表 1b 证 据 分 级 ( 引 自 GARDE 系 统 ) 证 据 注 释 高 质 量 未 来 研 究 不 可 能 改 变 我 们 评 估 效 果 的 信 心 A 中 等 质 量 未 来 研 究 可 能 对 我 们 评 估 效 果 的 信 心 有 重 大 影 响, 并 可 能 改 变 现 有 评

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1 EASL 临 床 实 践 指 南 : 胆 汁 淤 积 性 肝 病 的 诊 疗 方 法 欧 洲 肝 病 研 究 学 会 关 键 词 : 原 发 性 胆 汁 性 肝 硬 化 ; 原 发 性 硬 化 性 胆 管 炎 ; 重 叠 综 合 症 ; 免 疫 球 蛋 白 G4 相 关 性 胆 管 炎 ; 药 源 性 胆 汁 淤 积 性 肝 病 ; 遗 传 性 胆 汁 淤 积 性 肝 病 ; 妊 娠 期 胆 汁 淤 积 性 肝 病 ; 妊 娠 期 肝 内 胆 汁 淤 积 ; 疲 乏 ; 瘙 痒 症 简 介 欧 洲 肝 病 研 究 学 会 有 关 胆 汁 淤 积 性 肝 病 的 临 床 实 践 指 南 (CPG) 归 纳 了 胆 汁 淤 积 性 肝 病 患 者 的 诊 断 治 疗 和 预 防 方 法, 包 括 非 创 伤 性 和 侵 入 性 操 作 应 用 本 指 南 描 述 了 一 系 列 被 普 遍 认 可 的 用 于 胆 汁 淤 积 性 肝 病 的 诊 断 治 疗 和 特 殊 预 防 措 施, 其 有 助 于 临 床 医 师 其 它 卫 生 保 健 人 员 患 者 和 关 注 此 疾 病 相 关 人 员 作 出 临 床 决 策 最 近 几 十 年, 由 于 对 胆 汁 淤 积 性 肝 病 的 病 理 生 理 机 制 深 入 了 解 及 其 诊 断 治 疗 预 防 措 施 和 相 应 技 术 的 快 速 发 展, 使 临 床 治 疗 取 得 了 很 大 进 展 但 有 关 胆 汁 淤 积 性 肝 病 治 疗 方 面 存 在 诸 多 问 题 尚 待 解 决 欧 洲 肝 病 研 究 学 会 (EASL) 关 于 胆 汁 淤 积 性 肝 病 诊 疗 的 临 床 实 践 指 南 旨 在 对 下 列 问 题 提 供 当 前 的 胆 汁 淤 积 性 肝 病 的 诊 断 和 治 疗 原 发 性 胆 汁 性 肝 硬 化 (PBC) 的 诊 断 和 治 疗 PBC- 自 身 免 疫 性 肝 炎 (AIH) 重 叠 综 合 症 的 出 诊 断 和 治 疗 原 发 性 硬 化 性 胆 管 炎 (PSC) 诊 断 和 治 疗 PSC-AIH 重 叠 综 合 症 的 诊 断 和 治 疗 免 疫 球 蛋 白 G4 相 关 性 胆 管 炎 (IAC) 的 诊 断 和 治 疗 EASL Office, 7 rue des Battoirs, 1205 Geneva, Switzerland. Tel.: ; Fax: address: easloffice@easloffice.eu 缩 略 词 :AIH, 自 身 免 疫 性 肝 炎 ;AIP, 自 身 免 疫 性 胰 腺 炎 ;AMA, 抗 线 粒 体 抗 体 ;ALP, 碱 性 磷 酸 酶 ;ASMA, 抗 平 滑 肌 抗 体 ;CCA, 胆 管 癌 ; CF, 胆 囊 纤 维 化 ;CFALD, 囊 性 纤 维 化 相 关 性 肝 病 ;CPG, 临 床 实 践 指 南 ;CT, 计 算 机 断 层 扫 描 ;DILI, 药 源 性 肝 病 ;EASL, 欧 洲 肝 病 研 究 学 会 ;ERCP, 内 镜 逆 行 胰 胆 管 造 影 ;EUS, 内 镜 超 声 ;FDG-PET,18F 氟 脱 氧 糖 断 层 正 电 子 发 射 ;FXR, 胆 汁 酸 受 体 ;γgt,γ- 谷 氨 酰 转 肽 酶 ;HCC, 肝 癌 ; IAC, 免 疫 球 蛋 白 G4 相 关 性 胆 管 炎 ; IAIHG, 国 际 自 身 免 疫 性 肝 炎 协 作 组 ; IBD, 炎 症 性 肠 病 ;IgG, G 型 免 疫 球 蛋 白 ;IgG4, 免 疫 球 蛋 白 G4 亚 类 ; MRCP, 胰 胆 管 核 磁 共 振 成 像 ;NASH, 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎 ;PBC, 原 发 性 胆 汁 性 肝 硬 化 ;PDC-E2, 丙 酮 酸 脱 氢 酶 复 合 物 E2 亚 单 位 (PDC-E2); PSC, 原 发 性 硬 化 性 胆 管 炎 ;PⅢNP,Ⅲ 型 前 胶 原 肽 ;UC, 溃 疡 性 结 肠 炎 ;ULN, 正 常 值 上 限 ;US, 超 声 药 源 性 胆 汁 淤 积 性 肝 病 的 诊 断 和 治 疗 胆 汁 淤 积 性 肝 病 的 诊 断 和 治 疗 妊 娠 期 胆 汁 淤 积 性 肝 病 的 诊 断 和 治 疗 胆 汁 淤 积 性 肝 病 肝 外 表 现 的 治 疗 表 1a 证 据 类 型 等 级 证 据 Ⅰ 随 机 对 照 试 验 Ⅱ-1 非 随 机 对 照 试 验 Ⅱ-2 群 组 或 病 例 对 照 分 析 研 究 Ⅱ-3 多 重 时 间 序 列 大 型 对 照 试 验 Ⅲ 相 关 政 府 部 门 的 意 见, 描 述 性 流 行 病 学 2008 年 5 月,EASL 理 事 会 推 选 了 一 个 专 家 组, 于 2008 年 6 月 至 11 月 编 写 并 讨 论 形 成 了 本 指 南, 指 南 的 证 据 来 自 PubMed 和 Cochrane 数 据 库 2008 年 10 月 1 日 前 的 检 索 文 献 证 据 及 尽 可 能 按 级 别 划 分 加 以 引 用 ( 见 表 1a,1b) 指 南 中 证 据 和 的 级 别 是 根 据 推 荐 评 估 发 展 和 评 价 进 行 分 级 (GRADE 系 统 )[1] 因 此, 的 强 度 反 映 了 基 础 证 据 的 质 量, 被 分 为 三 个 水 平 : 高 ( A) 中 (B) 低 (C) 质 量 证 据 [2] GRADE 系 统 推 荐 两 个 级 别 : 强 (1) 弱 (2)( 见 表 1b) CPG 认 为 证 据 质 量 越 高, 则 推 荐 理 由 可 能 越 充 分 ; 而 变 量 值 和 参 数 变 异 越 大, 或 不 确 定 性 越 大, 则 推 荐 理 由 可 能 较 弱 凡 无 明 确 证 据 存 在 时, 指 南 则 以 文 献 和 专 家 委 员 会 达 成 的 共 识 为 依 据 参 与 人 员 : 临 床 实 践 指 南 专 家 组 :Ulrich Beuers, Kirsten M. Boberg, Roger W. Chapman, Olivier Chazouille`res, Pietro Invernizzi, David E.J. Jones, Frank Lammert, Albert Pare`s, Michael Trauner; Reviewers: Antonio Benedetti, Peter L.M. Jansen, Hanns- Ulrich Marschall, James Neuberger, Gustav Paumgartner, Raoul Poupon, Jesu ś Priet 237

