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虔皮
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胆汁淤积性肝病绍兴市第六人民医院费迎明一胆汁淤积概念的变迁 1930 年, 对一些黄疸肝炎病人提出毛细胆管炎性黄疸的诊断, 并称之为胆汁淤积性 1937 年, 对一些黄疸持续不退但无胆管内梗阻的肝炎诊断为毛细胆管炎性肝炎, 归因为大小胆管和微胆管的阻塞 1970 年, 对无阻塞无炎症的黄疸, 如药物引起的肝内阻塞, 提出了胆汁淤积的概念, 认为是胆汁形成后胆汁流动受阻,

1 胆汁淤积性肝病绍兴市第六人民医院费迎明一胆汁淤积概念的变迁 1930 年, 对一些黄疸肝炎病人提出毛细胆管炎性黄疸的诊断, 并称之为胆汁淤积性 1937 年, 对一些黄疸持续不退但无胆管内梗阻的肝炎诊断为毛细胆管炎性肝炎, 归因为大小胆管和微胆管的阻塞 1970 年, 对无阻塞无炎症的黄疸, 如药物引起的肝内阻塞, 提出了胆汁淤积的概念, 认为是胆汁形成后胆汁流动受阻, 一是肝外结石等原因的机械梗阻, 二是肝内的, 在毛细胆管水平的机械的或功能性的障碍目前胆汁淤积的概念在肝脏及胆道疾病 3~11 版中, 都将胆汁淤积定义为正常胆汁不能到达十二指肠在 12 版中才定义为胆汁淤积是胆汁生成障碍及流动停止或受抑, 胆汁成分在肝细胞和胆管系统积聚临床以瘙痒黄疸 ALP 增高为特征,r-GT 常升高也可不高, 血清胆固醇也会增高原因可以是肝内或肝外的二胆汁淤积的发生机制胆汁淤积的分类肝细胞性胆汁淤积 : 肝细胞内胆汁形成的功能性缺陷所致转动蛋白的表达和功能下降, 膜流动性改变, 细胞骨架损伤, 紧密连接损伤胆管性胆汁淤积 : 小胆管或胆管内胆汁分泌或流动的障碍所致胆汁淤积肝内胆汁淤积肝细胞性胆汁淤积胆管性胆汁淤积急性慢性肝外胆汁淤积 ( 肝外胆管梗阻 )

2 肝内和肝外胆汁淤积 Liver Intrahepatic Extrahepatic 三胆汁淤积的原因 Common bile duct Duodenum GP 肝硬化婴儿期胆汁郁积综合征药物和激素手术系统性感染良性复发性胆汁郁积肝炎病毒性自身免疫性酒精性肝内胆汁淤积炎性浸润淀粉样变淋巴样变原虫样变肝内小胆管病变原发性胆汁性肝硬化原发性硬化性胆管炎排异反应宿主抗移植性疾病肠外营养妊娠四胆汁淤积的临床特征主要临床表现 : 1 黄疸和高胆红素血症, 血清结合胆红素增高 2 血清胆汁酸增高 3 血清 ALP r-gt 增高 4 高脂血症 5 肝铜增加, 血铜正常 6 瘙痒 7 粪便颜色变浅四胆汁淤积的临床特征继发临床表现 : 1 脂肪吸收障碍, 脂肪泻 2 骨病 : 骨质疏松 3 维生素 E K 缺乏 A 遗传性胆汁淤积性肝病

