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1 HIV/AIDS 相关隐球菌脑膜炎诊治 南京市第二医院 ( 江苏省传染病医院 ) 感染病科魏洪霞 上海

2 免疫功能与机会性感染的相关性 白念菌 Zona 艾滋病期 卡波济肉瘤淋巴瘤肺孢子菌弓型体 200 CMV 非典型分枝杆 years 2

3 各种机会性感染和机会性肿瘤 各种机会性感染 原虫 : 弓形虫 隐孢子虫 真菌 : 隐球菌 念珠菌 肺孢子菌 曲霉菌 细菌 : 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 结核杆菌 鸟分支杆菌 病毒 :CMV HSV EBV/HBV HCV 等 机会性肿瘤 如卡氏肉瘤 ( 人疱疹病毒 6/8 型 ), 非霍奇金病等 隐球菌病是 HIV/AIDS 最常见的系统性真菌病之一 Prado M, et al(2009) Mem Inst Oswaldo Cruz 104(3):

4 Park, AIDS 2009, 23: Kambugu A,. CID Off Publ Infect Dis Soc Am. 2008;46(11): Carlson RD, et al. Metab Brain Dis. 2014;29(2): 流行病学 在世界范围内隐球菌脑膜炎仍然是 HIV 相关疾病死亡的主要原因, 是撒哈拉以南非洲及南亚和东南亚地区最大的疾病负担 隐球菌脑膜炎住院病人尽管给予抗真菌治疗, 急性死亡率高达 30 至 50% 不等 除了高死亡率外, 幸存者还可能遭受不可逆转的失明和失聪, 以及可逆转的神经认知障碍

5 HIV/AIDS 相关隐球菌性脑膜炎流行状况 地区 HIV 感染者 ( 千 ) 预测每年隐球菌脑膜炎病例数 ( 千 ) 90 天死亡率 (%) 预测每年隐脑死亡人数 ( 千 ) 撒哈拉以南非洲 ( ) ( ) (75%) (80.68%) 东亚 ( ) ( ) 大洋洲 ( ) ( ) 南亚和东南亚 ( ) ( ) 东欧和中亚 ( ) ( ) 西欧和中欧 ( ) ( ) 北非和中东 ( ) ( ) 北美 ( ) ( ) 加勒比海 ( ) ( ) 拉丁美洲 ( ) ( ) 全球 ( ) ND ( ) 3 个月病死率在高收入地区 9%, 在中低收入地区 55%, 在撒哈拉以南非洲地区高达 70% 估计 : 全球每年约 万隐脑, 每年隐脑死亡人数约 万 Park, AIDS 2009, 23:

6 HIV-Associated Cryptococcal Infection Update on global burden estimates: Boulware D et al in press Now estimate about 200,000 deaths per year But 3 month mortality in Africa No Change- still 70% Slides Nelesh Govender: Cases in Gauteng SA; In-hospital case fatality 本张幻灯引自 Pro Thomas

7 撒哈拉以南非洲 HIV 感染者合并隐球菌脑膜炎患者 氟康唑 0.8iv qd 治疗 3 年病死率 73%(54-88%) 在非洲, 隐脑最好的预后 10 周死亡率仍然达 40% Azure T.Clinical Infectious Diseases 2010; 50(11): Jarvis et al Clin Infect Dis 2014; 58:736-45

8 非 HIV/AIDS 相关隐球菌性脑膜炎 国内非 HIV/AIDS 相关隐球菌性脑膜炎报道较多, 免疫力 正常 人群比例较高, 免疫抑制剂的使用是非常重要的风 险因素 整体预后同样较差 Zheng et al. BMC Infectious Diseases (2015) 15:77 Zhu et al. Med Mycol (2010) 48 (4): 国内某中心存活率约 45.4% 发达国家相对较高约 74% Zheng et al. BMC Infectious Diseases (2015) 15:77 Pappas et al. Clin Infect Dis. (2001) 33 (5):

9 易感因素 77.84% Chen Yuchong,et al.mycopathologia (2012) 173:

10 重症隐球菌病中以 HIV 阳性者为多 Comparison and Temporal Trends of Three Groups with Cryptococcosis: HIV-Infected, Solid Organ Transplant, and HIV-Negative/Non-Transplant 重症标准 :CNS 感染, 隐球菌血症或血清 CRAG 1: IDSA Treatment Guidelines PLOS ONE August 2012 Volume 7 Issue 8 e43582