2 表 1b 证 据 分 级 ( 引 自 GARDE 系 统 ) 证 据 注 释 高 质 量 未 来 研 究 不 可 能 改 变 我 们 评 估 效 果 的 信 心 A 中 等 质 量 未 来 研 究 可 能 对 我 们 评 估 效 果 的 信 心 有 重 大 影 响, 并 可 能 改 变 现 有 评 估 结 果 低 质 量 未 来 研 究 对 评 估 效 果 的 信 心 很 可 能 有 重 大 影 响, 并 有 可 能 改 变 现 有 评 估 结 果, 评 估 效 果 推 荐 强 度 的 任 何 改 变 都 不 能 确 定 强 影 响 推 荐 强 度 因 素 包 括 证 据 质 量 患 者 转 归 和 费 用 1 弱 参 数 和 变 量 值 的 变 异 性 或 不 确 定 性 较 大 推 荐 的 无 确 定 性 成 本 较 高 或 资 源 消 耗 大 2 B C 2. 胆 汁 淤 积 的 诊 断 方 法 胆 汁 淤 积 是 指 胆 汁 生 成 障 碍 和 / 或 胆 汁 流 动 障 碍, 临 床 可 表 现 为 疲 乏, 皮 肤 瘙 痒, 最 典 型 表 现 为 黄 疸 患 者 早 期 常 无 症 状, 其 生 化 指 标 包 括 血 清 碱 性 磷 酸 酶 (ALP) 和 γ- 谷 氨 酰 转 肽 酶 (γgt) 升 高, 随 着 病 情 进 展, 出 现 结 合 性 高 胆 红 素 血 症 胆 汁 淤 积 可 分 为 肝 内 胆 汁 淤 积 和 肝 外 胆 汁 淤 积 肝 内 胆 汁 淤 积 可 因 肝 细 胞 功 能 缺 陷 或 肝 内 胆 管 末 端 的 毛 细 胆 小 管 阻 塞 性 病 变 所 致 胆 汁 淤 积 也 可 与 其 它 疾 病 有 关, 如 淋 巴 瘤 [2] 通 常 持 续 时 间 >6 个 月 称 为 慢 性 胆 汁 淤 积 绝 大 多 数 慢 性 胆 汁 淤 积 是 单 纯 的 肝 内 胆 汁 淤 积, 而 硬 化 性 胆 管 炎 可 影 响 肝 内 大 小 胆 管 和 / 或 肝 外 胆 管 无 症 状 患 者 通 常 在 常 规 实 验 室 检 查 或 因 其 它 疾 病 随 访 时 发 现 血 清 ALP 和 / 或 GT 水 平 升 高 单 纯 血 清 γgt 升 高 对 胆 汁 淤 积 诊 断 的 特 异 性 较 低, 因 为 饮 酒 或 药 物 摄 入 也 能 诱 导 此 酶 升 高 单 纯 血 清 ALP 升 高 见 于 胆 汁 淤 积 性 肝 病, 包 括 某 些 罕 见 疾 病 ( 如 进 行 性 家 族 性 肝 内 胆 汁 淤 积 (PFIC)1 型 和 2 型, 胆 汁 酸 合 成 障 碍 ), 但 亦 可 见 于 骨 骼 快 速 发 育 ( 如 儿 童 ) 骨 骼 疾 病 ( 如 佩 吉 特 氏 病 ) 或 妊 娠 所 引 起 专 家 组 对 血 清 ALP 和 γgt 的 诊 断 阈 值 作 出 探 讨 : ALP 水 平 高 于 1.5 倍 正 常 值 上 限 (ULN) 和 γgt 大 于 3 倍 ULN 时, 应 加 以 考 虑, 但 胆 汁 淤 积 性 疾 病 需 与 很 多 疾 病 进 行 鉴 别 诊 断 ( 见 表 2) 但 是, 首 先 要 区 别 肝 内 还 是 肝 外 胆 汁 淤 积 诊 断 过 程 中 仔 细 询 问 病 史 和 体 格 检 查 至 关 重 要, 可 提 供 有 价 值 的 资 料, 很 多 情 况 下 有 经 验 临 床 医 生 可 凭 病 史 和 体 查 判 断 胆 汁 淤 积 的 性 质 [3] 如 下 信 息 必 须 询 问 和 记 录 : 现 有 肝 外 疾 病, 完 整 的 职 业 史 及 药 物 使 用 史, 临 床 表 现 出 现 前 6 周 内 使 用 过 或 间 断 使 用 任 何 与 疾 病 可 能 有 关 的 药 物, 包 括 草 药 维 生 素 类 及 其 它 药 物 发 热 病 史, 尤 其 伴 有 寒 颤 或 右 上 腹 痛, 提 示 阻 塞 性 胆 管 疾 病 ( 特 别 是 胆 管 结 石 ) 引 起 的 胆 管 炎, 但 也 可 见 于 酒 精 性 疾 病, 而 病 毒 性 肝 炎 罕 见 有 胆 道 外 科 手 术 史 也 增 加 了 胆 道 梗 阻 的 可 能 性 有 胆 汁 淤 积 性 肝 炎 家 族 史 者 提 示 存 在 患 遗 传 性 疾 病 的 可 能 性 一 些 胆 汁 淤 积 性 疾 病 仅 见 于 某 些 情 况 下 ( 如 妊 娠 儿 童 肝 移 植 术 艾 滋 病 毒 感 染 ), 并 肯 能 需 要 进 行 特 殊 检 查 腹 部 超 声 检 查 通 常 是 区 分 肝 内 和 肝 外 胆 管 扩 张 和 包 块 性 病 变 的 第 一 步, 因 其 敏 感 性 和 特 异 性 较 高, 且 无 创 伤 便 捷 和 相 对 廉 价 其 缺 点 是 结 果 的 准 确 性 依 赖 于 操 作 者 能 力, 某 些 胆 道 疾 病 如 硬 化 性 胆 管 炎 可 能 会 漏 诊, 而 且 胆 总 管 下 段 和 胰 腺 通 常 显 示 不 清 腹 部 CT 对 读 片 者 依 赖 性 较 少, 但 有 辐 射 暴 露, 在 显 示 胆 道 系 统 方 面 可 能 不 如 超 声 检 查 如 存 在 胆 道 异 常, 根 据 可 能 的 病 因 作 进 一 步 检 查 仅 从 诊 断 角 度 看, 在 探 查 胆 道 系 统 方 面, 选 择 胰 胆 管 核 磁 共 振 成 像 (MRCP) 是 一 个 安 全 方 法 在 具 备 丰 富 经 验 和 先 进 技 术 的 检 查 中 心, MRCP 能 准 确 地 探 查 出 胆 道 梗 阻, 其 精 确 度 接 近 内 镜 逆 行 胰 胆 管 造 影 (ERCP) 内 镜 超 声 (EUS) 在 检 测 胆 总 管 结 石 和 病 变 引 起 的 肝 外 阻 塞 与 MRCP 精 确 度 相 似, 在 内 镜 中 心 可 先 于 MRCP 检 查 肝 外 胆 管 阻 塞 可 由 结 石 肿 瘤 囊 肿 或 狭 窄 所 致 内 镜 逆 行 胰 胆 管 造 影 (ERCP) 是 胆 管 可 视 化 和 肝 外 胆 管 阻 塞 治 疗 的 金 标 准, 但 即 使 有 经 验 操 作 者 仍 有 较 高 的 并 发 症 ( 胰 腺 炎 3%~5%; 当 同 时 行 括 约 肌 切 开 时, 发 生 出 血 2% 胆 管 炎 1% 操 作 相 关 死 亡 率 0.4%[4]) 因 此, 当 考 虑 肝 外 阻 塞 且 尚 不 能 确 定 是 否 需 要 内 镜 干 预 时, 应 先 行 MRCP 或 EUS, 避 免 不 必 要 的 ERCP 操 作 [3] 238

