People Living with HIV/ AIDS (MANET+), Malawi), Mabel Bianco (Fundación para el Estudio e Investigación de la Mujer (FEIM), Argentina), Tung Bui (Youth Voices Count, Thailand), Michaela Clayton (AIDS and Rights for Southern Africa, Namibia), Lee Hertel (International Network of People Who Use Drugs, USA), Ruth Mery Linares Hidalgo (Ciudad Quesada, Costa Rica), Noreen Huni (Regional Psychosocial Support Initiative (REPSSI), South Africa), Matthew Kavanagh (Health Gap, USA), JoAnne Keatley (University of California at San Francisco, USA), Sharonann Lynch (Doctors without Borders, USA), Babalwa Mbono (Mothers to Mothers (M2M), South Africa), Gitau Mburu (International HIV/AIDS Alliance, United Kingdom), Othoman Mellouk (orum on MSM and HIV, Morocco), Luís Mendão (European AIDS Treatment Group, Portugal), Noah Metheny (Global Forum on MSM and HIV, USA), Carlo Oliveras (Caribbean Treatment Action Group, Puerto Rico), Rachel Ong (Communities Delegation to the Board of the Global Fund to Fight AIDS, Tuberculosis and Malaria, Singapore), Asia Russell (Health Gap, USA), Leickness Simbayi (Human Sciences Research Council, South Africa), Felly Nkweto Simmonds (Population Council, Zambia), Lucy Stackpool-Moore (International Planned Parenthood Federation, United Kingdom), Ruth Morgan Thomas (Global Network of Sex Workers Projects, United Kingdom) and Mary Ann Torres (International Council of AIDS Service Organizations, Canada).

22 22 使用抗病毒药物治疗和预防艾滋病毒感染的综合指南 the Western Pacific), Lali Khotenashvili, (WHO Regional Office for Europe), Ying-Ru Lo (WHO Regional Office for the Western Pacific), Frank Lule (WHO Regional Office for Africa), Viviana Mangiaterra (Department of Reproductive Health and Research), Hernan Julio Montenegro (Department of Health Policy, Development and Services), Lisa Nelson (Department of HIV), Morkor Newman (WHO Regional Office for Africa), Boniface Dongmo Nguimfack (Department of HIV), Linh Nguyen (Stop TB Department), Kevin O Reilly (Department of HIV), Brian Pazvakavambwa (WHO Regional Office for Africa), Razia Pendse (WHO Regional Office for South-East Asia), Françoise Renaud-Théry (Department of HIV), Bharat B. Rewari (WHO Regional Office for South-East Asia), Nigel Rollins (Department of Maternal, Child and Adolescent Health), Anita Sands (Department of Essential Medicines and Health Products), Yves Souteyrand (WHO Regional Office for the Eastern Mediterranean), Isseu Diop Toure (WHO Regional Office for Africa), Annette Verster (Department of HIV), Gundo Weiler (Department of HIV) 及 Stefan Wiktor (Department of Pandemic and Epidemic Diseases) 世卫组织下列实习生也为本指南制定提供了支持 :Grace Akol, Hanna Yemane Berhane, Jayne Ellis 和 Valentin Petey Hayet Souissi 和 Jasmin Leuterio 负责世卫组织行政支持工作 Oyuntungalag Namjilsuren, Sarah Russell 及 Glenn Thomas 负责沟通支持工作 Maryann- Nnenkai Akpama, AfrahAl-Doori, Adriana De Putter, Lydia Mirembe Kawanguzi, Jane Ndanareh, Laurent Poulain 和 Ophelia Riano 提供了其他的行政和管理支持 赞助方 本指南获得美国疾控中心 比尔 梅琳达盖茨基金会 德国国际合作机构 联合国艾滋病规划署统一预算 结果和问责框架处 美国国际发展署的资助以及通过世卫组织职员时间获得的特别经费 世卫组织谨此一并感谢在指南制定过程中奉献了员工时间和其他同等贡献的机构

23 前言 23 前言 前言 本书的出版标志着世卫组织首次发行应用抗病毒药物预防和治疗艾滋病毒感染的综合指南 本指南立意深远却又简单易行, 而且具有深厚的证据基础 指南还利用了若干最新趋势, 其中包括一种首选治疗方案, 将治疗方案简化为固定剂量复合制剂, 每日服用一次, 该方案更加安全且更经济 指南还参考和应用了抗病毒治疗具备多种益处的证据 目前, 通过使用正确的治疗方案, 在正确的时间开始治疗,HIV 感染者就可以展望更长且更健康的人生 同时, 由于病毒传播风险大大降低, 他们还可以保护自己的性伴和婴儿 在不断达到更高的目标和获得更好的成绩的大趋势下, 指南也有超前的飞跃 截至 2012 年底, 在非洲受艾滋病流行冲击最严重的地区, 估计有 750 万人正接受治疗, 而十年前却只有 5 万人 在全球范围内, 约有 970 万人正接受治疗, 这表明 到 2015 年底为 1500 万人提供抗病毒治疗 的全球目标具有可行性 现有成绩展示了挽救生命的公共卫生措施史上最飞速的扩展过程 根据指南的建议, 加速进展的重要方法就是更早的开始治疗 现有证据表明, 早治疗可以带来双重收益, 既可以使人们获得更长的健康寿命, 又可以显著减少病毒传播给他人的风险 早治疗还有一个益处, 即简化规划的运行需求 指南建议孕妇和 5 岁以下儿童应在诊断后立即开始治疗, 建议包括患有结核病 肝炎和其他合并感染在内的所有成年 HIV 感染者使用相同的日服一次的固定剂量复合制剂 指南的补充建议旨在使规划服务更贴近患者的家庭, 更快获得实验室检测结果, 以及将艾滋病治疗与产前保健 结核病治疗和药物依赖等相关服务更加紧密的整合, 通过更大范围内的卫生工作者提供治疗 随访和关怀服务 有国家要求世卫组织提供抗病毒药物的简明使用指南 我相信这本综合指南最终能够满足这一要求 指南适用于所有年龄组和各种人群 ; 综合提出了临床建议 实施和规划方面的建议 ; 涵盖从 HIV 检测到患者纳入和保持, 从艾滋病一般关怀到并发症的管理等关怀和治疗的重要领域 新指南要求规划进行一些重大的改变, 同时也要求增加投入 我个人深信未来应对艾滋病将会延续现有模式, 即积极主动, 持续发展已有成绩, 不断迎击新挑战 世卫组织估计指南会产生前所未有的影响 : 指南在全球范围内实施后, 从现在开始到 2025 年之间将避免 300 万例的额外死亡, 这一数字高于 2010 年指南的相应数据, 指南的应用还将避免约 350 万例的新发感染 这样的前景 这在几年前仍是不可想象的 将成为推动艾滋病流行持续而不可逆的减弱的动力之源 我强烈建议各国及其发展伙伴抓住这一无可比拟的机会, 使我们的事业更上一层楼 世卫组织总干事陈冯富珍博士

