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1 ) 论著 空腹血清中用于评估糖耐量 胰岛素敏感性和胰岛素分泌功能的生物标志物!"! # $ % &#! #!"# $ % # &' " &' " &" "' " # # " ( ) # (" *+," ' " 背景 用于评估糖耐量受损 胰岛素敏感性降低和分泌减少的生物标志物在临床上具有重要意义 有助于 # 型糖尿病发病机制的研究 方法 横断面研究 共纳入 0 名受试者 其中 0 名有 个或多个糖尿病危险因素 另 ( 名无已知的糖尿病危险因素 所有受试者行口服糖耐量试验 检测 #)( 空腹血清样本中与糖尿病发生风险相关的 /0 个蛋白生物标志物 利用多元回归选择技术鉴别出其中最有用的生物标志物 并建立多变量模型评估糖耐量 胰岛素敏感性和胰岛素分泌功能 通过受试者操作特征曲线 2 的曲线下面积 "3 分析 判定糖耐量模型用于区分糖尿病患者与糖耐量受损者或糖耐量正常者的能力 结果 在具有糖尿病发生风险的受试者中 #) 名 /(4 有糖耐量受损 名 /4 有糖尿病 利用分子计数技术 少量标本即可准确检测多个生物标志物 来自空腹血样本的多变量生物标志物模型与 # % 糖耐量后负荷 # 5( 0) 6( ((( 复合胰岛素敏感性指数 # 5( 6( ((( 和胰岛素分泌功能 # 5( 0) 6( ((( 均呈显著相关 另外 糖耐量模型可以很好地区分糖尿病患者与糖耐量受损或正常糖耐量者 "3 为 ( 同时也可以区分糖尿病患者和糖耐量受损者与正常耐量者 "3 为 ( - 结论 空腹血标本中的生物标志物有助于评估糖耐量 胰岛素敏感性和胰岛素分泌功能 糖耐量受损 胰岛素敏感性降低和分泌减少是 # 型糖尿病 $#! 发生的危险因素.0 虽然这些代谢紊乱在发病之前就已存在 但在常规临床实践中很难对其进行评估 确定空腹血样本中能够鉴别 # 型糖尿病发生高风险人群的生物标志物 将显著推动医学发展并对糖尿病的发病机制研究提供新的切入点 因此 在这篇前瞻性的试验研究中 我们希望依据不同生物标志物在糖尿病病理生理过程中的重要作用 来确认空腹血清中可用于评估糖耐量 胰岛素敏感性和胰岛素分泌功能的生物标志物 我们!" # $ %& ' & " " % %!"(##) *+,-.-/./0(/. 1 % 注意到横断面研究设计无法评估生物标志物与糖尿病发生风险之间的相关性 因此 共纳入 0 名进行 -) 1 口服葡萄糖耐量试验 7$$ 的受试者 在对他们空腹血清中的 /0 个不同血清蛋白生物标志物进行检测后 建立了相应的模型以评估患者的糖耐量 胰岛素敏感性和胰岛素分泌功能状态 研究方法一 一般情况该研究经 糖尿病中心人体研究委员会批准 受试者均签署知情同意书 受试者随访时 0 名提供如下 项或多项危险因素 包括 体重指数!8 9/( :1; # 非白种人 有妊娠糖尿病或其孩子出生体重 9 磅 0 :1 有糖尿病家族史 高血压病史 有血脂异常或缺血性心脏疾病 或曾有过临界性异常血糖 血糖高但未诊断为糖尿病 另外 ( 名受试者无已知的糖尿病危险因素 受试者纳