3 肝 脏 病 学 杂 志 表 2a 成 人 肝 内 胆 汁 淤 积 的 病 因 肝 细 胞 性 胆 汁 淤 积 败 血 症 内 毒 素 诱 导 的 胆 汁 淤 积 病 毒 性 肝 炎 的 各 种 胆 汁 淤 积 性 病 变 酒 精 性 或 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎 药 物 或 肠 外 营 养 所 致 的 胆 汁 淤 积 遗 传 性 疾 病 : 如 BRIC PFIC ABCB4 缺 乏, 妊 娠 期 肝 内 胆 汁 淤 积 (ICP) 红 细 胞 生 成 卟 啉 症 恶 性 浸 润 性 疾 病 : 如 血 友 病 转 移 性 癌 肿 良 性 浸 润 性 疾 病 : 如 淀 粉 样 变 结 节 性 肝 炎 和 其 它 肉 芽 肿 病 贮 积 性 病 副 瘤 综 合 征 : 如 霍 奇 金 病 肾 癌 管 壁 发 育 障 碍 : 如 先 天 性 肝 纤 维 化 结 节 再 生 性 增 生 血 管 性 疾 病 : 如 布 加 综 合 症 (Budd-Chiarisyndrome) 静 脉 闭 塞 症 充 血 性 肝 病 肝 硬 化 ( 各 种 病 因 ) 胆 管 细 胞 性 胆 汁 淤 积 原 发 性 胆 汁 性 肝 硬 化 (AMA+/AMA-) 原 发 性 硬 化 性 胆 管 炎 PSC-AIH 重 叠 综 症 IgG4 相 关 性 胆 管 炎 特 发 性 成 人 肝 内 胆 管 缺 失 症 管 壁 发 育 障 碍 : 胆 汁 性 错 构 瘤 卡 罗 利 综 合 症 (Caroli syndrome) 囊 性 纤 维 化 药 物 性 胆 管 炎 移 植 物 抗 宿 主 病 继 发 性 硬 化 性 胆 管 炎 : 如 各 种 胆 结 石 缺 血 性 胆 管 病 ( 遗 传 性 缺 血 性 毛 细 血 管 扩 张 症 结 节 性 多 动 脉 炎 和 其 它 形 式 脉 管 炎 ) 与 AIDS 和 其 它 类 型 免 疫 抑 制 相 关 的 感 染 性 胆 管 炎 如 影 像 检 查 未 显 示 机 械 性 阻 塞, 则 可 合 理 地 诊 断 为 肝 内 胆 汁 淤 积 但 是, 若 患 者 病 史 提 示 有 肝 外 原 因 ( 比 如 早 期 胰 腺 或 壶 腹 部 癌 肿 ), 临 床 判 断 需 谨 慎, 应 重 复 作 超 声 或 其 它 影 像 学 检 查 [3] 当 肝 外 梗 阻 被 明 确 排 除 后, 肝 内 胆 汁 淤 积 的 进 一 步 检 查 流 程 ( 见 表 2) 取 决 于 临 床 状 况 对 于 成 人 慢 性 肝 内 胆 汁 淤 积 患 者, 下 一 步 检 查 就 是 血 清 抗 线 粒 体 抗 体 (AMA) 检 测, 在 AMA 高 滴 度 ( 1:40) 及 血 清 胆 汁 淤 积 酶 谱 升 高 而 缺 乏 其 它 原 因 解 释 的 情 况 下 可 诊 断 PBC[6] PBC 是 胆 小 管 疾 病 的 主 要 病 因 [5] 某 些 患 者 选 择 肝 活 检 仍 可 能 是 合 适 的 大 多 数 慢 性 肝 内 胆 汁 淤 积 患 者 病 因 不 明, 如 AMA 及 PBC 特 异 性 抗 核 抗 体 (ANA) 阴 性, 表 2b 婴 幼 儿 及 儿 童 肝 内 胆 汁 淤 积 的 病 因 代 谢 性 疾 病 累 及 胆 管 :α1- 抗 胰 蛋 白 酶 贮 积 病 囊 性 纤 维 化 累 及 胆 管 : 半 乳 糖 血 症 酪 氨 酸 血 症 脂 肪 酸 氧 化 缺 陷 脂 质 及 糖 原 贮 积 病 过 氧 化 物 酶 障 碍 胆 道 功 能 特 异 性 缺 陷 : 胆 汁 酸 生 物 合 成 和 结 合 障 碍 小 管 分 泌 障 碍 (PFIC) 胆 管 缺 乏 综 合 症 : 阿 拉 惹 (Alagille) 综 合 症 (Jagged1 缺 乏 ) 非 综 合 症 管 壁 发 育 障 碍 感 染 : 细 菌 病 毒 毒 性 : 胃 肠 外 营 养 药 物 特 发 性 新 生 儿 肝 炎 肝 硬 化 ( 各 种 病 因 ) 可 ( 在 专 业 中 心 ) 进 行 进 一 步 MRCP 检 查 至 此, 若 诊 断 仍 不 明 应 进 行 肝 活 检 组 织 学 评 价 时 应 特 别 注 意 胆 道 情 况, 小 胆 管 病 变 者 由 于 存 在 取 样 标 本 高 度 变 异, 肝 活 检 组 织 至 少 应 包 含 10 个 汇 管 区 活 检 结 果 可 分 为 下 列 几 类 :(1) 累 及 胆 道 疾 病 ( 典 型 胆 管 损 伤, 见 表 3), 主 要 病 因 有 AMA 阴 性 的 PBC, 单 纯 小 胆 管 PSC ABCB4 缺 乏 结 节 病 特 发 性 肝 内 胆 管 缺 乏 症 或 长 期 药 物 性 胆 汁 淤 积 ;(2) 不 累 及 胆 道 疾 病, 主 要 病 因 为 各 种 贮 积 性 或 浸 润 性 肝 病 肝 脏 肉 芽 肿 ( 不 伴 胆 管 炎 ) 结 节 性 再 生 性 增 生 紫 癜 窦 状 隙 扩 张 和 肝 硬 化 ; (3) 仅 有 轻 微 肝 组 织 异 常 的 肝 细 胞 性 胆 汁 淤 积 见 于 良 性 复 发 性 肝 内 胆 汁 淤 积 (BRIC) 雌 激 素 或 同 化 激 素 治 疗 败 血 症 全 肠 外 营 养 或 副 瘤 表 现 评 估 成 人 胆 汁 淤 积 患 者 的 一 般 流 程 见 图 1 1. 详 细 病 史 和 体 格 检 查 是 必 需 的 (Ⅲ/C1) 2. 超 声 是 区 分 肝 内 和 肝 外 胆 汁 淤 积 一 线 的 非 创 伤 性 影 像 检 查 (Ⅲ/C1) 3. 成 人 慢 性 肝 内 胆 汁 淤 积 必 需 检 测 血 清 抗 线 粒 体 抗 体 (AMA)(Ⅲ/C1) 4. 对 原 因 不 明 胆 汁 淤 积 患 者 可 考 虑 进 一 步 作 磁 共 振 胰 胆 管 (MRCP) 检 查 (Ⅲ/C1) 5. 内 镜 超 声 (EUS) 是 除 MRCP 外 另 一 种 评 价 远 端 胆 道 梗 阻 的 方 法 (Ⅲ/C1)(Ⅱ-2/B1) 6. 诊 断 性 内 镜 逆 行 胰 胆 管 造 影 (ERCP) 应 用 于 高 度 选 择 病 例 (Ⅱ-2/A1) 因 ERCP 造 成 一 定 比 例 相 关 并 发 症 的 发 病 率 及 死 亡 率, 如 ERCP 不 是 必 需 的 治 疗 方 法, 应 首 选 MRCP 或 EUS 239

