258 学报 JournalofChinaPharmaceuticalUniversity 第 44 卷并发的其他风险 ( 如心血管风险 [3] ) 的相关指标研究尚少因此本研究选取与 2 型糖尿病并发心血管风险相关的 NO 系统氧化应激系统胰岛素抵抗炎症反应中与之相对应的生物标志物, 如

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斑琅成
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1 学报 JournalofChinaPharmaceuticalUniversity 203,44(3): 型糖尿病大鼠心血管风险相关生物标志物的变化研究李 2 辰, 袁林华, 马雪琴, 柳晓泉, 奚涛 ( 中国药科大学药物代谢动力学研究中心 ; 2 生命科学与技术学院, 南京 20009) 摘要以小剂量链脲佐菌素 (STZ) 诱导的 2 型糖尿病大鼠为实验模型, 研究 2 型糖尿病大鼠糖代谢脂代谢及心血管风险相关生物标志物的变化趋势和相互关系将实验动物分为空白对照组高脂对照组和 2 型糖尿病组, 分别于注射 STZ 造模前和造模后第周空腹取血, 测定血液中糖脂代谢生物标志物不对称二甲基精氨酸 (ADMA) 总同型半胱氨酸 (thcy) 脂联素 (APN) 和正五聚蛋白 3(PTX 3 ) 浓度结果表明,2 型糖尿病组空腹血糖胰岛素抵抗指数甘油三酯总胆固醇低密度脂蛋白胆固醇显著高于空白对照组和高脂对照组与空白对照组相比,2 型糖尿病组 ADMA 逐渐升高, thcy 逐渐降低,APN 显著降低,PTX 3 显著升高 2 型糖尿病大鼠与心血管风险相关的生物标志物 ADMA thcy APN PTX 3 与糖脂代谢生物标志物之间存在密切的相关性, 在评价其心血管风险时应同时监测上述多个生物标志物关键词 2 型糖尿病 ; 心血管风险 ; 生物标志物 ; 不对称二甲基精氨酸 ; 同型半胱氨酸 ; 脂联素 ; 正五聚蛋白 3 中图分类号 R587 文献标志码 A 文章编号 (203) Variationofcardiovascularriskbiomarkersintype2diabetesmelitus LIChen 牞 YUANLinhua 牞 MAXueqin 牞 LIUXiaoquan 牞 XITao 2 CenterofDrugMetabolismandPharmacokinetics 牷 2 SchoolofLifeScienceandTechnology 牞 ChinaPharmaceuticalUniversity 牞 Nanjing 牞 China Abstract Theaimofstudywastodeterminetherelationshipbetweenthebiomarkerofglucoseandlipidmetabo lismandn G 牞 N G asymmetricdimethylarginine 牗 ADMA 牘牞 totalhomocysteine 牗 thcy 牘牞 adiponectin 牗 APN 牘 and pentraxin3 牗 PTX 3 牘 intype2diabetesmelitusrats.diabeteswasinducedinsprague Dawleyratsbyasingle intraperitonealinjectionof35mg/kgstreptozotocin 牗 STZ 牘 Beforeand2nd 牞 4th 牞 7th 牞 9thweeksafterSTZinjection 牞 fastingplasmaglucose 牗 FPG 牘牞 fastinginsulin 牗 FINS 牘牞 OGTT 牞 serum lipid 牗 TC 牞 TGandLDL C 牘牞 ADMA 牞 thcy 牞 APN 牞 PTX 3 weredetermined Comparedwiththegroupsofcontrolandhighfatdiet 牗 HFD 牘牞 FPG 牞 Homeostasis modelasesmentforinsulinresistenceindex 牗 HOMA IR 牘牞 TC 牞 TGandLDL Cleveloftype2diabetesmelitus 牗 T2DM 牘 groupsweresignificantlyincreased