64 的研究中指出, 利用重組紅血球生成素 (recombinant e r y t h r o p o i e t i n ) 來矯正病人過低的血球容積比 (hematocrit), 可顯著減少週期性肢體動作 (periodic (10) limb movements, PLM) 的出現 大部分用

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1 63 不寧腿症候群 文 / 陸惠宗柯德鑫 * 許釗諭 ** 臺大醫院神經外科嘉義基督教醫院神經內科 * 埔里基督教醫院家庭醫學 ** 前言您是否曾在門診聽過病人抱怨 : 晚上睡覺的時候, 雙腳就像有蟲在爬, 會麻 有時候像被電到一樣, 腳一定要動一動才會比較舒服, 都沒辦法好好睡 或是 : 醫師啊! 我的神經是不是有問題, 每次只要車子坐久了, 或是坐下來休息比較久, 雙腳就像針在刺 或是有水在皮膚底下流, 一定要動一動才會比較好 這是什麼問題啊? 經過系列檢查, 卻沒有發現神經方面的問題 進一步詢問, 發現病人已經逛過不少醫院診所, 也吃了不少藥 ( 包括肌肉鬆弛劑 止痛劑 安眠藥 ), 而問題卻依然存在 這時候就要留意, 會不會是 Willis-Ekbom disease 的病人 Willis-Ekbom disease (WED) 舊稱 : 下肢靜止不能症候群 不寧腿症候群 restless legs syndrome, 是一種感覺運動障礙 (sensorimotor disorder) 病人常會出現下肢或身體其他部位的癢 疼痛 蟲爬感等異常感覺, 進而促使病人產生動作以緩解此種感覺 在病人休息 不活動的時候, 更容易引發此種異常現象 西元 1683 年, 英國內科醫師暨解剖學家 Thomas (1) Willis 首次描述了此疾病之臨床表現 此後的 200 多年, 關於此病症的描述零星少見 直到 1945 年, 瑞典神經科醫師 Karl Ekbom 詳盡的描述了一系列病人的臨床表現, 並以不寧腿症候群 (restless legs syndrome, RLS) (2) 命名之 西元 1989 年, 不寧腿症候群基金會 (RLS foundation) 成立, 其宗旨即在提供最新資訊 增進一般民眾察覺此疾病 改善治療方式及促進研究找尋治癒之道, 並於 2003 年修訂公布了目前最廣 (3) 為接受的臨床診斷準則 隨著愈來愈多的研究, 人們也對此疾病有了較多的認識 雖然尚未完全了解其致病機轉, 但在治療上, 已經可以用藥物來控制或減緩症狀 國際不寧腿症候群研究群 (International restless leg syndrome study group, IRLSSG)2011 年 9 月於魁北克的年會正式決議將之更名為 Willis-Ekbom disease(wed) 流行病學 2005 年, 一份涵蓋五個歐洲國家及美國 [Restless legs syndrome(rls) Epidemiology, Symptoms, and Treatment(REST) program general population study] 的 調查報告指出,7.2% 的成年人受到不等程度的 WED 影響 ; 每週至少出現一次症狀的佔 5%, 每週至少出現兩次症狀的有 2.7%( 女性 3.7%; 男性 1.7%) (4) 大約三分之一的病人, 因為疾病已經影響了生活, 而前往就 (5) 醫 另外, 估計有 150 萬名的美國青少年與兒童也受此疾病影響 大多數的研究顯示, 女性比男性有較高的疾病盛行率 ( 至少高出 50%) 儘管學齡前兒童 青少年也會罹患此疾病, 但根據統計, 在老人比較常見 不過若是 80 歲或更老的長者, 此疾病的盛行率反而降低, 這也許是因為有一些病人已死於競爭死因 (6) 至於 WED 與睡眠的關係,Hening W 等人的調查發現約 60% 的病人自述因為此病症的影響, 每晚的睡眠會被中斷至少 3 次 ; 約 75% 的病人, 每晚有超過 2 個小時是因症狀不適醒來而無法入睡 針對亞洲人的流行病學調查報告較少, 疾病盛行率大約從 0.1%-4% 不等, 均較歐美國家低 在 2010 年發表的一份統計資料中, 顯示台灣的疾病盛行率為 1.57% (7) 病因學根據致病因的不同, 可將 W E D 區分為原發性 (primary) 以及續發性 (secondary) 兩種 一般認為原發性 WED 是一種中樞神經系統的疾患, 而非精神或壓力性疾病, 但這兩種狀態可能是導致發病的危險因子 臨床上高比例的家族成員病人, 與其具有基因相關致病變異的特性相符合, 目前已知 6 個不同的相關連鎖基因 (linkage:rls1-rls6) (8) 