检查点抑制剂 [1] Bauml 医生 : 检查点抑制剂已经真正改变了我们目前治疗癌症的方式我们以前会使用细胞毒性化疗, 以及在人数很少的具有分子靶向遗传突变的亚群患者中应用靶向治疗然而, 对于绝大多数患者而言, 我们仅限于应用细胞毒性药物我们现在知道, 癌症本质上是一种免疫系统失调的疾病,

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1 累及肝脏的免疫介导不良反应的临床治疗建议累及肝脏的免疫介导不良反应的临床治疗建议 Joshua Bauml, 医学博士 : 大家好, 我是 Joshua Bauml 医生, 是宾夕法尼亚州宾夕法尼亚大学 Perelman 医学院医学助理教授欢迎观看本次节目, 节目的题目为累及肝脏的免疫介导不良反应的临床治疗建议脏导应临疗议今天和我一起参加节目的是 Richard Kalman 医生, 他是宾夕法尼亚州费城 Albert Einstein 医疗保健网络肝病科 Sidney Kimmel 医学院医学助理教授欢迎您 Richard Kalman, 医学博士 : 谢谢您主持人 Joshua Bauml, 医学博士助理教授宾夕法尼亚大学 Perelman 医学院宾夕法尼亚州费城小组成员 Richard S. Kalman, 医学博士助理教授 Sidney Kimmel 医学院宾夕法尼亚州费城披露 Bauml 医生 : 本节目将讨论未获美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于美国的超说明书用药治疗和试验性药物本节目将讨论未获美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于美国的超说明书用药治疗和试验性药物

检查点抑制剂 [1] Bauml 医生 : 检查点抑制剂已经真正改变了我们目前治疗癌症的方式我们以前会使用细胞毒性化疗, 以及在人数很少的具有分子靶向遗传突变的亚群患者中应用靶向治疗然而, 对于绝大多数患者而言, 我们仅限于应用细胞毒性药物我们现在知道, 癌症本质上是一种免疫系统失调的疾病, 加强免疫系统反应可以减少肿瘤体积尽管我们在不断的临床试验中看到令人兴奋的结果,

2 检查点抑制剂 [1] Bauml 医生 : 检查点抑制剂已经真正改变了我们目前治疗癌症的方式我们以前会使用细胞毒性化疗, 以及在人数很少的具有分子靶向遗传突变的亚群患者中应用靶向治疗然而, 对于绝大多数患者而言, 我们仅限于应用细胞毒性药物我们现在知道, 癌症本质上是一种免疫系统失调的疾病, 加强免疫系统反应可以减少肿瘤体积尽管我们在不断的临床试验中看到令人兴奋的结果, 但检查点抑制剂并非没有副作用显然, 它们可能引起的副作用与免疫系统反应的增强相关当增强 T 细胞活性时, 我们可以看到整个身体的炎症反应加强我警告我的患者, 最大的风险是因为我们正在增强免疫系统反应, 可因此导致免疫系统失控免疫系统可以攻击他们的心脏肺肾脏肝脏和皮肤, 因此非常重要的是, 无论患者会觉得症状有多奇怪, 我们都应意识到发生了新症状检查点抑制剂检查点抑制剂已经改变了癌症治疗的方式 T 细胞活性增强与全身炎症反应增强相关免疫介导不良反应可在患者的任何器官系统中发生 Postow MA, et al. N Engl J Med. 2018;378: 来自 N Engl J Med, Postow, MA et. al, Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade, 378., 版权 (2018) Massachusetts Medical Society. 经 Massachusetts Medical Society 许可转载小免疫介导不良反应的总体风险 [2] Bauml 医生 : 我们可以在体内所有类型炎症的级联反应中看到这种免疫相关性炎症反应的发生, 包括细胞和补体介导的炎症一般来说, 使用检查点抑制剂时发生免疫介导不良反应 (imae) 的风险因使用的检查点抑制剂的类型而异应用细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4(CTLA-4) 抑制剂如伊匹单抗 (ipilimumab) 时, 如果考虑包括所有等级的不良反应, 则发生治疗相关性免疫介导不良反应的风险为 60% 至 85% 如果您只查看 3/4 级不良反应, 发生率为 10% 到 27%, 仍然是一个相当大的发病群体免疫介导不良反应的总体风险所有级别的免疫介导不良反应 3/4 级免疫介导不良反应 CTLA-4 抑制剂 60% 到 85% 10% 到 27% PD-1/PD-L1 抑制剂 58% 到 85% 7% 到 20% 程序性细胞死亡受体 1(PD-1) 或程序性死亡配体 1 (PD-L1) 抑制剂的所有级别毒副作用的发生率 ( 与 CTLA-4) 类似, 为 58% 至 85%; 然而, 严重毒副作用的发生率往往略低, 为 7% 至 20% 联合应用 CTLA-4 和 PD-1 阻断剂时, 免疫介导不良反应的发生率大幅上升, 并且 3/4 级不良反应的发生率可以接近 55% 记住这一点很重要, 在正在进行的临床试验中以及在我们的临床实践中我们将这些药物联合应用时, 会带来一定的副作用后果我们需要了解如何管理这些毒副作用当我们在讨论免疫介导不良反应时, 肝脏反应是经常出现的一种不良反应在我们考虑肝脏的免疫介导不良反应时, 存在某些独特之处吗? 联合应用 CTLA-4/PD-1 抑制剂 Haanen JB, et al. Ann Oncol. 2017;28:iv119-iv % 55%