InT2DM group 牞 theconcentrationofadmaincreasedgradualy 牞 thcydecreasedbydegrees 牞 APNreducedsignificantly 牞 theptx 3 elevatedremarkably Ourresultsindicatethat ADMA 牞 thcy 牞 APN 牞 PTX 3 arewelcorelatedwithglucoseandlipidmetabolism biomarkers Thepluralityof biomarkersmentionedbeforeshouldbemonitoredtoevaluatethecardiovascularriskoftype2diabetesmelitus Keywords type2diabetesmelitus 牷 cardiovascularrisk 牷 biomarker 牷 N G 牞 N G asymmetricdimethylarginine 牷 homocysteine 牷 adiponectin 牷 pentraxin3 ThisstudywassupportedbytheNationalNaturalScienceFoundationofChina 牗 No 牘糖尿病是严重危害人类健康的常见病, 在糖尿病患者中 2 型糖尿病所占的比例约为 95% [] 研究表明, 胰岛素抵抗与胰岛功能受损是 2 型糖尿病的发病机制中不可缺少的两个重要因素 [2] 目前对 2 型糖尿病病程中血糖和血脂相关生物标志物的研究已经比较完善, 但是在疾病发展过程中与其收稿日期通信作者 Tel: E mail:liuxiaoquan@cpu.edu cn Tel: E mail:xi tao8@hotmail com 基金项目国家自然科学基金资助项目 (No )

2 258 学报 JournalofChinaPharmaceuticalUniversity 第 44 卷并发的其他风险 ( 如心血管风险 [3] ) 的相关指标研究尚少因此本研究选取与 2 型糖尿病并发心血管风险相关的 NO 系统氧化应激系统胰岛素抵抗炎症反应中与之相对应的生物标志物, 如不对称二甲基精氨酸 (ADMA) 总同型半胱氨酸 (thcy) 脂联素 (APN) 正五聚蛋白 3(PTX 3 ) 为研究对象采用高糖高脂饮食配合小剂量链脲佐菌素制作大鼠 2 型糖尿病模型 [4], 研究 2 型糖尿病大鼠糖代谢脂代谢相关生物标志物的变化趋势及相互关系, 为综合评价 2 型糖尿病心血管风险具有重要意义材料药品与试剂链脲佐菌素 (STZ) 不对称二甲基精氨酸 (ADMA) 高精氨酸 (Harg, 内标 ) DL 同型半胱氨酸 5,5 二硫代双 2 硝基苯甲酸 (DTNB) 二硫苏糖醇 (DTT) 磺基水杨酸 ( 美国 Sigma 公司 ); 甲醇 ( 色谱纯, 美国 Merck 公司 ); 血糖测定试剂盒 ( 上海荣盛生物技术有限公司 ); 甘油三酯测定试剂盒总胆固醇测定试剂盒低密度脂蛋白胆固醇测定试剂盒 ( 北京北化康泰临床试剂有限公司 ); 胰岛素放射免疫分析药盒 ( 北京北方生物技术研究所 ); 脂联素 ELISA 试剂盒 ( 美国 Milipore 公司 ); 正五聚蛋白 ELISA 试剂盒 ( 武汉华美生物工程有限公司 ); 其余试剂均为市售分析纯 ; 试验用水为超纯水 2 仪器 HPLC 系统及附件 ( 日本岛津公司 );TSQ QuantumAcces 液质联用仪 ( 美国 Thermo 公司 ); VersaMaxMicroplateReaders 酶标仪 ( 美国 Molecular Devices 公司 ) 3 动物健康 2 周龄清洁级雄性 SD 大鼠 36 只, 体重 00~20g, 由上海西普尔必凯实验动物有限公司提供, 合格证号 :SCXK( 沪 ) 饲养环境温度为 (25±2), 空气流通, 相对湿度为 (50± 0)%, 自由饮水,2h 光照适应性饲养一周后随机分为 3 组 : 空白对照组 6 只 ( 普通饲料, 即 Control 组 ); 高脂对照组 0 只 ( 高糖高脂膳食, 即 HFD 组 );2 型糖尿病组 20 只 ( 高糖高脂膳食 + STZ 注射, 即 T2DM 组 ) 高糖高脂饲料购自江苏省协同公司方法 2 2 型糖尿病大鼠造模方法大鼠喂以高糖高脂饲料个月后,2 