致病機轉方面, 目前的主流理論為 : 腦部鐵離子不足導致多巴胺路徑功能異常 (dysfunction of the dopamine pathways) 在已發現的鐵離子儲存相關基因變異中, 也暗示了鐵的代謝 (9) 路徑或許是其中一個與基因變異有關的致病途徑 儘管病人對於多巴胺類藥物有反應, 但與帕金森氏症 (Parkinson's disease) 相比,WED 似乎又有著十分不同的疾病特性 目前尚無明確證據顯示 WED 會導致帕金森氏症 續發性 WED 則與 : 末期腎病 (end-stage renal disease, ESRD) 懷孕 鐵不足有關 末期腎病的病人, 不管是在開始接受血液透析之前或之後, 其 WED (8) 的盛行率都比一般族群來的高 詳細致病機轉仍未知, 但鑒於貧血與此疾病具有相關性, 在 2000 年 , Vol.56, No.2

2 64 的研究中指出, 利用重組紅血球生成素 (recombinant e r y t h r o p o i e t i n ) 來矯正病人過低的血球容積比 (hematocrit), 可顯著減少週期性肢體動作 (periodic (10) limb movements, PLM) 的出現 大部分用以治療原發性 WED 的藥物, 對尿毒病人的續發性 WED 均有效, 但需根據腎臟功能進行藥物劑量的調整 此外, 若病人接受腎臟移植, 將可改善甚至治癒因尿毒症引起的續發性 WED 懷孕可使原發性 WED 症狀加劇, 但也可能引發此疾病, 一般多出現在第三孕期, 並且在分娩之後消失 統計上, 大約每 4 個懷孕婦女, 就有 1 個出現此症狀 目前已經確認懷孕婦女血清中葉酸 (folate) 與 (11) 鐵離子 (ferritin) 濃度偏低, 會增加 WED 的發生率 研究上也已證實, 補充葉酸以及鐵離子 (<50µg/L) (12) 可以顯著降低發生率 用於治療原發性 WED 的藥物 (dopaminergics, BZDs, opioid) 在 FDA 的懷孕分級上多為 C 或 X, 因此懷孕婦女一般不給予此類藥物 血清中鐵離子濃度愈低,WED 的急性發作會更 (13) 顯著, 症狀也會愈嚴重 因此若病人血清中鐵離子濃度偏低 (<50µg/L), 可給予口服鐵劑搭配維生素 C 補充 給予補充治療之後, 至少每 3 個月要檢測血清中 ferritin 濃度以及 transferrin 的百分飽和度 (%sat), 當血清中 ferritin 濃度 >50µg/L 時, 即可停止鐵劑 ; 若 %sat>50%, 則須立即停止鐵劑, 以避免發生血鐵沉積症 (hemochromatosis) 此外, 也應該從貧血或血清鐵離子濃度偏低的徵象, 懷疑病人是否有未發現的出血問題, 並進行必要的評估檢查 診斷目前 WED 的診斷標準, 以 2003 年不寧腿症候群基金會所修正公布的為主, 主要診斷準則 (primary diagnostic criteria) 中的四個症狀須全部符合 ; 至於輔助臨床表徵 (supportive clinical features) 以及相關表徵 (associated features) 在臨床上可協助醫師完成診斷 主要診斷準則 (URGE)( 表 1), 包含 : 1. 強烈想要動腿的慾望, 不動不舒服, 坐立難安, 通常會合併腿部感覺異常 有些病人除了腿部, 此症狀也會出現在身體其他部位, 如 : 上肢 2. 休息時引發或加劇症狀 可詢問病人是否特別在躺下 坐下的時候, 開始出現症狀或加劇 表 1 Willis-Ekbom disease 主要診斷標準 (URGE) (17) 1. Urge to move the legs usually with dysesthesias 2. Rest induced 3. Gets better with activity 4. Evening or night worsening 資料來源 :RLS foundation: RLS medical bulletin: A publication for health providers, 2010:2 3. 透過活動可以減緩症狀 不管是行走或是肢體伸 展, 都可以達到完全或部分症狀減緩 除了實際的 動作, 心智活動也可以減緩症狀 4. 