3 ( 一 ) 进行性家族性肝内胆汁淤积进行性家族性肝内胆汁淤积症 (progressive familial intrahepatic cholestasis,pfic) 是一组异质性的常染色体隐性遗传病, 表现为新生儿期或 l 岁内肝细胞性胆汁淤积, 在儿童期或青春期可因肝衰竭致死 PFIC 分为 3 型其中 PFIC-l 型最早由 Clayton 等于 1965 年在阿米什 (Amish) 宗族中报道, 当时被称为 Byler 病之后又将没有阿米什血统但类似 Byler 病临床表现的病例称为 Byler 综合征, 现认为实乃 PFIC-2 型 1996 年 Deleuze 等率先识别了 PFIC-3 型造成的儿童胆汁淤积 PFIC-l 型是由 ATP8B1 基因突变影响了 FIC1(familial intrahepatie cholestasis 1) 蛋白所致 ATP8B1 位于常染色体 18q21-22, 编码 P 型 ATP 酶 -FIC1 FIC1 蛋白位于肝细胞毛细胆管膜, 但在肝内却主要由胆管细胞表达 ATP8B1 基因在多种器官表达, 包括肝胰肾和小肠, 其中表达最多的是小肠因此 ATP8B1 基因突变干扰胆盐的肠肝循环, 导致了一些患儿出现慢性腹泻 PFIC-2 型是由 ABCBII 基因突变影响了 BSEP 蛋白所致 ABCBII 基因位于常染色体 2q24, 编码 BSEP 蛋白 BSEP 是肝细胞毛细胆管膜胆盐转运蛋白,BSEP 蛋白缺陷致胆盐分泌降低, 胆流减少, 从而使得肝细胞内胆盐积聚, 造成严重损伤 PFIC-3 型是由 ABCB4 基因突变影响了多耐药糖蛋白 3(MDR3) 所致 ABCB4 基因位于常染色体 7q21 区域, 编码 MDR3 糖蛋白 MDR3 糖蛋白主要在肝细胞毛细胆管膜表达, 其功能产物磷脂酰胆碱转出酶 (floppase) 调节磷脂从双分子层内向外移动, 是磷脂转运器 PFIC-3 型患者肝损伤机制是胆汁中缺乏磷脂胆汁缺乏磷脂造成微粒不稳定, 促进胆固醇结晶, 胆汁结石形成性增加, 并进一步阻塞小胆道 PFIC 是罕见病, 估计新生儿发病率约 1/5 万 ~1/10 万之间, 占儿童胆汁淤积原因的 10%~15%, 占儿童肝移植的 10%~15% 2/3 的 PFIC 病例是 PFIC-1 PFIC-2, 其余 1/3 病例是 PFIC-3 所有类型 PFIC 均呈世界性分布, 无性别差异临床表现 : 胆汁淤积是 PFIC 的主要临床征象, 表现为突出的和特征性瘙痒, 与黄疸程度一致, 并具有反复发作性的高直接胆红素血症 PFIC-l 患儿 : 表现为典型的新生儿胆汁淤积, 可反复发作, 病程晚期呈持久性常有肝外表现 ( 身高矮小感音神经性耳聋水样腹泻胰腺炎汗液氯化物高浓度和肝脂肪变性 ) PFIC-2: 初始表现更重, 进展更快患儿在新生儿期黄疸即呈持久性, 一年内迅速发生肝衰竭, 甚至肝癌常无肝外表现 PFIC-3: 胆汁淤积呈慢性和进行性, 极少在新生儿期出现胆汁淤积, 约 1/3 患者胆汁淤积出现在一岁内, 其他的多在生后几年乃至成人才出现相应表现成人或青春期患者因肝硬化门脉高压可发生胃肠出血瘙痒常较轻, 半数患者肝移植平均年龄是 7.5 岁, 目前尚无发生肝癌的病例报道