11 2000.1~ 中国四家医院 106 例 CM Persistent CM : a persistently positive cryptococcal culture of CSF after 4 weeks of standard antifungal treatment Nonpersistent CM HIV 相关性 CM 发生病原学持续阳性的比例更高 CNS Neuroscience & Therapeutics 19 (2013)

12 隐球菌 半知菌亚门 芽孢菌纲 隐球酵母目 隐球酵母科 目前已分离 70 个隐球菌种属 其中新生隐球菌是引起人类感染的主要病原体 包括两个变种 : 新生隐球菌新生变种和格特变种 新生变种 (C. neoformans) : 世界广泛分布 常存在于鸽粪等鸟类的排泄物中 几乎所有的 AIDs 患者并发的隐球菌感染均是由该变种引起 格特变种 (C. gattii) : 主要分布于热带 亚热带地区 可从桉树中分离到 其他如白色隐球菌 (C. albidus) 和劳伦梯隐球菌 (C. laurentii) 偶可致病 Kurtzman et al lsevier, Amsterdam, The Netherlands, pp 隐球菌感染诊治专家共识 (2010), 中国真菌学杂志, 5, 65-68,86. Lockhart, S. & Chiller, T. (2012),Med Mycol, 50, Khawcharoenporn, T. et al(2007),infection, 35,

13 C. gattii VS C. neoformans L-canavanine glycine bromothymol blue( 甘氨酸溴麝香草酚蓝 ) 选择性培养基可用于鉴别 C. neoformans 和 C. gattii, 蓝色反应代表为隐球菌格特变种, 而无蓝色产生代表为隐球菌新生变种 Klein et al. JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, Nov. 2009, p

14 HIV/AIDS 相关隐球菌性脑膜炎 临床表现百分比 (%) 头痛 96 体温高于 颈抗阳性 48 8% 4% 3% 百分比 (%) 呕吐 41 畏光 23 抽搐 11 15% 35% 头痛体温高于 37.5 颈抗阳性呕吐畏光抽搐局灶定位体征 局灶定位体征 8 17% 18% Heyderman, R.S, et al.(1998).clin Infect Dis, 26,

15 Cryptococcosis in China ( ): Review of Cases from Chinese Database 7,315 cases involving the CNS (83%) 意识障碍 头痛 87% 脑膜刺激症 67% 呕吐 61% 发热 74% Chen Yuchong.Mycopathologia (2012) 173:

16 HIV/AIDS 相关隐球菌性脑膜炎 脑脊液检查平均值 ( 范围 ) 细胞计数糖蛋白病原学检查 5/uL(0-1250) 2.1mmol/L( ) 1.1g/mL( ) 阳性率 脑脊液墨汁染色 85% 脑脊液培养 87% 脑脊液隐球菌抗原 92% Heyderman, R.S, et al.(1998).clin Infect Dis, 26,

17 隐球菌的常用病原学诊断方法 1 涂片染色: 2 培养: 诊断金标准 3 新型隐球菌荚膜多糖抗原 1) 乳胶凝集试验 (Latex Agglutination,LA) 2)LFA(lateral flow assay) 3)ELISA 法 4 组织病理 Perfect et al. Fungal Genetics and Biology 78 (2015) 49 54

18 新型隐球菌直接涂片染色 黏蛋白胭脂红染色荚膜呈鲜红色 印度墨汁染色 CSF 阿利新蓝染色 Negroni R. Clinics in Dermatology (2012) 30, CSF 印度墨汁染色是常用方法, 但敏感性 <86% CSF 定量培养低于 1000CFU/ml 时其敏感性低于 42% Boulware DR, et al. Emerg Infect Dis. 2014;20(1): Kisenge PR, et al. BMC Infect Dis. 2007;7(1):39.