4 而 不 是 ERCP(Ⅱ-2/A1) 7. 无 其 它 原 因 解 释 的 肝 内 胆 汁 淤 积 且 AMA 检 测 阴 性 的 患 者 应 考 虑 行 肝 活 检 (Ⅲ/C1) 8. 对 AMA 检 测 阴 性 且 肝 活 检 结 果 可 能 与 PBC 或 PSC 相 符 的 患 者,ABCB4( 能 编 码 小 管 磷 脂 输 出 泵 ) 基 因 检 测 是 有 价 值 的, 应 予 以 考 虑 表 3 典 型 胆 道 损 伤 及 主 要 病 因 ( 肝 移 植 除 外 )[2] 1. 非 化 脓 性 破 坏 性 胆 管 炎 原 发 性 胆 汁 性 肝 硬 化 原 发 性 硬 化 性 胆 管 炎 自 身 免 疫 性 肝 炎 药 物 诱 导 胆 管 炎 结 节 病 ABCB4 缺 乏 ( 病 毒 性 乙 型 肝 炎 病 毒 性 丙 型 肝 炎 病 毒 性 戊 型 肝 炎 ) 2. 纤 维 闭 塞 性 胆 管 炎 原 发 性 硬 化 性 胆 管 炎 继 发 性 硬 化 性 胆 管 炎 IgG4 相 关 性 胆 管 炎 结 节 病 3. 其 它 类 型 胆 管 炎 ( 少 见 ) 恶 性 胆 管 炎 淋 巴 瘤 ( 霍 奇 金 氏 病 或 非 霍 奇 金 氏 病 ) 全 身 肥 大 细 胞 增 多 症 朗 罕 细 胞 组 织 细 胞 增 多 症 嗜 中 性 胆 管 炎 : 中 性 粒 细 胞 皮 肤 病 4. 管 壁 发 育 障 碍 胆 管 错 构 瘤 ( 冯 梅 克 伦 堡 复 合 物 ) 卡 罗 利 综 合 症 先 天 性 肝 纤 维 化 3. 原 发 性 胆 汁 性 肝 硬 化 (PBC) 3.1 PBC 诊 断 PBC 患 者 症 状 可 表 现 为 疲 乏 瘙 痒 和 / 或 黄 疸, 但 大 部 分 患 者 诊 断 时 都 无 症 状 初 次 就 诊 时 极 少 数 处 于 疾 病 晚 期, 出 现 门 脉 高 压 并 发 症 ( 腹 水 肝 性 脑 病 或 食 管 静 脉 曲 张 出 血 ) 目 前, 血 清 肝 功 能 检 测 异 常 ( 肝 源 性 ALP 升 高 至 少 6 个 月 ), 结 合 血 清 AMA 升 高 ( 1:40) 可 作 出 PBC 诊 断 [6] 肝 组 织 显 示 虫 丛 样 胆 管 损 伤 特 征 的 可 明 确 诊 断 随 访 期 间,AMA 阳 性 而 ALP 正 常 患 者 发 生 PBC 的 危 险 较 高 [7] 实 验 室 检 查 生 化 指 标 :PBC 患 者 血 清 ALP 和 γgt 水 平 升 高 ; 血 清 转 氨 酶 (ALT,AST) 和 结 合 胆 红 素 水 平 也 可 升 高, 但 仍 不 能 确 诊 有 PBC 血 清 学 特 征 而 ALP 和 γgt 水 平 正 常 的 患 者 应 每 年 重 新 评 估 临 床 及 生 化 状 况 PBC 患 者 典 型 表 现 免 疫 球 蛋 白 M(IgM) 水 平 升 高, 与 其 它 胆 汁 淤 积 情 况 相 似, 通 常 血 清 胆 固 醇 会 升 高 仅 在 疾 病 晚 期 可 见 凝 血 酶 原 时 间 血 清 白 蛋 白 和 结 合 胆 红 素 改 变 免 疫 学 指 标 :PBC 诊 断 标 志 物 是 AMA,90% 以 上 患 者 血 清 中 可 检 出 AMA;PBC 患 者 AMA 的 特 异 性 大 于 95%[8] 通 常 用 免 疫 荧 光 法 检 测 AMA 反 应 性, 滴 度 1:40 被 确 认 为 阳 性 [9] 用 免 疫 酶 标 法 与 重 组 蛋 白 检 测 分 子 线 粒 体 靶 抗 原 标 识 能 提 高 此 试 验 的 敏 感 性 和 特 异 性 如 条 件 允 许, 抗 -AMA-M2( 抗 -PDC-E2) 是 有 效 的 替 代 方 法 至 少 30%PBC 患 者 血 清 中 检 测 到 非 特 异 性 抗 核 抗 体 (ANA) 但 是, 抗 核 抗 体 针 对 核 心 抗 体 或 包 膜 蛋 白, 如 抗 -Sp100 和 抗 -gp210, 分 别 呈 现 多 点 核 心 (6~12) 和 周 边 核 心 圈, 间 接 免 疫 荧 光 染 色 显 示 对 PBC 有 高 度 特 异 性 (>95%), 当 未 检 出 AMA 时 可 作 为 PBC 标 志 物 但 它 们 敏 感 性 很 低 组 织 学 对 有 胆 汁 淤 积 血 清 酶 谱 和 AMA 变 化 患 者 作 出 PBC 诊 断, 不 再 强 制 行 肝 活 检 但 是, 肝 活 检 对 疾 病 活 动 和 分 期 的 评 估 很 有 用 的 Ludwig 等 [10] 和 Scheuer 等 [11] 按 胆 道 损 伤 炎 症 和 纤 维 化 程 度 提 出 PBC 组 织 学 分 期 (1~4 期 ) 由 肉 芽 肿 形 成 的 局 灶 性 胆 管 梗 塞 被 称 为 虫 丛 样 胆 管 损 伤, 几 乎 可 以 作 为 判 断 PBC 的 病 理 特 征 PBC 肝 脏 病 变 呈 不 均 匀 性, 在 一 次 肝 活 检 中 可 同 时 并 存 所 有 4 期 的 病 理 特 征 大 多 数 采 用 晚 期 组 织 学 标 本 进 行 组 织 学 分 期 影 像 学 所 有 血 清 ALP 和 γgt 水 平 升 高 患 者 进 行 腹 部 超 声 检 查 均 可 见 肝 内 或 肝 外 胆 管 扩 张 ( 见 上 文 ) 或 局 灶 性 肝 脏 病 变 PBC 超 声 检 查 无 特 异 性 表 现, 尤 其 是 各 胆 管 显 示 正 常 在 晚 期 PBC 超 声 显 示 类 似 于 其 它 形 式 肝 硬 化 的 表 现 240

5 肝 脏 病 学 杂 志 AP 异 γgt 或 / 和 结 合 胆 红 素 异 常 确 认 肝 源 性 第 一 步 病 史 和 体 检 + 超 声 (US) 超 声 正 常 无 清 晰 临 床 线 索 超 声 异 常 ( 胆 管 扩 张 或 局 灶 性 损 伤 ) 和 / 或 清 晰 临 床 线 索 第 二 步 AMA 和 PBC 特 异 性 ANA 阳 无 用 药 史 AMA 或 PBC 特 异 性 ANA 阴 性 有 用 药 史 第 三 步 肝 活 检 停 药 观 察 高 度 提 示 诊 断 正 常 胆 管 损 伤 或 其 它 损 害 第 四 步 MRCP+ 内 镜 超 声 正 常 狭 窄 临 床 不 考 虑 硬 化 性 胆 管 炎 临 床 疑 似 硬 化 性 胆 管 作 进 一 步 特 异 性 检 查 第 五 步 观 察 并 返 回 第 一 步 图 1 成 人 胆 汁 淤 积 的 诊 断 流 程 缩 略 词 :US, 超 声 ;CT, 计 算 机 断 层 扫 描 ;AMA, 抗 线 粒 体 抗 体 ;ANA 抗 核 抗 体,;MRCP, 胰 胆 管 核 磁 共 振 成 像 ;ERCP, 内 镜 逆 行 胰 胆 管 造 影 ;PBC, 原 发 性 胆 汁 性 肝 硬 化 ;SC, 硬 化 性 胆 管 炎 ; 241