4 血清 r-gt 血清胆固醇胆汁酸 ALT AFP PFIC-1 PFIC-2 PFIC-3 正常正常正常正常正常对有胆汁淤积病史的儿童, 除外其他原因 ( 胆道闭锁 Alagille 综合征 al 抗胰蛋白酶缺乏症囊性纤维化硬化性胆管炎和肝外胆道阻塞 ) PFIC 患者通常须行 : 肝脏 B 超, 肝组织学检查, 胆道造影, 采用 MDR3 和 BSEP 抗体行肝组织学免疫染色, 电镜检查, 胆囊胆汁或纯胆总管胆汁分析, 专用的遗传性胆汁淤积测序芯片, 基因分型病理活检毛细胆管胆汁淤积和门脉周围肝细胞化生, 但无胆管增生肝组织结构紊乱更重, 炎症程度较高, 有小叶及门脉纤维化肝细胞坏死更明显门脉纤维化和胆管增生, 混合性炎症浸润晚期病例, 广泛门脉纤维化. 出现典型胆汁性肝硬化特征多数门脉系统可见小叶内胆管, 无胆管周围纤维化及胆道上皮损伤治疗 : UDCA 是所有类型 PFIC 患儿的初始治疗选择, 其他药物, 如苯扎贝特和 S- 腺苷蛋氨酸的疗效尚待进一步验证外科胆汁分流术, 鼻胆道引流上述治疗失败后肝移植乃惟一有效治疗措施然而, 部分 PFIC-1 患儿肝外表现, 如腹泻肝脂肪变性和身高矮小在成功胆汁分流术后或肝移植后非但不改善反而恶化肝移植后恢复了胆盐分泌, 慢性腹泻由此可能变得极其顽固, 常伴严重的肝脂肪变性和, 或脂肪性肝炎, 进而逐渐发展至肝硬化, 甚至需要再次肝移植预后 : 所有类型的 PFIC 如果不经治疗在儿童时期就将是致命理论上 PFIC -3 患者易患胆石病药物性胆汁淤积和 ICP 故 PFIC-3 女性患者妊娠时绝不能停止 UDCA 治疗 BSEP 缺陷患者, 是肝胆恶性病变的高危人群 (15% 发生肝癌或胆管癌 ), 对 PFIC-2 患儿应密切监测 AFP 及肝脏超声检查 ( 二 ) 良性复发性肝内胆汁淤积 (BRIC) ( 三 )Dubin-Johnson 综合症 BRIC(benign recurrent intrabepatic cholestasis ), 是种罕见的隐性遗传病, 基因缺陷在 18 号染色体, 1959 年首先报道通常在幼年发病, 男女发病无差别, 确诊年龄在 18 月 ~59 岁临床特征是数年内 (2~24 月, 通常 3 月 ) 反复发作又无可解释的胆汁淤积, 期间有很长的无症状期 ( 最长 30 年 ) 症状有不适纳差伴有恶心腹泻上腹痛, 随后出现黄疸瘙痒患者的亲属可有此病, 孕妇患者在妊娠期也可反复发作胆汁淤积可有血沉血清结合胆红素 ALP 增高, 血清胆汁酸增高明显, 约 20% 病人 r-gt 正常肝穿见小叶中心胆汁淤积, 不伴有肝内或胆管的损伤治疗 : 熊去氧胆酸 Dubin-Johnson 综合征又称为慢性特发性黄疸, 为遗传性结合胆红素增高 I 型,1954 年 Dubin 等首先报告临床特点为长期性或间歇性黄疸属常染色体隐性遗传性疾病, 由于 MRP2 基因变异所致一家可多人发病, 常见于青年人由于毛细胆管对有机阴离子的转运障碍, 致使结合胆红素从肝细胞向毛细胆管的运转发生障碍, 结果使结合胆红素反流入血, 血结合胆红素水平增高, 病人出现黄疸

血清结合胆红素轻 - 中度增高, 尿胆红素阳性 ; 4. 溴磺太钠试验 45 分钟时正常或稍高,120 分钟时潴留显著, 呈双峰曲线其他肝功能试验基本正常 ; 5.

尿中粪卟琳排泄障碍应与 Gilbert 综合征肝炎梗阻性黄疸, 溶血性黄疸等相鉴别治疗 : 大多预后良好, 无需特殊治疗黄疸较深时可加用苯巴比妥口服, 有助于血胆红素的降低避免黄疸加重的诱因如过度疲劳

肾等 ), 发病原因为 JAG1 基因变异所致一半以上患者在出生 3 月内发病, 黄疸为间歇性, 瘙痒常持续性, 肝大, 高胆红素血症, 可见黄色瘤肝穿见胆汁淤积伴小叶内胆管发育不良大多数患者预后良好,