肝脏 [2,3] Kalman 医生 : 肝脏是一种自体抗原性器官就其实际解剖学而言, 肝脏三分之二的血液供应来自门静脉血液中充满了从胃肠道吸收的不同抗原这造成肝脏容易发展成某些自身免疫性疾病的环境, 如自身免疫性肝炎原发性胆管炎和原发性硬化性胆管炎等等其中最常见的是自身免疫性肝炎, 患病率约为 10 万分之 10 至 25, 发病率约为 10 万分之 1

3 肝脏 [2,3] Kalman 医生 : 肝脏是一种自体抗原性器官就其实际解剖学而言, 肝脏三分之二的血液供应来自门静脉血液中充满了从胃肠道吸收的不同抗原这造成肝脏容易发展成某些自身免疫性疾病的环境, 如自身免疫性肝炎原发性胆管炎和原发性硬化性胆管炎等等其中最常见的是自身免疫性肝炎, 患病率约为 10 万分之 10 至 25, 发病率约为 10 万分之 1 这与我们见到的与这些检查点抑制剂相关的免疫介导性肝炎非常不同首先, 自身免疫性肝炎更多的是一种慢性病症 : 它持续较长时间 ; 与更多的纤维化相关 ; 并且自体免疫性肝炎患者的活检组织病理学特征不同于免疫介导性肝炎在所有与检查点抑制剂相关的副作用, 免疫介导性肝炎并不是最常见的一种在接受检查点抑制剂治疗的患者中, 其发病率在 5% 至 10% 之间有些人可能会认为这是偏高的发生率联合应用伊匹单抗 (ipilimumab) 和纳武单抗 (nivolumab) 进行治疗时, 免疫介导性肝炎的发病率高达 25% 至 35 %, 其中约 15% 的病例为严重的 3 级不良反应肝脏肝脏易患自身免疫性疾病自身免疫性肝炎的发病率约为 10 万分之 1 到 2 [a] 与应用检查点抑制剂有关的免疫介导性肝炎是不同于自身免疫性肝炎的病症在接受检查点抑制剂单药治疗的患者中的发病率为 5% 至 10%;1% 至 2% 为 3 级不良反应 [b] 联合应用 CTLA-4/PD-1 抑制剂时的发病率约为 25% 至 35%, 约 15% 为 3/4 级不良反应 [b] a. Manns MP, et al. Hepatology. 2010;51: ; b. Haanen JB, et al. Ann Oncol. 2017;28:iv119-iv141. 正常上限值 [4] Bauml 医生 : 应用其中一种检查点抑制剂中治疗患者时, 在每次用药前我都会检查肝功能全项这样做的原因是, 患者在发生重症肝炎之前通常没有症状, 这样我们就可以在出现严重的毒副作用之前尽早发现肝炎通常, 当我们查看临床试验和这些数据的报告方式时, 我们发现肝功能检测 (LFT) 升高, 超过正常上限值 (ULN): 这意味着什么? Kalman 医生 : 重要的是要认识到, 不同医院的正常上限值有所不同即使在费城之内, 不同医院之间的丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) 参考值也会存在差异实际上, 这些参考值稍高于肝病学界认可的正常值这是因为制定这些参考值范围时, 我们还没有发现丙型肝炎或非酒精性脂肪性肝炎 ( 因此 ) 许多肝功能异常的患者被列入正常范围美国胃肠病学会 (American College of Gastroenterology) 认为男性的正常 ALT 值为 33, 女性为 25, 而医院的范围可能远高于此正常上限值正常上限值意味着高于正常参考值范围正常上限值的范围因医疗机构而异美国胃肠病学会将 ALT 的正常范围定义为, 男性为 29 IU/L 至 33 IU/L, 女性为 19 IU/L 至 25 IU/L 个别医院可能有更高的范围 Kwo PY, et al. Am J Gastroenterol. 2017;112:18-35.