19 新生隐球菌培养基上形态 诊断隐脑的金标准不足 : 尽管增加 CSF 量可提升阳性率, 但当真菌量小时可产生假阴性 新生隐球菌在 SDA 培养基上的形态 1 奶油色酵母样菌落 新生隐球菌培养的镜下特征 1 ( 400) 球形或椭圆形酵母细胞 在沙保葡萄糖琼脂培养基上的形态 2 1. 徐红, 等. 中国真菌学杂志.2006,1(6): Negroni R. Clinics in Dermatology (2012) 30,

20 隐球菌定量培养 脑脊液按 10 倍稀释, 分别取各稀释标本 100uL 接种于沙保培养基, 涂抹均匀 取至少生长 40 个菌落的最低稀释度进行菌落计数 则最终真菌载量为菌落计数 稀释度 隐球菌菌落数与抗隐球菌的时间呈指数关系, 是目前抗隐球菌疗效判定的金标准 Brouwer et al. Lancet 2004; 363: Pitisuttithum et al. Journal of Infection (2001) 43,

21 隐球菌定量培养用于监测抗真菌药物的杀菌作用 隐球菌菌落数与抗隐球菌的时间呈指数关系, 是目前抗隐球菌疗效判定的金标准 EFA 负值越大, 杀菌效果越好 Brouwer et al. Lancet, 2004,363,

22 新生隐球菌病理学染色形态

23 隐球菌荚膜多糖抗原 1 乳胶凝集试验 : 以乳胶颗粒作为载体的一种间接凝集试验 即吸附新型隐球菌荚膜多糖抗原于其表面, 特异性抗体与之结合后, 产生凝集反应 2 ELISA 法 : 定量检测 3 免疫层析胶体金法 : 利用免疫层析技术, 以胶体金标记单克隆抗体, 可以检测新型隐球菌的全部四种荚膜多糖抗原 (A-D)

24 Immy Inc., Norman, OK CrAg Lateral Flow Assay

25 CrAg lateral flow assay

26 资源有限地区隐脑的诊断可被彻底改变 胶体金结果判读

27 CrAg lateral flow assay

28 LFA CRAG 敏感性和特异性都是 100%, 与其他检测方法有 ( 乳胶凝集试验 CSF 培养 印度墨汁染色 ) 有高度一致性

29 王露霞, 等. 检验医学, 2008, 23(1):

30 CrAg LFA 的优势 快速 :10 分钟检测时间 /1 分钟技术时间 不需要标本处理 ( 比如煮沸或是加入蛋白酶 ) 试剂半衰期长 (2 年 )/ 室温保存 可定性和半定量检测 非常简捷, 无需特殊培训即可开展 当 CSF 抗原水平低的时候敏感性要明显高于乳胶凝集试验和 EIA 法 Boulware DR, et al. Emerg Infect Dis. 2014;20(1):45 53.

31 手指血与血浆 / 血清 CrAg LFA 结果完全吻合, 因此 CrAg LFA 也可适用于微量全血, 床旁检测 (92.62%) (84.56%) 特别是在静脉抽血困难病人 Williams et al. Clinical Infectious Diseases, 2015;61(3):464 7

32 LFA 诊断隐球菌病的敏感性和特异性 标本类型 参数 推测值 95% 置信区间 血清 敏感性 特异性 脑脊液 敏感性 特异性 尿液 敏感性 尿液中 Ag 大概减少 20 倍, 故敏感性会下降, 更重要的问题是可能假阳性 不推荐用于尿液的常规检测 Huang et al. PLoS ONE, 2015, 10(5): e Jarvis et al, Clin Infect Dis 2011; 53:1019 Longley et al, submitted

33 隐球菌抗原检测的临床应用 早期诊断 预后判断 监测治疗疗效

34 Baseline characteristics and associations with 10-week mortality (n=523) Variable All Alive Dead Univariate Multivariate Male (%) 267 (51%) Age (yrs) 34 (29-39) 33 (29-38) 35 (39-40) Weight(kg) 51 (46-59) 52 (47-60) 49 (44-55) < CD4 count (x10 6 /L) 25 (10-54) 28 (12-58) 19 (7-42) ART naïve 505 (97%) Features of CM Abnormal mental status (%) 127 (24%) 14% 44% < Baseline fungal burden(cfu/m 200,000 (27, ,500) 133,000 (15, ,000) 440,000 (74,000-1,680,000) < CSF opening pressure (cm H 2 O) 26 (16-38) 27 (17-38) 22(15-38) 0.1 Initial treatment of CM Amphotericin B (median 1mg/kg/ 417 (80%) 86% 68% < Fluconazole (median 1200 mg/d) 106 (20%) Rate of clearance (log CFU/d) ( ) ( ) ( ) <0.001 Deaths 2 weeks (%) 84/512 (16%) 10 weeks (%) 169/505 (33%) Values are n(%) or median (IQR) Jarvis et al. Clin Infect Dis 2014; 58: Tom Harrison 编辑表格