型糖尿病组腹腔注射 35mg/kgSTZ( 溶于 0 mol/l 枸橼酸缓冲液 ), 空白对照组和高脂对照组仅腹腔注射枸橼酸缓冲液第周和第 2 周连续两次空腹血糖高于 6 7mmol/L 的被视为造模成功大鼠 2 2 口服葡萄糖耐量试验 (OGTT) 试验前大鼠禁食 8h, 测定空腹血糖和空腹胰岛素后, 每只大鼠灌胃给予葡萄糖 2g/kg( 取葡萄糖 40g 加水稀释至 00mL), 灌服后 0 5,,2h 测定大鼠血糖和胰岛素水平 2 3 标本采集及测定方法 2 3 动态观察大鼠体重饮水量食量每周空腹称重记录大鼠体重, 每周测定次大鼠 24h 内饮水量和食量标本采集 STZ 或枸橼酸缓冲液腹腔注射前 2d, 空白对照组高脂对照组和 2 型糖尿病组大鼠空腹 ( 禁食 8h, 以下同 ) 眼底取血, 作为零点一份于肝素化试管中,4 下离心 (3000r/min) 5min 分离血浆 ; 另一份待血液凝固后,4 下离心 (3000r/min)5min, 分离血清,-70 保存, 用于血浆和血清生化指标测定 STZ 或枸橼酸缓冲液腹腔注射后第和 9 周, 各组同上采集标本测定方法空腹血糖血脂 [ 包括甘油三酯 (TG) 总胆固醇 (TC) 低密度脂蛋白胆固醇 (LDL C)] 的测定按试剂盒说明书操作 ; 血清胰岛素 (Ins) 测定按放免试剂盒说明书进行 ; 血浆脂联素 (APN) 和正五聚蛋白 (PTX 3 ) 测定按 ELISA 试剂盒说明书进行 ; 按文献 [5] 计算胰岛素抵抗指数 thcy 测定方法在文献 [6] 报道基础上加以改进, 血浆样品 (50 μl) 加入 4 0 mmol/l DTT 0μL, 振荡后, 于室温静置反应 0min; 加入 2 5mmol/LDTNB50μL, 振荡混匀后, 于室温静置反应 0min, 最后用 9% 磺基水杨酸 50μL 终止衍生化反应,5000r/min 离心 0min, 取上清液 00μL, 以 5000r/min 再次离心 0min, 取上清液 20μL 进样 ADMA 测定方法在文献 [7] 报道基础上加以

3 第 3 期李辰等 :2 型糖尿病大鼠心血管风险相关生物标志物的变化研究 259 改进, 血浆样品 (50μL) 加入水 50μL, 内标 (0 25 mmol/lharg)0μl 混匀后加入乙腈 300μL 沉淀蛋白,5000r/min 离心 0min 后取上清液 250μL 吹干, 加入衍生化试剂 (mol/l 盐酸正丁醇 )00 μl 振荡 min, 于 65 水浴避光反应 5min 后吹干, 加入水 00μL 复溶,5000r/min 离心 0min, 取上清液 5μL 进样流动相为甲醇 0mmol/L 醋酸铵 (ph4 0)(8 82) 2 4 统计学方法实验数据均表达为 x±s, 珋采用 SPSS8 0 统计软件, 多组间的比较用 One wayanova 分析法, 其中两两比较用 LSD 法, 并进行方差齐性检验结果 3 空腹血糖空腹胰岛素和胰岛素抵抗指数的变化趋势如表所示,2 型糖尿病组在腹腔注射 STZ 一周后与空白对照组和高脂对照组比血糖均显著性增高, 并表现出多饮 ( 每日饮水量较正常组高 3 倍以上 ) 多尿 ( 每日尿量较正常组高 2 倍以上 ) 多食 ( 每日食量较之正常组高 2 倍以上 ) 等糖尿病症状空白对照组和高脂对照组空腹血糖均在正常值范围高脂对照组体重增长显著且明显快于空白对照组, 而 2 型糖尿病组体重在注射 STZ 后没有出现明显的消瘦, 基本保持不变, 但显著低于高脂对照组如表所示, 高脂对照组和 2 型糖尿病组在喂食高糖高脂饲料个月后空腹胰岛素均显著高于空白对照组, 胰岛素抵抗指数也显著高于空白对照组, 大鼠已经表现出轻微的胰岛素抵抗之后腹腔注射小剂量 STZ, 减少 β 细胞胰岛素的分泌, 降低外周胰岛素敏感性, 此时 2 型糖尿病组空腹胰岛素有明显的降低, 且胰岛素抵抗指数显著性升高, 表现出明显的 2 型糖尿病症状 Table Comparisonofglucosemetabolismrelatedindexinratsofgroupsofcontrol,HFDandT2DM Parameter t/week Fastingbloodglucose/(mmol/L) Fastinginsulin/(mIU/L) HOMA IR Bodyweight/g Control 0 5 5± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ±32 6 HFD ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ±4 T2DM 0 5 5± ± ± ± ±0 46 ## 7 03±3 32 ## 4 76±2 84 ## 284 ±7 4 # 4 24 ±0 47 ## 20 05±4 87 ## 22 4±4 86 ## 307 0± 6 # ±0 85 ## 8 45±5 54 ## 8 88±5 96 ## 299 9±9 6 ## ± 4 ## 7 86±6 5 ## 7 52±6 2 ## 304 3±27 5 ## HFD:Highfatdiet;T2DM:Type2diabetesmelitus;HOMA IR:Homeostasismodelasesmentforinsulinresistenceindex P<0 05, P<0 0vscontrolgroup; # P<0 05, ## P<0 0vsHFDgroup 3 2 甘油三酯总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的变化趋势由表 2 可见,2 型糖尿病组在腹腔注射 STZ 后, 空腹血清甘油三酯总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇均显著高于空白对照组和高脂对照组 (P< 0 0) 高脂对照组甘油三酯总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇均显著高于空白对照组提示在高糖高脂饮食个月后, 大鼠已表现出明显的脂代谢紊乱 2 型糖尿病组在腹腔注射 STZ 后第 7 周甘油三酯, 总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇同时到达峰浓度 3 3 不对称二甲基精氨酸的变化趋势如图所示,2 型糖尿病组在腹腔注射 STZ 后第 2 周开始 ADMA 水平逐渐升高, 于第 7 周到达峰值, 第 7 周和第 9 周显著高于空白对照组 (P< 0 0) 高脂对照组和空白对照组在 9 周内均没有显著差异

4 260 学报 JournalofChinaPharmaceuticalUniversity 第 44 卷 Table2 Comparisonoflipidmetabolismrelatedindexinratsofgroupsofcontrol,HFDandT2DM Group t/week Triglyceride/(mmol/L) Totalcholesterol/(mmol/L) LDL C/(mmol/L) Control ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ±0 2 83± ±0 HFD 0 55± ± ± ± ±0 32 4± ± ± ±0 7 9± ± ± ± ± ±0 5 T2DM 0 66± ± ± ±0 44 ## 5 2± 22 ## 2 90± 07 ## 4 4 6±0 6 ## 2 67±4 07 ## 6 49± 02 ## ±0 74 ## 7 5±2 77 ## 87±2 28 ## ±0 89 ## 2 66±2 92 ## 8 78± 32 ## P<0 05, P<0 0vscontrolgroup; # P<0 05, ## P<0 0vsHFDgroup 周达峰值, 第 9 周时与高脂对照组无显著差异高脂对照组和空白对照组在 9 周内均没有显著差异 Figure PlasmaconcentrationofN G,N G asymmetricdimethylargin ine(adma) timeprofileofgroupsofcontrol(n=6),hfd(n=8) andt2dm (intraperitone35mg/kgstz,n=2)( x±s) 珋 P<0 0vscontrolgroup; ## P<0 0vsHFDgroup 3 4 总同型半胱氨酸的变化趋势如图 2 所示,2 型糖尿病组在腹腔注射 STZ 后第 2 周 thcy 水平开始显著低于空白对照组和高脂对照组 (P<0 0), 并持续至第 9 周高脂对照组 thcy 水平呈上升趋势 3 5 脂联素的变化趋势如图 3 所示,2 