傍晚或夜晚會使症狀加劇 白天或接近天亮的時 候, 病人較少受到困擾 輔助臨床表徵 (supportive clinical features) 包含 : (1) 有家族史 一等親有 WED 者, 其罹病機率是其他 人的 3-7 倍 ;(2) 對多巴胺治療有效 幾乎所有的病 人, 都會在初次使用 levodopa 或 dopamine-receptor agonists 時, 有顯著治療成效 ;(3) 合併有 PLM 約 80% 的 WED 病人會同時合併有 PLM, 不過 PLM 也同時常 見於其他疾病或一般老年人身上 (14), 特別是睡眠期 PLM(PLMS), 因此並不具有特異性, 只可作為輔助診 斷 相關表徵 (associated features) 包含 :(1) 以慢性 進展性的臨床病程為主 30 歲以前發病的病人, 至 中 老年時症狀多半會較輕微 ; 5 0 歲以後發病則 症狀通常較劇烈 (15) 也有部分病人, 症狀會間歇性 表現, 甚至間隔數年後又復發 ;(2) 睡眠障礙 (sleep disturbance) 這經常是 WED 病人就醫的最主要原 因 雖然診斷此疾病並不需要有多項睡眠生理檢查儀 (polysomnography) 的評估, 但若有此檢查, 則可能會 顯示 : 較難入睡 (delayed sleep latency) 過多的動作 (excessive movements) 許多的週期性肢體運動 (many PLM) 間斷的睡眠 (disrupted sleep) (16) 中等至嚴重程 度的病人, 可能會有明顯的白天嗜睡或注意力無法集 中之現象 ;(3) 若無其他共病症, 原發性 WED 病人的神 經學檢查應無異常發現 有些疾病及障礙會出現與 WED 相似的症狀, 或 符合部分的診斷準則, 因此需小心鑑別診斷 但須注 意,WED 也可能是以共病症 (comorbidity) 的形式存 在 2013, Vol.56, No.2 17

3 65 (17) 表 2 Willis-Ekbom disease 治療策略 1. 間歇型 2. 日日型 3. 頑固型 非藥物性 養成定時規律及健康的睡眠習慣 ( 包含戒除咖啡因 酒 精 尼古丁 ) 從事輕至中等程度的身體活動 嘗試以熱水或冷水澡來減緩症狀 從事需全神貫注且適合自己年紀的活動 ( 如 : 打電 玩 猜字謎 ) 將需久坐的活動安排在早上 停用或避免會加重此疾病症狀的藥物 [ 包含 : 抗憂鬱劑 抗精神病藥物 多巴胺阻斷型止吐劑 (metoclopramide) 具鎮靜效果的抗組織胺 ] 對症狀控制有幫助的非藥物性治療, 仍應持續進行 藥物性 多巴胺先驅物 :Ca rbidopa / levodopa(25 mg /10 0 mg) 或 controlled-release(cr) 劑型多巴胺受體促效劑 :pramipexole ropinirole 弱效型鴉片類 :propoxyphene codeine tramadol 鎮靜安眠藥 :clonazepam temazepam zolpidem 多巴胺受體促效劑 :pramipexole ropinirole 抗癲癇藥 :gabapentin 其他多巴胺受體促效劑 弱效或中效型鴉片類 :codeine tramadol 資料來源 :RLS foundation: RLS medical bulletin: A publication for health providers, 2010:5 改換為其他種多巴胺受體促效劑, 包含尚未經 FDA 認可者 改換為抗癲癇藥 :gabapentin 合併用藥, 加入 :gabapentin 或鎮靜安眠藥或鴉片類 改換為強效型鴉片類 :methadone oxycodone hydrocodone 考慮輪流使用不同藥物, 或停掉目前藥物, 以避免不良反應 綜合上述可知,WED 的診斷, 最重要的還是臨床表現 除了續發性 WED 需要實驗室檢查證實真正病因外, 目前仍沒有任何實驗室檢驗或特殊檢查, 可以用來確定診斷原發性 WED 治療開始進行治療之前, 應該先確認症狀的頻率與強度 可據此將病人分為三類 : 1. 間歇型 (intermittent): 症狀的強度足以令病人明顯感到不適, 但其發作頻率不高, 尚不需要每日給予藥物來控制 2. 日日型 (daily): 症狀的強度以及頻率需要每日服用藥物以控制 3. 頑固型 (refractory): 定義上指原本的日日型病人, 且已經接受至少一種多巴胺促效劑 (dopamine agonist) 的規則治療, 但仍出現下列一或多個情形 : (1) 原本的藥物已經無法達成良好的症狀控制 ; (2) 儘管增加藥物劑量, 治療反應仍隨著時間變差 ; (3) 出現無法忍受的藥物副作用 ; (4) 疾病增強 (augmentation) 且無法藉由調整多巴胺促效劑之劑量加以控制 個別的治療策略又可再分為非藥物性與藥物性治 療, 表 2 為不寧腿症候群基金會所建議的治療策略 至於藥物方面, 常用的四類藥物及其優缺點如下 (18) : 1. 