54 肝病指南与临床实践表 AIH 的典型临床特征及实验室特点 * 症状 * 体征血清生化学免疫学指标病毒标志物并发疾病其他致病因素肝活检疲劳不适恶心厌食关节痛 ( 常见小关节 ) 闭经等不明原因发热皮疹黄疸蜘蛛痣腹水肝脾大轻微肝性脑病等转氨酶升高, 碱

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楼六纳暴
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1 第 1 节自身免疫性肝炎 1. 流行病学及临床特征自身免疫性肝炎 (autoimmune hepatitis,aih) 是一种病因不明由免疫介导累及肝实质的慢性复发性肝病 ; 以反复转氨酶异常高免疫球蛋白血症自身抗体阳性女性易患和并发其他自身免疫性疾病 ( 表表 3-1-2) 为特点, 如不治疗, 大部分患者最终进展为肝硬化肝衰竭该病的诊断需排除其他病因的肝疾病, 并结合临床生化免疫学和组织学的特征性表现 ( 表 3-1-3) 表 AIH 流行病学特征世界范围发病, 无种族差异欧洲白种人及北美人发病率最高既往报道亚洲黄种人发病率较低, 近年我国 AIH 检出率呈上升趋势有显著性别差异, 女性易患, 男女比例约为 1 4(1 型 ) 1 9(2 型 ) 各年龄组人群均可发病青春期 (15~24 岁 ) 和女性绝经期前后 (45~64 岁 ) 为高峰 ; 男性发病高峰年龄介于 50~70 岁表自身免疫性肝炎相关疾病溃疡性结肠炎自身免疫性甲状腺炎甲状腺功能亢进 (Graves 病 ) 糖尿病尿崩症原发性肾上腺功能低下自身免疫性多腺性综合征自身免疫性血小板减少症恶性贫血类风湿关节炎系统性红斑狼疮多发性肌炎混合型结缔组织病 CREST 干燥综合征乳糜泻肾小球肾炎肺纤维化心包炎葡萄膜炎 * 自身免疫淋巴管增生综合征发热性脂膜炎高嗜酸性粒细胞综合征自身免疫性胰腺炎白癜风色素性荨麻疹苔藓样糠疹及痘疮 Sweet 综合征 CREST: 钙质沉着雷诺现象食管动力障碍硬皮病毛细血管扩张 ; *: 只在 Ⅱ 型 AIH 中出现

2 54 肝病指南与临床实践表 AIH 的典型临床特征及实验室特点 * 症状 * 体征血清生化学免疫学指标病毒标志物并发疾病其他致病因素肝活检疲劳不适恶心厌食关节痛 ( 常见小关节 ) 闭经等不明原因发热皮疹黄疸蜘蛛痣腹水肝脾大轻微肝性脑病等转氨酶升高, 碱性磷酸酶水平正常或轻度升高, 高 γ- 球蛋白血症,IgG 升高, 血清铜铜蓝蛋白和抗胰蛋白酶水平正常 ANA 或 SMA 或抗 LKM-1 和 ( 或 ) 其他相关的自身抗体阳性,AMA 阴性提示肝炎病毒现症感染的标志物阴性患者及家族成员可合并类风湿关节炎干燥综合征自身免疫性甲状腺疾病自身免疫性溶血炎症性肠病等免疫性疾病最近没有使用肝毒性药物或酗酒史界面性肝炎 / 门管区浆细胞浸润, 没有提示其他肝病的特征性改变 *: 患者可能存在一种或一种以上的表现, 也可能没有临床表现 2. 分型根据自身抗体可将 AIH 分为两型 :ANA 和 SMA 阳性为 Ⅰ 型 AIH, 抗 LKM-1 和抗 LC-1 阳性为 Ⅱ 型 AIH( 表 3-1-4) 表 AIH 分型类型 Ⅰ 型 Ⅱ 型 * 年龄成人儿童或青少年性别女性女性占 AIH 比例 >80% 欧洲约 20% 美国约 4% 自身抗体特点 ANA 和 ( 或 )SMA 阳性 # AAA 阳性 LKM-1 和 ( 或 )LC-1 阳性合并其他自身免疫疾病 17%~48% 常见组织学表现轻重不等较重疗效大多较好差停药后复发率低高 *: 亚太多个国家资料均显示 AIH 患者中以中老年女性多见, 青少年患者相对较少 #:AAA( 抗丝状肌动蛋白抗体 anti-actin antibody) 对 Ⅰ 型更具特异性, 该项目尚未在临床进行常规检查 3. 诊断与鉴别诊断根据表所列, 当同时出现临床症状与体征实验室异常 ( 血清 AST 或 ALT 和血清总 IgG 或 γ- 球蛋白升高 ) 血清学 (ANA SMA 抗 LKM-1 或抗 LC-1) 和组织学改变 ( 界面性肝炎 ) 时, 可以诊断自身免疫性肝炎, 但应排除其他的诊断敏感性 AIH 临床表现多变, 所有不明原因的急性或慢性肝炎, 包括急性重症肝炎, 均应考虑到 AIH 肝活检对于诊断 AIH 十分重要, 且有助于判断预后, 除非存在绝对禁忌证, 否则均应行此项检查如糖皮质激素治疗 3 个月后无应答, 成人患者应行胆管造影排除原发性硬化性胆管炎 (primary sclerosing cholangitis,psc)