24 24 使用抗病毒药物治疗和预防艾滋病毒感染的综合指南 执行概要 本综合指南旨在为诊断人类免疫缺陷病毒 ( 艾滋病毒 ) 感染 关怀艾滋病毒感染者以及使用抗病毒药物治疗和预防艾滋病毒感染提供指导原则 整个指南的结构按照艾滋病关怀体系提供流程设计, 即艾滋病检测 关怀和治疗 行为学 结构学和生物学干预策略在抗逆转录病药物使用中并未涉及, 因而本指南未涵盖其相关内容 2013 年指南综合并统一了来自世卫组织出台的相关系列指南及其他文件的建议, 其中包括 2010 年成人 青少年和儿童及婴儿使用抗病毒药物指南, 对艾滋病毒感染孕妇进行抗病毒治疗和预防婴儿感染指南 本综合指南针对所有年龄组和不同人群包括成人 孕妇和哺乳妇女 青少年 儿童和其它重点人群提供了使用抗病毒药物的指导 本指南还致力于统一及更新临床 服务提供和规划实施等方面的指导意见 2013 年指南反映了在过去三年在艾滋病应对领域中的重要进展 自 2010 年以来随着包括 CD4+T 淋巴细胞即时检测在内的新技术和新服务提供方式的创新, 艾滋病检测和治疗监测得以通过多样化的方式开展, 并且可以在更基层的地方开展 更简单 更安全 每日一次 每次一片的抗病毒治疗方案适合于大部分人群和大多数年龄组, 在中低收入国家也越来越可负担, 且更易于获得 各国正在朝着尽早启动三药联用的治疗方案 预防母婴传播项目变得更简单的方向前进 ; 该强调更长期地促进艾滋病毒感染孕妇 / 母亲的健康状态, 并且预防她们的孩子感染艾滋病毒 人们已经意识到抗病毒治疗可以带来更多的预防收益, 包括 : 除改善健康状况和延长生命外, 抗病毒治疗可以预防艾滋病毒的性传播 ; 而通过抗病毒治疗进行暴露前预防扩大了艾滋病预防方法的选择范围, 并且在某些特定人群和特定背景中暴露后预防发挥了很重要的作用, 包括那些遭受性侵犯的人群 尽管各国的抗病毒治疗覆盖程度和执行 2010 世卫组织指南的进程不尽相同, 但当前全球的趋势是一致的, 那就是及早启动抗病毒治疗 与之前的世卫指南一致,2013 年指南仍以公共卫生措施为基础, 进一步扩大了抗病毒药物在治疗和预防艾滋病毒感染中的使用, 该措施考虑了不同资源有限环境中的可行性和有效性 本指南中的新临床建议提倡扩大抗病毒治疗的适用范围, 对所有 CD4+T 淋巴细胞计数等于或低于 500 个 /mm 3 的成人 青少年和儿童启动抗病毒治疗 对于严重或晚期艾滋病毒疾病患者和 CD4+T 淋巴细胞计数等于或低于 350 个 /mm 3 的人, 可优先启动抗病毒治疗 对感染艾滋病毒的特定人群, 不论其 CD4+T 淋巴细胞计数是多少, 均建议启动抗病毒治疗, 包括活动性结核病患者 乙肝病毒合并感染严重慢性肝病者 单阳配偶 孕妇 哺乳妇女和 5 岁以下儿童 建议尽可能统一成人和儿童的抗病毒治疗方案, 并且首选一线抗病毒治疗方案 特别强调在成人和青少年一线抗病毒治疗方案中不再使用司他夫定 (d4t) 推荐将病毒载量检测作为监测抗病毒治疗取得成功或失败的首选方法, 同时将接受抗病毒治疗患者的临床和免疫学指标作为辅助指标进行判断 本指南强调应该在更广泛的艾滋病关怀服务体系内使用抗病毒药物 本指南还针对社区艾滋病毒检测和咨询服务, 以及青少年艾滋病毒检测提供了新建议 除了新建议, 本指南还提供了关于艾滋病检测咨询 艾滋病预防 艾滋病病人常规关怀 常见的合并合并感染和并发症处理 药物不良反应监测及处理等方面的世卫组织指导意见的总结和关联 需要对当前的一些建议进行更新, 并需要在今后若干年内随着新证据的出现, 对这些新建议进行评价 抗病毒治疗的适用范围得以扩大, 抗病毒药物的应用方案更加广泛, 这些变化带来挽救生命 改善临床结局及减少新发感染的新机遇 同时也对许多国家的决策者和执行者提出了挑战 2013 年新的实施指南就加强艾滋病治疗关怀 改善整个卫生系统内部的相互联系的关键环

25 执行概要 25 节提供了建议 艾滋病毒该指南的重点是使艾滋病毒感染诊疗服务能够更好地提高抗病毒持续性和依从性 ; 将提供抗病毒治疗工作下沉分散到初级卫生保健机构, 将抗病毒治疗与孕产妇和儿童健康机构服务整合 与结核病医院和药物依赖治疗机构提供的服务整合 本指南还阐述了新临床建议对实验室服务以及抗病毒药物和其它物品的采购供应系统的影响 执行概要 本指南为艾滋病毒相关规划管理人员提供的指导描述了如何战略性使用抗病毒药物的决策和规划以及与国家整体进程 艾滋病流行情况 卫生系统能力 可获得的财政资金以及伦理和人权考量 针对所有主要新建议本指南均列出了与规划管理人员特别有关的实施层面的考量 本指南还包含了一个关于监测与评估的章节, 就如何监测指南的新建议和执行情况提供了初步的指导意见 按照世卫组织指南审查委员会建立的程序, 对 2013 年指南进行了复审 根据 GRADE( 推荐 评估 制定和评价 ) 方法对证据和决定过程进行了审查, 从而建立了本指南中新的临床和操作建议 建立模型 专家咨询及开展个案研究所获得的建议均为临床 操作及规划指导意见提供了参考 这些过程也发现了知识鸿沟, 将为未来的研究议程提供指导意见 除了根据 GRADE 系统方法获得新建议之外, 本指南还对当前世卫组织制定的其他相关指南进行了总结 这些指南大部分根据 GRADE 系统方法制定, 或者根据 GRAD 系统方法对建议的强度和证据的质量进行分级, 并据此进行修改 本指南的主要目标人群是国家级别的艾滋病规划管理人员, 特别是中低收入国家的规划管理人员 本指南旨在协助各国进行决策并制定扩展抗病毒治疗的规划 本指南也为临床工作着提供了有用的资源 ; 并为发展机构 国际组织 非政府组织和其他合作伙伴在未来若干年内选择优先领域提供了信息 2013 年指南提出了重要步伐, 迈出该步伐可实现可普遍获得用于治疗和预防艾滋病的抗病毒药物, 提高抗病毒治疗规划的有效性 影响力及可持续性, 从而实现消除艾滋病的终极目标

26 26 使用抗病毒药物治疗和预防艾滋病毒感染的综合指南 新建议摘要 下表总结了根据 2013 年世卫组织指南关于艾滋病检测咨询 抗病毒治疗和艾滋病服务提供等方面所形成的新建议 下表也对第十章针对规划管理人员的指导意见进行了总结 下表也清楚地阐明, 对抗病毒治疗的指导意见仍与 2010 年相关指南一致, 尚无修改 该表并非完整列表, 未包括本指南中可以查阅的所有世卫组织建议, 特别是来自其它摘自现有世卫组织指南的建议 本指南中可以查阅的现有世卫组织的建议包括 : 第五章关于艾滋病检测咨询与预防 ; 第六章关于艾滋病感染者的一般关怀 ; 第八章关于常见的合并感染和其他并发症的处理 ; 以及第七章第四节 (7.4) 关于药物毒性的处理的建议 艾滋病毒检测和咨询 主题和人群 建议 以社区为基础的检测滋病毒高度流行地区, 除医务人员主动提供的检测和咨询外, 建议以社区为基础开展艾滋病毒检测和咨询, 并与预防 保健和治疗服务紧密联系 ( 强烈推荐, 低质量证据 ) 同时具有各种艾滋病毒流行类型的地区, 除医务人员主动提供的检测和咨询外, 建议以社区为基础对重点人群进行艾滋病毒检测和咨询, 并与预防 保健和治疗服务紧密联系 ( 强烈推荐, 低质量证据 ) 青少年艾滋病毒检测和咨询 a 所有艾滋病流行类型 (HIV 高度 中度及低流行 ) 地区, 建议对重点人群中的青少年进行艾滋病毒检测和咨询, 并与预防 治疗和保健服务紧密联系 ( 强烈推荐, 极低质量证据 ) 高度流行地区, 艾滋病毒建议对所有青少年进行艾滋病毒检测和咨询, 并与预防 治疗和保健服务建立联系 ( 强烈推荐, 极低质量证据 ) HIV 低流行和中度流行地区, 艾滋病毒我们建议提供艾滋病毒检测和咨询, 并与预防 治疗和保健服务建立联系, 使所有青少年都可以获得 ( 有条件推荐, 极低质量证据 ) 我们建议, 艾滋病毒向青少年说明公开其艾滋病毒感染状况的潜在好处和风险, 向他们赋权并提供支持, 使他们自己决定是否 何时 如何以及向谁公开其感染状况 ( 有条件推荐, 极低质量证据 )