5 诊断依据 :1. 青少年发病, 常有家族史 ; 2. 可无明显症状 ; 慢性反复发作性轻中度黄疸尿色深黄右上腹不适或隐痛乏力食欲不振恶心呕吐 ; 肝脾轻微肿大和压痛, 饮酒饥饿过劳感染或妊娠时加重 ;3. 血清结合胆红素轻 - 中度增高, 尿胆红素阳性 ; 4. 溴磺太钠试验 45 分钟时正常或稍高,120 分钟时潴留显著, 呈双峰曲线其他肝功能试验基本正常 ; 5. 口服胆囊造影不显影, 静脉胆管造影可显影, 无肝内外胆管梗阻 ; 6. 肝组织色深呈绿或黑褐色, 肝实质细胞内有明显的脂褐素颗粒 ; 7. 尿中粪卟琳排泄障碍应与 Gilbert 综合征肝炎梗阻性黄疸, 溶血性黄疸等相鉴别治疗 : 大多预后良好, 无需特殊治疗黄疸较深时可加用苯巴比妥口服, 有助于血胆红素的降低避免黄疸加重的诱因如过度疲劳饮酒感染妊娠及口服避孕药等 ( 四 )Alagille 综合症 Alagille 综合征 ( 先天性肝内胆管发育不良综合征 ) 的特征是肝内胆管的缺失导致慢性肝内胆汁淤积, 同时伴有肝外表现 ( 心骨骼眼肾等 ), 发病原因为 JAG1 基因变异所致一半以上患者在出生 3 月内发病, 黄疸为间歇性, 瘙痒常持续性, 肝大, 高胆红素血症, 可见黄色瘤肝穿见胆汁淤积伴小叶内胆管发育不良大多数患者预后良好, 黄疸在 5 岁时消失仅 10% 患者发展至肝硬化和门脉高压具有下列三项或三项以上者可诊断为本病 : 肝内胆管发育不全, 周围肺动脉狭窄, 典型的面部特征, 脊柱前弓分裂, 直系亲属中有一人以上患 Alagille 综合征本征应与婴幼儿期其它胆汁淤积性疾病相鉴别治疗 : 熊去氧胆酸可降低血清胆固醇和肝酶, 改善瘙痒 ( 一 ) 原发性胆汁性肝硬化 (PBC( PBC) Liver Destruction of small bile ducts B 获得性胆汁淤积性肝病 Common bile duct Duodenum G

6 PBC的临床表现乏力皮肤瘙痒黄疸色素沉着肝脏肿大脾脏肿大黄色瘤无症状常与PBC共存的自身免疫性疾病干燥综合征关节炎/关节病硬皮病及其变形甲状腺疾病扁平台癣 5 肾小管性酸中毒 60 乳腺癌危险性升高4倍 Kaplowitz N. Liver and Biliary Diseases. 2nd ed. Willims & Wilkins pp

PBC- 肝内胆汁淤积的生化表现 ALT/AST 轻度升高 AKP/rGT 显著升高胆红素早期不高中晚期升高胆固醇早期升高, 晚期可降低胆汁酸升高自身抗体 PBC 的免疫学异常阳性率 AMA/AMA-M2 M2 96% RF 70% SMA 66% 甲状腺特异抗体 41% ANA 23% 抗 DNA 抗体

慢性进行性非化脓性破坏性胆管炎主要累及中小胆管 PBC 的病理变化特点小叶间胆管变性坏死, 基底膜破坏, 淋巴细胞, 浆细胞浸润聚集形成滤泡, 上皮样肉芽肿形成小叶间胆管减少或消失, 细小胆管增生胆汁酸淤积 (cholate stasis) 致肝细胞羽毛状变性 (feathery

7 PBC- 肝内胆汁淤积的生化表现 ALT/AST 轻度升高 AKP/rGT 显著升高胆红素早期不高中晚期升高胆固醇早期升高, 晚期可降低胆汁酸升高自身抗体 PBC 的免疫学异常阳性率 AMA/AMA-M2 M2 96% RF 70% SMA 66% 甲状腺特异抗体 41% ANA 23% 抗 DNA 抗体 22% Kaplowitz N. Liver and Biliary Diseases. 2nd ed. Willims & Wilkins. 1996;pp 慢性进行性非化脓性破坏性胆管炎主要累及中小胆管 PBC 的病理变化特点小叶间胆管变性坏死, 基底膜破坏, 淋巴细胞, 浆细胞浸润聚集形成滤泡, 上皮样肉芽肿形成小叶间胆管减少或消失, 细小胆管增生胆汁酸淤积 (cholate stasis) 致肝细胞羽毛状变性 (feathery degeneration) 胆红素淤积 (bilirubinostasis) 所致的色素沉着肝纤维化和肝硬化病理分期 I 期 ( 非化脓性破坏性胆管炎期 ): 汇管区炎症, 胆管周围有淋巴单核细胞浸润, 小叶间胆管破坏 II 期 ( 胆管增生期 ): 汇管区周围炎症, 胆管增殖, 闭塞, 肉芽肿形成, 肝细胞出现碎片样坏死 III 期 ( 纤维化期或肝硬化前期 ): 碎屑样桥接样坏死, 纤维间隔形成, 瘀胆 IV 期 ( 肝硬化期 ): 肝脏呈大小不等的再生结节, 汇管区胆管消失