35 定量隐球菌培养 (QCC) 与隐球菌抗原检测结果正相关 Jarvis et al. Clin Infect Dis 2014; 58:736-45

36 CrAg 滴度可作为预后指标 当 CrAg 滴度 >1:1024 预示在 2 周和 10 周较高的病死率 Kabanda T, et al. Clin Infect Dis. 2014;58(1):113 6.

37 早期诊断, 改善预后 病人 CD4<200/uL, 随访 12 月, Standard care 组中病人的死亡率为 18%, 而 CCS 组中病人的死亡率为 13% 较 Standard care 组下降 28% (95% CI 10 43), p=0.004 In the CCS arm, 38 (3.9%), were serum cryptococcal antigen positive Clinic plus community support: 筛查隐球菌抗原, 若阳性则建议行腰椎穿刺, 若脑脊液 CrAg 阳性则予两性霉素 B (1mg/Kg/d) 治疗 2 周, 随后予氟康唑 400mg/d 至少 8 周 ; 若脑脊液未发现隐球菌抗原或患者拒绝腰椎穿刺, 则予氟康唑 800mg/d 治疗 2 周, 随后予氟康唑 400mg/d 治疗 8 周 Cryptococcal meningitis screening and community-basedearly adherence support in people with advanced HIVinfection starting antiretroviral therapy in Tanzania andzambia: an open-label, randomised controlled trial Mfinanga et al. Lancet 2015; 385:

38 隐球菌抗原应用于疗效监测? HIV/AIDS 人群中隐球菌抗原的滴度变化与隐球菌病临床 疗效的关联性较差, 不推荐用做监测疗效 因为隐球菌荚膜多糖 (ie, CRAG) 被巨噬细胞的吞噬是独 立的, 比抗真菌治疗杀死酵母的过程要慢,LFA 滴度在有 效治疗的情况下仍保持高水平 Aberg et al. HIV Clinical Trials 2000;1(1):1 6 Antinori et al. J Clin Microbiol. 2005,43(11): Powderly et al. Clin.Infect. Dis. 1994, 18: Brouwer AE, et al. J Infect Dis 2005; 192: Grinsell M. J Infect Dis 2001; 184: 非 HIV/AIDS 相关人群隐球菌抗原可用于隐球菌病治疗疗效监测 Lin, et al. J Microbiol Immunol Infect.2009;42: Lu et al. JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, 2005,

39 治疗的金标准 分阶段治疗 : 诱导治疗 + 巩固治疗 + 维持治疗 AmB(0.7-1mg/Kg/d,IV)+ 5FC (100mg/kg/d, 分四次口服 ) 诱导 治疗至少 2 周, 随后予氟康唑 (400mg/d) 巩固治疗至少 8 周, 随后 予氟康唑 200mg/d 维持治疗直到免疫重建 治疗终点» IDSA 指南 : Perfect et al. Clin Infect Dis 2010;50: » WHO Rapid advice guideline, WHO November, 2011» 艾滋病诊疗指南 2011 版 : 中华传染病杂志, 2011,29, 国内 : 启动 ART 后,CD4 超过 200 个 /ul, 持续 6 个月以上 美国 IDSA: 启动 ART 后,CD4 超过 100 个 /ul, 持续 3 个月以上疗 ( 抗 真菌疗程至少 12 个月 )

40 抗隐球菌方案疗效比较 Abassi et al. Curr Trop Med Rep (2015) 2:90 99 诱导治疗方案 EFA ±SD 病例数 研究 Amphotericin Amphotericin + 5FC Amphotericin + fluconazole (800 mg/day) Amphotericin + 5FC Amphotericin + fluconazole (800 mg/day) Amphotericin + fluconazole (1200 mg/day) Amphotericin + voriconazole Amphotericin (5 days) + fluconazole (1200 mg/day) Amphotericin + 5FC 0.49 NA 30 4 Amphotericin + 5FC + INF-γ 0.64 NA 60 Amphotericin (7 days) + fluconazole (1200 mg/day) Amphotericin (7 days) + fluconazole (1200 mg/day) + 5FC Fluconazole (1200 mg/day) Fluconazole (800 mg/day) Amphotericin (1 mg/kg/day) Fluconazole (400 mg/day) Amphotericin + fluconazole (800 mg/day) Amphotericin + fluconazole (800 mg/day) + sertraline