27 新建议摘要 27 何时对艾滋病毒感染者启动抗病毒治疗? 主题和人群 何时对成人和青少年启动抗病毒治疗 a 建议 作为重点, 应对所有严重或晚期艾滋病 ( 根据世卫组织标准处于临床三期或四期 ) 患者和 CD4+T 淋巴细胞计数等于或低于 350 个 /mm 3 者启动抗病毒治疗 ( 强烈推荐, 中等质量证据 ) 新建议摘要 应对所有 CD4+T 淋巴细胞计数高于 350 个 /mm 3 但等于或低于 500 个 /mm 3 者启动抗病毒治疗, 不论其根据世卫组织标准处于临床几期 ( 强烈推荐, 中等质量证据 ). 应对所有 CD4 + T 淋巴细胞计数高于 350 个 /mm 3 但等于或低于 500 个 /mm 3 者启动抗病毒治疗, 不论其根据世卫组织标准处于临床几期 ( 强烈推荐, 中等质量证据 ) 患活动性结核病的艾滋病毒感染者 ( 强烈推荐, 低质量证据 ); 艾滋病毒和乙肝病毒双重感染且出现严重慢性肝病者 ( 强烈推荐, 低质量证据 ); 应向单阳配偶中的艾滋病毒感染者提供抗病毒治疗, 以减少艾滋病毒传播给未感染一方 ( 强烈推荐, 高质量证据 ) 何时对孕妇和哺乳妇女启动抗病毒治疗 艾滋病毒应对所有艾滋病毒感染孕妇和哺乳妇女启动三联抗病毒治疗, 并至少在存在母婴传播风险的整个阶段维持治疗 符合治疗条件的妇女应终生维持抗病毒治疗 ( 强烈推荐, 中等质量证据 ) 考虑到规划和实施的原因, 特别是在 HIV 高度流行地区, 所有艾滋病毒感染孕妇和哺乳妇女均应启动抗病毒治疗, 并终生维持 ( 有条件推荐, 低质量证据 ) 在一些国家, 对于那些因个人健康原因, 不符合抗病毒治疗条件的妇女而言, 可以考虑在存在母婴传播风险的阶段结束后停止抗逆转录病毒用药 ( 有条件推荐, 低质量证据 ) 抗逆转录病毒和哺乳期与 年确定的主要原则和建议一致, 包括 : 应由国家或省市卫生主管部门决定卫生服务机构针对艾滋病毒感染产妇的策略 : 母乳喂养同时接受抗逆病毒治疗性干预或者根据个人情况完全避免母乳喂养 如国家卫生主管部门决定其孕产妇和儿童健康服务机构将主要推动并支持母乳喂养和抗逆病毒治疗性干预, 因为该做法最有可能提高已知艾滋病毒感染产妇所生婴儿的无艾滋病毒感染生存机会, 则 : 已知感染艾滋病毒的产妇 ( 及其未感染或不知是否感染艾滋病毒的婴儿 ) 应进行六个月纯母乳喂养, 随后适当添加辅食, 并持续母乳喂养到孩子 1 岁 只有在能够获得不包括母乳的营养充足的安全膳食时, 才停止母乳喂养 ( 强烈推荐, 有关前六个月建议的证据质量高, 有关 12 个月建议的证据质量低 ) a 青少年指 10 岁至 19 岁的人

28 28 使用抗病毒药物治疗和预防艾滋病毒感染的综合指南 何时对艾滋病毒感染者启动抗病毒治疗?( 续 ) 主题和人群 建议 何时对儿童启动抗病毒治疗 应对所有 5 岁以下艾滋病毒感染儿童启动抗病毒治疗, 不论其 CD4 + T 淋巴细胞计数是多少, 也不论其根据世卫组织标准处于临床几期 1 岁前确诊的婴儿 ( 强烈推荐, 中等质量证据 ) 1 岁至 5 岁之间感染艾滋病毒的儿童 ( 有条件推荐, 极低质量证据 ) 应对所有 5 岁及以上感染艾滋病毒且 CD4+T 淋巴细胞计数等于或低于 500 个 /mm 3 的儿童启动抗病毒治疗, 不论其根据世卫组织标准处于临床几期 CD4 + T 淋巴细胞计数等于或低于 350 个 / mm 3 ( 强烈推荐, 中等质量证据 ) CD4 + T 淋巴细胞计数在 350 个到 500 个 /mm 3 之间 ( 有条件推荐, 极低质量证据 ) 应对所有艾滋病毒感染且出现严重或晚期症状, 根据世卫组织标准处于临床三期或四期 ) 的儿童启动抗病毒治疗, 不论其 CD4 + T 淋巴细胞计数是多少 ( 强烈推荐, 中等质量证据 ) 应对任何临床初步诊断为艾滋病毒感染的 18 个月以下幼儿启动抗病毒治疗 ( 强烈推荐, 低质量证据 )

29 新建议摘要 29 启动抗病毒治疗时应使用哪种用药方案? 主题和人群 成人和青少年一线抗病毒治疗方案 建议 一线抗病毒治疗应包括两种核苷类逆转录酶抑制剂加上一种非核苷类逆转录酶抑制剂 新建议摘要 推荐用替诺福韦 + 拉米夫定 ( 或恩曲他滨 )+ 依非韦伦固定剂量复合制剂作为启动抗病毒治疗的首选方案 ( 强烈推荐, 中等质量证据 ) 如患者情况禁用替诺福韦 + 拉米夫定 ( 或恩曲他滨 )+ 依非韦伦, 或该复合制剂无法获得, 建议选用以下方案之一 : 齐多夫定 + 拉米夫定 + 依非韦伦 齐多夫定 + 拉米夫定 + 奈韦拉平 替诺福韦 + 拉米夫定 ( 或恩曲他滨 )+ 奈韦拉平 ( 强烈推荐, 中等质量证据 ) 鉴于普遍了解的司他夫定的代谢性毒性, 各国应停止在一线方案中使用司他夫定 ( 强烈推荐, 中等质量证据 ) 孕妇 哺乳妇女及其婴儿的一线抗病毒治疗 建议以一天一次替诺福韦 + 拉米夫定 ( 或恩曲他滨 )+ 依非韦伦固定剂量复合制剂作为孕妇和哺乳妇女的一线抗病毒治疗方案, 包括妊娠头三个月的孕妇和育龄妇女 该建议既适用于终生治疗也适用于为预防母婴传播而启动并于该阶段结束后终止的抗病毒治疗 ( 强烈推荐, 低至中等质量证据 : 一般而言针对成人证据质量为中等, 但针对孕妇 哺乳妇女和婴儿等特定人群的证据质量低 ) 母亲正接受抗病毒治疗同时进行母乳喂养的婴儿应每天一次奈韦拉平进行六周预防性治疗 接受替代喂养的婴儿应进行四至六周预防性治疗, 方案是每天一次奈韦拉平 ( 或每天两次齐多夫定 ) 应在婴儿出生后或产后发现艾滋病毒暴露时即启动预防性治疗 ( 强烈推荐, 针对母乳喂养婴儿的证据质量中等 ; 强烈推荐, 针对仅进行替代喂养的婴儿的证据质量低 )