多巴胺類 (dopaminergic agents):(1) 多巴胺前驅物 (dopamine precursors):carbidopa/levodopa (Sinemet ) benserazide/levodopa (Madopar ) 作用快速, 因此多用於間歇性病人, 並且可以作為診斷性藥物 但是高蛋白食物會減弱其藥效, 且其最大的缺點為長期使用容易造成疾病增強, 這也是目前盡量避免給予日日型病人此類藥物的最主要原因 (2) 多巴胺受體促效劑 (dopamine receptor agonists):pramipexole (Mirapex ) ropinirole (Requip ) 此類藥物主要可以減少病人的主觀不適感 減少 PLM, 並且減輕疾病症狀 2. 鴉片類 (opioid):codeine hydrocodone methadone oxycodone tramadol 針對給予多巴胺類效果不好的病人, 鴉片類藥物可提供作為替代藥物 但是需留意其導致便秘 尿液滯留 精神不濟 認知改變 引發睡眠呼吸中止 出現藥物耐受性 依賴性等副作用 3. 抗癲癇類 ( a n t i - c o n v u l s a n t s ) : g a b a p e n t i n ( N e u r o n t i n ) p r e g a b a l i n c a r b a m a z e p i n e , Vol.56, No.2

4 66 (17) 表 3 Willis-Ekbom disease 常用藥物建議劑量 藥物起始劑量最大劑量 carbidopa/levodopa (Sinemet ) 半顆或一顆 2 5 m g / m g ( c a r b i d o p a / levodopa), 預計症狀開始前一小時服用 50mg/200mg (carbidopa/levodopa), 要避免疾病增強的發生 pramipexole (Mirapex ) 0.125mg, 再慢慢增加劑量, 以避免副作用 0.75mg ( 平均具有藥效的劑量為 0.375mg) ropinirole (Requip ) 0.25mg, 每隔 2 到 3 天再慢慢增加劑量 4mg/day ( 平均具有藥效的劑量為 mg/day) 鴉片類 (opioid) 抗癲癇類 (anti-convulsants) 鎮靜安眠類 (sedative-hypnotics) codeine mg propoxyphene mg oxycodone 5-10 mg oxycodone XR 10 mg tramadol mg hydrocodone 5-10 mg methadone 5-10 mg gabapentin mg pregabalin 50 mg clonazepam 0.25 mg temazepam mg zolpidem 5 mg codeine 120 mg/day propoxyphene mg/day oxycodone mg/day oxycodone XR mg/day tramadol mg/day hydrocodone mg/day methadone 20 to 40 mg/day gabapentin 2400 mg/day pregabalin 450 mg/day clonazepam 2 mg/day temazepam 30mg/day zolpidem 20 mg/day 資料來源 :RLS foundation: RLS medical bulletin: A publication for health providers, 2010:8 (Tegretol ) 針對給予多巴胺類效果不好的病人, 抗癲癇類藥物可提供作為替代藥物 但需留意其副作用, 包含 : 噁心 鎮靜 頭暈 皮膚疹 肝功能異常 骨髓抑制 4. 鎮靜安眠類 (sedative-hypnotics):temazepam clonazepam (Rivotril ) zolpidem (Stilnox ) 與多巴胺類藥物搭配使用, 可有效增進睡眠品質, 亦可單獨用於無法忍受多巴胺類藥物之病人 其缺點是會導致病人白天精神不濟 步態不穩 認知障礙, 尤以老人更常見, 需格外小心 不寧腿症候群基金會針對上述藥物, 均有建議的起始與最大劑量, 請參照表 3 開始使用藥物治療之後, 除了個別藥物的可能副作用之外, 還有兩種情形可能會出現 : 一個是症狀反彈 (rebound); 另一個則是疾病增強 (augmentation) 要判定是否為疾病增強, 需要符合以下 2 個條件 :1. 症狀在首次給予藥物後, 曾獲得控制並減緩, 但在 5 到 7 天之後, 舊有症狀復發並且強度比開始接受藥物治療前還嚴重 ;2. 