来的局灶性胆管梗阻伴有肉芽肿形成被称为特征性胆管损害, 可作为 PBC 特异性的诊断依据肝脏并不是均一受累,PBC 四个阶段的病理特征可共同出现在同一块活体组织中进展期组织学特征可以用于进行组织分期 3. 影像学 : 对于血清 AP 和 γ-gt 升高患者, 腹部超声可用于发现肝内或肝外胆管梗

Size: px

Start display at page:

Download "来的局灶性胆管梗阻伴有肉芽肿形成被称为特征性胆管损害, 可作为 PBC 特异性的诊断依据肝脏并不是均一受累,PBC 四个阶段的病理特征可共同出现在同一块活体组织中进展期组织学特征可以用于进行组织分期 3. 影像学 : 对于血清 AP 和 γ-gt 升高患者, 腹部超声可用于发现肝内或肝外胆管梗"

绘说瑜燕
7 years ago
Views:

1 欧洲肝病学会临床实践指南 : 胆汁淤积性肝病的治疗 (2) 陆伦根田丽艳徐铭益冯赟徐正婕孟祥军三原发性胆汁性肝硬化 ( 一 ) 原发性胆汁性肝硬化 (PBC) 的诊断 PBC 患者可能表现的症状有疲劳皮肤瘙痒伴或不伴黄疸但大部分患者在诊断时并无明显症状早期很少有患者出现进展期肝病表现和门脉高压并发症 ( 如腹水肝性脑病或食管静脉曲张出血 ) 近来, 一项结合异常血清肝脏试验 ( 肝源性 AP 持续升高 6 个月以上 ) 和血清中 AMA( 滴度大于 1:40) 存在可作为 PBC 可靠的诊断依据 PBC 特征件胆管损害组织学特征可证实该诊断随访中发现 AP 讵常的 AMA 阳性者发展成 PBC 的风险性很高 1. 实验审检查 : 生化指标 PBC 血清 AP 和 γ-gt 升高 ALT AST 和结合胆红素可升高但不具诊断特异性 AP 和 γ-gt 正常而具有 PBC 特征血清的患者应当每隔 1 年重新进行临床和生化评估典型的 PBC 患者血清 IgM 水平显著升高与其他胆汁淤积疾病一样, 血清胆崮醇水平通常也升高凝血酶原时间血清白蛋白及结合胆红素的改变仅在晚期患者中才能观察到免疫学指标 AMA 为 PBC 的诊断标志 90% 以上患者血清中可检测到 PBC 患者中 A MA 特异性高于 95% 经典的 AMA 反应性是通过免疫荧光方法来测定, 滴度 1/40 为阳性对分子线粒体靶抗原识别后, 用重组蛋白建立起的免疫酶检测方法提高了测试的敏感性和特异性如果可能, 抗 AMA-M2(PDC-E2 抗体 ) 的检测很有用非特异性的抗核抗体 (ANA) 可以在至少 30% 的 PBC 血清中检测到通过间接免疫荧光技术可以检测分别针对核体或多核点和散点分布的包膜蛋自如抗 Sp100 和抗 gp210 的抗核抗体 (ANA), 显示对 PBC 有较高的特异性当 AMA 阴性时, 其可作为 PBC 标志物然而,ANA 敏感性较低 2. 组织学 : 如果患者具有胆汁淤积的血清酶谱, 且血清 AMA 阳性, 肝脏活检不再被视为 PBC 的诊断金标准然而, 肝脏活检对 PBC 的活动度及疾病分期评估有意义 PBC 的组织学分期 (1~4 期 ) 是由 Ludwing 等和 Scheuer 根据胆管损伤炎症和纤维化的程度提出