3 第 3 章自身免疫性肝病 55 所有儿童 AIH 和成人 AIH 合并炎症性肠病 (inflammatory bowel disease,ibd) 患者, 应行胆管造影排除 PSC 表自身免疫性肝炎描述性诊断标准特征明确可能肝组织学血清生化学血清免疫学血清自身抗体中度或重度的界面性肝炎, 伴或不伴小叶性肝炎或中央区 - 汇管区桥接坏死, 但需不伴胆管病变或明确的肉芽肿或其他提示不同病因的主要病变血清转氨酶的任何异常, 特别是 ( 但不排除性的 ) 血清碱性磷酸酶不显著升高, 血清 α 1 - 抗胰蛋白酶血清铜和铜蓝蛋白浓度正常总血清球蛋白或 γ- 球蛋白或 IgG 浓度超过正常上限的 1.5 倍血清 ANA SMA 或抗 LKM-1 抗体滴度 > 1 80, 较低的滴度 ( 特别是 LKM-1) 在儿童中有显著意义,AMA 阴性与确定诊断的描述相同同左侧明确栏, 但如果威尔逊病被排除后, 可包括血清铜和铜蓝蛋白浓度异常的患者总血清球蛋白或 γ- 球蛋白或 IgG 浓度超过正常上限的任何升高同左侧明确栏, 但滴度为 1 40 或以上, 其他自身抗体阳性病毒标志物 HAV HBV HCV 现症感染标志物阴性同左侧明确栏其他致病因素每日饮酒量 <25g/d, 最近未使用肝毒性药物每日饮酒量 <50g/d, 最近未使用肝毒性药物 ; 或者最近使用过潜在肝毒性药物的患者, 如果戒酒或停用药物后仍有持续性肝损害, 仍需考虑 AIH 其他导致慢性肝炎的疾病, 包括病毒性遗传性代谢性胆汁淤积和药物性疾病有较少或非典型临床表现实验室血清学或组织学改变的疑诊患者, 应通过 2002 年国际自身免疫性肝炎小组制定的评分系统修订版 ( 表 3-1-6) 或者 2008 年制定的简化评分系统 ( 表 3-1-7) 进行诊断 2002 年积分系统过于复杂, 难以在临床实践中全面推广简化积分系统敏感性稍低, 对不典型患者容易漏诊因此建议临床上先以表进行评分, 对不满足简化标准, 但高度疑似的患者再以表进行评分, 以提高 AIH 的确诊率表国际自身免疫性肝炎小组修正诊断标准性别女性 +2 ALP AST( 或 ALT) 比值 >3-2 < γ- 球蛋白或 IgG 在正常以上 > ~ ~ <1.0 0 ANA SMA 或抗 LKM1 滴度 >1: : < AMA 阳性 -4