30 30 使用抗病毒药物治疗和预防艾滋病毒感染的综合指南 启动抗病毒治疗时应使用哪种用药方案?( 续 ) 主题和人群 3 岁以下儿童一线抗病毒治疗 建议 对于所有 3 岁 (36 个月 ) 以下艾滋病毒感染儿童, 均应使用以洛匹那韦 / 利托那韦为基础的用药方案进行一线抗病毒治疗, 不论其非核苷类逆转录酶抑制剂暴露情况如何 如洛匹那韦 / 利托那韦方案不可行, 则应启用以奈韦拉平为基础的用药方案 ( 强烈推荐, 中等质量证据 ) 在可以进行病毒载量监测的情况下, 可以考虑在实现持续抑制艾滋病毒之后使用一种非核苷类逆转录酶抑制剂替代洛匹那韦 / 利托那韦 ( 有条件推荐, 低质量证据 ) 对于感染艾滋病毒的 3 岁以下婴幼儿, 如在使用含奈韦拉平或洛匹那韦 / 利托那韦的治疗方案时出现结核病, 建议选择阿巴卡韦 + 拉米夫定 + 齐多夫定方案 一旦完成结核病治疗, 即应停止该方案, 并恢复最初的用药方案 ( 强烈推荐, 中等质量证据 ) 对于感染艾滋病毒的 3 岁以下婴幼儿, 进行抗病毒治疗的核苷类逆转录酶抑制剂骨干用药方案应当是阿巴卡韦 + 拉米夫定或齐多夫定 + 拉米夫定 ( 强烈推荐, 低质量证据 ) 3 岁及以上儿童一线抗逆转录病毒治疗 对于感染艾滋病毒的 3 岁及以上儿童 ( 包括青少年 ), 依非韦伦是进行一线治疗的首选非核苷类逆转录酶抑制剂, 奈韦拉平为其替代选择 ( 强烈推荐, 低质量证据 ) 对于 3 岁至 10 岁之间 ( 或体重 35 公斤以下的青少年 ) 感染艾滋病毒的儿童, 进行抗病毒治疗的核苷类逆转录酶抑制剂骨干用药方案应当是以下之一, 排列顺序亦为选择优先顺序 : 阿巴卡韦 + 拉米夫定 齐多夫定或替诺福韦 + 拉米夫定 ( 或恩曲他滨 ) ( 有条件推荐, 低质量证据 ) 对于体重 35 公斤及以上的感染艾滋病毒的青少年 (10 岁 ~19 岁 ), 进行抗病毒治疗的核苷类逆转录酶抑制剂骨干用药方案应当与成人用药方案一致, 为以下之一, 排列顺序亦为选择优先顺序 : 替诺福韦 + 拉米夫定 ( 或恩曲他滨 ) 齐多夫定 + 拉米夫定阿巴卡韦 + 拉米夫定 ( 强烈推荐, 低质量证据 )

31 新建议摘要 31 监测抗病毒治疗效果并对治疗失败做出判断 主题和人群 建议 所有人群建议将病毒载量作为判断并确认抗病毒治疗失败的首选监测指标 ( 强烈推荐, 低质量证据 ) 新建议摘要 如不能定期检测病毒载量, 应使用 CD4+T 淋巴细胞计数和临床监测确定治疗是否失败 ( 强烈推荐, 中等质量证据 ) 二线抗病毒治疗 : 转换为何种抗病毒治疗方案 主题和人群 建议 成人和青少年转换为哪种抗病毒治疗方案 ( 包括孕妇和哺乳妇女 ) 儿童应转换为哪种抗病毒治疗方案 ( 包括青少年 ) 成人二线抗病毒治疗应包括两种核苷类逆转录酶抑制剂加上一种利托那韦增强型蛋白酶抑制剂 建议按以下顺序使用二线核苷类逆转录酶抑制剂方案 : 在以替诺福韦 + 拉米夫定 ( 或恩曲他滨 ) 为基础的一线用药方案失败后, 二线方案以齐多夫定 + 拉米夫定为骨干核苷类逆转录酶抑制剂 在以齐多夫定或司他夫定 + 拉米夫定为基础的一线用药方案失败后, 二线方案以替诺福韦 + 拉米夫定 ( 或恩曲他滨 ) 为骨干核苷类逆转录酶抑制剂 建议以核苷类逆转录酶抑制剂固定剂量复合制剂为首选 ( 强烈推荐, 中等质量证据 ) 热稳定固定剂量复合制剂阿扎那韦 / 利托那韦和洛匹那韦 / 利托那韦是进行二线抗病毒治疗的首选增强型蛋白酶抑制剂 ( 强烈推荐, 中等质量证据 ) 在以非核苷类逆转录酶抑制剂为基础的一线治疗方案失败后, 建议二线抗病毒治疗方案使用一种增强型蛋白酶抑制剂加两种核苷类逆转录酶抑制剂 ; 洛匹那韦 / 利托那韦为首选增强型蛋白酶抑制剂 ( 强烈推荐, 中等质量证据 ) 在以洛匹那韦 / 利托那韦为基础的一线用药方案失败后, 建议 3 岁以下儿童仍坚持使用一线用药方案, 但应采取改进依从性的措施 ( 有条件推荐, 极低质量证据 ) 在以洛匹那韦 / 利托那韦为基础的一线用药方案失败后, 建议 3 岁及以上儿童应转换为包括一种非核苷类逆转录酶抑制剂和两种核苷类逆转录酶抑制剂的二线用药方案 ; 依非韦伦为首选非核苷类逆转录酶抑制剂 ( 有条件推荐, 低质量证据 ) 在阿巴卡韦或替诺福韦 + 拉米夫定 ( 或恩曲他滨 ) 的一线治疗方案失败后, 二线抗病毒治疗的首选骨干核苷类逆转录酶抑制剂是齐多夫定 + 拉米夫定 ( 强烈推荐, 低质量证据 ) 在包含齐多夫定或司他夫定 + 拉米夫定 ( 或恩曲他滨 ) 的一线用药方案失败后, 二线抗病毒治疗的首选骨干核苷类逆转录酶抑制剂为阿巴卡韦或替诺福韦 + 拉米夫定 ( 或恩曲他滨 ) ( 强烈推荐, 低质量证据 )