此症狀復發且加劇的現象, 並非其他已知因素所造成 ( 如 : 更換藥物 失血 活動習慣改變 ) 除了上述兩個條件, 另外在臨床症狀部分, 需符合下 列任 1 項 :1. 異常反應 (paradoxical response), 即增加藥物劑量, 症狀加劇 ; 減少劑量, 症狀減輕 2. 症狀持續時間, 進展至超過 4 個小時 3. 症狀持續時間, 進展至超過 2 個小時, 且合併至少以下 4 項中的 2 項 :(1) 休息時, 誘發出現症狀的時間變短 ;(2) 症狀出現在先前未受影響的身體部位 ;(3) 症狀或 PLM 的強度增強 ; (4) 治療後症狀減緩的持續時效減少 出現症狀反彈者, 需要增加藥物劑量或縮短給藥間隔時間, 以避免出現藥物濃度偏低的期間 至於出現疾病增強者, 目前的處置策略與治療頑固型 WED (18) 相似 所有多巴胺類藥物都有造成疾病增強之可能性, 但仍以 levodopa 為機率最高的誘發藥物, 每日使用 levodopa 的病人約有 80% 會出現疾病增強 結語 WED 是一個看似輕微, 但實際上卻會對病人的生活與睡眠品質造成不小影響的疾病 歐美國家平均盛行率約 7% (4), 再加上對此疾病的研究至今已有近二十年的歷史, 對於臨床診斷準則 治療策略 致病機轉研究等各方面, 均已臻於成熟 反觀台灣, 只有不 (7) 到 2% 的盛行率, 加上許多基層醫師對此疾病較為陌 2013, Vol.56, No.2 19

5 67 生, 使得一些罹病民眾並未獲得正確診斷, 更遑論接 受適當治療 此疾病若沒有治療, 病人將持續為其所 苦 (19) 因此應該熟習目前歐美最新的臨床診斷準則 (URGE, 表 1) 及治療策略, 透過詳細問診, 正確的診 斷並給予適當的治療, 幫助病人擺脫疾病的煩惱, 使 其能享有更好的生活與睡眠品質 參考文獻 1. Willis T: Two discourses concerning the soul of brutes. London: Dring, Harper, and Leigh Ekbom K: Restless legs: A clinical study. Acta med Scand Suppl 1945;158: Allen RP, Picchietti D, Hening WA, et al.: Restless legs syndrome: diagnostic criteria, special considerations, and epidemiology. A report from the restless legs syndrome diagnosis and epidemiology workshop at the National Institutes of Health. Sleep Med 2003;4: Allen RP, Walters AS, Montplaisir J, et al.: Restless Legs Syndrome: Prevalence and Impact - REST General Population Study. Arch Intern Med 2005;165: Picchietti D, Allen RP, Walters AS, et al.: Restless legs syndrome: prevalence and impact in children and adolescents -- the Peds REST study. Pediatrics 2007;120: Hening W, Walters AS, Allen RP, et al.: Impact, diagnosis and treatment of restless legs syndrome (RLS) in a primary care population: the REST (RLS epidemiology, symptoms, and treatment) primary care study. Sleep Med 2004;5: Chen NH, Chuang LP, Yang CT, et al.: The prevalence of restless legs syndrome in Taiwanese adults. Psychiatry Clin Neurosci 2010;64: Winkelmann J, Polo O, Provini F, et al.: Genetics of restless legs syndrome (RLS): State-of-the-art and