4 56 肝病指南与临床实践续表病毒标志阳性 -3 阴性 +3 药物是 -4 否 +1 酒精 <25g/d +2 >60g/d -2 HLA DR3 或 DR4 +1 免疫疾病任何非肝的免疫性疾病 +2 其他自身抗体抗 SLA, 抗肌动蛋白, 抗 LC-1,p-ANCA +2 组织学改变界面性肝炎 +3 浆细胞 +1 玫瑰花结 +1 无上述改变 -5 胆管改变 -3 其他特征 -3 治疗应答完全 +2 复发 +3 治疗前总分 : 确诊,>15; 疑诊,10~15 治疗后总分 : 确诊,>17; 疑诊,12~17 表 AIH 简化评分标准变量标准分值备注 ANA 或 SMA 分 ANA 或 SMA 分多项同时出现时最多两分或 LKM 或 SLA 阳性 IgG > 正常值上限 1 分 >1.10 正常值上限 2 分肝组织学符合 AIH 表现 1 分界面性肝炎汇管区和小叶内淋巴浆细胞典型 AIH 表现 2 分浸润肝细胞玫瑰花结样改变被认为是特征性 AIH 组织学改变,3 项同时存在为典型 AIH 表现排除病毒性肝炎是 2 分 6 分 AIH 可能 7 分确诊 AIH 4. 治疗 4.1 治疗指征 AIH 免疫抑制剂治疗的适应证见表初治方案对于成人 AIH 患者的治疗方案有单用泼尼松或联合应用泼尼松和硫唑嘌呤 ( 表 3-1-9)

5 第 3 章自身免疫性肝病 57 未达治疗指征或无指征治疗的患者若治疗愿望强烈, 建议就诊专科医师建立个体化治疗方案已治疗的患者仍应专科密切随访, 强调免疫治疗的个体化, 将药物风险降至最低, 疗效达到最理想联合治疗副作用少, 为指南 (2010 年 AASLD 自身免疫性肝炎诊疗指南 ) 推荐首选治疗方案治疗终点见表表免疫抑制治疗的适应证绝对指征相对指征无指征血清 AST 10 倍 ULN 症状 ( 疲劳, 关节痛, 黄疸 ) AST 或 γ- 球蛋白正常或接近正常的无症状者血清 AST 5 倍 ULN 同时血清 γ- 球蛋白 2 倍 ULN 以上, 组织学显示桥接坏死或多小叶坏死血清 AST 或 γ- 球蛋白小于绝对指征, 界面性肝炎非活动性肝硬化或轻度门静脉炎症 ( 门静脉肝炎 ), 严重血细胞减少 ( 白细胞计数 /L, 或血小板计数 /L), 或已知完全缺乏巯基嘌呤甲基转移酶活性不应予以硫唑嘌呤治疗失能症状骨质疏松, 情绪不稳定, 高血压, 糖尿病或血细胞减少 ( 白细胞计数 /L 或血小板计数 /L) 椎体压缩, 精神病, 脆性糖尿病, 高血压未控制, 已知泼尼松或硫唑嘌呤不耐受表成人的免疫抑制剂治疗方案疗程单药治疗联合治疗泼尼松 (mg/d) 泼尼松 (mg/d) 硫唑嘌呤 (mg/d) 第 1 周第 2 周第 3 周第 4 周维持量至治疗终点注 :1 单药治疗 : 适用于血细胞减少者巯基嘌呤甲基转移酶缺乏者妊娠者恶性肿瘤患者短疗程 ( 6 个月 );2 联合治疗 : 适用于绝经后妇女及骨质疏松症不稳定型糖尿病肥胖痤疮情绪不稳定高血压患者 ;3 可用等剂量的泼尼松龙替代泼尼松表自身免疫性肝炎初始免疫抑制治疗的终点与采取措施治疗终点标准采取措施缓解治疗失败不完全应答药物毒性症状消失, 血清转氨酶胆红素和 γ- 球蛋白正常, 肝组织学正常或非活动性肝硬化尽管遵循治疗, 临床实验室和组织学改变恶化, 出现黄疸腹水或肝性脑病尽管遵循治疗 2~3 年, 临床实验室和组织学有部分或无改善无健康状况恶化不能接受外貌改变, 骨质疏松症状, 情绪不稳定, 高血压控制不佳, 脆性糖尿病或进行性血细胞减少泼尼松通过 6 周以上的时间逐步减量, 在停药后 3 个月每间隔 3 周检测血清 AST 或 ALT 总胆红素和 γ- 球蛋白每 6 个月重复实验室评估至少 1 年, 然后终身每年复查一次泼尼松 (60mg/d) 或泼尼松 (30mg/d) 联合硫唑嘌呤 (150mg/d) 治疗至少 1 个月, 每个月泼尼松减少 10mg, 硫唑嘌呤减少 50mg, 直至完成标准治疗剂量泼尼松按每月 2.5mg 逐步减量, 直至可能的最低水平 ( 10mg/d), 以预防 AST 或 ALT 异常进一步恶化如泼尼松不耐受, 作为替代治疗, 无限期使用硫唑嘌呤治疗 (2mg/kg d) 减少或中止有毒性药物, 以调整剂量的可耐受药物维持