4 肝功能检测 [4] Bauml 医生 : 当我们谈论肝功能全项检查时, 我们有 ALT AST 和碱性磷酸酶检测诊治患者时, 您如何解释所有的这些不同的检测值? Kalman 医生 :AST 是一种更普遍存在的炎症标志物, 您可能会发现, 它不仅在患有肝脏病变的患者中升高, 而且在患有肾脏病变脑病变骨骼肌肉病变或心脏病变的患者中也会升高 ALT 的特异性更好, 虽然它有时也会存在一定范围的其他来源中心型肥胖加重时, 它的值往往会升高但是, 碱性磷酸酶是整体胆道健康的标志物重要的是要记住, 它也可以来自骨骼如果您担心患者可能患有骨骼疾病, 您可能需要定量分离碱性磷酸酶, 或检测 γ 谷氨酰转移酶 (GGT), 如果检测值升高, 则可以确认升高的碱性磷酸酶来自肝脏病变 Bauml 医生 : 让肿瘤学界知晓这个事实非常重要, 因为我们的许多患者都发生有骨转移我们需要记住, 当我们看到碱性磷酸酶升高时, 并不总是右上腹部发生了病变肝功能检测肝功能检测标志物说明 ALT 一般炎症的标志物可见于肝脏以外的病变 ( 如肾脏病变脑病变等 ) AST 对肝脏更有特异性注意其范围 ; 可随中心型肥胖的加重而升高也可由骨骼疾病引起 ; 如果担心患碱性磷酸酶胆道健康的总标志物者患有骨骼疾病, 可能需要分离碱性磷酸酶结果, 或检测 γ 谷氨酰转移酶 (GGT) 胆红素直接胆红素升高表明肝细胞功能障碍或胆汁淤积 Kwo PY, et al. Am J Gastroenterol. 2017;112: 当 AST ALT 和碱性磷酸酶水平正常时, 总胆红素的分离结果是最有用的诊断指标肝炎 [5] Bauml 医生 : 从最纯粹的意义上, 肝炎的意思是什么? Kalman 医生 : 肝炎意味着 ( 肝部的 ) 一般炎症就像说某人发生了咳嗽一样不太有特异性 Bauml 医生 : 我们如何检测肝炎呢? Kalman 医生 : 从理论上讲, 患者可出现与肝炎相关的症状, 但是如果肿瘤科医生像您一样经常进行实验室检测, 那么我们有望可以在症状出现之前发现异常如果出现症状, 症状可能包括黄疸瘙痒发热, 或在炎症情况下与肝包膜牵张相关的潜在右上腹疼痛肝炎肝炎被定义为一般的肝脏炎症通常可在接受检查点抑制剂治疗的患者中通过常规检测检出肝炎所有患者在治疗前和每次输液前都应该监测肝功能 [a] 症状黄疸瘙痒发热右上腹痛 a. Brahmer J, et al. J Clin Oncol [ 电子版早于印刷版发表 ]

5 诊断免疫介导性肝炎时应排除哪些疾病 [2,6] Bauml 医生 : 如果患者正在使用免疫检查点抑制剂, 并且其肝功能检测值升高, 例如 ALT 和 AST 升高, 那么在做出免疫介导性肝炎诊断之前, 我们需要排除哪些疾病? Kalman 医生 : 需要排除的疾病很多, 但我认为需要排除的最重要疾病包括下列 5 项 : 酒精性肝损害病毒性肝炎与检查点抑制剂无关的药物诱导性肝损害血栓栓塞性疾病和自身免疫性肝炎如果您正在考虑酒精性肝损害的诊断, 我希望您能够从患者的病史中进行确认您或许也可以从肝功能全项检测中获得一些线索通常情况下, 患者的 AST:ALT 比例为 2:1, 并且 GGT 也可能会升高对于病毒性肝炎, 您应该考虑更常见的病毒, 如甲型肝炎乙型肝炎和丙型肝炎, 但应该注意, 还存在其他的可引起急性病毒性肝炎的多种病毒我们应该更多地考虑戊型肝炎的诊断戊型肝炎病毒是一种单链 RNA 病毒, 是导致急性肝炎的新流行原因世界上实际有 2000 万例, 免疫抑制状态的患者比其他人更易于罹患该疾病需要考虑的其他病毒包括, 巨细胞病毒单纯疱疹病毒 Epstein-Barr 病毒和水痘带状疱疹病毒诊断免疫介导性肝炎时应排除哪些诊断病症酒精性肝损害病毒性肝炎与检查点抑制剂无关的药物引起的肝损害血栓栓塞性疾病自身免疫性肝炎说明通常根据病史作出诊断 ; 可从肝脏全项检测中找到线索不仅要考虑甲型肝炎乙型肝炎和丙型肝炎, 还要考虑戊型肝炎 ; 也应考虑其他病毒如 HPV EBV NIH 网站给出了药物和肝损害的详细信息应该记住, 肝损害可发生于停药后数月或安全服药数年之后多普勒超声可以帮助检测门静脉血栓或肝静脉血栓通常发生于女性中年患者和其他自身免疫病患者 Haanen JB, et al. Ann Oncol. 2017;28:iv119-iv141; Puzanov I, et al. J Immunother Canc. 2017;5:95. 在药物性肝损害方面, 我会访问国立卫生研究院 (NIH) 赞助的网站 livertox.nih.gov 网站给出了有关各个药物及其导致不同类型肝损害几率的详细信息重要的是要记住, 药物可能导致肝损害, 即使在停止用药后 6 个月时也可能会发生某些药物是特应性的, 患者可能应用了多年, 然后突然间, 发生了药物诱导性肝损害就栓塞性疾病而言, 我会首先进行多普勒超声检查, 以查看患者是否发生了门静脉血栓或肝静脉血栓就自身免疫性肝炎而言, 您必须确保您正在考虑的患者符合该疾病的某些特征自身免疫性肝炎患者通常是中年人, 较常见于女性, 他们可能患有另一种自身免疫性疾病, 如甲状腺功能减退结肠炎或其他一些自身免疫性疾病 Bauml 医生 : 当然, 当我们给患者使用可能导致各种不良反应的免疫检查点抑制剂时, 情况会变得有些复杂识别患者人群非常重要 Kalman 医生 : 完全同意如果有疑似病例, 特别是较年轻的患者, 首先可以进行的合适的检测项目是抗核抗体抗平滑肌抗体总免疫球蛋白 G 和肝肾微粒体抗体检测