2 来的局灶性胆管梗阻伴有肉芽肿形成被称为特征性胆管损害, 可作为 PBC 特异性的诊断依据肝脏并不是均一受累,PBC 四个阶段的病理特征可共同出现在同一块活体组织中进展期组织学特征可以用于进行组织分期 3. 影像学 : 对于血清 AP 和 γ-gt 升高患者, 腹部超声可用于发现肝内或肝外胆管梗阻或者局灶性肝脏损伤超声中 PBC 并无特异性影像学表现尤其是在胆道系统无异常的情况下晚期 PBC 超声下的影像学表现与其他类型肝硬化相似建议 1. 在成年患者中, 出现不能解释的 AP 升高, 且 AMA( 大于 1:40) 和 ( 或 ) 其 M2 亚型阳性, 可以诊断为 PBC 肝脏活检不是确诊 PBC 所必需但可对疾病的活动性及分期进行评估 (Ⅲ /A1) 2. PBC 特异性抗体阴性时, 肝组织活检对于 PBC 的诊断是必需的对于出现血清氨基酸转移酶升高和 ( 或 ) 血清 IgG 水平升高的患者, 行肝组织活检有助于发现其他的病情进展 (Ⅲ/C1) 3. 肝功能正常的 AMA 阳性者应每年随访胆汁淤积的生化指标 (Ⅲ/C2) ( 二 )PBC 的治疗 1. 熊去氧胆酸 : 二十多年来, 基于安慰剂对照试验以及最近的长期病例对照研究, 越来越多证据表明熊去氧胆酸 (UDCA;13-15mg/kg) 是治疗 PBC 的首选在各种胆汁淤积疾病中熊去氧胆酸已被证明能减少胆汁淤积在阐述熊去氧胆酸有益作用的临床及实验研究中, 揭示了熊去氧胆酸潜在多种作用机制和作用点熊去氧胆酸抗胆汁淤积作用的功效取决于胆汁淤积的类型 PBC 早期,UDCA 保护受损胆管细胞免受胆汁酸毒惟作用可占优势而在进展期胆汁淤积中,UDCA 通过转录后调控机制, 包括刺激合成靶向作用和转运体的顶膜插入来刺激受损肝细胞分泌介导损肝细胞分泌的刺激作用可能占主导地位此外, 刺激胆管碱性胆汁和抑制胆汁酸诱导的肝细胞和胆管细胞凋亡都有利于 UDCA 在 PBC 患者中发挥有效的作用

3 在上述大规模试验中, 与安慰剂对照组相比,UDCA 虽然对疲乏及皮肤瘙痒症状无明显作用, 但是能显著降低 PBC 患者的血清胆红素 AP γ-gt 胆固醇及 IgM 水平, 并改善组织学特征而且, 如果疾病早期就开始用 UDCA 长期治疗, 则可以延缓 PBC 的组织学进展但是, 上述这些研究都未显示 UDCA 对改善 PBC 的生存期有明确的效果, 可能是由于对 PBC 这样缓慢进展的疾病而言, 这些研究的患者数量有限, 观察期较短仅有一项综合分析表明 UDCA 治疗可改善 PBC 的生存率, 其数据来源于法国加拿大和 Mayo 医院随访 4 年的队列研究这项分析中,UDCA 治疗与肝移植或死亡可能性的显著下降相关 UDCA 的这砦疗效见于中重度 PBC 患者, 而在那些 4 年中未进展至终末期的轻度患者 [ 血清胆红素低于 1.4mg/dl(24μmol/L) 组织学改变处于 Ⅰ 期或者 Ⅱ 期 ] 中未能发现 UDCA 对 PBC 生存率的肯定疗效受到了一些荟萃分析的挑战这些荟萃分析纳入大多数是 2 年内的研究以及使用无效剂量 UDCA 治疗的试验对于一种不加干预估计病程在 1 0~20 年内的疾病而言,3 个月至 2 年的临床试验更适合对血清生化的疗效但对基千生存率分析则有可能削弱信息量因此, 荟萃分析在排除短期 (<24 个月 ) 和使用无效剂量 UDC A( 每日 <10mg/kg) 的临床试验后, 显示长期 UDCA 治疗能显著提高非肝移植生存率, 延缓早期 PBC 的组织学进展近期研究证实 10~20 年以上的标准剂量 ( 每日 13~15mg/kg)UDCA 治疗对 PBC 患者的长期生存率有益早期 PBC 患者 UDCA 治疗后的非移植生存率与年龄性别配对的健康对照组相近, 并且与治疗开始时用 Mayo 危险评分估计的 PBC 生存率相比也有提高值得关注的是 UDCA 的良好生化应答 ( 巴塞罗那标准定义为治疗 1 年内 AP 降低大于 40% 或降至正常值 ), 与随访 14 年高达 95% 非移植生存率呈正相关, 该生存率和正常人群相同一项大规模 PBC 独立队列研究肯定了巴塞罗那标准对预后的判断这些治疗一年血清胆红素 1mg/dl(17μmol/L) AP 3ULN AST 2ULN( 即巴黎标准 ) 的 PBC 患者 10 年非移植生存率高达 90%( 对 51%) 因此对 UDCA 治疗未达到良好生化应答的患者应选择其他补充治疗