6 1. 成 人 患 者 无 其 它 原 因 的 ALP 升 高 和 AMA 阳 性 ( 1:40) 及 和 / 或 AMA 基 型 M2 阳 性 可 作 出 PBC 明 确 诊 断 对 这 类 患 者 不 必 行 肝 活 检, 但 肝 活 检 可 用 于 评 估 疾 病 活 动 和 疾 病 分 期 (Ⅲ/A1) 2. 对 缺 乏 PBC 特 异 性 抗 体 的 患 者 作 出 PBC 诊 断 需 行 肝 活 检 肝 活 检 也 可 有 助 于 对 血 清 转 氨 酶 和 / 或 IgG 水 平 升 高 不 符 的 的 患 者 进 行 补 充 诊 断 及 辩 别 其 它 进 程 (Ⅲ/A1) 3. 肝 功 能 正 常 而 AMA 阳 性 者 应 进 行 随 访, 每 年 对 胆 汁 淤 积 相 关 的 生 化 指 标 进 行 重 新 评 估 (Ⅲ/C2) 3.2 PBC 治 疗 熊 去 氧 胆 酸 (UDCA) 过 去 20 年, 基 于 安 慰 对 照 试 验 的 PBC 患 者 选 用 熊 去 氧 胆 酸 ( UDCA, 每 天 13~15mg/kg/L) 治 疗 证 据 积 累 越 来 越 多, 现 有 更 多 的 长 期 病 例 对 照 研 究 在 进 行 中 UDCA 已 被 证 实 对 各 种 胆 汁 淤 积 性 疾 病 有 抗 胆 汁 淤 积 作 用 UDCA 多 种 潜 在 机 理 和 作 用 位 点 已 被 阐 明, 多 项 临 床 和 实 验 研 究 能 证 实 了 UDCA 功 效 UDCA 抗 胆 汁 淤 积 作 用 取 决 于 胆 汁 淤 积 损 伤 类 型 在 PBC 早 期, UDCA 能 对 抗 胆 汁 酸 毒 性 作 用 而 避 免 胆 管 细 胞 受 伤, 并 刺 激 损 伤 肝 细 胞 分 泌, 其 主 要 由 转 录 后 机 制 包 括 合 成 靶 向 性 刺 激, 胆 汁 淤 积 晚 期 主 要 的 顶 膜 插 入 运 输 作 用 [12] 此 外,UDCA 对 PBC 患 者 刺 激 胆 管 内 碱 性 胆 汁 分 泌 和 抑 制 肝 细 胞 胆 汁 酸 及 胆 管 细 胞 凋 亡 有 一 定 有 益 作 用 [12] 现 己 证 实 UDCA 可 显 著 降 低 血 清 胆 红 素 ALP γgt 胆 固 醇 和 IgM 水 平, 尽 管 这 些 大 规 模 的 安 慰 剂 对 照 试 验 治 疗 PBC 患 者 对 疲 乏 或 皮 肤 瘙 痒 未 观 察 到 明 显 疗 效, 但 UDCA 能 改 善 组 织 学 特 征 [13-17] 此 外, 在 疾 病 早 期 就 使 用 UDCA 进 行 长 期 治 疗 能 延 迟 患 者 组 织 学 损 伤 进 展 [17,18] 但 上 述 研 究 并 未 显 示 UDCA 对 生 存 期 有 明 确 的 改 善, 可 能 与 观 察 病 例 数 有 限, 而 且 它 是 一 种 缓 慢 进 展 性 疾 病, 其 观 察 时 间 太 短 有 关 UDCA 对 生 存 期 的 有 益 作 用 仅 从 法 国 加 拿 大 和 Mayo 队 列 随 访 4 年 原 始 数 据 的 综 合 分 析 得 到 证 实 [19] 这 分 析 提 示,UDCA 治 疗 可 能 与 肝 移 植 和 死 亡 减 少 有 相 关 性 观 察 到 对 中 重 度 患 者 有 益, 但 对 轻 症 患 者 ( 血 清 胆 红 素 < 1.4mg/dL(24μmol/L) 组 织 病 理 学 改 变 I 或 Ⅱ 期 进 展 至 末 期 )4 年 随 访 期 并 未 显 示 有 益 [19] UDCA 对 生 存 期 的 积 极 作 用 受 到 质 疑 对 大 部 分 2 年 以 上 采 用 UDCA 当 今 常 用 剂 量 治 疗 的 研 究 结 果 进 行 荟 萃 分 析, 认 为 未 见 成 效 [20,21] 对 于 估 计 有 10~20 年 病 期 的 疾 病 进 行 持 续 3 个 月 至 2 年 的 试 验, 在 无 干 预 情 况 下, 宜 采 用 药 物 治 疗 的 生 化 疗 效 分 析, 但 一 个 良 好 的 生 存 分 析 需 要 有 明 确 的 减 轻 风 险 的 信 息 这 并 不 惊 奇, 因 荟 萃 分 析 中 排 除 了 用 药 时 间 较 短 ( 少 于 24 个 月 ) 和 采 用 无 效 剂 量 ( 小 于 每 天 10mg/kg) 的 研 究, 对 早 期 患 者 采 用 UDCA 长 期 治 疗 显 著 改 善 无 移 植 者 生 存 期 和 延 缓 组 织 学 进 展 [22,23] 最 近 报 告 证 实 了 PBC 患 者 采 用 UDCA 标 准 剂 量 ( 每 天 13~15mg/kg)[24] 治 疗 超 过 10 至 20 年, 对 长 期 生 存 有 良 好 的 效 果 未 考 虑 肝 移 植 的 PBC 早 期 患 者 采 用 UDCA 治 疗, 其 生 存 期 与 年 龄 和 性 别 相 匹 配 的 健 康 对 照 人 群 相 似 [25.26], 与 治 疗 开 始 即 计 算 Mayo 风 险 评 分 估 计 的 生 存 期 相 比 有 所 改 善 [25-27] 通 过 对 无 移 植 的 生 存 者 14 年 随 访 中 发 现 有 UDCA 良 好 应 答 者,ALP 水 平 较 治 疗 前 下 降 >40% 或 1 年 复 常 者 ( 巴 塞 罗 那 标 准 ) 高 于 95%, 类 似 于 预 测 的 普 通 人 群 [27] 一 项 大 规 模 PBC 独 立 队 列 研 究 治 疗 1 年 后 确 认 对 巴 塞 罗 那 标 准 预 后 影 响 是 血 清 胆 红 素 1mg/dL(17μmol/L) ALP 3 ULN 和 AST 3 ULN( 巴 黎 标 准 ), 甚 至 90%( 比 51%) 病 例 有 良 好 长 期 预 后,10 年 生 存 期 无 需 移 植 [28] 因 此, 经 UDCA 治 疗 未 达 到 良 好 生 化 应 答 者 应 选 择 其 它 治 疗 方 案 糖 皮 质 激 素 和 其 它 免 疫 抑 制 剂 强 的 松 龙 能 改 善 PBC 患 者 的 血 清 肝 功 能 和 肝 组 织 学 表 现, 因 显 著 减 低 骨 密 度 的 缘 故 [29], 故 切 忌 长 期 使 用 与 单 纯 UDCA 治 疗 相 比, PBC 早 期 患 者 采 用 强 的 松 龙 (10mg/d,9 个 月 ) 联 合 UDCA(10mg/kg/d) 能 有 效 改 善 肝 组 织 学 的 各 种 病 理 变 化 [30] 在 疾 病 早 期 采 用 布 地 奈 德 联 合 UDCA 治 疗 显 示 对 生 化 和 组 织 学 参 数 有 良 好 作 用 [31,32], 而 晚 期 应 用 则 无 效 [33,34] 对 早 期 患 者 经 单 纯 UDCA 治 疗 未 获 得 足 够 应 答 而 采 用 布 地 奈 德 联 合 UDCA 治 疗 的 更 长 期 的 随 访 研 究 中 确 认 其 安 全 性 及 能 推 迟 或 预 防 肝 移 植 据 报 道, 门 脉 高 压 4 期 患 者 短 期 使 用 布 地 奈 德 可 能 与 门 静 脉 血 栓 形 成 有 关 [34] 因 而 布 地 奈 德 不 应 用 于 肝 硬 化 患 者 242