PBC 自然病程经过无症状阶段疾病进展阶段失代偿肝硬化阶段 6~10 年 6~10 年 6~10 年 GGT,ALP 乏力, 搔痒, 黄疸明显黄疸 AMA M2 ALT, 胆汁酸门脉高压胆管炎碎屑样坏死硬化结节胆管减少胆管减少闭塞肝硬化纤维间隔形成 PBC 的治疗对症治疗搔痒的治疗消胆胺 (cholestyramine): 4g 开始 ( 最大 24g/ 天 )

9 PBC 自然病程经过无症状阶段疾病进展阶段失代偿肝硬化阶段 6~10 年 6~10 年 6~10 年 GGT,ALP 乏力, 搔痒, 黄疸明显黄疸 AMA M2 ALT, 胆汁酸门脉高压胆管炎碎屑样坏死硬化结节胆管减少胆管减少闭塞肝硬化纤维间隔形成 PBC 的治疗对症治疗搔痒的治疗消胆胺 (cholestyramine): 4g 开始 ( 最大 24g/ 天 ) 利福平 : 150mg, Bid (10mg/kg/day) 苯巴比妥钠 :60mg, Qn 阿片受体拮抗剂 : 纳络酮 (naloxone) 血浆置换保肝治疗甘草甜素制剂抗自由基治疗抗纤维化治疗维生素 C 维生素 E 丹参制剂其他有关药物并发症治疗门脉高压骨质疏松 : 维生素 D(1000IU/d) 和钙剂 (1.5g/d) 激素替代疗法 (HRT) 脂溶性维生素补充 PBC 的治疗

药物 (medicine) 皮质激素 (corticosteroids) 硫唑嘌呤 (azothioprine) 环孢素 (cyclosporine A) D- 青霉胺 (penicillamine) 甲氨喋呤 (Methotrexate) 秋水仙素

definite Schiff s Disease of the Liver, 8th ed, Philadelphia:Lippincott-Raven,1999:684 side effect + ± ++ ++ + 0 0 ++ 0 UDCA 治疗 4

A, et al. J Hepatol 2000; 32:561-6. 6. Poupan RE, et al.

10 药物 (medicine) 皮质激素 (corticosteroids) 硫唑嘌呤 (azothioprine) 环孢素 (cyclosporine A) D- 青霉胺 (penicillamine) 甲氨喋呤 (Methotrexate) 秋水仙素 (cochicine) 马洛替脂 (malotilate) 沙利度胺 (Thalidomide) 熊去氧胆酸 (UDCA) PBC 的药物治疗 efficacy probale minimal no no in trial minimal no no definite Schiff s Disease of the Liver, 8th ed, Philadelphia:Lippincott-Raven,1999:684 side effect + ± UDCA 治疗 4 年改善 PBC 的生化指标 UDCA 延长 PBC 病人的生存期 U/L Before After 存活概率 % 0 ALP rgt ALP rgt UDCA Placebo n=99 n=93 Pares A, et al. J Hepatol 2000; 32: Poupan RE, et al. Gastroenterology 1997; 113:884 UDCA 降低 PBC 的死亡率 UDCA 联合布地奈德联合治疗 PBC UDCA 单一治疗 (n = 24) ALP 下降 UDCA + 布地奈德 (n = 26) Poupan RE, et al. N Engl J Med 1994; 330: 月 Leuschner et al., Gastroenterology 1999; 117:918 Be 07-06

(PSC) 男性胆汁淤积表现自身抗体 :ANCA B 超 : 肝内外胆管狭窄, 闭塞 ERCP 发现肝内外胆道闭塞, 串珠样改变病理 : 汇管区炎性细胞浸润, 界面性肝炎, 洋葱样纤维化, 胆管闭塞和消失相关病因和发病机理遗传 : 一家三同胞发病 ; 与 HLA B8 和 DR3 关系密切 ;