型糖尿病组在腹腔注射 STZ 后 2 周 APN 水平开始显著低于空白对照组和高脂对照组, 并持续至第 9 周高脂对照组和空白对照组在 9 周内均没有显著差异 3 6 正五聚蛋白 3 的变化趋势如图 4 所示,2 型糖尿病组在腹腔注射 STZ 后 2 周 PTX 3 水平开始显著高于空白对照组和高脂对照组, 并持续至第 7 周, 呈现先升后降的趋势, 第 4 Figure2 Plasmaconcentrationoftotalhomocysteine(tHcy) timepro fileofgroupsofcontrol(n=6),hfd(n=8)andt2dm (intraper itone35mg/kgstz,n=2)( x±s) 珋 P<0 0vscontrolgroup; ## P<0 0vsHFDgroup Figure3 Plasmaconcentrationofadiponectin(APN) timeprofileof groupsofcontrol(n=6),hfd (n=8)andt2dm(intraperitone 35mg/kgSTZ,n=2)( 珋 x±s) P<0 0vscontrolgroup; ## P<0 0vsHFDgroup

5 第 3 期李辰等 :2 型糖尿病大鼠心血管风险相关生物标志物的变化研究 26 Figure4 Plasmaconcentrationofpentraxin3(PTX 3 ) timeprofileof groupsofcontrol(n=6),hfd (n=8)andt2dm(intraperitone 35mg/kgSTZ,n=2)( 珋 x±s) P<0 05, P<0 0vscontrolgroup; ## P<0 0vsHFDgroup 讨论本研究表明, 在高糖高脂饮食个月后大鼠已经出现明显的胰岛素抵抗, 并且伴随着脂代谢的紊乱腹腔注射小剂量链脲佐菌素后胰岛组织损害程度轻, 此时胰岛素仅表现为相对缺乏, 空腹胰岛素水平与高脂对照组相比有明显的降低, 而胰岛素抵抗指数显著高于高脂对照组有研究显示, 胰岛素抵抗与胰岛功能受损是 2 型糖尿病的发病机制中不可缺少的两个重要因素, 尤以前者为甚, 在糖尿病发生前胰岛素抵抗往往已经存在 [8-9], 这与本研究结果一致, 证明了 2 型糖尿病大鼠模型的成功建立结果显示,2 型糖尿病模型组腹腔注射 STZ 前, 大鼠空腹血糖正常, 但是甘油三酯总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇脂代谢生物标志物已经紊乱, 腹腔注射 STZ 后 2 型糖尿病大鼠模型成功建立, 脂代谢及糖代谢生物标志物呈现逐渐升高的趋势, 在第 7 周达峰值, 且显著高于高脂对照组表明 2 型糖尿病的形成加剧了脂代谢和糖代谢的紊乱本研究同时选取了与糖尿病心血管风险相关的生物标志物 ADMA thcy APN 和 PTX 3 ADMA 作为内源性的 NOS 抑制剂, 直接抑制一氧化氮合酶活性, 降低 NO 合成, 另有研究发现 ADMA 促进 MMP 9 和 MCP 的表达 [0], 从而促进炎症因子介导的对内皮细胞的细胞间黏附作用,ADMA 已被看作心血管疾病的一个新的危险因子, 近年来研究发现在糖尿病患者体内 ADMA 的水平也出现异常的增高,ADMA 的水平与胰岛素抵抗呈正相关, 并且可能参与了糖尿病肾病的发展本研究的结果显示, 随着 2 型糖尿病病程的进展,ADMA 水平也呈现逐渐升高的趋势, 于第 7 周达峰值, 且显著高于高脂对照组和空白对照组对 thcy 的研究目前一般认为 thcy 水平的升 [] [2] 高与糖尿病并发心血管疾病及糖尿病肾病密切相关, 而本研究结果表明 2 型糖尿病组大鼠血浆 thcy 呈逐渐下降的趋势 ; 而高脂对照组却呈逐渐上升的趋势这与之前的文献报道不一致, 这一现象值得进一步的研究 APN 是脂肪组织分泌的一种脂肪细胞因子, 具有增强脂肪酸氧化, 提高葡萄糖摄取量, 改善胰岛素抵抗, 抗动脉粥样硬化抗感染的作用结果表明,2 型糖尿病组大鼠血浆 APN 于第 2 周开始始终显著低于空白对照组和高脂对照组相关报道中指出, 血循环中 APN 的浓度与血糖控制程度和血脂构成相关, 即与甘油三酯总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇负相关 [3] 同时, 有文献 [4] 