7 肝 脏 病 学 杂 志 其 它 免 疫 抑 制 剂 如 硫 唑 嘌 呤 [35] 环 孢 霉 素 A [36] 甲 氨 蝶 呤 [37-39] 苯 丁 酸 氮 芥 [40] 和 麦 考 酚 酯 [41] 已 证 实 长 期 使 用 疗 效 甚 微 或 无 效, 或 潜 在 有 害, 不 推 荐 作 为 PBC 标 准 治 疗 抗 纤 维 化 制 剂 秋 水 仙 碱 治 疗 PBC 作 用 不 如 UDCA 或 无 作 用 [42], 其 联 合 UDCA 与 单 纯 UDCA 相 比 [43], 显 著 改 善 症 状 血 清 肝 功 能 血 清 纤 维 化 标 志 物 或 组 织 学 表 现 当 前 使 用 UDCA 治 疗 PBC, 但 并 不 推 荐 秋 水 仙 碱 D- 青 霉 胺 对 PBC 治 疗 无 效, 且 与 严 重 不 良 反 应 相 关 联 [44,45] 其 它 药 物 马 洛 替 酯 [46] 沙 利 度 胺 [47] 水 飞 蓟 [48] 和 阿 托 伐 他 汀 [49] 对 PBC 治 疗 无 效 舒 林 酸 [50] 和 刺 激 过 氧 化 物 酶 体 受 体 (PPARa) 激 动 剂, 苯 扎 贝 特 [5] 可 改 善 对 UDCA 不 能 获 得 完 全 应 答 患 者 的 部 分 血 清 肝 功 能, 苯 扎 贝 特 [51] 值 得 进 一 步 研 究 有 两 位 乳 腺 癌 妇 女 术 后 服 用 三 苯 氧 胺 [52] 可 见 ALP 水 平 下 降 已 有 采 用 抗 逆 转 录 病 毒 制 剂 治 疗 PBC 的 研 究, 单 纯 拉 米 夫 定 或 联 合 齐 多 夫 定 ( 双 汰 芝 ) 治 疗, 对 临 床 及 生 化 作 用 轻 微 双 汰 芝 也 可 改 善 部 分 组 织 学 表 现, 但 这 种 现 象 还 需 要 随 机 对 照 研 究 证 实 [53] 肝 移 植 肝 移 植 能 显 著 改 善 晚 期 PBC 患 者 的 生 存 期 因 这 类 患 者 引 起 肝 衰 竭 原 因 各 异, 肝 移 植 适 应 证 亦 不 同 [54]: 无 生 活 质 量 的 失 代 偿 肝 硬 化, 或 药 物 治 疗 无 效 的 顽 固 性 腹 水 及 自 发 性 细 菌 性 腹 膜 炎 再 次 静 脉 曲 张 破 裂 出 血 肝 性 脑 病 或 肝 细 胞 癌 肿 等 预 期 1 年 内 病 死 者, 重 度 皮 肤 瘙 痒 且 药 物 治 疗 无 效 者 值 得 考 虑 进 行 肝 移 植 患 者 近 期 胆 红 素 接 近 6mg/dL (103μmol/L) Mayo 风 险 评 分 7.8 及 MELD 评 分 >12 时 应 由 肝 移 植 中 心 进 行 评 估 很 多 移 植 中 心 报 告 1 年 或 5 年 生 存 率 分 别 为 90% 和 80%~85% 以 上 [55] 原 位 肝 移 植 术 后 多 数 患 者 无 肝 脏 疾 病 迹 象, 但 其 抗 线 粒 体 抗 体 状 况 不 改 变 疾 病 复 发 率 为 18%[56], 但 移 植 失 败 罕 见 [54] 1.PBC 患 者, 包 括 无 症 状 者, 应 长 期 采 用 UDCA(13~15mg/kg/d)(Ⅰ/A1) 治 疗 (Ⅱ -2/B1) 2. 在 疾 病 早 期 接 受 UDCA 治 疗 患 者 中, 可 观 察 到 有 益 的 长 期 疗 效, 及 治 疗 1 年 后 评 估 有 良 好 的 生 化 应 答 (Ⅱ-2/B1) 目 前,UDCA 治 疗 1 年 后 良 好 生 化 应 答 是 指 血 清 胆 红 素 1mg/dL ( 17μmol/L ) ALP 3 ULN 和 AST 2 ULN( 巴 黎 标 准 ) 或 血 清 ALP 下 降 40% 或 正 常 ( 巴 塞 罗 那 标 准 )(Ⅱ-2/B1) 3. 当 前, 对 UDCA 未 获 得 良 好 生 化 应 答 患 者 如 何 治 疗 未 达 成 共 识 而 对 无 肝 硬 化 ( 组 织 学 Ⅰ- Ⅲ 期 ) 患 者, 采 用 UDCA 联 合 布 地 奈 德 (6~9mg/d) 治 疗 (Ⅲ/C2) 这 种 方 案 和 其 它 联 合 治 疗 的 进 一 步 研 究 应 是 一 项 重 点 4. 晚 期 患 者 如 血 清 胆 红 素 超 过 6mg/dL(103μmol/L), 或 无 正 常 生 活 质 量 的 失 代 偿 肝 硬 化, 或 因 药 物 治 疗 无 效 的 顽 固 性 腹 水 及 自 发 性 细 菌 性 腹 膜 炎 再 次 静 脉 曲 张 破 裂 出 血 肝 性 脑 病 或 肝 细 胞 癌 肿 等 预 期 1 年 内 病 死 者 应 及 时 考 虑 进 行 肝 移 植 ( Ⅱ-2/A1) 4. PBC-AIH 重 叠 综 合 症 原 发 性 胆 汁 性 肝 硬 化 (PBC) 和 自 身 免 疫 性 肝 炎 (AIH) 通 常 视 为 不 同 的 肝 脏 疾 病 但 现 已 多 次 确 认 此 两 病 患 者 的 临 床 表 现 生 化 血 清 学 和 / 或 组 织 学 改 变 相 似, 也 可 同 时 或 连 贯 发 生 这 种 情 形 定 义 为 重 叠 综 合 症 [57-60] PBC-AIH 重 叠 综 合 症 的 发 病 机 制 存 在 争 议, 此 综 合 症 是 独 立 形 成, 或 是 PBC 还 是 AIH 改 变 形 成 尚 不 甚 清 楚 曾 讨 论 了 不 同 病 理 生 理 机 制 :(1) 两 个 独 立 自 身 免 疫 性 疾 病 纯 巧 合 同 时 发 病 ;(2) 不 同 遗 传 背 景 决 定 临 床 生 化 及 组 织 学 表 现 相 同 的 自 身 免 疫 性 疾 病 ;(3) 两 个 自 身 免 疫 性 疾 病 接 连 发 生 的 重 叠 期 表 现 形 式 [59,60] 4.1 诊 断 迄 今 PBC-AIH 重 叠 综 合 症 的 诊 断 标 准 还 未 制 订, 重 叠 综 合 症 更 多 是 肝 病 的 描 述 性 术 语 [61] PBC 和 AIH 诊 断 是 基 于 生 化 血 清 学 和 肝 组 织 的 综 合 改 变 作 出 可 是, 尚 无 单 一 试 验 有 绝 对 特 异 性, 更 多 依 赖 于 每 个 疾 病 诊 断 标 准 的 相 关 项 目 的 加 权 值, 对 连 续 变 量 水 平 逐 一 加 以 剔 除 [59] 1999 年 国 际 自 身 免 疫 肝 炎 协 作 组 (IAIHG) 研 究 而 制 订 评 分 系 统, 包 括 AIH 特 征 性 表 现 及 为 AIH 诊 断 提 供 243