6 58 肝病指南与临床实践 4.3 替代方案若上述治疗仍不理想, 或出现严重副作用, 可考虑换用替代性药物布地奈德 : 一种新型糖皮质激素, 有 90% 的肝首过效应, 因此激素相关的全身不良反应明显降低建议用于无肝硬化且不伴有肝外自身免疫性疾病的初治患者联合治疗未能达到生化或组织学上完全缓解的患者, 吗替麦考酚酯 (mycophenolate mofetil,mmf) 的疗效也是有限的, 可考虑试用环孢素布地奈德地夫可特他克莫司或环磷酰胺, 但上述疗效尚未被证实 4.4 特殊患者的治疗儿童的治疗 ( 图 3-1-1) 妊娠尽管目前尚无足够循症医学证据, 但认为在 AIH 患者妊娠期间, 小剂量的泼尼松龙或硫唑嘌呤免疫抑制治疗是可行的若停药, 则应在患者分娩后及时加用免疫抑制剂以降低复发风险图儿童 AIH 的治疗方案肝移植术后复发肝移植术后复发又称为新生自身免疫性肝炎移植后免疫性肝炎浆细胞性肝炎或可能 AIH 的移植物功能异常, 可考虑加用激素增加免疫抑制剂剂量调整免疫抑制剂联合方案等措施重叠综合征的治疗在自身免疫性肝病 [ 自身免疫性肝炎 (AIH) 原发性胆汁性肝硬化 (primary biliary cirrhosis,pbc) 和原发性硬化性胆管炎 (PSC)] 中, 部分患者具有两种疾病的重叠特征, 通常称作重叠综合征具有 AIH 特征的 PBC 和 PSC 患者应考虑免疫抑制治疗 5. 预后观察及处理措施 ( 表 ) 无论初始治疗应答如何停药与否, 患者均需长期随访, 如最终发展至肝硬化肝衰竭, 则需肝移植手术 ( 尧颖徐智媛 )