11 肝移植治疗终末期 PBC 晚期和进展性 PBC 需要进行肝移植血清胆红素超过 144 mm mol/l (8.5mg/d), 肝功能失代偿性者 ( 如食管静脉曲张出血, 顽固性腹水和肝性脑病等 ), 均应考虑肝移植治疗 PBC 患者肝移植术后 1 年生存率达 90%,3~5 年生存率为 60%~70% 术后复发率为 15% ( 二 ) 原发性硬化性胆管炎 Primary Sclerosing Cholangitis (PSC) 男性胆汁淤积表现自身抗体 :ANCA B 超 : 肝内外胆管狭窄, 闭塞 ERCP 发现肝内外胆道闭塞, 串珠样改变病理 : 汇管区炎性细胞浸润, 界面性肝炎, 洋葱样纤维化, 胆管闭塞和消失相关病因和发病机理遗传 : 一家三同胞发病 ; 与 HLA B8 和 DR3 关系密切 ; HLA DR2 的阳性率 (69%) 明显高于正常人的 DR2(34%) 免疫因素 : 胆管上皮细胞可能是免疫应答的靶细胞感染因素 : 细菌感染或其毒素? 更多资料持否定意见某些病毒 ( 如 CMV) 可以侵犯肝内胆管, 但病理改变不同于 PSC PSC 病理原发性硬化性胆管炎 (PSC) 早期 : 胆管炎症, 增殖后期 : 胆管梗阻, 闭塞胆汁淤积肝硬化 Liver Common bile duct Duodenum Obliterative fibrosis of bile ducts G

PSC 的 ERCP 改变 Diffuse inflammation and fibrosis of extrahepatic bile ducts with and without intrahepatic biliary disease ANCA:

60%~80% 伴有溃疡性结肠炎 UC PSC UC: ~4% PSC PSC: ~80% UC PBC 抗体 ERCP MRCP Anti-nuclear antibody (ANA) 7 77% Anti-smooth muscle antibody (ASMA) 13

(RF) 15% Antimitochondrial antibody 0-10% PSC 的诊断主要依据临床症状和体征病史 ( 乏力瘙痒黄疸肝脾肿大及炎性肠病的表现 ) 血清生化改变 ( 碱性磷酸酶升高 ) 胆管造影上有硬化性胆管炎的典型改变 (

12 PSC 的 ERCP 改变 Diffuse inflammation and fibrosis of extrahepatic bile ducts with and without intrahepatic biliary disease ANCA: nonspecific Absence of biliary cholelithiasis biliary tract surgery cholangiocarcinoma PSC 临床表现黄疸 ALP,GGT 升高自身抗体阳性 :panca(60~90%) 60%~80% 伴有溃疡性结肠炎 UC PSC UC: ~4% PSC PSC: ~80% UC PBC 抗体 ERCP MRCP Anti-nuclear antibody (ANA) 7 77% Anti-smooth muscle antibody (ASMA) 13 20% Anti-endothelial cell antibody (AECA) 35% Anti-cardiolipin antibody 4 66% Thyroperoxidase 7 16% Thyroglobulin 4% Rheumatoid factor (RF) 15% Antimitochondrial antibody 0-10% PSC 的诊断主要依据临床症状和体征病史 ( 乏力瘙痒黄疸肝脾肿大及炎性肠病的表现 ) 血清生化改变 ( 碱性磷酸酶升高 ) 胆管造影上有硬化性胆管炎的典型改变 ( 肝内外胆管狭窄与扩张相间而呈串珠状改变 ) 除外其它引起硬化性胆管炎的病因 ( 其它胆系肿瘤结石创伤手术史先天性胆管发育异常 ) PSC 的治疗内科治疗 : 免疫抑制剂? UCDA:20mg/kg/d 内镜及介入治疗内镜下扩张经乳头放置胆管内支撑管胰胆管引流胆道清洗经皮肝穿扩张胆管或置管等外科手术 : 肝移植

( 三 ) 妊娠期肝内胆汁淤积症 ICP(Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy,) 是一种妊娠期特殊疾病, 多发生在妊娠晚期, 临床上以皮肤瘙痒黄疸和胆汁淤积为特征, 早产率及围产儿死亡率高, 其发病病因尚不清楚, 可能与雌激素遗传及环境等因素有关妊娠期胎盘合成和分泌大量雌性激素和孕激素以及各方面负荷增大, 造成体内胆汁排泄的障碍皮肤瘙痒为首发症状,