32 32 使用抗病毒药物治疗和预防艾滋病毒感染的综合指南 三线抗病毒治疗 主题和人群 建议 所有人群各国相关规划应制定三线抗病毒治疗政策 ( 有条件推荐, 低质量证据 ) 针对儿童的特殊考虑 业务运作和服务提供 主题 三线用药方案应包括与之前所用药物交叉耐药风险最小的新药, 如整合酶抑制剂和二代非核苷类逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂 ( 有条件推荐, 低质量证据 ) 二线治疗即将失败且没有新的抗病毒药物可选择的患者应继续使用可耐受治疗方案 ( 有条件推荐, 极低质量证据 ) 如二线治疗失败, 需探索能够平衡对儿童利弊的策略 大童有更多的治疗选择, 或许可以利用成人所使用的新药 ( 如恩替卡韦 ( E T V ) 达芦那韦 ( D R V ) 和拉替拉韦 ( R A L )) 形成三线抗逆转录病毒用药方案 二线治疗即将失败且没有新抗逆转录病毒选择的儿童应继续使用耐受用药方案 如已停止抗病毒治疗, 仍需预防机会性感染, 缓解症状并减轻痛苦 建议 优化抗逆转录病毒治疗依从性的干预措施 作为促进依从性策略的一系列措施之一, 可考虑利用手机短信提醒, 以提高抗病毒治疗依从性 ( 强烈推荐, 中等质量证据 ) 服务整合与连接在艾滋病毒高度流行地区, 妇幼保健机构应对符合条件的孕产妇和婴儿启动并维持抗病毒治疗, 并酌情与正在进行的艾滋病毒诊疗和抗病毒治疗服务建立联系和转介机制 ( 强烈推荐, 极低质量证据 ) 在艾滋病毒和结核病负担高的地区, 结核病治疗机构应对艾滋病毒感染者启动抗病毒治疗, 并与正在进行的艾滋病毒艾滋病毒诊疗和抗病毒治疗服务建立联系 ( 强烈推荐, 极低质量证据 ) 在艾滋病毒艾滋病毒和结核病负担高的地区, 艾滋病毒艾滋病毒诊疗机构应对已确诊结核病的艾滋病毒艾滋病毒感染者提供抗结核治疗 ( 强烈推荐, 极低质量证据 ) 应在提供阿片类药物替代疗法的机构对符合条件的艾滋病毒感染者启动并维持抗病毒治疗 ( 强烈推荐, 极低质量证据 ) 治疗和关怀服务下沉应考虑按以下方案分散启动和维持抗病毒治疗 : 在医院启动抗病毒治疗, 在外围卫生机构维持抗病毒治疗 ( 强烈推荐, 低质量证据 ) 在外围卫生机构启动并维持抗病毒治疗 ( 强烈推荐, 低质量证据 ) 在外围卫生机构启动抗病毒治疗, 在社区水平 ( 即卫生机构以外的场所, 如外展服务点 卫生站 居家服务或社区组织 ) 维持治疗, 期间定期到卫生机构就诊随访 ( 强烈推荐, 中等质量证据 )

33 新建议摘要 33 业务运作和服务提供 主题 建议 职责分工调整可由经过培训的非医师临床工作人员 助产士和护士启动一线抗病毒治疗 ( 强烈推荐, 中等质量证据 ) 新建议摘要 给规划管理人员的指导 主题 可由经过培训的非医师临床工作人员 助产士和护士维持抗病毒治疗 ( 强烈推荐, 中等质量证据 ) 在定期就诊间隔期, 可由经过培训并接受监督的社区卫生工作者分发抗病毒治疗药物 ( 强烈推荐, 中等质量证据 ) 指导 给规划管理人员的指导为临床和实施做出决定, 建议如下 : 国家主管部门决策时应遵循透明 开放和知情决定的进程 该进程应包括广泛利益相关方的参与, 包括来自受影响社群的有意义参与, 同时考虑到有关建议的具体情况 决策过程应考虑国家和地方艾滋病毒流行病学数据 现行抗病毒治疗规划现状以及社会经济 政策和法律状况, 包括预算和人力需求以及卫生系统等影响因素, 即确定当前有哪些投入和系统可用以及哪些领域需要额外投资 决策过程应考虑伦理 公平和人权以及不同实施方案的影响 成本效益 机遇和风险

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35 引言 背景和环境 综合指南的理论依据 目标 目标人群 范围及内容 概述章节 临床指南 实施和服务提供指南 规划管理者指南 监控与评估 39

36 36 使用抗病毒药物治疗和预防艾滋病毒感染的综合指南 1. 引言 1.1 背景和环境 世卫组织于 2002 年首次出版了关于在成人和青少艾滋病感染者中使用抗病毒药物的指南 (1); 于 2001 年首次出版关于使用抗病毒药物预防 HIV 母婴传播的指南, 并于 2004 年再次出版 (2) 世卫组织于 2006 年对这些指南 (3-5) 进行了更新, 引进了公共卫生措施, 使用更简单且统一的抗病毒治疗方案 这些出版物大部分在 2010 年再次更新 (7-9); 各国在过去的十年内已经在按比例扩展抗病毒治疗规划, 这些指南则为各国提供了重要的指导 2013 年世卫组织首次对上述指南以及其他与抗病毒治疗相关的文件进行修订, 并且整合到一本综合指南之中, 此综合指南旨在阐明基于广泛的艾滋病关怀服务体系, 对所有年龄组及不同人群如何使用抗病毒药物进行艾滋病预防和治疗 这些指南于 2012 年底及 2013 年初再次更新 与以往任何时候相比, 当前可用的抗逆转录病毒用药方案变得更为安全 简单 更有效且更经济, 即使在最贫困的国家亦是如此 目前新的检测策略和措施使得早期诊断 HIV 感染成为现实, 并且可以在更广泛的机构中获取该服务 ; 同时, 新的更可负担的用于监测抗病毒治疗效果的技术也即将出现 各国正在推广用于预防 HIV 母婴传播的三药联用治疗方案和更简单的规划, 其强调已感染艾滋病毒的孕妇 母亲及其婴儿的长期健康 重要的是, 新的证据已经表明抗病毒治疗可带来预防 HIV 传播的显著的收益 (10) 尽管各国抗病毒治疗的覆盖范围及实施世卫组织 2010 年相关指南 (7-9) 的进程不尽相同, 且在研究领域仍存在明显差距, 但是全球存在一致的趋势, 即扩大抗病毒治疗的可及性并及早开始抗病毒治疗 抗病毒治疗的适用范围得以扩大, 抗病毒药物的应用方案更加广泛, 这些变化带来挽救生命及减少新发感染的机遇, 同时也使许多中低收入国家的决策者和执行者面临重要的技术 实施 规划及伦理方面的挑战 这些机遇和挑战包括实施综合性策略, 以确保既可在卫生机构也可在社区场所及时确诊 HIV 感染 同时需要在不同治疗机构之间建立有效地衔接和转介, 服务下沉 创新性提供抗病毒治疗服务 有效的依从性支持和干预措施, 以确保患者可以维持长期的关怀 可靠 有质量保证及可负担的实验室监测工具, 充足的卫生人力资源以及不间断的药物供应也是必不可少的 各国在实施艾滋病防治规划时, 经常陷入无法接触最需要抗病毒治疗的人群的困境 他们面临困难的选择, 如何分配有限的资源及如何确定规划的优先领域, 以最大限度的利用抗病毒药物, 并与其他艾滋病预防措施一起联合应用, 以期获得最佳的治疗和预防效果 国家级艾滋病规划可能需要通过评估成本及收益, 证明抗病毒治疗规划中增加的投入所带来的收益, 同时阐明这些投入对 HIV 感染率 艾滋病发病人数和死亡率带来何种影响 1.2 综合指南的理论依据 本综合指南将带来以下预期收益 在艾滋病相关预防 治疗及关怀体系内使用抗病毒药物的指导意见 除了提供抗病毒治疗的临床建议, 本指南还对艾滋病相关关怀的其他主要环节提出了指导意见 针对不同年龄组和所有人群的抗病毒药物使用指南 将之前相互独立的世卫组织关于成人和青少年的抗病毒治疗指南和针对儿童和预防 HIV 母婴传播的几份指南相整合, 统一了抗病毒治疗方案和治疗手段, 以尽可能覆盖不同年龄组和不同人群