8 支 持 系 统 [62] 但 是, 此 评 分 系 统 在 设 置 确 认 AIH 积 分 的 适 用 范 围 仍 存 有 问 题, 仅 能 观 察 到 少 数 综 合 症 患 者, 而 近 20%PBC 表 现 可 能 与 AIH 重 叠 [61,63,64] IAIHG 最 近 提 出 的 简 化 诊 断 积 分 对 PBC-AIH 重 叠 综 合 症 患 者 还 没 有 被 验 证 [65] 为 鉴 定 PBC 与 PBC-AIH 重 叠 综 合 症 制 订 另 一 套 诊 断 积 分 系 统, 但 使 用 这 个 相 当 复 杂 积 分 系 统 在 进 入 临 床 前 要 通 过 交 叉 评 估 确 认 [66] 由 于 不 同 诊 断 积 分 适 用 的 局 限 性, 基 于 PBC-AIH 主 要 特 征 的 另 一 种 方 法 已 被, 诊 断 PBC-AIH 重 叠 综 合 症 至 少 需 要 满 足 3 个 标 准 中 2 个 ( 见 表 4) [57], 而 组 织 学 中 度 至 严 重 淋 巴 细 胞 碎 屑 坏 死 ( 界 面 性 肝 炎 ) 证 据 是 PBC-AIH 重 叠 综 合 症 必 要 的 诊 断 条 件 除 PBC 和 AIH 同 时 出 现 临 床 表 现 的 病 例 外, PBC-AIH 重 叠 综 合 症 最 常 见 临 床 表 现 类 型 为 PBC 演 变 成 AIH 或 相 反 转 变 被 描 述 或 称 为 连 续 综 合 征 或 连 贯 种 类 [67] 在 PBC 患 者 发 生 AIH 重 叠 不 能 预 测 其 基 本 特 征 及 对 UDCA 治 疗 初 期 应 答 [67] 最 近 也 有 AMA 阴 性 的 PBC 与 AIH 重 叠 综 合 症 报 道 [57] 表 4 PBC-AIH 重 叠 综 合 征 诊 断 标 准 PBC 标 准 1.ALP>2 ULN 或 γgt>5 ULN 2.AMA 1:40 3. 肝 活 检 标 本 显 示 虫 丛 样 胆 管 损 伤 AIH 标 准 阳 性 1.ALT 5 ULN 2.IgG>2 ULN 或 抗 平 滑 肌 抗 体 (ASMA) 3. 肝 活 检 显 示 中 重 度 门 脉 周 围 或 间 隔 周 围 淋 巴 细 胞 碎 屑 样 坏 死 PBC-AIH 重 叠 综 合 诊 断 标 准 至 少 符 合 PBC 和 AIH 分 别 诊 断 标 准 3 项 中 2 项, 应 符 合 Chazouilleres 等 的 [57] 组 织 学 上 中 度 至 严 重 淋 巴 细 胞 碎 屑 坏 死 ( 界 面 性 肝 炎 ) 依 据 在 诊 断 中 是 必 要 条 件 4.2 治 疗 由 于 PBC-AIH 重 叠 综 合 症 患 病 率 低, 在 这 些 患 者 中 进 行 对 照 治 疗 可 能 性 较 小 因 此, 推 荐 治 疗 仅 依 赖 于 PBC 或 AIH 治 疗 经 验 及 回 顾 性 非 随 机 对 照 研 究 PBC-AIH 重 叠 综 合 症 是 否 需 要 UDCA 联 合 免 疫 抑 制 剂 治 疗 仍 有 争 议 12 例 确 诊 PBC-AIH 重 叠 综 合 症 患 者 经 UDCA 治 疗 的 一 项 队 列 研 究, 24 个 月 的 生 化 应 答 及 生 存 期 与 159 例 单 纯 PBC 患 者 相 似 [71] 但 是, 在 另 一 项 队 列 研 究 中 大 多 数 患 者 获 得 完 全 生 化 应 答 需 联 合 免 疫 抑 制 剂 治 疗 [57,58] 在 长 期 随 访 17 例 确 诊 PBC-AIH 重 叠 综 合 症 患 者 [64] 接 受 单 纯 UDCA 或 联 合 免 疫 抑 制 剂 治 疗, 随 访 期 长 达 7.5 年 ; 其 中 11 例 单 纯 接 受 UDCA 治 疗 患 者 仅 发 现 3 例 表 现 AIH 特 征 的 生 化 应 答 (ALT<2 ULN 和 IgG <16g/L), 而 其 余 8 例 无 生 化 应 答 且 纤 维 化 进 展 至 4 期 总 之, 经 单 纯 UDCA 治 疗 无 肝 硬 化 患 者 出 现 纤 维 化 进 展 (4/8) 比 联 合 治 疗 (0/6) 更 常 见 ( P=0.04 ) 这 些 结 果 高 度 提 示 联 合 治 疗 (UDCA 和 糖 皮 质 激 素 ) 是 大 多 数 确 诊 同 时 发 生 PBC-AIH 重 叠 综 合 症 的 最 佳 治 疗 方 案 另 一 种 方 案 采 用 初 期 使 用 单 纯 UDCA, 如 在 治 疗 适 当 时 间 跨 度 内 ( 如 3 个 月 ) 未 获 得 合 适 的 生 化 应 答, 可 联 用 糖 皮 质 激 素 使 用 泼 尼 松 初 始 剂 量 为 每 天 0.5mg/kg, 一 旦 ALT 水 平 出 现 应 答 应 逐 步 递 减 剂 量 [64] 布 地 奈 德 是 AIH 患 者 一 种 有 认 可 的 选 择 性 治 疗 药 物, 也 成 功 治 疗 了 一 些 PBC-AIH 重 叠 综 合 症 患 者 [72] 其 它 免 疫 抑 制 剂 如 硫 唑 嘌 呤, 这 些 患 者 长 期 治 疗 作 用 还 不 大 清 楚, 但 AIH 患 者 使 用 硫 唑 嘌 呤 能 合 适 地 替 代 糖 皮 质 激 素 的 长 期 免 疫 抑 制 剂 治 疗 有 趣 的 是, 对 比 典 型 AIH, 它 提 示 可 采 用 免 疫 抑 制 剂 较 低 的 剂 量 及 更 高 的 撤 药 成 功 率 [64] 对 耐 糖 皮 质 激 素 治 疗 患 者, 其 它 免 疫 抑 制 剂 有 效 作 用 如 环 孢 霉 素 A 已 有 报 道 [73] 接 受 UDCA 治 疗 的 PBC 患 者 发 生 AIH( 后 续 重 叠 ), 必 须 使 用 免 疫 抑 制 治 疗 [67] PBC-AMA 重 叠 综 合 症 确 切 患 病 率 尚 不 清 楚, 可 能 约 10% AIH 或 PBC 成 年 患 者 属 于 重 叠 综 合 症 类 型 [67-69] PBC-AMA 重 叠 综 合 症 患 者 与 单 纯 PBC 相 比 可 能, 临 床 结 局 更 为 严 重 [70] 因 此, 需 强 调 一 旦 PBC 诊 断 成 立 后, 应 始 终 考 虑 是 否 存 在 PBC-AMA 重 叠 综 合 症 [68] 1.PBC-AIH 重 叠 综 合 症 规 范 化 诊 断 标 准 尚 未 制 订 严 格 的 诊 断 标 准 如 表 4 所 示 提 供 了 一 个 有 用 的 诊 断 模 板 (Ⅲ/C2) 2. 由 于 明 确 诊 断 是 影 响 治 疗 的 潜 在 性 因 素, 一 旦 PBC 诊 断 成 立 应 进 一 步 考 虑 发 生 PBC-AIH 重 244