报道炎症介质 (PTX 3 ) 对 APN 的抑制作用可能是胰岛素抵抗时低 APN 的原因与传统短五聚体 ( 如超敏 C 反应蛋白 ) 同属一个蛋白家族的 PTX 3 是一个新的炎症因子, 它主要由树突状细胞单核细胞巨噬细胞平滑肌细胞成纤维细胞和内皮细胞分泌产生许多研究表明 PTX 3 和代谢综合征密切相关 [5], 但是 PTX 3 和胰岛素抵抗高血糖的关系尚不明确本研究表明, 随着 2 型糖尿病病程的恶化,PTX 3 的浓度始终显著高于空白对照组和高脂对照组,PTX 3 的变化趋势与 APN 相反, 这与之前报道的炎症介质对脂联素存在抑制作用相吻合本研究表明,2 型糖尿病模型组大鼠在腹腔注射 STZ 后, 胰岛素抵抗的加剧伴随胰岛素敏感性降低,FPG 的升高以及脂代谢的紊乱加剧, 使得体内 PTX 3 迅速升高,APN 迅速降低, 同时 PTX 3 对 APN 可能存在抑制作用加剧了 APN 的降低, 且 APN 的水平在形成糖尿病后始终显著低于空白组和高脂对照组 ;2 型糖尿病模型组 ADMA 的升高是一个缓慢的过程, 变化趋势与 TC TG LDL C 一致, 高脂对照组 ADMA 却没有变化, 可能是由于 2 型糖尿病形成后脂代谢紊乱的加剧对 ADMA 升高有刺激作用 ;thcy 呈逐渐下降的趋势, 与 FPG TC TG LDL C ADMA PTX 3 变化相反, 和 APN 呈正相关而高脂对照组, 只有 TC TG LDL C 脂代谢的

6 262 学报 JournalofChinaPharmaceuticalUniversity 第 44 卷生物标志物显著高于正常对照组, 其他生物标志物和空白对照组均没有显著性差异, 表明单纯脂代谢的紊乱可能并不会明显加剧心血管意外风险本研究首次同时研究了以高糖高脂饮食配合小剂量链脲佐菌素诱导的 2 型糖尿病大鼠模型与心血管风险相关的多个代谢通路的生物标志物 (ADMA thcy APN PTX 3 ); 并且证明这些心血管风险相关的生物标志物与糖脂代谢生物标志物之间存在密切的相关性, 可能存在相互影响 2 型糖尿病诱发的心血管疾病涉及多个代谢通路, 因此在评价 2 型糖尿病心血管风险时应同时监测 ADMA thcy APN PTX 3 与糖脂代谢等生物标志物, 综合进行评估参考文献 [] SethiSS,AkiEG,MichaelEF.Diabetesmelitusandacutecoro narysyndrome:lesonsfrom randomizedclinicaltrials[j].cur DiabRep,202,2(3): [2] Teixeira LemosE,NunesS,TeixeiraF,etal.Regularphysical exercisetrainingasistsinpreventingtype2diabetesdevelop ment:focusonitsantioxidantandanti inflammatoryproperties [J].CardiovascDiabetol,20,0:2-26 [3] MeigsJB.Epidemiologyofcardiovascularcomplicationsintype2 diabetesmelitus[j].actadiabetol,2003,40(2): [4] ShenYF,XuYC.Type2diabetesmelitusinducedbydietsand streptozotocininrats[j].jpractdiagnther( 中华实用诊断与治疗杂志 ),2006,20(9): [5] BoseM,LambertJD,JuJ,etal.Themajorgreenteapolyphenol, ( -) epigalocatechin 3 galate, inhibits obesity, metabolic syndrome,andfatyliverdiseaseinhigh fat fedmice[j].jnutr, 2008,38(9): [6] CaoY,ChaiJG,ChenYC,etal.Beneficialefectsofdanshensu, anactivecomponentofsalvia miltiorhiza,on homocysteine metabolismviathetrans sulphurationpathwayinrats[j].brj