future directions. Mov Disord 2007;22 Suppl 18:S Parker K, Unruh M: Patient Guide to End-Stage Renal Disease (ESRD) and RLS. NightWalkers 2008;Summer: Benz RL, Pressman MR, Hovick ET, et al.: Potential novel predictors of mortality in end-stage renal disease patients with sleep disorders. Am J Kidney Dis 2000;35: Lee KA, Zaffke ME, Baratte-Beebe K: Restless legs syndrome and sleep disturbance during pregnancy: the role of folate and iron. J Womens Health Gend Based Med 2001;10: Silber MH, Ehrenberg BL, Allen RP, et al.: An algorithm for the management of restless legs syndrome.[erratum appears in Mayo Clin Proc 2004;79:1341]. Mayo Clin Proc 2004;79: Sun ER, Chen CA, Ho G, et al.: Iron and the restless legs syndrome. Sleep 1998;21: Hening W: The clinical neurophysiology of the restless legs syndrome and periodic limb movements. Part I: diagnosis, assessment, and characterization. Clin Neurophysiol 2004;115: Allen RP: Controversies and challenges in defining the etiology and pathophysiology of restless legs syndrome. Am J Med 2007;120:S Hornyak M, Feige B, Voderholzer U, et al.: Polysomnography findings in patients with restless legs syndrome and in healthy controls: a comparative observational study. Sleep 2007;30: RLS medical bulletin: A publication for healthcare providers, Rochester, RLS Foundation, Garcia-Borreguero D, Allen RP, Benes H, et al.: Augmentation as a treatment complication of restless legs syndrome: concept and management. Mov Disord 2007;22 Suppl 18:S 劉潔玲 林忠順 : 下肢靜止不能症候群, 家庭醫學與基層醫療,2009;24: , Vol.56, No.2

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8% 13% 40% ( P a r k i n s o n s d i s e a s e - a s s o c i a t e d psychosis, PDAP) (NINDS-NIMH criteria ) UK Brain Bank ( ) () 病理生理 (PDAP) A. - (Il 1 2 3 臨床案例 77 69 1 Madopar(250mg) 1 tab q4h Entacapone 1 tab tid 1 10 9 5 2 1 2 1 1 彰化基督教醫院家庭醫學科住院醫師 2 彰化基督教醫院家庭醫學科主任 3 彰化基督教醫院家庭醫學科主治醫師 Parkinson's disease, psychosis, hallucinations, delusions (CASI)

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