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1 复旦学报 医学版 肥胖与 基因多态性在中国汉族人群糖尿病视网膜病变发生中的作用 吴慧慧 刘乃嘉 李燕良 杨 震 陶晓明 杜艳萍 王宣春 张朝云 胡仁明 鹿 斌 闻 杰 复旦大学附属华山医院内分泌科 上海 上海市静安区中心医院内分泌科 上海 上海交通大学附属新华医院内分泌科 上海 复旦大学附属华东医院内分泌科 上海 摘要 目的 确认在中国汉族人群中 0+ 基因多态性是否为糖尿病视网膜病变, $ $"$%. 的独立危险因素 探讨其与肥胖的交互作用对. 的影响 方法 以 名 型糖尿病 $ ", $! $! 患者为研究对象 名非. 患者和 名. 患者 利用 + & 技术进行 0+! 的基因型测定. 的确诊由经验丰富的眼科医师根据非散瞳眼底数码成像的图像分析来判断 通过构建单因素 多因素回归模型来研究肥胖或 0+ 基因多态性与. 的关系及两者间的交互作用 结果 0+ 基因多态性是. 的独立危险因素 而 0+! 等位基因为 0 的肥胖患者 3 8# 发生. 的风险更高 等位基因分析 基因型分析 结论 在中国汉族糖尿病患者中 0+ 基因多态性与. 显著相关 并与肥胖有交互作用 关键词 0+ 基因 肥胖 糖尿病视网膜病变 中国汉族人群 中图分类号. 文献标识码 (!! ' %"$! "!"! &. "!"' &"!' $ "#! %& "(% "!"##!" / '% ' ' # ( 0)% ( ' # '"# /( 0 ' % ) ( 0)%'. ' # 3 /&,$"&!!" %&$'"!""",$" +" 4"!"!" " "",$" 3" &!""+"* '"!""",$"&$!" %&$'"!""" ' $! '- *% $% 0+#! "$!8- $ -, $ $"$%.$!$$ *$%,!$ $.!!"$, $ %! "" $ %/ $!$%$- "$ $!*$%$ ", $! $! # '..!, $!- $% # $ " -!$ " "%! '! $ "# *!" -, + & $% #. *!#!,2" "%$% #!$!,!#!!-$% $ #$ -! ## %!! $ 国家自然科学基金 上海市自然科学基金 / '% '$,$1$$% $!"#$% &'* %$

2 复旦学报 医学版 年 月, $*0+!,!$.!*!$% $$ -$-0+,!$.!!"$, $ *!!!!, $ $$#!$ #!!!! $ # -!% "!!,!! $, $*0+!.%!, - $%! %$$!$#,! "$!3 8# *$%0'-0+! % %#%!8-. %! "" $ - - # $ " (" "0+#" "%!! "$!8- $ -.$$$ *$%,!$ $ -$$%"$-., $ "$ $!-%!"" $ ) &*$0+#,!$, $ $"$% %!"" $ % *$+*!##$'& % /!"! /! $! 0 "1"!" (% "! : :55: :: : 5 :7!" % /! $! 0 "1"!" 0%!".%! 57: : :: 糖尿病视网膜病变, $ $"$%. 是糖尿病最常见的微血管并发症之一 是一种具有特异性改变的眼底病变 其发生发展与多种因素有 关 如高血压 血糖控制不良等 该疾病的家族聚 集性及不同种族间发病率的差异 提示遗传因素在其发生过程中起着关键作用 钾离子内向整流通道蛋白 亚单位 号成员 "$!! *'$- #' %!,- ', 9 是 ( + 敏感性钾通道 9( + 的成员之一 它在胰腺组织中高表达 并与 型糖尿病 $ ", $! $! 的 易感性密切相关 关于 0+ 基因多态性在. 发生过程中的作用则研究甚少 已有数据证 实 肥胖是. 的独立危险因素 本研究旨在探讨 0+ 基因多态性与. 发病风险之间的关系 及其与肥胖间是否存在交互作用 资料和方法 研究对象 选取就诊于复旦大学附属华山医院内分泌科门诊的 例 患者 例. 例非. 本研究经复旦大学附属华山医院伦理委员会批准 患者及家属签署知情同意书 入组患者均为居住在上海市区的汉族人群 问卷调查 内容包括一般情况 性别 年龄 饮酒史 病史及药物治疗史等 检测方法 所有受试者于清晨空腹 脱鞋后测定身高和体重 计算体质指数,!! 2 3 血压为受试者休息 后 取坐位 右臂血压重复测 次的平均值 病程是初次诊断为糖尿 病到患者入组之间的时间段 所有受试者均空腹采血 采用日立 全自动生化分析仪检测总胆固醇 血尿酸 尿素氮 肌酐 三酰甘油 空腹采血后行 # 口服葡萄糖耐量试验 #! $$!$ 0 并于 % 后再次采血测血糖 空腹血糖及餐后血糖均采用葡萄糖氧化酶过氧化物酶法测定 糖化血红蛋白 %#,(,( 采用高压液相离子交换层析法测定 美国伯乐公司全自动分析仪及试剂盒 免散瞳数码眼底成像 受试者先于暗室内休息 以达到视觉适应 然后由同一眼科医师使用日本免散瞳眼底数码照相机 拍摄以黄斑为中心的 眼底后极部彩色照片 照片以 的像 素保存于电脑 之后由同一医师阅片诊断 诊断标准 3 8# 即视为肥胖 所有受试者均符合 年 / 糖尿病诊断标准 空腹血糖 0% 后血糖 或自述有降糖药物治疗史 排除标准 型糖尿病 妊娠期糖尿病及继发性糖尿病 胰腺炎 血色沉着病等 患者 或合并心 肝功能障碍者 急性感染者 存在至少一种以下损伤者即可确诊为. 微动脉瘤 点状或火焰状出血 硬性渗出及. 的激光治疗 0/- 测定 利用传统的苯酚 ' 氯仿抽提法从 例受试者的外周血淋巴细胞中提取基因组 ( 并用基质辅助激光解吸 电离质谱检测其 0+! 的基因型 该人群的基因型分布符合 '/, # 平衡 统计学分析 用 + 软件进行数据分