37 1. 引言 37 统一新的和现有的指导意见 合并过程使得新建议可与现有的世卫组织相关指导意见相互统一 合并过程促使不同机构的措施和衔接相互一致 合并建议的过程有助于促进抗病毒药物及其相关服务的不同提供机构之间的衔接, 并且促进不同机构的相关措施相互统一 这些服务包括艾滋病特殊关怀, 初级保健, 以社区为基础的关怀服务, 妇幼保健服务, 结核病防治服务以及对吸毒者提供的服务 1. 引言 更新将变得更加及时并更具综合性 合并指南使得在抗病毒药物应用过程中新学科和新兴举措在临床 实施及规划等方面所产生的关键影响得以每两年在全人群 不同年龄组及不同环境中进行一次全面评估 1.3 目标 本综合指南的目标包括 : 提供最新的 以证据为基础的临床建议, 阐明一项在艾滋病关怀体系中提供抗病毒药物用于治疗艾滋病及预防 HIV 传播, 并特别关注卫生系统能力及资源有限的地区的公共卫生措施 ; 为需要解决的实施及服务提供方面的关键议题提供指导意见, 以提高艾滋病服务可及性 加强艾滋病持续关怀, 并进而将抗病毒药物供应纳入卫生系统的服务内容当中 ; 为国家级别的决策人员和规划制定人员提供有关采纳临床及实施方面的建议, 确定其优先领域, 落实并监控其执行情况和影响等方面的系统指导意见 1.4 目标人群 本指南的主要目标使用对象为国家级的艾滋病规划管理人员 下列目标人群也是本指南所感兴趣的 : 国家级的艾滋病治疗和预防咨询委员会 ; 国家级别的结核病规划管理人员 ; 孕产妇 新生儿 儿童健康及生殖健康规划管理人员 ; 临床及其他卫生服务提供者 ; 国家实验室服务管理人员 ; 艾滋病感染者及社区组织 ; 以及 为资源有限地区的艾滋病规划提供财政和技术支持的国际及双边机构组织

38 38 使用抗病毒药物治疗和预防艾滋病毒感染的综合指南 1.5 范围及内容 本指南应对使用抗病毒药物进行艾滋病治疗和预防所涉及的临床 实施和规划方面的问题 ( 详见图 1.1) 概述章节 本指南包括若干概述章节 第一章 : 描述本指南的背景 环境 理论依据 目标和目标人群 第二章 : 阐明贯穿指南的指导原则 第三章 : 描述制定指南的方法和过程 第四章 : 阐述用于表达新建议的格式 临床指南 第五 六 七章的建议针对在艾滋病关怀体系 ( 包含从诊断到治疗与关怀服务 ) 内对所有年龄组和全人群使用抗病毒药物进行艾滋病治疗和预防所涉及的关键问题 第五章 : 通过结合现有世卫组织指导意见, 本章总结了艾滋病检测咨询方法 此外, 本章还结合现有世卫组织指导意见, 总结了在实施综合艾滋病预防措施的场所中, 使用抗病毒药物预防 HIV 传播的方法 值得注意的是本章指南不包括行为 组织和生物学干预措施, 因为本章所述及的抗病毒药物的应用过程不涉及这些干预措施 第六章 : 总结了针对个体的艾滋病综合关怀措施, 从个体被确诊为 HIV 感染之时起, 到其启动抗病毒治疗, 包括将确诊为 HIV 感染的人群转介至艾滋病治疗和关怀服务的措施, 这是综合关怀服务包的组成部分, 促使个体做好启动抗病毒治疗的准备 第七章 : 包括针对成人 ( 含孕妇及哺乳妇女 ) 青少年 儿童的抗病毒治疗建议, 包括适合于大部分人群的关于启动抗病毒治疗的最佳时机的最新建议 ; 关于最有效及最可行的一线及二线抗病毒治疗方案的最新建议 ( 启动治疗时使用何种方案, 转换至何种治疗方案 ); 监控及处理抗病毒药物毒性反应的最新建议 ; 以及对三线抗病毒治疗方案进行讨论 第八章 : 结合现有的世卫组织指导意见, 总结了针对艾滋病相关的常见机会性感染 其他合并感染和并发症的预防和处理方法 实施和服务提供指南 第九章 : 包含了针对 6 个主要的实施和服务提供提供的建议, 为在整个卫生系统进一步扩展抗病毒药物规划并确保其有效性和可持续性, 在这些领域所必需采取行动 这些领域包括 : 使患者保留在关怀队列中 ; 使患者坚持抗病毒治疗 ; 人力资源 ; 服务提供模型, 重点是将抗病毒治疗分散至初级卫生保健机构, 并将抗病毒治疗纳入结核病治疗 产前保健 孕产妇及儿童保健规划以及药物依赖干预服务 ; 实验室服务 ; 药物供应管理

39 1.5.4 规划管理者指南 1. 引言 第十章 : 致力于协助各国决策及规划制定人员 规划实施将涉及各类政策组合, 根据当地实际政策组合不尽相同 需要考虑的当地实际包括 :HIV 感染流行情况和变化趋势 ;HIV 传播模式 ; 卫生系统机构和能力 ; 相对收入 ; 以及当前干预措施的覆盖程度 本章提出了在国家层面确保公平 包容及透明决策的步骤 ; 还就成本核算和制定规划的工具提出了建议 本章还针对指南中所提及的在整个卫生系统内部实施 特别及重点建议的考虑进行了讨论 范围及内容 监控与评估 第十一章 : 提供了针对本指南中重要的新建议可能产生的影响进行监测的指导意见 本章提出了用于追踪新建议的执行情况的系列指标, 以及用于监控跨持续关怀体系规划的绩效的指标 第十一章也强调新建议提供了审核及加强监控评估体系的机会 图 1.1 综合指南的主要内容 做什么 怎么做 HIV 检测与咨询 ART 的依从性 基于抗病毒药物的预防措施 综合艾滋病关怀服务 何时启动 ART? 启动 ART 时使用何种方案? 如何监测?(ART 治疗效果和毒性 ) 临床 规划 运营 使患者保留在关怀队列中 提供服务的创新模式 ( 整合, 分散化, 职责调整 ) 人力资源 实验室和诊断服务 采购及供应管理系统 如何换药 ( 二线 ART) 合并感染和并发症的处理 如何确定该做些什么, 在哪里及何时做 决策 ( 过程 所需数据和关键参数 ) 实施考虑因素 针对成本核算和规划制定的有用工具 监控与评价 对新建议可能产生的影响进行监控 监控扩大抗病毒药物可及性的产出和结局 其他监控考虑 ( 耐药性和抗病毒药物毒性监测 ) 加强监控和评价体系

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41 指导原则 对全球卫生目标的贡献 公共卫生措施 通过学习和创新加强卫生系统 提高规划的效率和效果 促进人权和卫生公平 因地制宜 43