4 2. 糖皮质激素和其他免疫抑制剂 : 强的松龙可改善 PBC 患者血清肝功能和肝脏组织学但显著破坏 PBC 患者骨密度, 所以不适合长期应用与单独使用 UDCA 相比强的松龙 (1 0mg/d,9 个月 ) 联合 UDCA( 每日 10mg/kg) 更明显的改善早期 PBC 的各种肝脏组织学表现布地奈德 ( 糖皮质激素 ) 与 UDCA 联合应用可改善早期 PBC 的生化指标和肝脏组织学, 但对晚期 PBC 作用不佳对 UDCA 治疗反应不佳的早期 PBC 患者应用布地奈德联合 UDC A 治疗, 长期观察表明是安全的, 且可延缓或阻止疾病向肝移植方向恶化据报道存在门脉高压的第 4 期 PBC 患者门静脉血栓形成口 J 能与布地奈德短期应用有关因此, 布地奈德小能应用于肝硬化患者研究显示其他免疫抑制剂如硫唑嘌呤环胞素 A 甲氨喋呤苯丁酸氮芥以及麦考酚酸吗乙酯长期应用可能有效无效或存在潜在危害, 凶而不推荐为 PBC 的标准治疗 3. 抗纤维化因子 : 秋水仙碱在 PBC 治疗中的地位次于 UDCA 与 UDCA 单独应用相比, 秋水仙碱与 UDCA 的联合应用并不能显著改善患者症状血清肝脏指标血清纤维化指标和肝脏组织学因此目前不推荐 UDCA 治疗 PBC 时联用秋水仙碱 D- 青霉胺对 PB C 的治疗无效, 且具有严重的不良反应 4. 其他药物 : 马洛替酯安眠药益肝灵和阿伐他汀在 PBC 的治疗中无效舒林酸 PPARα 激动剂苯扎贝特可改善部分对 UDCA 反应不完全的患者血清肝功能苯扎贝特值得进一步研究另外, 有报道 2 例乳腺癌术后的女性 PBC 患者三苯氧胺治疗后 AP 水平明显降低同时, 也有试验观察了抗逆转录病毒治疗 PBC 单独应用拉米夫定或联合应用齐多夫定的临床和生化疗效较小抗病毒药可改善某些肝脏组织学, 但该发现还有待于进一步随机试验证实 5. 肝移植 : 肝移植可显著提高晚期 PBC 患者的乍存率 PBC 肝移植的指征与其他原因引起的肝衰竭相 I 司, 如生活质量低下的失代偿期肝硬化出现顽固性腹水自发性细菌性腹膜炎复发性静脉曲张破裂出血或肝癌预期往 1 年内死亡者此外, 严重的难治性瘙