41 首次证实两性霉素 B+ 氟胞嘧啶相比单用两性霉素 B 患者的生存率高 (P=0.04) Day et al. New Engl J Med 2013;368:

42 两性霉素 B 的使用经验 首次 AmB 的使用剂量为 1mg, 以探讨患者对两性霉素 B 是否存在超敏反应, 第二日 AmB 的使用量约为 mg.kg -1.d -1, 以评估其耐受性, 如无不适第三日 AmB 的使用量为 0.7mg.kg -1.d -1 AmB 加入 5% 葡萄糖注射液 500mL 中缓慢输注 8~16 小时, 在使用 AmB 前常规输注 500mL 生理盐水以充分水化, 减轻肾毒性, 同时每日常规补钾 4~10g AmB 加量过程中常规使用 2mg~10mg 的地塞米松, 并根据患者病情加用 ( 重症患者 ) 或不加用 ( 轻症患者 ) 氟康唑 400~800mg/d 辅助抗隐球菌治疗 AmB 剂量加至 0.7mg.kg -1.d -1 时, 根据患者的耐受情况, 若无明显不适可停用地塞米松 胡志亮, 魏洪霞等. 中华传染病杂志. 2012;30(12): 胡志亮, 魏洪霞等. 中华临床感染病杂志 2014, 7(4):

43 干扰素 γ 作为辅助治疗的意义 脑脊液中干扰素 γ 的含量与基线真菌载量 真菌的清除速度以及急性死亡率相关 Jarvis et al. Clin Infect Dis 2014; 58:736-45

44 干扰素 γ 作为辅助治疗的意义 在两性霉素 B+ 氟胞嘧啶基础上联合应用干扰素 γ 可增强杀真菌效应 Jarvis et al. AIDS :

45 激素辅助治疗的临床研究正在进行中

46 颅内高压的机制 隐脑颅内高压的机制仍不十分明确 : 1 CNS 中隐球菌多糖抗原过多或隐球菌的生长使蛛网膜颗粒对 CSF 的重吸收减少 ; 2 脑膜炎症 隐球菌球或罕见的 CSF 交通阻塞导致的脑积水 CSF 循环障碍可能是重要原因之一

47 控制颅高压 通过系列腰椎穿刺引流控制颅高压 经腰椎穿刺引流 脑脊液外引流或脑室引流» Meda et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2014;66:e31 e36» Perfect et al. Clin Infect Dis 2010;50: » Graybill et al. Clinical Infectious Diseases 2000;30:47 54 腰椎穿刺引流可改善生存率» Rolfes et al. Clinical Infectious Diseases 2014;59(11): 难治性颅内高压可选择脑室腹腔分流术 (VP)» Liliang et al. Clinical Infectious Diseases 2002; 34:e64 8» Liu et al. BioScience Trends. 2014; 8(6): 甘露醇等脱水治疗» 艾滋病诊疗指南 2011 版 : 中华传染病杂志, 2011,29, 甘露醇并无益处, 不常规推荐» Perfect et al. Clin Infect Dis 2010;50:

48 隐球菌相关免疫重建炎症综合症 (IRIS) IRIS 表现为免疫缺陷得到改善后 (HIV 患者启动 ART 后 ) 隐球菌病的恶化或新出现的隐球菌病 反常隐球菌 IRIS(Paradoxical cryptococcal IRIS) ART 前已诊断隐球菌病, 并给予有效治疗, 启动 ART 后隐球菌 病加重或原有病变复发或是出现新的病变 暴露隐球菌 IRIS(Unmasking cryptococcal IRIS) ART 前并无隐球菌病, 在启动 ART 治疗后出现隐球菌感染相关 临床表现 Lancet Infect Dis 2010, 10(11):