7 第 3 章自身免疫性肝病 59 参考文献 [1]MANNS M P, CZAJA A J,GORHAM J D, et al Diagnosis and management of autoimmune hepatitis [J]. Hepatology, 51 (6): [2]CZAJA A J, FREESE D K Diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis [J]. Hepatology, 36 (2): [3]HENNES E M, ZENIYA M, CZAJA A J, et al Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis [J]. Hepatology, 48 (1): [4] 邱德凯, 马雄自身免疫性肝病基础与临床 [M]. 上海 : 上海科学技术出版社. [5] 马雄自身免疫性肝炎的诊断和治疗进展 [J]. 胃肠病学,14(04): [6] 王燕, 陆伦根自身免疫性肝炎评分系统在临床诊断中的应用和评价 [J]. 中华肝病杂志,18 (05): [7] 张玉波, 段维佳, 贾继东, 等年美国肝病学会自身免疫性肝炎诊治指南要点 [J]. 肝脏, 15(05): [8] 王绮夏, 邱德凯, 马雄, 等年美国肝病学会自身免疫性肝炎指南解读 [J]. 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ),3(1):8-13. 第 2 节原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化 (primary biliary cirrhosis,pbc) 是一种病因不明, 以肝内胆管炎症为特征性损害, 造成慢性胆汁淤积及肝硬化的慢性进展性疾患本病多见于中老年女性, 血清抗线粒体抗体 (anti-mitochondrial antibody,ama) 阳性, 常伴有其他自身免疫性疾患 1. 病因学及病理生理 PBC 的病因学被认为是遗传素质和环境因素联合的结果所有这些因素可能影响疾病相关的免疫系统和组织的一个或多个靶位 ( 图 3-2-1) 图 PBC 因多种遗传和环境因素影响免疫系统和肝所致 PBC 特征性血清学标记抗线粒体抗体 (AMA) 是一个疾病高度特异性的自身抗体, 见于 90%~95% 的患者尽管目前 PBC 的发病机制尚无统一的理论, 但疾病进展的病理生理过程大致如下 ( 图 3-2-2)

8 60 肝病指南与临床实践图 PBC 的形成过程 : 从 PDC-E2 免疫耐受的激活到肝硬化和肝衰竭 2. 临床表现 ( 表 3-2-1) 表常见临床表现临床表现特点症状疲乏瘙痒其他症状体征门脉高压骨病高脂血症维生素缺乏最常见的症状, 常表现为嗜睡倦怠及正常工作生活能力丧失等, 是致死的独立预测因素相对特异的症状, 瘙痒可为局部或全身, 通常于晚间卧床后较重, 因接触羊毛其他纤维制品受热或怀孕而加重常合并干燥综合征等其他自身免疫性疾病, 皮肤钙化雷诺现象及吞咽困难不常见通常正常, 偶尔会有黄斑瘤和黄色瘤 ; 门静脉高压时可见蜘蛛痣和脾大 ; 进展期肝病患者较晚期时可见黄疸与其他肝病相比较, 早期肝硬化之前即可出现门静脉高压, 可能与结节再生性增生与门小静脉的消失有关最常见的骨骼疾病是骨质疏松, 通常无症状, 实验室检查均正常, 通过骨密度检测可以发现, 原因不明确高密度脂蛋白胆固醇通常明显升高, 但动脉粥样硬化和心血管事件发生的风险未见增加早期脂溶性维生素 A D E 和 K 的缺乏不常见, 晚期可见 3. 实验室影像学检查 3.1 生物化学检查碱性磷酸酶 (ALP) 升高是本病最突出的生物化学改变, 见于大多数患者, 可升至正常值的 2~10 倍 ALT AST 可正常或轻度至中度升高, 一般不会超过 5 倍正常值上限血清 GGT 也可升高, 但易受酒精等因素影响