13 ( 三 ) 妊娠期肝内胆汁淤积症 ICP(Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy,) 是一种妊娠期特殊疾病, 多发生在妊娠晚期, 临床上以皮肤瘙痒黄疸和胆汁淤积为特征, 早产率及围产儿死亡率高, 其发病病因尚不清楚, 可能与雌激素遗传及环境等因素有关妊娠期胎盘合成和分泌大量雌性激素和孕激素以及各方面负荷增大, 造成体内胆汁排泄的障碍皮肤瘙痒为首发症状, 多于妊娠中晚期, 亦可早至妊娠第 6 周, 瘙痒多位于腹部及四肢, 尤以手脚掌为重, 严重者可波及全身, 夜间和清晨为重, 分娩后很快消退严重时可伴黄疸终止妊娠后多数患者在 2~7 天内瘙痒症状减轻或消失 FGR 早产胎儿窘迫死胎死产新生儿死亡 ICP 对母子的影响 ICP 诊断对 ICP 的诊断, 具体可按以下标准 :1 妊娠中晚期出现以皮肤瘙痒为主的症状和黄疸, 无明显 ;2 肝功能异常, 主要是血清 ALT 的轻度升高, 超过 200 单位以上者较少 ;3 可以伴有轻度黄值, 血清胆红素约在 1.1~5mg/dl;4 患者 ~ 般情况良好, 无明显消化道症状, 虚弱及其他疾病症状 ;5 一旦分娩, 瘙痒迅速消退, 肝功能亦迅速恢复正常 ;6 血清总胆汁酸增高血清总胆汁酸增高升高排除其他肝脏疾病, 如妊娠合并病毒性肝炎疾病严重程度判断黄疸血清甘胆酸 / 总胆汁酸水平血清胆红素转氨酶病程胎动胎儿监护羊水粪染胎儿 EPO 水平复发性 ICP ICP 合并高血压双胎妊娠糖尿病 ICP 的处理方法药物治疗产科处理改善妊娠结局降低围产儿死亡率

14 产科处理治疗目标是缓解瘙痒症状, 降低血胆酸浓度, 改善肝功能可服用消胆胺苯巴比妥或地塞米松等药物, 中药茵陈汤加减也有较好治疗效果, 维生素 K 可用于预防产后出血还需注意休息, 取左侧卧位以增加胎盘血流量妊娠达到 37 孕周后, 应及时予以终止妊娠, 以免在延长孕期过程中, 发生胎儿宫内猝死的严重后果 1. 高危门诊随访 2. 加强胎儿监护 3. 适时终止妊娠 4. 加强新生儿监护 5. 预防产后出血 ( 四 ) 病毒性肝炎引起的胆汁淤积胆汁淤积型肝炎胆淤的可能机制肝炎病毒及其他病毒如巨细胞病毒 (CMV)( EB 病毒, 均可引起胆汁淤积, 称为淤胆型肝炎将肝炎的损伤类型可分为 : 肝细胞损伤型 : 仅 ALT 2ULN 或 ALT/ALP 5 混合型 :ALT 2ULN 且 ALT/ALP<5 胆汁淤积型 : 仅 ALT 2ULN 或 ALT/ALP 2 1 肝炎病毒感染后肝细胞出现炎症坏死, 肝细胞膜及膜的流动性发生改变其表面 Na +_ K +_ ATP 酶活性下降, 肝脏微循环障碍 2 毛细胆管的排泄功能障碍, 甚至出现胆管迂曲 3 肝内胆淤形成高胆红素血症时又会加重上述改变胆汁淤积型肝炎胆淤的影响 1 肝内淤积的胆汁酸和胆红素损害肝实质细胞 2 抑制单核巨噬细胞系统功能, 使其对内毒素灭活功能减退, 导致内毒素血症 3 激活产生以肿瘤坏死因子 α(tnf-α) 为核心的诸多炎性细胞因子, 诱导肝细胞调亡, 同时可导致肝血窦内皮细胞 (SEC)( 损害, 加重肝脏微循环障碍, 后者有可造成缺血低氧性肝损伤胆汁淤积型肝炎的临床表现发热 39% 皮肤瘙痒 61% 黄疸 100% 色素沉着 55% 肝脏肿大 76% 脾脏肿大 13% 皮疹 6.2% 腹水 3.8%