49 I R I S 处理 没有必要改变抗真菌治疗 (B-Ⅲ ) 轻度的 IRIS 可以在数天或数周内自愈, 无需特殊处理 ( B-Ⅲ ) 治疗主要并发症, 如中枢炎症反应致脑脊液压力升高, 可考虑使用皮质类固醇 ( 相当于泼尼松 0. 5~ 1. 0mg. kg -1.d -1 ), 对于 CNS 症状和体征严重的患者, 可以使用更高剂量的地塞米松 根据经验决定激素的疗程并逐渐减量, 一般为 2~ 6 周, 但需要个体化 同时给予抗真菌治疗 (B-Ⅲ ) IDSA 指南 : Perfect et al. Clin Infect Dis 2010;50:

50 病案分享 患者男,19 岁,2011 年 7 月 29 日因 发热 头痛半月, 神志障碍 4 天 入院,CD4 计数 0 个 /ul 治疗 2 周时 CSF 培养转阴 入院时,T2-FLAIR 入院时, 增强治疗 7 周后,T2 -FLAIR Hu et al. Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2013,20;12:40

51 病案分享 患者抗隐球菌治疗 6 周后启动 ART 治疗, 两性霉素 B 和氟胞嘧啶共使用 11 周, 随后予氟康唑 400mg 巩固治疗, 2012 年 2 月 ( 抗隐球菌治疗已约 7 月 ) 复查颅内 MRI 提示颅内病灶基本吸收 治疗 7 月后,T2 -FLAIR

52 病案分享 患者 2012 年 3 月 22 日 ( 抗隐球菌治疗已 8 月余 ) 患者返院常规复查, 无症状,CD4 计数 52/uL, 查 MRI 示双侧基底节重新出现病变 予激素治疗后病灶迅速改善 复发病灶,T2-FLAIR 复发病灶, 强化 激素治疗 19 天后,T2-FLAIR

53 患者 2012 年 12 月 6 日 ( 抗隐球菌治疗已 16 个月 ),CD4 计数 57/uL, 常规复查提示左侧颞叶出现新发病灶 (A), 查血隐球菌抗原阳性, 脑脊液隐球菌抗原阴性, 未见隐球菌 予两性霉素 B+ 氟胞嘧啶 + 伏立康唑强化抗真菌治疗, 颅内病灶消退 (B) 但在强化治疗过程中出现淋巴结肿大 淋巴结肿大呈自限性 A B

54 A B C D E F

55 早期诊断隐球菌病 : 重视肺部特征性影像学特征 肺结节, 特别是孤立空洞性肺结节, 可能是 HIV/AIDS 人群隐球菌肺病的常见影像学表现 该影像学表现易误诊为肺结核 AIDS 人群出现肺部空洞性结节时, 需要警惕肺隐球菌病可能 此时需要筛查隐球菌抗原, 有望早期发现隐球菌感染 胡志亮, 魏洪霞等. 中华临床感染病杂志. 2013;6(1): 胡志亮, 魏洪霞等. 中华临床感染病杂志. 2013;6(4): Hu el al. Scand J Infect Dis. 2013;45(5):

56 A B C D E F 胡志亮等. 中华临床感染病杂志. 2013;6(4):

57

58 何时开始启动 ART? 何时启动 ART 目前尚无定论 IDSA 建议抗隐球菌治疗 2-10 周可考虑启动 ART 治疗» Njei et al. Cochrane Database Syst Rev Feb 28;2:CD00901» Perfect et al. Clin Infect Dis 2010;50: 早期启动 ( 抗隐球菌治疗 1 周内 )ART, 并不能增加抗真菌的效应, 反而会增加免疫重建炎症反应综合症的发生概率» Bisson et al. Clinical Infectious Diseases 2013;56(8): 推迟 ART 至隐球菌性脑膜炎确诊后 5 周, 可改善患者预后» Boulware et al. N Engl J Med Jun 26;370(26):

59 prospective, open-label, randomized clinical trial 1 组 :early ART (CM 诊断后 72 h ) 2 组 :delayed ART ( 单一氟康唑治疗 10 周后 ) 所有病例 3 年的病死率 73% 两组的生存期中位数分别是 28 天和 637 天死亡风险早治几乎是迟治的 3 倍故这项研究被安全监察委员会提前终止 Clinical Infectious Diseases 2010; 50(11):

60 小结 HIV/AIDS 患者隐球菌脑膜炎发病率高, 病死率高 早诊断早治疗可以改善 HIV 相关 CM 预后 LFA CRAG 操作简单敏感性高, 可作为资源有限地区的首选诊断方法 合理启动 ART 时间, 可提高生存率

61 谢谢!

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