6 活检 [2,6] Bauml 医生 : 应该在什么时候对患有肝炎的患者进行活检呢? 是否应该对所有的肝炎患者都进行活检? 或者仅对某亚群的患者进行? Kalman 医生 : 只有一小部分的发生免疫介导性肝炎的患者需要进行活检应考虑进行活检的合适患者是对标准治疗没有反应的患者如果您试图对两种不同病症进行鉴别诊断 - 例如, 您担心发生了免疫介导性肝炎, 但患者也告诉您其酒精摄入量有所增加 - 您可能需要对该患者进行活检来鉴别诊断每个病症的活检组织学特征各不相同如果患者在肝脏检查中呈现非典型特征, 例如不常见于免疫介导性肝炎的非常高的碱性磷酸酶水平或胆红素水平, 则可以考虑对该患者进行活检最后, 如果您想避免使用类固醇, 可以考虑进行活检以确定炎症的严重程度, 如果为轻度, 您就可以考虑避免使用类固醇活检通常只有一小部分的患免疫介导性肝炎的患者需要进行活检在诊断不明确存在未能解答的问题或需要调整治疗方案时进行活检通常最有帮助患者对标准治疗没有反应需要对疾病进行鉴别诊断 ( 如鉴别酒精相关性肝炎和检查点抑制剂相关性肝炎 ) 肝脏检测中的非典型特征试图尽量避免使用类固醇 Haanen JB, et al. Ann Oncol. 2017;28:iv119-iv141; Puzanov I, et al. J Immunother Canc. 2017;5:95. Bauml 医生 : 这听起来像是, 在诊断明确并且知道确切病因的情况下, 您就不需要为患者实施活检如果存在疑问, 并且有可能需要根据活检结果调整治疗方案, 那么进行活检肯定是合理的并且, 进行这些活检相对比较简单肝炎分级 [5] Bauml 医生 : 对免疫介导不良反应进行分级很重要, 就像我们对临床医学中的任何不良反应 (AE) 进行分级一样原因在于, 非常轻微的肝炎完全不同于需要将患者收入重症监护病房的肝炎分级系统让我们有一个可以讨论这些不良反应的统一标准当我们查看肝炎分级时, 与这里的讨论相关的是它的总体思路如果某人患有相对轻微的肝炎, 低于 3 倍的 AST/ALT 和胆红素的正常上限值, 这并不是很高的值, 我们可以密切监测患者在什么时候需要考虑患者可能发生了较严重的不良反应? Kalman 医生 : 当 AST 和 ALT 升高, 并高于 3 倍的正常上限值时, 我们应该开始考虑可能发生了严重不良反应具体来说, 一旦患者的监测值达到正常上限值的 5-20 倍, 那时我们就的确要担心患者的病情, 患者可能需要住院治疗正如我们稍后会谈到的, 患者在将来可能需要禁用检查点抑制剂肝炎分级级别肝炎无症状 AST ALT > 1-3 倍的正常上限值和 / 或总胆红素 > 倍的正常上限值无症状 AST ALT >3 倍至 5 倍的正常上限值和 / 或总胆红素 > 1.5 倍至 3 倍的正常上限值症状性肝功能障碍, 活检检测出肝纤维化代偿性肝硬化, 慢性肝炎再激活 AST 或 ALT 为 5 至 20 倍的正常上限值和 / 或总胆红素为 3 至 10 倍的正常上限值肝功能失代偿 AST 或 ALT > 20 倍的正常上限值和 / 或总胆红素 > 10 倍的正常上限值 Brahmer J, et al. J Clin Oncol [ 电子版早于印刷版发表 ]

