,. 海外检验医学 + 年月第卷第期 86$ # #+! 网膜病变 + 多项前瞻性研究发现 2& 患者心血管疾病的发生风险增加例如欧洲糖尿病诊断标准的合作分析 8 研究发现餐后 * 血浆葡萄糖浓度与心血管疾病病死率之间存在显著相关性空腹血糖浓度与心血管疾病病死率之间呈形相关一项

Size: px

Start display at page:

Download ",. 海外检验医学 *+ 年月第卷第期 86$ # #*+! 网膜病变 + 多项前瞻性研究发现 2& 患者心血管疾病的发生风险增加例如欧洲糖尿病诊断标准的合作分析 8 研究发现餐后 * 血浆葡萄糖浓度与心血管疾病病死率之间存在显著相关性空腹血糖浓度与心血管疾病病死率之间呈形相关一项"

豪孜田
7 years ago
Views:

1 海外检验医学 *+ 年月第卷第期 86$ # #*+!, 综述糖尿病前期治疗靶点! 背景糖尿病前期这一术语用于描述糖耐量受损 2& 或空腹血糖受损 /2 这两种状态 2& 指进行口服糖耐量测试 * 血糖 3 + "4!5 -!46 而 7*++ "4!!46 /2 定义为空腹血糖 ++ "4!.!46 而 7*. "4!5 +!46 大量研究显示处于糖尿病前期的人群在未来 + 年内有发展成为 * 型糖尿病的趋势并且即使在进展到糖尿病以前人群心血管疾病及死亡的风险也在增加内容本篇综述中我们就糖尿病前期的流行病学病理生理学以及临床并发症进行了讨论同时对处于糖尿病前期人群治疗干预的理论基础干预目标及特殊的干预措施也进行了阐述通过一些可获得数据的随机对照临床研究强调了上述问题的重要性小结大约有 5++ 万美国人处于糖尿病前期进而存在心血管代谢疾病发生的风险生活方式的调整控制饮食及运动和某些药物能够延缓糖尿病前期人群向 * 型糖尿病发展的进程生活方式的调整同样能够降低心血管疾病风险生物标志物的浓度尽管缺乏一些临床事件的数据糖尿病前期指血糖浓度在参考值与符合当前糖尿病诊断标准的高血糖之间的一个中间阶段根据 *++, 年美国糖尿病协会的标准糖尿病前期的诊断基于空腹血糖受损 /2 或者糖耐量受损 2& /2 的定义为空腹血糖 ++ "4!.!46 但 7*. "4!5 +!46 2& 的定义为口服 5 " 葡萄糖耐量试验 82&& 后 * 血糖 3 +"4! 5 -!46 但 7*++ "4!!46 糖尿病前期的病理生理基础包括胰岛素敏感性和胰岛细胞功能的改变常具有肥胖背景 *1 胰岛素敏感性与血糖水平呈负相关正常空腹血糖范围亦然空腹血糖浓度从 5+ "4! 上升至 * "4!, ) 9. )!46 胰岛素敏感性下降, 倍多 * 与空腹血糖浓度在参考范围内的人相比单纯 2& 者胰岛素敏感性下降约 * : 而兼有 /2 和 2& 者胰岛素敏感性下降约 -+: * 关于细胞功能有报告显示 2& 患者在静脉及口服! "# $ $! % # &'! & ( % # &'! )*+ ( &,-., /0)+1-1,,*1! ( ( 葡萄糖时有急性胰岛素反应缺陷此外兼有 /2 和 2& 患者的处置指数例如经外周胰岛素抵抗校正的胰岛素分泌量明显下降 *1 一问题的广度美国大约有 * ++ 万人患有糖尿病其中 )+: 以上为 * 型糖尿病 * 型糖尿病的患病率持续增加预计到 *+,+ 年全球将超过,.. 亿人. 在美国每年约有 + 万的新诊糖尿病患者并有糖尿病并发症发生风险 5 估计 )--)) 年间在 + 95 岁的美国人中,, -: 患有 /2 : 患有 2& + : 为糖尿病前期 2& 或 /2 或兼而有之 5 更多近期的数据表明 *++,*++. 年间 * ): 的 *+ 岁及以上和, : 的.+ 岁及以上美国人患有 /2 5 参照 *++5 年全美人口估计约有 5++ 万年龄在 *+ 岁及以上的美国人患有 /2 二干预的理论基础糖尿病前期的自然病程预示着大多数患者最后会进展为糖尿病 - 除了具有进展为糖尿病的风险之外有报道显示 2& 患者微血管并发症糖尿病典型的并发症之一的风险亦增加 )+ 糖尿病预防计划 ;; 研究小组的数据显示 5 ): 的糖耐量受损的个体及 *.: 的新诊糖尿病患者存在视