42 42 使用抗病毒药物治疗和预防艾滋病毒感染的综合指南 2. 指导原则 2.1 对全球卫生目标的贡献 指南的实施有助于达成如下两个政治宣言中阐明的目标, 即 2006 年关于艾滋病毒 / 艾滋病问题的政治宣言 (1) 和 2011 年关于艾滋病毒 / 艾滋病问题的政治宣言 : 加大行动力度, 消除艾滋病毒 / 艾滋病 (2), 使人们普遍获得 HIV 的预防 关怀 治疗和支持 指南还将有助于实现 年全球卫生部门艾滋病毒 / 艾滋病战略 (3) 中设定的卫生部门的具体目标 指南对于致力在 2015 年前消除儿童新发 HIV 感染和使感染 HIV 的母亲持续生存的全球计划 (4), 也不无裨益 2015 年的目标包括 : 与 2009 年相比,15-25 岁青年的 HIV 感染率减少 50%; 儿童新发 HIV 感染者人数减少 90%;HIV 相关疾病的死亡人数减少 25%;HIV 相关的孕产妇死亡人数减少一半 ; 与 2004 年相比, 结核病死亡人数减少一半 ; 在中低收入国家为 1500 万人提供抗病毒治疗 从远期来看, 指南将促进实现 人人享有健康 的目标, 这是 2015 年后发展日程的重要支柱之一 2.2 公共卫生措施 与世卫组织自 2002 年以来其他的 HIV 相关指南相同, 本指南同样基于公共卫生措施, 旨在扩大抗病毒药物的使用, 以治疗和预防艾滋病 (5) 公共卫生措施力图通过经简化的标准方法, 确保有需要的人群能够普遍获得高质量的服务, 并在实施已证实的最佳关怀标准和资源有限的地区可能大规模推行的服务之间找到平衡 2.3 通过学习和创新加强卫生系统 实施指南中与提供服务有关的改革和建议, 应以加强 HIV 持续关怀体系和强化广义的卫生体系为目的, 尤其要加强基本关怀和长期关怀 在很多高负担地区, 艾滋病防治服务已纳入基层卫生机构的日常工作, 而预防 HIV 母婴传播 (PMTCT) 服务正日益成为妇幼卫生服务的核心元素 艾滋病 结核病 肝炎 药物依赖和减低伤害等卫生服务也实现了程度不一的整合 随着接受抗病毒治疗者的老龄化,HIV 感染逐渐变为一种慢性可控的疾病, 促进 HIV 服务与非传染性疾病关怀的整合就显得尤为重要 为应对这些趋势, 本指南着力推动服务提供模式的改变, 以加强 HIV 关怀体系, 在多种环境和条件下促进需要者及时开始抗病毒治疗, 确保需要者转诊到适宜的服务机构且保持和依从终身治疗 国家级的艾滋病规划应该考虑进行实施性研究, 确定如何更好的采纳指南的建议, 使其适应各地的具体环境, 大规模的开展高效而有益的服务 2.4 提高规划的效率和效果 在资金来源有限 卫生体系受限和存在优先权竞争的地区, 面临使用抗病毒药物降低 HIV 的发病率 死亡率和减少传播等方面的层出不穷的抉择问题, 各国常常进退维谷 本指南的基本原则是, 各国应采取战略性手段应用抗病毒药物, 进一步提高和优化艾滋病规划的效率和效果, 方法包括 : 优先向符合治疗标准的最需要帮助的 HIV 感染者提供抗病毒药物 ; 探索机遇, 通过在某些人群中更早的开始治疗, 加强抗病毒药物预防 HIV 传播的作用 ;

43 2. 指导原则 43 战略性的综合运用有质量保证的多种 HIV 检测方法, 提高治疗依从性和保持率, 创新服务提供方式, 将抗病毒治疗与更多且更广泛的机构服务相整合, 加强各种服务之间的衔接 通过这些方法, 加强艾滋病关怀体系中抗病毒药物规划的有效性和可及性 ; 同时采取短期和长期行动, 优化并统一药物治疗方案, 同时降低其价格, 开发和实施更加简单经济的即时诊断方法和实验室服务 2. 指导原则 2.5 促进人权和卫生公平 应将获得艾滋病预防 治疗 关怀和支持服务作为实现人人享有健康权的基础 本指南应在核心人权和伦理学原则的基础上实施 总之, 艾滋病规划应保证包括孕妇 儿童和重点人群在内的最需要的人群能够获得抗病毒药物及相关干预措施, 并应采用可最大限度减少耻辱和歧视的服务提供方式 应做到知情同意 众所周知应用于 HIV 检测, 但启动抗病毒治疗时也应征得患者的知情同意 应制定充分的安全措施以做到保密 一些受资源和本国卫生体系制约的国家在实施指南的过程中可能会面临重大的伦理挑战, 其中一个重要的挑战可能是需要优先保证为最严重的患者提供抗病毒治疗和为已开始治疗者继续提供抗病毒药物, 而同时又要努力放宽治疗的适用条件 每个国家都需要制定符合本国国情的方法, 确保现有的抗病毒药物规划不会中断, 同时公平合理的提高药物可及性 2.6 因地制宜 要因地制宜实施指南中的建议, 要考虑的当地实际情况包括艾滋病流行形势 可用资源 卫生系统的组织结构和能力, 以及预期的成本效益等 不能简单的认为指南中强烈建议的某项特定的服务提供方法是公认模型, 可以完全替代国内现有的有效服务模式

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45 指南的编制方法和过程 概述 资料来源 外部参与 指南制定小组和同行评议过程 利益冲突 建议的制定过程 其他方法 发布 50

46 46 使用抗病毒药物治疗和预防艾滋病毒感染的综合指南 3. 指南的编制方法和过程 3.1 概述 本 2013 年综合指南合并了新建议 现有建议以及其他与艾滋病持续关怀相关的指南 本指南以公共卫生措施为基础, 包括艾滋病毒检测 艾滋病综合关怀和有策略地应用抗病毒药物治疗和预防艾滋病毒感染 本指南的制定遵守世卫组织指南审查委员会 (1) 所定规程, 且基于 GRADE( 推荐 评估 制定与评价分级 ) 体系 (2-11), 提出了新的临床和实施方面的建议 其中引自现有指南的建议绝大多数根据 GRADE 方法编制而成 少数未使用 GRADE 方法而获得的建议, 在本指南中会注明 由于第十章对规划的指导意见中不包含任何正式的建议, 故该章未使用 GRADE 方法 3.2 资料来源 制定新建议时使用了以下来源的资料 : 系统综述 世卫组织指南制定领导小组 (3) 使用人群 干预 对比和结局原则 (Population, Intervention, Comparison and Outcome, PICO) 对 41 个问题进行了系统综述 ( 网络附件 : 这 41 个问题涵盖了艾滋病治疗的全过程 (9 个问题涉及何时启动治疗 ;11 个问题涉及启动治疗后做什么 ;4 个问题涉及治疗效果的监测 ;6 个问题涉及毒副反应监测 ;6 个问题涉及服务提供的各个方面 ;5 个问题涉及依从性干预 ) 指南制定领导小组与指南制定小组共同讨论, 确定了临床证据方面综述的关键指标 ( 即死亡率 发病率 传染情况和严重不良反应 ), 同时也确定了服务提供方面综述的关键指标 ( 即死亡率 发病率 传染情况 可及性 治疗持续性 病毒抑制情况以及依从性 ) 系统综述委托给了制定检索方案并对现有证据进行审查的研究人员 他们运用相关的关键词和检索式在电子数据库 (MEDLINE/PubMed Embase CENTRAL) 会议数据库 (Aegis AIDSearch NLM Gateway 和手工检索 ) 和临床试验注册中心 ( clinicaltrials.gov, 和 进行检索 网络附件 ( 包括检索方案 有关综述问题的完全清单和 GRADE 表以及各主题的证据摘要 标准化的 GRADE 证据表 该表用来对临床证据进行定量总结, 并以结局为指标对每个 PICO 问题进行质量评估 GRADE 方法用于评估证据的质量 (4-10) 和推荐的等级 (11)( 附件 3.1; 网络附件 : arv2013/annexes) 社区咨询 由国际艾滋病联盟和艾滋病毒感染者全球网络 (GNP+) 协作, 通过在线网络调查和民间团体网络共同主持论坛讨论, 对指南中重点领域的价值观和优先权进行了社区咨询 并且在乌干达和马拉维进行了专题小组讨论, 讨论南非孕妇终生进行抗病毒治疗 预防母婴传播和儿童抗病毒治疗的相关经验 ( 网络附件 guidelines/arv2013/annexes) 国际和民间团体的两次协商 针对 HIV 中 高流行区域进行持续治疗的服务提供问题, 国际社会团体和民间团体进行了两次磋商 咨询卫生工作者 对为成人和儿童服务的卫生工作者进行了一项网络调查, 就指南中重点领域的价值观和优先权进行了咨询 ( 网络附件 annexes)