7 1-2 级肝炎的治疗 [5] Bauml 医生 : 就治疗而言, 当检测值升高不太多时, 我通常会继续使用免疫检查点抑制剂, 我们只需密切监测患者也许患者需要稍微提前返回诊所再次进行实验室检查, 以评估是否发生了变化如果检测值轻度升高, 我可能会暂停一剂用药并监测患者这种情况下您推荐使用类固醇吗? Kalman 医生 : 对于患 1 级不良反应的患者, 继续使用检查点抑制剂是适当的, 并且您可能需要将监测增加为每周两次, 而不是每周一次对于发生 2 级不良反应的患者, 我通常看到的治疗是, 患者口服泼尼松, 剂量为每天 0.5 至 1 mg /kg 然后门诊随访, 查看转氨酶水平的变化, 并希望, 患者能逐渐减量并最终停用类固醇 1-2 级肝炎的治疗级别 1 2 肝炎密切监测下继续检查点抑制剂治疗 ( 每周监测一至两次 ) 暂停检查点抑制剂治疗, 并在每天应用 10 mg 的强的松后患者恢复至 1 级时恢复检查点抑制剂治疗如果在 3 至 5 天内持续异常升高并且有临床症状, 可以使用皮质类固醇, 每天 0.5 至 1 mg/kg 强的松或其他等效剂量的皮质类固醇每 3 天监测一次停用非必需药物或具有已知肝毒性的药物 Brahmer J, et al. J Clin Oncol [ 电子版早于印刷版发表 ] 3-4 级肝炎的治疗 [5] Bauml 医生 : 当患者的免疫介导不良反应中发生更高级别的肝炎时, 您会如何实施治疗呢? Kalman 医生 : 对于发生 3 级或 4 级不良事件的患者, 您需要认真考虑让这些患者住院治疗这些患者通常应接受静脉注射 (IV) 类固醇治疗 - 静脉注射甲基强的松龙, 剂量为每天 1 至 2 mg/kg, 或对于 4 级患者, 每天应用 2 mg/kg 的剂量胃肠病科医生或肝病科医生会诊会对这些患者有帮助胃肠病科医生或肝病科医生可以帮助确定, 是否存在导致不良反应的其他因素 Bauml 医生 : 在这种情况下, 这些患者可能需要停用免疫检查点抑制剂, 并且永远不能再次应用 Kalman 医生 : 这是很不幸的, 这就是为什么我们非常努力地寻找其他病因的原因所在, 如果患者的免疫介导性肝炎为 3 级或 4 级不良反应, 他们可能需要永久性禁用检查点抑制剂 3-4 级肝炎的治疗级别 3 4 肝炎永久停止检查点抑制剂治疗立即开始皮质类固醇治疗, 每天应用 1 到 2 mg/kg 甲基强的松龙或等效剂量的皮质类固醇每 1 至 2 天监测一次考虑对 AST/ALT >8 倍的正常上限值和 / 或总胆红素升高为正常上限值 3 倍的患者进行住院监测如果没有改善, 转诊到肝病科永久停止检查点抑制剂治疗每天使用 2 mg/kg 甲基强的松龙或其他等效剂量的皮质类固醇每天监测实验室检测结果考虑住院监测如果没有改善, 咨询肝病科当症状改善至 1 级时, 考虑在 4 至 6 周内剂量递减直至停用皮质类固醇如果需要, 考虑转入三级医疗单位治疗 Brahmer J, et al. J Clin Oncol [ 电子版早于印刷版发表 ]

8 发生免疫介导性肝炎患者的观察性研究 [7] Bauml 医生 : 最近有一项研究观察了免疫介导性肝炎患者查看这些研究很重要, 因为这是一个相对罕见的研究 2015 年至 2017 年间在法国进行的一项药物警戒注册性研究中,536 名患者接受了检查点抑制剂, 其中 19 名患者发生了 3 级或以上的急性肝损害在 16 名患者中,9 名患者接受抗 PD-1 或 PD-L 1 抑制剂治疗,7 名患者接受 CTLA-4 抑制剂治疗我们在这里看到的与其他研究不一致的结果是, 应用 CTLA-4 抑制剂时不良反应发生率更高, 原因是,PD-1/PD-L1 抑制剂的使用频率较高, 因此它们在本研究中的发病率大致相同不同药物的活检组织学特征存在差异抗 CTLA-4 药物表现为肉芽肿性肝炎, 而抗 PD-1/PD-L1 药物的特征为小叶性肝炎在这项研究中,6 名患者在没有接受任何类固醇治疗的情况下自行改善, 这提醒人们, 此类不良反应通常不需要干预治疗就可以缓解其中 7 名患者接受口服皮质类固醇激素治疗,2 名患者需要长期皮质类固醇激素治疗,1 名患者需要类固醇脉冲式给药并加入第二种免疫抑制剂发生免疫介导性肝炎患者的观察性研究在 2015 年至 2017 年间,536 名接受检查点抑制剂治疗的患者中有 19 名患者 (3.5%) 转诊至专科肝病中心治疗 3 级或以上的肝炎在 16 名患者中,9 名患者接受了抗 PD-1 或 PD-L1 治疗,7 名患者接受了抗 CTLA-4 治疗 ( 单药治疗或与抗 PD-1 联用 ) 6 名患者自行好转 7 名患者口服皮质类固醇 ( 每天 0.5 至 1 mg/kg) 2 名患者每天应用 0.2 mg/kg 的皮质类固醇维持治疗 1 名患者需要脉冲式治疗, 每天应用 2.5 mg/kg 的皮质类固醇并加入第二种免疫抑制药物 ( 霉酚酸酯 (mycophenolate mofetil)) De Martin E, et al. J Hepatol [ 电子版早于印刷版发表 ] 咨询胃肠病科医生 / 肝病科医生 [5] Bauml 医生 : 我们在什么时候应该联系肝病科医生? Kalman 医生 : 何时联系胃肠病科医生或肝病科医生没有严格限制如果存在基线肝脏检查异常, 请尽早让胃肠病科医生或肝病科医生参与治疗如果发生这些反应, 并且您认为这不是免疫介导性肝炎的典型症状, 应尽早咨询咨询胃肠病科医生 / 肝病科医生何时咨询胃肠病科医生或肝病科医生无严格限制肝功能检查异常, 但似乎并不是典型的免疫介导性肝炎的表现 3/4 级免疫介导性肝炎类固醇治疗后没有改善 Brahmer J, et al. J Clin Oncol [ 电子版早于印刷版发表 ]