2 ,. 海外检验医学 *+ 年月第卷第期 86$ # #*+! 网膜病变 + 多项前瞻性研究发现 2& 患者心血管疾病的发生风险增加例如欧洲糖尿病诊断标准的合作分析 8 研究发现餐后 * 血浆葡萄糖浓度与心血管疾病病死率之间存在显著相关性空腹血糖浓度与心血管疾病病死率之间呈形相关一项包括,- 个前瞻性研究的荟萃分析显示空腹及餐后血糖水平在非糖尿病诊断标准范围内与心血管疾病风险存在线性相关 * 这一结论与欧洲诺福克地区癌症和营养学前瞻性队列研究 ; 1! 的结论相一致, 因此糖尿病前期显然并非一个良性的状态微血管大血管并发症风险随血糖水平增高而增加的数据进一步强化了须对糖尿病前期个体进行干预的理论现有大量数据证明通过生活方式及药物干预可以延缓向 * 型糖尿病发展的进程 1) 三生活方式干预许多研究表明良好的生活方式干预可以延缓糖尿病前期个体向 * 型糖尿病发展的进程研究中的生活方式干预通常能通过饮食结构调整及增加体力活动使患者体重下降 : 9+: 饮食结构调整包括减少热量摄入减少饱和脂肪酸摄取增加复合碳水化合物的摄入体力活动指每周 + 9* + 中等强度的运动 1- 最早报道针对生活方式干预研究之一的! 研究研究对象为 2& 及早期 * 型糖尿病的男性患者平均随访. 年后接近 +: 最初为 2& 的受试者通过生活方式的调整糖耐量恢复正常此外绝大多数早期 * 型糖尿病患者的糖耐量得到了明显改善 " 研究也得到了相似的结论该研究观察了. 年随访时间内 55 名中国 2& 患者饮食调整和 4 或运动的效果. 所有干预措施都显著降低了糖尿病的发病风险饮食组降低了,.: 饮食联合运动组降低了,): 运动组降低了 5:. 令人惊讶的是 " 研究并没有证明饮食调整及运动有叠加效果上述早期的研究结果得到了 ;; 和芬兰糖尿病预防研究 /; 的证实 5- 这两项研究分别对受试者进行了, 年随访与对照组相比生活方式干预组的 * 型糖尿病发病相对风险降低了 -: 一生活方式干预对心血管疾病的作用 ;; 研究者评估了生活方式干预二甲双胍及安慰剂对 2& 患者心血管风险因素的影响 ) 与安慰剂组及二甲双胍组相比生活方式干预组血压下降高血压事件下降,,:'6 胆固醇浓度上升三酰甘油浓度下降此外生活方式干预还能降低致动脉粥样硬化的小而密 66 颗粒的浓度 ) 总的说来 ;; 研究发现与安慰剂组及二甲双胍组相比较生活方式干预组降压药降脂药物用量减少这些心血管疾病风险生化标志物的改善都提示在长期随访过程中生活方式干预组临床事件的发生将减少 )*+ 二生活方式干预的局限性通过干预生活方式防止糖尿病发生所取得的令人瞩目的成果主要来自于学术中心开展的临床试验这些试验需要经常拜访研究对象多学科综合小组包括医生护士营养学家运动生理学家等的协作大量的资源以及研究资金的支持最重要的是提供免费服务之外还要付给受试者一定的津贴补偿因此在日常的社区医疗活动中能否通过生活方式干预取得如此显著的效果还有待验证四药物干预表总结了一些随机对照试验的结果这些试验研究了通过生活方式的干预及不同药物的应用在糖尿病前期进展为 * 型糖尿病过程中的效果临床试验中用于预防糖尿病的药物包括二甲双胍阿卡波糖奥利司他罗格列酮及吡格列酮 ;; 研究发现二甲双胍可使糖耐量受损的成年个体发展为糖尿病的概率降低,: 5 但二甲双胍对年轻肥胖 < 3, "4 * 个体的效果优于年长或偏瘦的个体 5 &8;1 研究表明服用 1 葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖,, 年后糖尿病的发生率降低 * : 左右 * 在 = 8 的研究中发现相比单纯的生活方式干预减肥药物奥利司他胃肠道脂肪酶抑制剂结合生活方式改善可明显降低体重并使 * 型糖尿病的发生率降低,5: ** 糖尿病发生率降低仅见于部分 2& 个体在吡格列酮预防糖尿病的研究中发现使用该药治疗后糖尿病的发病率相对较低既往对曲格列酮的研究中也得到相同的结果 *, > 的研究结果强调了噻唑烷二酮类药物对糖尿病风险的保护作用处于糖尿病前期的患者与安慰剂相比服用罗格列酮后可降低糖尿病的发病风险或病死率.+: * 一贝特类药物许多伴有糖尿病性血脂异常以高三酰甘油血症和低 '6 浓度为特征的患者接受贝特类药物吉非贝齐非诺贝特苯扎贝特的治疗这些药物通过与过氧化体增殖剂激活受体亚型 ;; >1 的拮抗作用可降低血清三酰甘油水平并增加 '6