5 痒可考虑肝移植患者胆红素接近 6mg/dl(103μmol/L) Mayo 危险评分 7.8 MELD 评分 >12 时, 就应该在移植巾心进行移植评估许多移植中心报道 1 年和 5 年的生存率分别超过 90% 和 80%~85% 许多患者在肝移植后没有肝病征象, 但抗线粒体抗体状态不变肝移植术后此病复发率是 18%, 但极少与移植物无功能有关建议 1. 原发性胆汁性肝硬化的患者, 包括元症状者, 应该长期服用 UDCA( 每日 15mg/kg) 2. 早期 PBC 患者以及对 UDCA 应答良好的 PBC 患者 ( 治疗后一年评估 ) 服用 UDCA 有良好的长期疗效 UDCA 治疗一年后应答良好日前被定义为血清胆红素 1mg/dl(17μmol/L) AP 3ULN AST 2ULN( 巴黎标准 ), 或者 AP 降低大于 40% 或降至正常值 ( 巴塞罗那标准 )(Ⅱ -2/B1) 3. 目前如何治疗对 UDCA 应答不完伞的 PBC 患者还没有达成共识推荐在非肝硬化的 PBC 患者 (1~3 期 ) 联合用 UDCA 和布地奈德 (6~9mg/d) 应加强开展关于此种或其他联合用药的进一步研究 4. 强烈推荐晚期 PBC 行肝移植血清胆红素超过 6mg/dl(103μmol/L), 或者生活质量下降的失代偿肝硬化, 或者由于难治性腹水自发性细菌件腹膜炎复发性静脉曲张破裂出血肝性脑病肝细胞癌预计生命不足 1 年均可视为晚期 PBC 四原发性胆汁性肝硬化 - 自身免疫性肝炎 (PBC-AIH) 重叠综合征 PBC 和自身免疫性肝炎 (AIH) 一向被看作不同的肝病然而, 有些患者先后, 或同时在临床生化血清学伴或不伴组织学特征同时出现这两种疾病的表现, 这种病例屡见不鲜, 重叠综合征就足用于描述这一现象的目前 PBC-AIH 重叠综合征的发病机制仍存在争议而其究竟是一独立疾病还是属于 PBC/AIH 的变异也不明了不同观点认为其病理生理机制如下 :(1) 可能是两种独立免疫性肝病的纯粹巧合 ;(2) 同属一种自身免疫性疾病, 但不同遗传背景导致不同的临床生化和组织学表现 ;(3) 两种自身免疫性疾病的中间状态

6 ( 一 ) 诊断 PBC-AIH 重叠综合征的诊断标准目前还没有完全确立重叠综合征这一术语在肝病学方面已被过度使用 PBC 和 AIH 的诊断是建立在血清生化学和组织学联合基础上任何单一指标都没有绝对特异性, 更多地依赖于其在某一诊断标准中相对权重, 以及在不同情况下连续变量的 cutoff 值由国际自身免疫性肝炎组织 (IAIHG) 制定的 1999 评分系统是出于科研目的, 包括 AIH 的典型特征, 并提供 AIH 的诊断标准不过这一评分系统的实用性存在问题, 因为按此评分, 有重叠综合征表现的患者很少能确诊为 AIH, 而事实上将近 20% 的 PBC 患者被归类为可能与 AIH 重叠 IAIHG 最近提出的简化诊断评分还未在可能的 PBC-AIH 重叠综合征中验证为将 PBC 区别于 PBC-AIH 重叠综合征, 还有一种诊断评分已经建立但在临床应用之前, 这种相对复杂的评分实用性需要被交叉评估证实由于以上各种诊断评分的局限性, 现提出一种基于 PBC 和 AIH 辛要特征的诊断方案, 这一方案要求至少同时具备两种疾病的 2~3 个诊断指标才能诊断 PBC-A1H 重叠综合征 ( 表 4) 其中组织学上中重度淋巴细胞性碎屑样坏死 ( 界面性肝炎 ) 是诊断必需的表 4 PBC-AIH 重叠综合征的诊断标准 PBC 标准 1. AP>2ULN 或 γ-gt>5uln 2. AMA 1:40 3. 肝活检显示特征性胆管损害 AIH 标准 1. ALT>5ULN 2. IgG>2ULN 或抗平滑肌抗体 (ASMA) 阳性 3. 肝活检示门静脉周围或间隔区中度或重度淋巴细胞碎屑样坏死诊断 PBC-AIH 重叠综合征至少需要分别具备 2~3 个 PBC 和 AIH 诊断指标, 组织学上中重度淋巴细胞性碎屑样坏死是诊断必须的