9 类固醇难治性患者 [5,8] Bauml 医生 : 其中的一个问题是, 对于所有可能发生的不良反应, 我们通常的治疗方法是使用类固醇高剂量类固醇, 口服或静脉注射, 剂量为 1mg/ kg 这时, 鉴于肝脏吸收和代谢的问题, 静脉注射可能是重要的给药途径我们有时会用到的一个备选药物是英夫利昔单抗 (infliximab) 但在发生肝炎时, 它可能不是一个好的用药选择您能谈谈为什么吗? Kalman 医生 : 英夫利昔单抗是导致药物诱导性肝损害的一个众所周知的原因如果您访问 LiverTox 网站, 该药物被定为 A 级, 这意味着它是药物引起的肝损害的公认原因虽然它可用于其他的免疫介导的不良反应, 但就免疫介导性肝炎而言, 该药物并不是最好的选择 Bauml 医生 : 如果患者为类固醇难治性患者, 我们可以使用哪些治疗? 我们可以考虑哪些药物? 类固醇难治性患者避免应用英夫利昔单抗 (infliximab) [a] 虽然英夫利昔单抗常用于其他的类固醇难治性免疫介导不良反应患者, 但应该避免将英夫利昔单抗用于肝炎患者 LiverTox 网站将英夫利昔单抗定为 A 级 ( 临床上明显造成肝损害的确切因素 ) [b] 替代药物 [a] 免疫调节剂, 如霉酚酸酯和硫唑嘌呤请注意, 霉酚酸酯与结肠炎的发生相关联 a. Brahmer J, et al. J Clin Oncol [ 电子版早于印刷版发表 ]; b. LiverTox 网站 Kalman 医生 : 替代药物包括免疫调节剂, 如霉酚酸酯 (mycophenolate) 和硫唑嘌呤 (azathioprine) 请注意, 霉酚酸酯可能会导致结肠炎可能会出现这种情况, 如果发生结肠炎, 您必须确定这是与检查点抑制剂相关还是与其他因素相关也有使用他克莫司 (tacrolimus) 的一些病例报告再次治疗的总体安全性 [9] Bauml 医生 : 对于发生较低级别的免疫介导不良反应的患者而言, 一个重要的问题是, 我们是否可以为患者重新开始检查点抑制剂治疗这是一个悬而未决的问题 ASCO 2017 上有一篇摘要, 着重介绍了再次治疗的总体安全性研究人员发现, 发生过免疫介导不良反应并再次接受检查点抑制剂治疗的患者中, 有一半的患者发生了新的或复发性免疫介导不良反应, 但这些不良反应会因之前出现的免疫介导不良反应而异关节痛是非常常见的复发性不良反应相反, 肺炎的复发并不常见, 约有 33% 的患者复发研究人员还没有得到肝炎的复发率数据, 这可能是由于总体发病率下降所致这是一个尚待回答的重要问题此处的关键点是, 大多数患者的免疫介导不良反应恢复到 1 级或 1 级以下如果不及早治疗, 毒副作用可能会非常严重事实上, 该系列研究中的学术医疗中心在治疗免疫介导不良反应方面拥有丰富的经验,( 但仍有 )2 名患者死亡重要的是要记住, 这些毒副作用是真实发生的, 必须留意并及时治疗再次治疗的总体安全性在用 PD-1 或 PD-L1 抑制剂治疗肺癌的 482 名患者中,71 名患者由于发生免疫介导不良反应而推迟治疗,39 名患者之后应用 PD-1 或 PD-L1 抑制剂再次进行治疗一半患者发生新的或复发性免疫介导不良反应 (39 名患者中的 19 名患者 ) 复发性不良反应中关节痛最为常见 (80%), 肺炎最为少见 (33%) 肝炎未见报道绝大多数病例恢复至 1 级 (19 名患者中的 17 名 ), 但有 2 名患者死亡 Santini FC, et al. J Clin Oncol. 2017;35. Abstract Kalman 医生 : 完全同意