Pharmacol,2009,57(3): [7] Schwedhelm E,MaasR,Tan AndresenJ,etal.High throughput liquidchromatographic tandem masspectrometricdetermination ofarginineanddimethylatedargininederivativesinhumanand mouseplasma[j].jchromatogrb,2007,85(/2):2-29 [8] HafnerSM,GreenbergAS,WestonWM,etal.Efectofrosiglita zonetreatmentonnontraditionalmarkersofcardiovasculardisease inpatientswithtype2diabetesmelitus[j].circulation,2002, 06(6): [9] SaadMF,KnowlernWF,PetitDJ,etal.Sequentialchangesin seruminsulinconcentrationduringdevelopmentofnon insulin dependentdiabetes[j].lancet,989,(865): [0] VaseurF,HelbecqueN,DinaC,etal.Single nucleotidepoly morphismhaplotypesinthebothproximalpromoterandexon3of the APMK gene modulate adipocyte secreted adiponectin hormonelevelsandcontributetothegeneticriskfortype2 diabetesinfrenchcaucasians[j].hum MolGenet,2002, (2): []SoinioM,MarniemiJ,LaaksoM,etal.Elevatedplasmahomocys teinelevelisanindependentpredictorofcoronaryheartdisease eventsinpatientswithtype2diabetesmelitus[j].annintern Med,2004,40(2):94-00 [2] OzmenB,OzmenD,TurganN,etal.Asociationbetweenhomo cysteinemiaandrenalfunctioninpatientswithtype2diabetes melitus[j].annclinlabsci,2002,32(3): [3] MantzorosCS,LiT,MansonJE,etal.Circulatingadiponectin levelsareasociatedwithbeterglycemiccontrol,morefavorable lipidprofile,andreducedinflammationinwomenwithtype2dia betes[j].jclinendocrinolmetab,2005,90(8): [4] Kim KY,Kim JK,JeonJH,etal.c JunN terminalkinaseis involvedinthesuppresionofadiponectinexpresionbytnf α in3t3 Ladipocytes[J].Biochem BiophysResCommun,2005, 327(2): [5] OgawaT,KawanoY,ImamuraT,etal.Reciprocalcontributionof pentraxin3 and C reactiveprotein toobesityand metabolic syndrome[j].epidemiology,200,8(9):87-874

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中草药致谢李沛赵继敏郑智敏江亚楠等病理生理学教研室老师在实验中给予的指导和帮助狄建彬顾振纶赵笑东钱培刚蒋小岗郭次仪中草药中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 8 期 10 年 8 月 1324 LDL C 非常明显升高 (