7 除了最常见的 PBC 和 AIH 同时出现这一类型, 还有从 PBC 发展到 AIH 或相反的类型, 称之为序贯综合征 PBC 的基线情况和对 UDCA 的初步反应不能预测 AIH 叠加的发生另外,AMA 阴性的 PBC 和 AIH 重叠也有报道 PBC-AIH 重叠综合征准确的患病率不详, 可能将近 10% 的 AIH 或 PBC 成年患者属于该范畴该综合征的患者较单纯 PBC 患者病情更严重, 预后更差这也提醒我们, 一旦诊断 PBC 就应进一步了解有无重叠综合征 ( 二 ) 治疗 PBC-AIH 重叠综合征发病率很低, 对此病进行有对照的治疗试验非常难因此, 相关治疗建议是基于 PBC 和 AIH 的治疗经验, 以及回顾性的非随机研究 PBC-AIH 重叠综合征在 UDCA 治疗基础上, 是否需要免疫抑制剂仍存在争论一项队例研究中 12 例 PBC-AIH 重叠综合征和 159 例单纯性 PBC, 服用 UDCA 4 个月的生化反应和生存率非常相似但是, 在其他队列研究中, 大多数患者需要添加免疫抑制剂才能获得完全的生化反应在一项最大规模的随访长达 7 年半研究中,17 例患者单独用 UDCA 或 UDCA+ 免疫抑制剂联合治疗在单用 UDCA 的 11 位患者中, 仅有 3 位患者 AIH 相关特征有生化学应答 (ALT <2ULN 和 IgG<16g/L) 而另外 8 例没有应答的患者纤维化进展到 4 期总的说来, 接受 UDCA 单独治疗的无肝硬化患者 (4/8) 比接受联合疗法 (0/6) 的患者肝纤维化更容易进展这些结果强有力地说明联合疗法 (UDCA 和糖皮质激素 ) 是 PBC-AIH 重叠综合征的最佳治疗选择另一种治疗方法是, 开始时单独使用 UDCA, 若在某一恰当的时间段内 ( 如 3 个月 ) 未达到充分的生化应答则加用糖皮质激素在开始阶段强的松使用量是 0.5mg/kg, 一旦 ALT 水平出现应答就要逐步减量布地奈德是 AIH 一个非常有效的治疗药物, 在一些 PBC-AIH 莺叠综合征患者中治疗也有效其他免疫制剂, 例如硫唑嘌呤, 对这些患者的长期治疗情况尚不清楚, 但硫唑嘌呤在 AIH 中的成功应用, 使其成为长期免疫抑制治疗中的糖皮质激素最有希望的替代品有趣的是, 和典型的 AIH 比较,PBC-AIH 重叠综合征中硫唑嘌呤的治疗剂量低撤药成功率高有报道, 糖皮质激素敏感的患者, 其他免疫抑制剂比如环胞素 A 也有效 UDCA 治疗的 PBC 患者, 如果发展为 AIH 后 ( 序贯综合征 ), 须用免疫抑制剂治疗

8 建议 1. PBC-AIH 重叠综合征的诊断标准尚未建立表 4 所示严格的诊断标准提供了一个有用的诊断模板 2. 由于对治疗的潜在影响,PBC 患者一旦被确诊, 就应排除 PBC-AIH 重叠综合征的可能 3. UDCA 和糖皮质激素的联合治疗是 PBC-AIH 重叠综合征的推荐治疗方法另一种治疗方法是开始时单独使用 UDCA, 如果在某一合适的时间段内 ( 如 3 个月 ) 未达到充分的生化应答时加用糖皮质激素需要长期使用免疫抑制剂的患者, 要考虑减少类固醇用量的药物

表 1b 证据分级 ( 引自 GARDE 系统 ) 证据注释高质量未来研究不可能改变我们评估效果的信心 A 中等质量未来研究可能对我们评估效果的信心有重大影响, 并可能改变现有评

表 1b 证据分级 ( 引自 GARDE 系统 ) 证据注释高质量未来研究不可能改变我们评估效果的信心 A 中等质量未来研究可能对我们评估效果的信心有重大影响, 并可能改变现有评 EASL 临床实践指南 : 胆汁淤积性肝病的诊疗方法欧洲肝病研究学会关键词 : 原发性胆汁性肝硬化 ; 原发性硬化性胆管炎 ; 重叠综合症 ; 免疫球蛋白 G4 相关性胆管炎 ; 药源性胆汁淤积性肝病 ; 遗传性胆汁淤积性肝病 ; 妊娠期胆汁淤