3 海外检验医学 *+ 年月第卷第期 86$ # #*+!,5 的浓度通过对一个大型数据库的回顾分析发现服用 ;; >1 拮抗剂苯扎贝特的个体糖尿病的发生率降低 * 该数据库包含 *. 例接受苯扎贝特治疗及 ) 例接受其他贝特类药物治疗患者的信息两组的基本特征类似但服用苯扎贝特相比其他贝特类药物患者发生糖尿病的危险比为 +.. ) : +, 9+ - 苯扎贝特的保护作用随治疗时间的持续而增强苯扎贝特预防糖尿病作用的内在确切机制尚未知但是该报道关于苯扎贝特优于其他贝特类药物的特异性提示其药物作用并非由 ;; >1 受体本身所介导所以苯扎贝特通过 *5 同时激活 ;; >1 和 ;; >1 受体改善胰岛素抵 *. 抗是预防糖尿病可能的机制显然苯扎贝特和其他贝特类药物在推荐成为糖尿病预防药物前需要进行随机试验二药物干预的局限性药物干预预防糖尿病的缺陷包括特定药物副作用风险药物费用高需长期用药物及患者依从性问题而且现有的经验提示停药与血糖反跳之间存在很高的相关性因此这些药物可能需要服用一段时间而这段时间的长短并不确定 *- 停药后出现血糖反跳的现象在 ;; 和 > 研究中均观察到提示现有的药物没有从根本上改变糖尿病前期内在的病理生理学此外药物费用高是一个很重要的问题尤其在发展中国家 *) 由于这些局限性药物干预不能在作为一般人群糖尿病预防的一线措施虽然如此从实际出发由于人们对饮食控制及运动的长期依从性差社会需要一些安全有效持久的药物能够作为预防糖尿病的可选方案或生活干预的辅助措施如此理想的药物表 * 应该无毒耐受性好效果等同或优于生活方式干预纠正糖尿病前期潜在的病理生理缺陷,+ 重要的是我们希望这类药物的疗效能在停药后仍能持续保证在停药后的一定预防期内没有复发风险最后鉴于糖尿病前期人群数量庞大仅美国就有 5++ 万人药物的价格不能过高现有的药物不能全部达到所需标准但是有可能设计出一种药物或复合物能够符合大部分的标准一种能够通过诱导体重明显下降改善胰岛素