2 , 海外检验医学 #( 年 ) 月第 0 卷第 期 &!!&#( 0 入标准参见补充材料 文章在线版本 % ;; % 1; ; )- ; # 受试者接受身高 体重和血压检测 详细信息参见补充材料 并抽取空腹血用于实验室分析 检测 -)1 7$$ 前及后 /(,( ( 和 #( 分钟的血糖和胰岛素水平 ) 并根据糖耐量状态对受试者进行分组 使用动力学复合胰岛素敏感指数 8 8, 计算胰岛素抵抗水平 并用空腹稳态模型评估胰岛素抵抗状态 <!".82 - 利用校正后的胰岛素反应度增值 82 评估胰岛素分泌功能 参见补充材料 二 生物标志物的检测应用商业技术检测目前临床实验室常用标志物 空腹血标本中的血糖 胰岛素 糖化血红蛋白 < " 总胆固醇 高密度脂蛋白胆固醇 <. 低密度脂蛋白胆固醇. 三酰甘油和果糖胺 另外 /0 种对糖尿病发展有潜在意义的血清蛋白生物标志物使用免疫夹心法检测 并在 1 + 公司的 = > $! & ' $! & 的前身 软件上 进行定量分析 ( 生物标志物分析和检测技术的细节参见在线补充材料 反应原理简言之就是 血清蛋白生物标志物利用分子计数技术进行定量 在 / 0 孔免疫分析板中加入 ( 血清 每个孔表面包被有针对不同生物标志物的特异性捕获抗体 血清标本加入后 再加入荧光染料 " +*,0- 标记的二抗 使每个孔形成荧光标记抗体复合 物 通过毛细管渗流作用泵到检测窗后 即可通过激光检测复合物的荧光强度 设置一定的背景阈值 从而每个信号代表一个标记的抗体分子 见图 三 数据分析和模型建立应用 相关分析转换后的浓度以评价生物标志物之间的相关性 相关矩阵用热图代表 热图上每个标志物的顺序由最近邻系统聚类算法决定 利用单变量 等级相关分析评估每个血清蛋白生物标志物与糖耐量 检测口服葡萄糖 # % 后的血糖浓度 胰岛素敏感性 用 8 8 计算 胰岛素分泌功能 用 82 计算 之间的关系 以上糖尿病病理生理学检测指标虽然能够提供有价值的临床信息 但需要多个时间点检测 由于我们的目标是避免动态监测实验 所以我们利用空腹状态下血标本中检测到的标志物来推导模型 通过寻找最有效的标志物亚类开发多元线性回归模型 研究共评估了两套标志物体系 0, 个标志物的体系 包括 /0 个血清蛋白生物标志物和 # 个常规临床标志物 年龄 性别!8 腰臀比 糖化血红蛋白 血糖浓度 胰岛素 果糖胺 胆固醇 总胆固醇 <.. 和三酰甘油 #0# 个标志物的体系 为更好地显示非血糖生物标志物与糖尿病病理生理学之间的相关性 相对于第一套标志物体系 血糖相关检测指标 血糖 糖化血红蛋白和果糖胺 和胰岛素未纳入其中 除胰岛素外 所有数据进行对数转换 胰岛素进行平方根转换 以满足线性回归的数据分布要求

3 - 采用, 种标志物选择技术 向前 向后和基于 ":: 和 & 信息标准的逐步选择法进行分析 在 (( 个引导程序中重复使用这些技术 每个引导程序选择的标志物样本重复检测 / 次 对每个标志物 我们计算出一个基于检测次数的加权平均值 选择计数 后者以 ;: 为权重用 抽样法获取 : 是每个结果模型中的标志物的数目 基于平均选择计算法选出的标志物如果超出由排列实验决定的阈值 将导致结果被随机安排给每个模型 重复 (( 次 以计算, 种选择技术的加权标志物计数平均值 重复该排列过程 #( 次 以加权标志物计数平均值的第 ) 位百分数作为临界值鉴别标志物 该选择方法的使用频率明显高于随机选择 选择的标志物可用来构建多元线性回归模型 使用来自 ( ((( 次 重复抽样得到的中位数的 模型性能 # 作为每个模型的输出结果以评估内部效能 近来有研究确立一个 $#! 发生预测模型 包括, 个生物标志物 脂联素 反应蛋白 转铁蛋白 白细胞介素 8.#2? 血糖和胰岛素 # 在本研究中 我们检测以上标志物在独立模型中预测糖耐量 胰岛素活性和分泌功能的能力 并基于决定系数比较了这一预测模型在我们开发出的模型中的预测性能 结 果一 临床特点本研究中的受试者具有 个或多个糖尿病危险因素 其中 00 名有糖尿病家族史 // 名为肥胖者!8/( :1; # #0 名有高胆固醇史 / 名有高血压史 名为少数民族 #0 名有妊娠期糖尿病史或者临界性异常血糖 另外入组了 ( 名糖尿病低风险的受试者 无危险因素 全部研究对象进行糖耐量试验后 ) 名受试者具有正常糖耐量 7$ 餐后 # % 血糖 6- ; 在具有患病风险的受试者中 有 #) 人 /(4 糖耐量受损 87$ 餐后 # % 血糖范围为 ; 以及空腹血糖 6- ( ; 人 /4 新诊断为 # 型糖尿病 餐后 # % 血糖 ; 见表