47 3. 指南编制的方法和过程 年 WHO 艾滋病药物和诊断服务中心第六次年度调查 调查 80 个低收入及中低收入国家的抗病毒药物使用和诊断情况 ( 网络附件 annexes) 数学建模 HIV 建模协会对不同人群和环境中早期进行抗病毒治疗的影响和成本效益建立了数学模型, 同时对不同治疗监测策略进行了模型分析, 其数据来自于 HIV 中 高流行的国家 ( 印度 肯尼亚 南非 越南和赞比亚 )( 网络附件 annexes) 进行影响评估 基于不同的资格标准, 通过谱系模型 (Spectrum Model) 评估适合接受抗病毒治疗的成人和儿童的增长数量 ( 网络附件 annexes) 3. 指南的编制方法和过程 国家经验报告各国的实施经验报告显示, 马拉维使用 B+ 方案预防艾滋病母婴传播 ; 赞比亚将替诺福韦 (TDF) 引入一线抗病毒治疗 ; 津巴布韦将司他夫定司他夫定司他夫定 (d4t) 从抗病毒治疗方案中剔除 ; 非洲南部的无国界医生组织则扩展了对病毒载量的监测工作 针对国家级终端用户的网络调查为明确世卫组织抗病毒药物使用指南中格式 表达和发布方面需要改进的地方, 专门针对国家级的终端用户进行了一项网络调查 ( 网络附件 int/hiv/pub/guidelines/arv2013/annexes) 3.3 外部参与 指南制定小组和同行评议过程 整个过程由四个相互独立的外部指南制定小组 ( 即成人组, 妇幼保健组, 实施和服务提供组以及规划组, 共计 108 人 ) 和一个一百余人的外部同行评议组共同支撑 这些成员将在致谢名单中列出 小组依照世卫组织指南制定规程 (1) 组建, 成员包括艾滋病专家 调查研究人员 规划管理人员 指南制定方法学专家 流行病学专家 人权专家 发展机构 联合国合作伙伴以及来自社会和艾滋病毒感染者网络的代表, 并且考虑了地理和性别上的代表性 社会小组成员通过公开的电话提名进行选择 完整的指南草案将分发给指南制定小组和外部同行评议小组的成员进行评阅 利益冲突 指南制定组和外部同行评议组的所有成员都填写了世卫组织利益声明表 ( 包括担任咨询顾问 获得科研支持和财务投资 ) 共计 21 名指南制定小组成员和 12 名同行评议专家声明曾担任制药公司或顾问团队的成员, 或曾收取咨询费用,23 名指南制定小组成员和 13 名同行评议专家声明有制药公司通过资助其科研的方式曾对其提供资金支持 2013 年指南旨在制定新的或者更新现有的关于成人 青少年 儿童和孕妇使用抗病毒治疗药物的建议 世卫组织秘书处和各指南开发组的联合主席认为, 潜在利益冲突的重点在于成员被单独某家制药公司雇佣, 或者参与已完成 正在进行或计划进行的试验, 在某家制药公司进行抗病毒治疗期间或评估具体抗病毒治疗效果时担任重要角色 世卫组织指南制定领导小组审查了所有声明, 未发现仅加入一家顾问团队 仅收取一家公司的咨询费用或科研资金仅来自于某一家制药公司资助的情况 在关键实验和研究中担任审查员的成员以后也会在指南制定小组会议中做出声明 总而言之, 世卫组织指南制定领导小组和各指南制定小组的联合主席已经确认, 成员的利益冲突声明是透明的, 没有谁需要从此审议过程中排除 同时也向不同指南制定小组所代表的广泛的选区的全体选民声明, 多数成员没有需要声明的利益驱使 因此所有已填写利益声明的人员全部继续参加指南制定小组会议或担任同行评议专家

48 48 使用抗病毒药物治疗和预防艾滋病毒感染的综合指南 3.4 建议的制定过程 2012 年 11 月至 2013 年 1 月, 指南制定小组在瑞士日内瓦召开了 4 次会议 (2012 年 11 月, 实施和服务提供指南制定小组会议 ;2012 年 12 月, 成人指南制定小组和妇幼保健指南制定小组会议 ;2013 年 1 月, 规划指南制定小组会议 ) 会议讨论了系统综述 用 GRADE 方法制定的证据表以及其他在 3.2 节讨论过的相关内容, 并在一个需密码登录的网站上发布 随后针对以下每个主题 (3.1 专栏 ) 编制标准化决策制定表, 对提出的建议进行考量 这些主题包括 : 现有和新提出的建议 ; 证据概要 ; 受益和风险 ; 社区和卫生工作者的价值观和偏好 ; 成本和涉及的资源 ; 成本效果 ; 可行性和实施障碍 ; 公平 伦理和人权问题 ; 建议推荐强度的等级 ( 强烈推荐或有条件推荐 ) 和证据质量 ; 研究中存在的不足和需求 ; 建议的总体依据等 指南制定小组不仅讨论了建议的措辞, 还讨论了其推荐强度 ( 强烈推荐或有条件推荐 ) 所有的决议都是在商讨并对建议达成一致意见的基础上形成的, 包括推荐的强度 适合的区域 推荐附带的条件 对于分歧, 则通过邮件讨论 电话会议和重新起草推荐及理论依据来解决 指南各章节的早期草案在指南制定小组成员间传阅, 完整草案在指南制定小组成员间和同行评议专家间传阅, 以便做出评价 对于一百余名评议专家所提出的广泛意见, 尽可能采纳并整合入的指南的修订版. 专栏 3.1 使用 GRADE 系统评估证据质量和推荐强度的方法 世卫组织自 2008 年开始使用 GRADE 方法, 该方法可以将证据的质量和建议的强度区分开来 证据质量是指报告的效应估计值足以支撑某具体决策或推荐的可信程度 GRADE 方法将证据质量分为高 中 低和极低四个级别 ( 表 3.1)(4-10) 随机对照试验初始被评定为高质量证据, 但可能会由于某些原因被降级, 如研究的局限性 研究结果不一致 间接证据 结果不精确和报告有偏倚等 观察性研究初始被评定为低质量证据, 但若某干预措施效果显著 多数研究呈现相同效果 证据显示剂量反应关系或者可能导致效果显著降低的各种偏倚都可被识别时, 观察性研究的质量等级可能会被提高 (10) 证据的质量等级越高, 越有可能被强烈推荐 推荐强度反映出指南制定小组认为采纳推荐后获得的理想效果大于潜在的不良效果的程度 推荐强度受到以下因素的影响 : 证据的质量 利弊的权衡 价值观和优先权 资源的利用和干预的可行性 ( 表 3.2) GRADE 方法将推荐强度分为两种 : 强烈 和 有条件 (11) 强烈推荐是指南制定小组确信采纳建议后的受益程度大于不良作用 有条件推荐是指南制定小组认为采纳建议后获得的受益程度可能大于不良作用, 但对收益和风险间的平衡关系不够确定 表 3.3 总结了 强烈推荐 和 有条件推荐 分别对个人 临床医生和政策制定者的意义 有条件推荐的原因包括 : 缺乏高质量的证据 ; 结果估计不精确 ; 个体对干预结果的价值观和偏好易改变 ; 收益低 ; 更适应特定环境而非所有环境 ; 收益低而成本高 ( 包括实施该建议的成本 )