4 ,- 海外检验医学 *+ 年月第卷第期 86$ # #*+! 敏感性同时通过细胞生长或再生改善细胞功能的药物可能对逆转糖尿病前期病程有持续效果肠泌素肠泌类似物肠泌素模拟物为朝着这方面进展带来了希望今后糖尿病预防研究应该评估这些物质单独及联合生化方式干预和其他药物的效果五现行指南对于糖尿病前期患者公开发表的治疗指南包括的共识声明印度卫生组织关于糖尿病前期合并或仅有代谢综合征的治疗指南以及来自澳洲糖尿病协会和澳洲糖尿病卫教学会的一份立场声, 明表, 的共识声明建议 /2 或 2& 患者改善生活方式要求体重减轻 : 9+: 每天进行适度的,+ 分钟体力活动是否应用二甲双胍也在声明中提到但是仍然不确切清楚哪些患者可以接受二甲双胍作为预防糖尿病的一线药物值得注意的是根据 ;; 的研究结果改善生活方式预防糖尿病的效力是二甲双胍的近 * 倍 5 ;; 研究亚组分析二甲双胍效果的结果提示二甲双胍可用于年龄小于.+ 岁的糖尿病前期高危患者这些人大多具有肥胖特征 < 3, "4 * 5 其他有关应用二甲双胍的选择标准包括一级亲属有糖尿病家族史三酰甘油升高 '6 胆固醇浓度下降高血压及糖化血红蛋白超过. +:, 即使某人群具有所有这些风险因子且似乎是适于应用二甲双胍进行预防我们仍建议首选生活方式的改善印度卫生组织指南也鼓励生活方式的改变而二甲双胍在个体化治疗时才会考虑到,* 澳大利亚指南推荐至少. 个月的生活方式干预作为一线治疗其后才考虑药物治疗,, 美国一份近期研究表明根据共识标准超过 ).: 的同时具有 /2 和 2& 个体适用于二甲双胍治疗, 因为大约,+: 的 /2 人群满足二甲双胍的治疗标准建议进行口服糖耐量试验检测是否合并 2&, 总之在糖尿病前期人群中进行生活方式干预适度卡路里限制和中等强度的体力活动在延缓 * 型糖尿病的进展中具有显著效果生活方式干预对高血糖具有良好的效果并且对代谢和心血管也有益处因而成为公共卫生所必需一些药物被报道可以降低从糖尿病前期到糖尿病的发生率然而以药物为基础的糖尿病预防措施有其内在的缺点包括毒性耐受性成本同时与生活方式干预措施相比效果不高等对于数百万的糖尿病前期人

5 海外检验医学 *+ 年月第卷第期 86$ # #*+!,) 群来说生活方式改善是最理想的首选因为较之药物治疗毒害小且效果出色因此在糖尿病预防中药物干预应该因人而异作为生活方式改进以外的辅助手段关于特定药物支持选用二甲双胍因其有效相对安全成本低以及可以从 ;; 研究中获得长期数据推荐在有高糖尿病风险的人群中应用二甲双胍根据 ;; 的研究这些人群从药物治疗中能获益更多 5,+ 噻唑烷二酮类在糖尿病预防中的效力优于二甲双胍然而这类药物缺乏长期安全性数据成本也较高作为糖尿病初级预防药物存在争议重要的是患者和给药者应该意识到对于糖尿病前期的任何药物治疗都是一个长期的过程理想的药物干预必须显示长期的安全性持续的有效性额外的健康益处降低大血管及微血管并发症经济以及能改变糖尿病前期潜在的病理生理改变, 目前尚缺乏这样的一种有说服力的药物因此我们必须不断研发新药作者贡献!( # $(! (!!? " $( $ " "!! (!!! ($!! 作者潜在利益冲突声明 % ( ($! (!! ( ;!! ;!! 雇佣关系! 顾问和咨询! 股票所有权! 酬劳! 研究基金 " " 1 '">+ A+.5*.) 8 >>++* 专家意见! 赞助商参与的工作 & ( " " B!#! " ( #!?! ( 翻译邓琳沈立松上海交通大学医学院附属新华医院检验科审校李君中华医学会杂志社参考文献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

6 + 海外检验医学 *+ 年月第卷第期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