4 海外检验医学 #( 年 ) 月第 0 卷第 期 &!!&#( 0 二 生物标志物的免疫学检测 0 名受试者中 /0 种血清蛋白标志物的蛋白浓度平均值跨越 个数量级单位 从 ( 1; 到 0 / 1; 见表 # 模型终点和每个生物标志物之间的单变量 等级相关分析见表 # 瘦素 反应蛋白和纤溶酶原激活物抑制因子 "8. 与糖耐量 胰岛 素敏感性和胰岛素分泌分别具有显著共变性 图 # 中显示了 /0 种不同标志物单变量相关性热图 从中可以看到总胆固醇和. 之间具有显著相关性 而血管生成素 " 7 与 $8! 金属蛋白酶抑制因子 #$8!#.#. 巯基糖蛋白 "< 7 及载脂蛋白 ' 也明显相关

5 二 多变量模型中的标志物选择评估多变量模型在糖耐量 胰岛素敏感性 胰岛素分泌的应用性能见表 / 正如预期 包括葡萄糖和 ; 或胰岛素的多变量模型相对于排除这些指标的模型而言 与糖尿病发病的预测相关性更强 三 糖耐量空腹血糖 瘦素 胰岛素样生长因子结合蛋白 7*. 谷丙转氨酶 7$ 以及 < ") 个指标构成的组套与糖耐量相关 如图 /" 所示 多变量模型提示来源于模型的和单独用 ) 个指标实际检测的餐后 # % 血糖间总的变异为 0)4 6( ((( 可恰当地评估糖耐量 # 值是 ( / 间距范围 ) 能够估计独立数据集的预期表现 采用前述的脂联素 反应蛋白 铁蛋 # 白 8.#2 血糖和胰岛素, 种标志物模型评价 # 型糖尿病风险 比较来源于模型的和实际检测的糖耐量 其 # 值为 ( // 6( ((( 而 # 值为 ( #8A2( # 除血糖反应指标 血糖 糖化血红蛋白 果糖胺 和胰岛素外 还有 ) 个标志物意义最为明确 瘦素 8. 7$ 及 87*. 和 " ' 这些变量所构建的多变量模型产生的 # 值为 ( #, 6( ((( 2# 值 8A2( / 虽然瘦素与超重相关 但经统计学校正!8 后 5( (( 似然比检验 瘦素仍然为糖耐量的重要标志物 四 糖耐量状态的区分最好的糖耐量模型 空腹血糖 瘦素 87*. 7$ 和糖化血红蛋白 能够区分出受试者不同的糖耐量状态 如图 / 中显示 该模型生成的 2 曲 线下面积为 ( 时 可用于区分糖尿病患者和无糖尿病患者 87$ 和 7$ 曲线下面积为 ( - 时 可用于区分异常糖耐量患者 $#! 和 87$ 和无糖尿病患者 曲线下面积为 ( -/ 时 可用于区分糖耐量受损患者和正常糖耐量的患者 五 胰岛素敏感性研究发现 ) 个生物标志物构成的组套与胰岛素敏感性相关 使用动力学 8 8 检测 空腹血糖 胰岛素 * 配体 补体 / 和 "8. 如图 / 显示 在 ) 个标志物组套单独使用的 8 8 预测值与检测值间存在 4 变异 6( ((( 另外 其 # 值为 ( (8A2 为 ( 0 表明该模型使用独立数据预测的能力正如期望 相比之下 人们广泛接受的 <!"(.82 模型 使用空腹血糖和胰岛素水平评估患者的胰岛素抵抗状态 ; 胰岛素敏感性的动力学检测中 只有 4 的变异可用 <!"(.82 数据解释 除此之外 * 配体 补体 / 和 "8. 在利用 8 8 评估胰岛素敏感性方面比 <!"