3 吴慧慧 等 肥胖与 基因多态性在中国汉族人群的糖尿病视网膜病变发生中的作用 析 连续变量先进行正态分布检测 非正态分布的连续变量对数转换至近似正态分布 正态分布的连续变量用 表示 计量资料用两独立样本 检验 计数资料用 检验 回归模型分析肥胖 基因多态性与 发病风险之间的关系 所有 值均为双侧检验 为差异有统计学意义 所有可信区间为 结 果 本研究发现在 名受试者中 患者血尿素氮 肌酐 空腹及餐后血糖均高于非 患者 差异有统计学意义 均 同时 患者的糖尿病病程明显长于非 患者 前者患病年龄也大于后者 均 但两组患者的性别 年龄 身高 体重 收缩压 舒张压 肽 总胆固 醇 三酰甘油 血尿酸水平差异均无统计学意义 均 表 在校正以上因素后 回归分析提示 的等位基因 及基因型 在 组和非 组的分布情况差异有统 计学意义 等位基因分析 基因型分析 即 的基因分型与 发生之间存 在显著的相关性 表 但!" 与 发生之间 并无相关性 " 这 与以往的研究不符 可能与样本量太小有关! 回归模型分析提示 与 的相关性仅存在 于肥胖人群!"#$ 中 等位基因分析 % "& " 为 基因型分析 % "& " 为 提示 与肥胖在 的发生过程中存在交互作用 表 表 受试者的基线特征 ' $ &( $)&*$ & +, $ )$ - )#. / $$ / $$! 0)+ 1 & + *& ++ ++,/ $$ / // $$ $$ $$ $$ $ $$. /.+ 01 /01,/, & $1/0 ///&0 $1 ) + 0 $& 01& &. 1$&& 0$$ #/

4 复旦学报 医学版 年 月 讨 论 世界范围内约有 4 的糖尿病患者会发生眼部血管闭塞 视网膜缺血或新生血管形成 严重影响 视力甚至致盲. 作为糖尿病最常见的眼部并发症 主要表现为血管通透性增加 糖尿病性黄斑水 肿和 或增值性病变 其发病与糖脂代谢及血压控制情况密切相关 0+ 是 ( + 敏感性钾通道的重要组成蛋白 该通道是典型的代谢门控传感器 其功能障碍与 葡萄糖刺激的胰岛素分泌有关 有研究证实 0+ 基因缺失小鼠葡萄糖刺激的胰岛素分泌减少 而人类 0+ 基因发生突变则可导致多种胰岛素相关性疾病 如新生儿糖尿病 先天性高胰岛 素血症及移植后糖尿病 机制可能是 0+ 表 $ 的等位基因在 和非 组的分布情况!' $ '" $"!"""4.$# ( '.. $ ( 0 $ %*!#- $-! $, $*$% $*#"! 表 5$ 的基因型在 和非 组的分布情况!'5, " &# $ '" $"!"""4.$# 0 $ " '.. $ 00 0( (( $ %*!#- $-! $, $*$% $*#"! 表 7 $ 与 ; 的交互作用!'7"$! "!"! &$$ +!$ :,! &. 4 (! 3 3,! 0 $ "! # $ " 3 3,! # $ " (!$ -,!-#! ,($# -! $- %!$ -% 基因变异体可降低离子通道对 ( + 的敏感性 进而减少胰岛 细胞的活性 导致 ( + 消耗过多及胰 岛素释放障碍 大量研究证实 肥胖是. 发生的独立危险因素 而 0+ 突变基因 携带者的 3 显著高于野生基因携带者 但关于该基因变异体对. 发生的影响以及其是否与肥胖存在交互作用尚未见报道 本研究对 名 患者进行 0+ 基因型的测定 首次发现 0+! 与. 显著相关 校正年龄 性别 3 及血脂等 同时,( 糖尿病病程与. 的相关性也得到证实 均 这与以往的研究结果一致 尽管肥胖早已被证实是. 的独立危险因素 但我们的实验却未观察到二者间的相关性 可能需要更大的样本量来进一步研究. 回归模型分析发 现 在肥胖的 患者 3 8# 中 野生型 0' 等位基因携带者 (0 和 00 的. 发生率显著高于 (' 等位基因携带者 (( 和 (0 等位基因分析 基因型分析 提示 0+ 基因突变可降低肥胖的 病患者的. 发病风险 即该基因多态性与肥胖在. 的发生中存在交互作用 我们推测 0+! 可能与肥胖之间存在一定的相关性 进而通过肥胖来参与影响. 的发生 0+ 基因多态性是. 的独立危险因素 并在其发生过程中与肥胖有交互作用 但本研究的受试者均来自上海地区 并不能代表整个中国汉族人群 因而需要更大的样本量以及更广泛的基础研究来阐明其机制

5 吴慧慧 等 肥胖与 0+ 基因多态性在中国汉族人群的糖尿病视网膜病变发生中的作用 参 考 文 献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收稿日期 编辑 段佳

WHO ---- ---- , 200 5% 8.6% 18.8% 200, 140 , MS MS 60 80 X 1999 WHO MS (2004.12) 1. BMI>25 >24 >28 BMI kg / m 2 2. 6.1mmol/L, 2h 7.8mmol/L 3. BP 140/90mmHg ( ) 4. TG 1.7 mmol/l /L HDL-C C

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