9 第 3 章自身免疫性肝病自身抗体血清 AMA 是该病特异性抗体, 尤其是 AMA-M2 亚型的阳性率达 90%~95% 但 AMA 阳性也可见于慢性丙型肝类淋巴瘤等其他疾病除 AMA 外, 大约 50% 的患者抗核抗体阳性, 包括抗 Sp100 抗 Gp210 等 3.3 血清 IgM 升高 IgM 可有 2~5 倍的升高, 不过该指标特异性相对差, 在自身免疫性肝病感染性疾病中同样引起升高 3.4 影像学检查对于胆管梗阻的患者, 胆系超声磁共振胆胰管成像可以进一步判断病变部位及性质瞬时弹性测定检查作为一种无创性检查可以明确肝硬度, 协助评估病情 4. PBC 的诊断与鉴别诊断慢性肝内胆汁淤积在排除其他原因的肝疾病后需怀疑 PBC( 图 3-2-3) PBC 的诊断一般基于下列标准 : (1) 慢性肝内胆汁淤积的生化学证据主要基于 ALP 升高 ( 持续至少 6 个月以上 ); (2)AMA 阳性 ; (3) 如果进行肝活检, 提示有非化脓性胆管炎及小或中等胆管破坏的组织病理学证据如果符合三个标准中的两项, 则考虑 PBC 的诊断可以建立诊断 PBC 之前要排除许多肝内和肝外胆汁淤积相关的疾病 ( 表 3-2-2) 图怀疑 PBC 患者的诊断规范表原发性胆汁性肝硬化的鉴别诊断肝外胆道堵塞 ( 如结石狭窄及肿瘤 ) 原发性硬化性胆管炎药物诱导的胆汁淤积胆汁淤积性病毒性肝炎结节病特发性肉芽肿性肝炎自身免疫性肝炎特发性成人肝内胆管缺失症胆道损伤的其他特殊情况 : 移植物抗宿主病移植肝排斥反应缺血性胆管炎及免疫抑制宿主化脓性胆管炎成人胆汁淤积性肝病的诊断及鉴别诊断流程 ( 图 3-2-4) 5. PBC 的治疗 5.1 PBC 的特异性治疗熊去氧胆酸 (ursodeoxycholic acid,udca) 每日 13~15mg/kg 是美国 FDA 批准用于 PBC 治疗的唯一药物 ; 药物要逐渐加量 ; 一般分两次给药 ; 应与考来烯胺或其他胆汁酸结合多价螯合物及部分抗酸药物分开给药

10 62 肝病指南与临床实践图成人胆汁淤积性肝病的诊断流程 UDCA 副作用轻微, 可以有轻度的体重增加, 治疗开始时少数患者可有轻微腹泻及脱发考虑类固醇激素的诸多副作用, 对原发性胆汁性肝硬化重叠自身免疫性肝炎或伴有其他自身免疫性疾病时, 可考虑短期应用不推荐其他免疫抑制剂或抗纤维化药物单独或与熊去氧胆酸联合应用于原发性胆汁性肝硬化患者法尼醇 X 核内受体激活剂目前正在试验中 5.2 症状及肝硬化并发症的治疗 ( 表 3-2-3) 表症状及肝硬化并发症的治疗症状或并发症药物使用方法或注意事项疲乏熊去氧胆酸昂丹司琼盐酸氟西汀疗效不明确疗效不明确疗效不明确

肝脏病学中文版第 5 卷第 3 期 MANNS ET AL. 107 表 2. 国际自身免疫性肝炎小组的诊断标准特征明确的肝组织学中度或重度的界面性肝炎, 伴或不伴小叶性肝炎或中央区 - 汇

肝脏病学中文版第 5 卷第 3 期 MANNS ET AL. 107 表 2. 国际自身免疫性肝炎小组的诊断标准特征明确的肝组织学中度或重度的界面性肝炎, 伴或不伴小叶性肝炎或中央区 - 汇 AASLD 实践指南自身免疫性肝炎的诊断与治疗 Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis Michael P. Manns, Albert J. Czaja, James D. Gorham, et al. HEPATOLOGY 2010;51:2193-2213 李俊摘译王贵强审校 2010 年