(.82 有所改进与提高 虽然幅度较小但意义重大 6( ((( 似然比检验 另外 先前被用于 # 评估突发性 $#! 风险的, 个生物标志物模型 也可用于评估胰岛素敏感性 其 # 值为 ( 6 ( ((( # 为 ( - 8A2 为 ( 去除血糖标志物和胰岛素后 以下 ) 个标志物被认为是最有用的 87*. 瘦素 "8.7$ 和三酰甘油 根据这些标志物构建的多变量模型推导得到的 # 值为 (,# 6( ((( # 值为 ( ) 8A2 为 ( -/

6 (( 海外检验医学 #( 年 ) 月第 0 卷第 期 &!!&#( 0 六 胰岛素分泌有 ) 个标志物与胰岛素分泌相关 空腹血糖 胰岛素 "8." ' 和 8.#2 如图 / 显示 以 82 平方根计算所得的预测值与检测值之间存在的 0)4 变异可由这 ) 个标志物组套单独使用时的多变量模型数据解释 6( ((( 其 # 值为 ( / 8A2 为 ( 当血糖 < " 果糖胺和胰岛素从指标中去除后 以下, 个标志物可以选择 "8. 肿瘤坏死因子受体超家族成员 " $ *2 *" 趋化因子配体 #8.# 受体 87*. 和 " ' 根据这, 个变量生成的多变量模型推导 得到的 # 值为 ( /- 6( ((( # 值为 ( # 8A2 为 ( )( 与之相比 先前用于评 # 估突发性 $#! 风险的, 个生物标志物模型也可用于评估胰岛分泌状态 其最适 # 值更大 为 ( 0# 6( ((( # 值更低 为 ( /# 8A2 为 ( 0( 表明在当前人群中 该模型较前面定义的包括 ) 个标志物的模型偏倚更大 讨 论 我们的数据表明 多种生物标志物的多变量模型可以用来估计糖耐量 胰岛素敏感性和胰岛素的

7 (

8 (# 海外检验医学 #( 年 ) 月第 0 卷第 期 &!!&#( 0 分泌 虽然我们的横断面研究设计无法确定预测糖尿病发生风险的标志物 但是该生物标志物联合组套有助于更易发现糖尿病高危人群并制定更加有效的预防措施 遗传学指标已被证明可为确定疾病进展的临床危险因素提供更大的价值 0 而代谢生物标志物可进一步改善人们对高风险人群的识别能力 事实上 本研究中持续处于临床高危状态的 9 0(4 受试者是糖耐量受损或未诊断为 # 型糖尿病的患者 这就进一步强调有必要扩展更多的标志物作为临床筛查和 或 诊断工具 值得注意的是 虽然在模型建立过程中选择评价了年龄 性别 体重指数 腰臀比等临床变量 但其中没有一项指标是最明确的变量 提示生物标志物选择过程中的信息获取 应通过模型建立的运算程序进行 因为 7$$ 在临床实践中应用越来越少 所以一部分负荷后血糖升高而空腹血糖正常的 # 型糖尿病或糖耐量降低的患者可能未被诊断 这是需要考虑的一个重要因素 因为餐后血糖可更好地预测心血管风险增加 /0 多变量糖耐量模型能够提供强有力的鉴别手段 以辨别新确诊 # 型糖尿病患者 仅仅根据 # % 餐后血糖 和有 # 型糖尿病危险因素但尚未发病的个体 "3 ( 糖耐量模型还为糖耐量受损患者和正常糖耐量者 "3 ( -/ 提供了相关鉴别诊断的手段 因此 这些数据为有危险因素患者需要更积极的干预治疗 如吸烟 体重 血压和血脂的治疗 提供选择指导信息 最近有研究