10 肝炎患者重新开始检查点抑制剂治疗 [5,10,11] Bauml 医生 : 是否有任何探索性方法来降低肝脏特异性免疫介导不良反应的复发率? Kalman 医生 : 有一个病例报告联合应用了布地奈德 (budesonide) 和熊去氧胆酸 (ursodiol), 试图降低免疫介导性肝炎的发生风险应用布地奈德的好处在于, 该药物具有较高的首过代谢效应, 所以不会出现应用类固醇时发生的全身性副作用, 比如在应用强的松时发生的副作用该药物不能用于肝硬化患者假设, 如果您正在考虑重新使用检查点抑制剂, 并且患者发生了与检查点抑制剂相关的重度的免疫介导性肝炎, 则可考虑联合使用布地奈德和熊去氧胆酸 Bauml 医生 : 准备重新治疗时必须要考虑的一件事是, 所有的数据都表明, 当患者发生免疫介导不良反应时, 应该 ( 首先 ) 治疗不良反应即使停止 ( 检查点抑制剂 ) 治疗, 结局也相当好实际上, 来自肺癌治疗领域的一些数据发现, 发生免疫介导不良反应的患者更可能会受益于检查点抑制剂治疗, 即使是停止治疗后也是如此该研究已经发表虽然我们对这些药物的疗效感到兴奋, 但我们希望让患者继续治疗, 但有时, 停止治疗是合适的选择肝炎患者重新开始检查点抑制剂治疗 3/4 级肝炎患者不应该重新开始检查点抑制剂治疗 [a] 对 2 名患有转移性黑色素瘤并且在联合治疗后发生 3 级免疫介导性肝炎的患者进行的一项病例研究, 调查了应用布地奈德 ( 一种直接作用于肝脏的局部类固醇 ) N- 乙酰半胱氨酸和熊脱氧胆酸后重新开始检查点抑制剂治疗的可能性 [b] 必须强调的是, 必须治疗免疫介导的不良反应, 并且可以安全地停止检查点抑制剂治疗, 停止治疗似乎不会影响结局 [c] a. Brahmer J, et al. J Clin Oncol [ 电子版早于印刷版发表 ]; b. Ziemer M, et al. J Hepatol. 2017;66: ; c. Schadendorf D, et al. J Clin Oncol 2017;35: 在我之前引用的药物警戒注册研究中,3 名患者已经重新开始免疫治疗, 与我们在 ASCO 摘要中看到的一致,1 名患者死于肿瘤恶化, 但死亡与免疫介导不良反应无关 ;1 名患者出现肝酶非常轻微的升高 ;1 名患者无肝复发这与我们看到的一致, 即如果患者重新开始免疫治疗, 有时会发生免疫介导不良反应, 但这不应该成为完全停止免疫治疗的理由正如您所提到的那样, 非常重要的是, 鉴于毒副作用可危及生命, 切勿为严重肝损害的患者重新开始免疫治疗对于那些介于两者之间的患者, 使用布地奈德和熊去氧胆酸之类是很有意思的理论, 需要在将来的研究中进行探索肝细胞癌患者应用 PD-1 抑制剂 [12] Bauml 医生 : 我认为这其中有一件事会变得非常复杂, 那就是在观察 PD-1 抑制剂疗效的最初的研究中, 患有肝病的患者 - 特别是丙型肝炎乙型肝炎和肝硬化患者 - 被排除在所有临床试验之外但目前, 已批准将 PD-1 抑制剂用于肝细胞癌患者的治疗您认为, 这将对这些疾病的治疗产生怎样的影响呢? Kalman 医生 : 首先, 肝病学界对应用纳武单抗 (nivolumab) 治疗肝细胞癌的热情非常高, 目前该药物是二线治疗药物然而, 我们可能会看到更多的肝脏相关不良反应的发生, 因为我们将要治疗更多的存在基线肝损害的患者您知道, 大多数肝细胞癌患者患有慢性肝病或肝硬化这将在未来几年间我们需要更多地研究的一个领域在肝细胞癌患者中应用 PD-1 抑制剂应用 PD-1 抑制剂进行的最初的研究中排除了肝病患者目前,PD-1 抑制剂纳武单抗 (nivolumab) 被批准用于先前接受索拉非尼 (sorafenib) 治疗的晚期肝细胞癌患者的治疗由于可能有更多的存在基线肝损害的患者, 预测可能会发生更多的肝脏相关性不良反应, 但迄今为止, 毒副作用都是可以治疗的在肝细胞癌患者中进行的纳武单抗 (nivolumab)2 期试验 (n=48) AST 升高 : 所有级别 21%;3/4 级 10% ALT 升高 : 所有级别 15%;3/4 级 6% 未来几年中将会得到更多的数据 El-Khoueiry AB, et al. Lancet. 2017;389:

11 Bauml 医生 : 在纳武单抗治疗肝细胞癌的临床试验中所见的毒副作用是可以控制的, 这是令人安慰的结果是的, 我们担心毒副作用的发生风险会提高, 但并没有高到不能使用药物的程度结束语 Bauml 医生 : 正如我们今天所讨论的, 应用免疫检查点抑制剂时可发生免疫介导性肝炎我们必须对使用这些药物的患者保持警惕, 以在肝炎进展到更严重的等级之前识别出肝炎, 这样, 我们就能够安全地治疗肝炎并继续治疗患者的侵袭性恶性肿瘤好消息是, 大多数免疫介导性肝炎具有一定自限性, 治疗结局通常良好结束语应用免疫检查点抑制剂时可发生免疫介导性肝炎保持警惕并常规监测患者非常重要感谢 Kalman 医生参加本次活动谢谢感谢您参加本次活动感谢您参加本次活动

12 缩写 ACG = 美国胃肠病学会 AE = 不良反应 ALT = 丙氨酸转氨酶 AST = 天冬氨酸转氨酶 CTLA-4 = 细胞毒性 T 细胞相关抗原 4 EBV = EB 病毒 FDA = 美国食品和药物管理局 GGT = γ 谷氨酰转移酶 HCC= 肝细胞癌 HPV = 人乳头瘤病毒 imae = 免疫介导的不良反应 IV = 静脉内 LFT = 肝功能检测 NIH = 美国国立卫生研究院 NSCLC = 非小细胞肺癌 PD-1 = 程序性细胞死亡受体 -1 PD-L1 = 程序性细胞死亡配体 -1 TB = 总胆红素 ULN = 正常上限参考文献 1. Postow MA, Sidlow R, Hellmann MD. Immune-related adverse events associated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med. 2018;378: Haanen J, Carbonnel F, Robert C, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017;28:iv119-iv Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD, et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Hepatology. 2010;51: Kwo PY, Cohen SM, Lim JK. ACG clinical guideline: Evaluation of abnormal liver chemistries. Am J Gastroenterol. 2017;112: Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider B, et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol doi: /jco [Epub ahead of print]. 6. Puzanov I, Diab A, Abdallah K, et al. Managing toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: Consensus recommendations from the Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Toxicity Management Working Group. J Immunother Cancer. 2017;5: De Martin E, Michot JM, Papouin B, et al. Liver injury from cancer immunotherapy using monoclonal immune checkpoint inhibitors. J Hepatol doi: /j.jhep [Epub ahead of print]. 8. National Institutes of Health. LiverTox: Clinical and research information on drug-induced liver injury. htm. Accessed April 12, Santini FC, Rizvi H, Wilkins O, et al. Safety of retreatment with immunotherapy after immune-related toxicity in patients with lung cancers treated with anti-pd(l)-1 therapy. [ASCO abstract 9012]. J Clin Oncol. 2017;35(suppl). 10. Ziemer M, Koukoulioti E, Beyer S, et al. Managing immune checkpoint-inhibitor-induced severe autoimmune-like hepatitis by liver-directed topical steroids. J Hepatol. 2017;66: Schadendorf D, Wolchok JD, Hodi FS, et al. Efficacy and safety outcomes in patients with advanced melanoma who discontinued treatment with nivolumab and ipilimumab because of adverse events: a pooled analysis of randomized phase II and III trials. J Clin Oncol. 2017;34: El-Khoueiry AB, Sangro B, Yau T, et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, noncomparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet. 2017;389:

13 免责声明本文档仅用于教学目的阅读本文档内容并不会获得继续医学教育 (CME) 学分欲参与本次活动, 请访问 commentary/liver-adverse-events 如有关于本次活动内容方面的问题, 请发送电子邮件给本次教育活动的提供方若需技术支持, 请联系以上介绍的教育活动可能涉及基于病例的模拟场景在这些场景中描述的患者都是虚构的, 与任何实际的患者没有关联, 也不应推断存在此种关联这里给出的材料并不一定代表 Medscape, LLC 或者那些在 medscape.org 网站上支持教育立项的公司的观点这些信息可能讨论尚未获得美国食品药品管理局批准的治疗性产品以及已获批产品的超说明书用药使用任何被讨论的治疗性产品前, 请咨询合格的医疗保健专业人员阅读这些材料的医疗保健专业人员在治疗患者或者使用本教育活动中描述的任何治疗前, 应当确认所有的信息和数据 Medscape Education 2018 Medscape, LLC

肝脏病学中文版第 5 卷第 3 期 MANNS ET AL. 107 表 2. 国际自身免疫性肝炎小组的诊断标准特征明确的肝组织学中度或重度的界面性肝炎, 伴或不伴小叶性肝炎或中央区 - 汇

肝脏病学中文版第 5 卷第 3 期 MANNS ET AL. 107 表 2. 国际自身免疫性肝炎小组的诊断标准特征明确的肝组织学中度或重度的界面性肝炎, 伴或不伴小叶性肝炎或中央区 - 汇 AASLD 实践指南自身免疫性肝炎的诊断与治疗 Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis Michael P. Manns, Albert J. Czaja, James D. Gorham, et al. HEPATOLOGY 2010;51:2193-2213 李俊摘译王贵强审校 2010 年