15 血清胆红素 ( 结合胆红素为主 ) 明显升高凝血酶原活动度 >60% γ-ggt 碱性磷酸酶 (ALP)( 明显升高胆固醇升高血清胆汁酸升高胆汁淤积型肝炎的生化表现胆汁淤积型肝炎的诊断临床表现生化学检查除外其它原因引起的肝内外梗阻性黄疸肝细胞凋亡为主要病理特征 1 熊去氧胆酸 (UDCA UDCA) 2 腺苷蛋氨酸 3 前列腺素 E 1 (PGE 1 ) 4 糖皮质激素胆汁淤积型肝炎的治疗 ( 五 ) 胆汁淤积型药物性肝病药源性肝损害的发生率占所有药物不良反应的 10%~15% 15%, 仅次于皮肤粘膜损害和药物热暴发性肝衰竭约占 5%, 病死率超过 50% 药物性肝损害所占一般人群比例为 10%,50 岁以上人群为 40% 药物性肝损害机制中毒性 : 可预测, 直接毒性, 剂量依赖, 可复制特异体质性 : 不可预测性, 非剂量依赖, 不可复制分为 : 过敏性 ( 免疫特异质 ): 可伴过敏症状代谢性 ( 代谢特异质 ): 与药酶遗传多态性相关国际医学科学组织理事会 (CIOMS): 肝细胞损害型胆汁淤积型混合型药物性肝损的病型分类 R>5 R<2 2<R<5 R=ALT/ALP

药物性肝病临床分类急性亚急性慢性其它肝细胞性损伤胆汁淤积性损伤单纯性炎症性混合性损伤亚临床性肝损伤慢性肝实质损伤慢性肝炎 Ⅰ 型 Ⅱ 型

血管病变肝静脉血栓静脉闭塞性疾病肝病非肝硬化性门脉高压肿瘤紫癜性药物性肝损害的诊断引起肝内淤胆的常见药物性激素, 镇静剂 ( 氯氮平

各种严重感染如感染性休克肺炎等也可引起胆汁淤积, 原因为内毒素血症所引起内毒素可以引起胆汁流动性下降, 胆酸和有机酸摄取和排出减少,

16 药物性肝病临床分类急性亚急性慢性其它肝细胞性损伤胆汁淤积性损伤单纯性炎症性混合性损伤亚临床性肝损伤慢性肝实质损伤慢性肝炎 Ⅰ 型 Ⅱ 型 Ⅲ 型 Ⅳ 型脂肪变性磷脂沉积症肝纤维化肝硬化慢性胆汁淤积肝内胆汁淤积胆管硬化血管病变肝静脉血栓静脉闭塞性疾病肝病非肝硬化性门脉高压肿瘤紫癜性药物性肝损害的诊断引起肝内淤胆的常见药物性激素, 镇静剂 ( 氯氮平奋乃静 ), 麻醉剂, 抗生素, 免疫抑制剂, 抗抑郁药, 抗惊厥药, 抗酸剂, 抗甲状腺药, 心血管药, 降脂药 ( 六 ) 感染所致的胆汁淤积各种严重感染如感染性休克肺炎等也可引起胆汁淤积, 原因为内毒素血症所引起内毒素可以引起胆汁流动性下降, 胆酸和有机酸摄取和排出减少, 毛细血管膜有机阴离子转运蛋白下调感染所致胆汁淤积主要是影响胆红素排泄, 血清胆药素尤直接胆红素升高无明显瘙痒,ALP 低于正常值 3 倍,ALT 通常不高肝活检无特异性, 见小叶中心胆汁淤积, 门脉周围单核浸润

17 ( 七 ) 其他疾病所致的胆汁淤积淋巴瘤淀粉样变性血卟啉病囊性纤维化病酒精性脂肪肝酒精性肝炎肝移植术后, 这些肝脏浸润和代谢障碍所致的疾病, 都可致或伴有胆汁淤积如淋巴瘤病人, 因肿瘤侵犯肝脏压迫胆管出现黄疸 (10%) 淋巴瘤淀粉样变性血卟啉病一旦出现黄疸, 病情危重, 生存期不长

表 1b 证据分级 ( 引自 GARDE 系统 ) 证据注释高质量未来研究不可能改变我们评估效果的信心 A 中等质量未来研究可能对我们评估效果的信心有重大影响, 并可能改变现有评

表 1b 证据分级 ( 引自 GARDE 系统 ) 证据注释高质量未来研究不可能改变我们评估效果的信心 A 中等质量未来研究可能对我们评估效果的信心有重大影响, 并可能改变现有评 EASL 临床实践指南 : 胆汁淤积性肝病的诊疗方法欧洲肝病研究学会关键词 : 原发性胆汁性肝硬化 ; 原发性硬化性胆管炎 ; 重叠综合症 ; 免疫球蛋白 G4 相关性胆管炎 ; 药源性胆汁淤积性肝病 ; 遗传性胆汁淤积性肝病 ; 妊娠期胆汁淤