9 (/ 发现包括脂联素 反应蛋白 铁蛋白 8.#28. 受体拮抗剂 载脂蛋白 血糖和胰岛素的生物标志物组合将成为预测糖尿病发生的潜在指标 #) 我们所确定的与糖耐量相关的标志物与此略有不同 我们采用的这些空腹标志物预测的是当天的餐后 # % 血糖 而研究则关注对未来疾病预测方面的作用 另外 不同生物标志物还可用于预测基因组成差异或环境暴露差异的人群不同疾病的患病可能 空腹样本中的生物标志物也与动态胰岛素分泌指数相关 在临床研究中胰岛 细胞功能的评估方法有限 多变量生物标志物可提供替代评估方法 值得注意的是 胰岛素分泌模型在两种情况下均具有较强的预测能力 当所有指标均被考虑时能够解释总变异的 0)4 估计值为 / 4 当排除血糖相关标志物或胰岛素时能够解释总变异的 /- /4 估计值为 # 4 这一研究结果表明 大部分胰岛素分泌功能可以用非血糖变量评估 尽管仍需对特定受试者进一步确认 但具有重要意义 因为通过稳态模型即可评估糖耐量受损者和新诊断的糖尿病者的 细胞缺陷程度, 胰岛素敏感性模型预测能力最突出 如果把所有标志物都考虑在内 预测和观察的 8 8 值变异性达 4 这一结果是可以预见的 因为在广泛应用的 <!".82 模型中 空腹胰岛素和血糖与胰岛素敏感性相关 然而 排除血糖指标和胰岛素后 胰岛素敏感性模型中,#4 的变异来自于模型中的 87*. 瘦素 "8.7$ 和三酰甘油 应该注意的是胰岛素敏感性模型预测能力突出是因为所有的测量样本均为空腹样本 且整个模型与 8 8 值的相关性明显优于单纯使用 <!".82 模型 在未来的研究中 人们会更致力于比较胰岛素敏感性模型的性能与目前的金标准 正常血糖. 高胰岛素源性为基础检测胰岛素敏感性的能力 总之 这些研究结果中重点在于通过选择多个生物标志物进行检测 而非单纯地只检测空腹血糖和胰岛素来评估胰岛素敏感性, 个生物标志物组曾在 8 队列研究中用于预测糖尿病的发生风险 # 包括 脂联素 反应蛋白 铁蛋白 8.#2 血糖和胰岛素 用这, 个生物标志物对我们的研究人群进行评估时发现 每个生物标志物均参与糖耐量和胰岛素活性的单因素分析 我们模型选择的用于评估糖耐量 胰岛素分泌和胰岛素敏感性的标志物与之前已建立的, 种标志 物模型不同 可能是因为采用的终点事件不同 研究人群不同 以及考虑到与 # 型糖尿病病理生理学相关的因素 然而 在我们研究人群中用线性回归模型时 发现这, 种生物标志物各自在评估糖耐量 胰岛素敏感性和胰岛素分泌表现方面相当不错 其 # 值分别为 ( #( -( /# 与此相比 当对包括, 个标记物的模型进行评估时 其 # 值分别为 ( / ( ( 和 ( / 事实上, 种生物标志物模型在用于预测不同人群糖尿病发展的不同结局方面 与该模型在评估研究人群糖耐量 胰岛素敏感性 胰岛素分泌的表现上相比 同样有很好的价值 这表明 生物标志物可反映疾病的病理基础 蛋白质生物标志组合后 我们发现最有价值的指标与既往文献报道一致 例如 我们发现 "8. 对胰岛素敏感性和胰岛素分泌的预测非常重要 早期研究表明 "8. 血药浓度与血浆胰岛素水平 胰岛素抵抗以及糖尿病的发生可能相关 - 同样 我们发现补体 / 是预测胰岛素敏感性最有效的生物标志物之一 补体 / 与胰岛素抵抗和 # 型糖尿病的发生风险增加密切相关 我们发现 8. 和瘦素也是预测糖耐量重要的生物标志物 8. 的 #(# 血清浓度与空腹血糖和 # 型糖尿病患病风 ## 险相关 相比之下 除了与超重的关系 瘦素与 # 型糖尿病的风险并不清楚 我们的研究结果表明 即使采用统计学方法校正体重指数后 6 ( (( 似然比检验 瘦素仍是糖耐量的重要预测因子 虽然一些研究发现 瘦素水平升高与 # 型糖尿病发生率增加有相关性 #/#0 但研究发现瘦素水平与 # 型糖尿病风险并无相关 #) 或瘦素水平升高预测糖尿病发生风险低 #, 关于我们观察结果的解释是 生物标志物可作为评估糖耐量 胰岛素敏感性以及胰岛素分泌的指标 可能是因为他们与 # 型糖尿病的发生发展有关 然而 生物标志物与这些参数的统计学关系并非意味着与 # 型糖尿病的致病作用相关 另外 生物标志物改变可能表明体内有潜在的疾病过程 或是生物标志物表达和 # 型糖尿病风险因素共同作用的遗传病因作用引起 此外 生物标志物浓度的差异可能是疾病引起的结果 而非预测因素 因为在该横断面队列研究中的受试者在入组时已经确诊糖尿病 我们的研究只分析了在已发表的学术论文中与糖尿病病理生理相关的生物标志物 因此并不能代表在疾病发病中起重要作用的所有标记物的全面调查

10 (0 海外检验医学 #( 年 ) 月第 0 卷第 期 &!!&#( 0 我们选择标志物的标准是是否其加权数超出基于排列检定的随机似然比 而非是否其系数与 ( 显著不同 我们观察到的生物标志物之间的强相关性 图 # 的热图 可以反映共线性 在这种情况下生物标志物作为统计指标而非重要生物学因素可在模型中去除 此外 虽然我们采用 模型评估独立队列研究的预测情况 但在应用到临床实践前对研究结果进行验证非常重要 我们观察了相对重要的评估糖耐量 胰岛素敏感性以及胰岛素分泌的生物标志物 为进行大型前瞻性严格队列研究提供证据 总之 我们的研究结果表明 对空腹血糖样品中的生物标志物的检测可用于确定糖耐量降低 胰岛素敏感性以及胰岛素分泌功能 所有与 # 型糖尿病相关的代谢紊乱状态 另外 可使用空腹血样本鉴别不仅有 # 型糖尿病而且有心血管疾病发生风险的糖耐量受损者 我们确定空腹血糖 瘦素及 87*.7$ 和 < " 对糖耐量预测最有价值 空腹血糖 胰岛素 * 配体 补体 / 以及 "8. 对胰岛素敏感性最有价值 而对胰岛素分泌 空腹血糖 胰岛素和 "8. 血管紧张素以及 8.#2 是最有价值的指标 这些对评估独立队列研究中模型的预测性能很重要 尤其是纵向研究设计预测 # 型糖尿病的模型 最后 对生物标志物的评估还可补充其他方法 比如遗传方法 以促进具有高水平胰岛素抵抗 胰岛素分泌受损和 或 糖耐量受损严重的患者 更关注生活方式和药物干预 以预防或延缓发病 作者贡献 " % % &% % % % % 1/ B 1 % 1B & 1 1 % % % 作者利益冲突声明 ' & % 2 C 7 $ %& D 1 2 % %& < $ %& 7 < $ %& >! > $ %& " & 2 " 7 $ %& " & $ %& : % 2 C 7 $ %& D 1$ %& < $ %& 7 < %& >! > $ %& < 研究资助 * " " : % 1 2% 1! %2 2 $% & & % 1 专家意见 赞助商作用 $% 1 1E & % 1 &% 志谢 $% % 1 &: 1 % : % ' ' A * E$ %&2 <! %: C % " %& E & C 翻译 韩建华 张麟 邱玲 北京协和医院检验科 审校 李君 中华医学会杂志社 参考文献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Prevalence of Overweight & Obesity 中国超重和肥胖的现患率 : 亚洲心血管疾病国际合作研究 (InterASIA) 背景 (1) 心血管疾病是全世界范围的主要致死原因和主要致病原因 心血管死亡率在发达国家已经降低, 但是心血管疾病的流行在最近几十年开始在发展中国家出现 由此造成的疾病负担正在中国出现 背景 (2) 肥胖增加糖尿病 高血压 冠心病 脑卒中 结肠癌 绝经后乳腺癌 子宫内膜癌 胆结石 骨关节炎以及阻塞性睡眠呼吸暂停的患病危险

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