9 肝 脏 病 学 杂 志 叠 综 合 征 可 能 性 (Ⅲ/C2) 3.UDCA 联 合 糖 皮 质 激 素 治 疗 是 PBC-AIH 重 叠 综 合 症 的 推 荐 治 疗 选 择 (Ⅲ/C2) 另 一 种 方 案 是 初 期 仅 使 用 UDCA, 如 治 疗 适 当 时 间 跨 度 内 ( 如 3 个 月 ) 未 获 得 合 适 的 生 化 应 答 可 添 加 糖 皮 质 激 素 (Ⅲ/C2) 长 期 免 疫 抑 制 治 疗 患 者 应 考 虑 逐 步 递 减 激 素 剂 量 (Ⅲ/C2) 5. 原 发 性 硬 化 性 胆 管 炎 原 发 性 硬 化 性 胆 管 炎 (PSC) 是 一 种 慢 性 胆 汁 淤 积 性 肝 病, 其 特 征 是 累 及 肝 内 和 肝 外 胆 管 炎 症 和 纤 维 化 过 程 [74] 此 病 导 致 不 规 则 胆 管 闭 塞, 包 括 形 成 多 局 灶 性 胆 管 狭 窄 PSC 是 一 种 渐 进 性 疾 病, 最 终 发 展 成 肝 硬 化 和 肝 衰 竭 PSC 病 因 尚 不 清 楚, 但 涉 及 遗 传 易 感 性 因 素 证 据 [75] 男 女 患 病 比 例 约 为 2:1 儿 童 和 老 年 人 均 可 患 病, 但 做 出 诊 断 的 平 均 年 龄 为 40 岁 左 右 80% 以 上 PSC 患 者 同 时 伴 有 炎 症 性 肠 病 (IBD), 大 多 数 病 例 有 溃 疡 性 结 肠 炎 (UC) 诊 断 因 此, 典 型 PSC 患 者 是 患 有 IBD 的 青 年 至 中 年 男 性, 且 伴 有 胆 汁 淤 积 性 肝 病 的 生 化 和 / 或 临 床 表 现 5.1 PSC 诊 断 血 清 胆 汁 淤 积 标 志 物 (ALP,γGT) 升 高 而 无 其 它 原 因 解 释 者, 且 胰 胆 管 磁 共 振 成 像 ( MRCP ) 或 内 镜 逆 行 胰 胆 管 造 影 (ERCP) 检 查 显 示 多 局 灶 胆 管 狭 窄 和 节 段 性 胆 管 扩 张 的 特 征 性 胆 管 改 变, 并 排 除 继 发 性 硬 化 性 胆 管 炎 [76] 和 其 它 胆 汁 淤 积 性 疾 病 病 因 可 作 出 PSC 诊 断 表 现 与 PSC 的 临 床 生 化 及 组 织 学 改 变 相 匹 配, 但 胆 管 造 影 正 常 者, 归 类 为 小 胆 管 性 PSC PSC 症 状 和 体 征 约 有 50%PSC 患 者 在 疾 病 早 期 就 有 症 状 典 型 症 状 包 括 皮 肤 瘙 痒 右 上 腹 疼 痛 疲 乏 体 重 减 轻, 报 道 中 有 不 等 数 量 发 热 和 寒 战 患 者 [77] 报 道 PSC 患 者 肝 硬 化 和 门 脉 曲 张 出 血 表 现 更 少 在 PSC 诊 断 时 临 床 体 格 检 查 发 现 肝 脏 和 脾 脏 肿 大 最 常 见 骨 质 减 少 性 骨 病 是 晚 期 PSC 合 并 症, 但 报 道 中 发 生 率 比 PBC 患 者 少 见 因 脂 肪 性 腹 泻 导 致 脂 肪 吸 收 不 良 及 脂 溶 性 维 生 素 吸 收 不 良 仅 见 于 长 期 的 胆 汁 淤 积 症 生 化 试 验 PSC 患 者 血 清 ALP 升 高 是 最 常 见 的 生 化 异 常 表 现 [77-79] 但 是, 如 临 床 上 有 疑 似 状 况 即 使 ALP 水 平 正 常 也 不 应 排 除 作 进 一 步 PSC 诊 断 绝 大 多 数 患 者 在 诊 断 时 血 清 转 氨 酶 水 平 升 高, 通 常 为 正 常 值 上 限 2~3 倍, 但 也 观 察 到 正 常 水 平 70% 以 上 PSC 患 者 的 血 清 胆 红 素 水 平 正 常,61% 的 IgG 滴 度 升 高, 最 常 见 滴 度 升 高 至 正 常 值 上 限 1.5 倍 [80] 一 项 队 列 回 顾 性 研 究 报 道, 9%PSC 患 者 有 轻 度 IgG4 水 平 升 高, 但 这 些 患 者 报 道 中 未 涉 及 总 IgG 水 平 是 否 这 些 患 者 中 有 些 是 IgG4 相 关 性 胆 管 炎 (IAC) 而 不 是 PSC 仍 不 清 楚 [81] 已 有 学 者 报 道 PSC 患 者 中 45% 病 例 有 IgM 升 高 [78] 自 身 抗 体 PSC 患 者 可 检 测 到 各 种 自 身 抗 体 [82] 报 道 最 常 见 的 自 身 抗 体 是 外 周 有 核 抗 中 性 粒 细 胞 胞 浆 抗 体 (panca)(26%~94%) 抗 核 抗 体 (ANA) (8%~77%) 和 平 滑 肌 抗 体 (SMA)( 0%~83%)[82] PSC 患 者 的 panca 类 型 是 非 典 型 的, 认 为 抗 原 位 于 核 内 而 不 在 胞 质 中 典 型 的 panca 常 出 现 在 溃 疡 性 结 肠 炎 (UC) 和 AIH 中, 对 PSC 诊 断 特 异 性 较 低 SMA 和 ANA 阳 性 滴 度 也 不 是 特 异 性 的 对 PSC 诊 断 不 需 要 设 立 常 规 自 身 抗 体 检 查 ANA 和 SMA 检 测 可 能 与 疑 似 自 身 免 疫 表 现 亚 群 患 者 有 关, 可 能 会 影 响 治 疗 ( 参 阅 PSC-AIH 重 叠 综 合 症 ) 肝 活 检 肝 组 织 学 检 查 结 果 可 支 持 PSC 诊 断, 但 非 特 异 性 的, 可 能 会 显 示 多 种 变 化 PSC 进 展 分 为 4 个 阶 段 初 始 改 变 (Ⅰ 期, 门 脉 阶 段 ) 病 变 局 限 于 门 脉 管 道, 包 括 门 脉 水 肿 轻 微 门 脉 性 肝 炎 胆 管 淋 巴 细 胞 浸 润 性 非 破 坏 性 胆 管 炎 和 胆 管 增 生 可 表 现 胆 管 周 围 纤 维 化 和 纤 维 闭 塞 性 胆 管 炎 Ⅱ 期 ( 门 脉 周 围 阶 段 ) 病 变 延 伸, 涉 及 门 脉 周 围 纤 维 化, 时 有 间 隔 性 肝 炎 门 脉 胆 管 常 扩 张 Ⅲ 期 ( 间 隔 阶 段 ) 有 桥 接 纤 维 隔 出 现, 而 胆 管 退 化 和 消 失 Ⅳ 期 表 现 肝 硬 化 特 征 [83] 胆 管 周 围 聚 集 纤 维 高 度 提 示 PSC, 但 这 种 表 现 在 PSC 活 检 针 内 较 为 罕 见, 亦 可 与 其 它 状 况 有 关 肝 组 织 学 改 变 可 能 非 常 细 微, 因 肝 活 检 标 本 各 异 甚 至 可 能 会 出 现 正 常, 及 肝 脏 病 变 不 均 质 性 缘 故 PSC 患 者 血 清 转 氨 酶 水 平 相 对 较 高, 特 别 是 ANA 和 / 或 SMA 滴 度 阳 性 及 显 著 IgG 水 平 升 高 者, 肝 活 检 可 提 示 PSC-AIH 重 叠 综 合 症 表 现 245

10 5.1.5 影 像 学 检 查 超 声 (US): 对 于 PSC 患 者, 超 声 不 能 诊 断 且 往 往 是 正 常 的, 但 有 经 验 专 家 可 发 现 胆 道 壁 增 厚 和 / 或 局 部 胆 管 扩 张 已 有 报 道 经 超 声 或 胆 道 造 影 检 查,41% 以 上 PSC 患 者 出 现 胆 囊 一 种 或 多 种 病 变, 包 括 胆 壁 增 厚 胆 囊 肿 大 [84] 胆 石 症 胆 囊 炎 和 大 范 围 病 变 [85] 胆 道 造 影 :PSC 诊 断 必 须 要 有 一 份 针 对 胆 道 系 统 详 细 的 胆 道 造 影 评 估 报 告 [86] 努 力 实 现 可 视 化 监 视 肝 内 胆 管 细 微 变 化, 避 免 出 现 假 阴 性 结 果 胆 道 造 影 发 现 PSC 改 变 包 括 胆 管 壁 不 规 则 和 散 乱 多 局 灶 性 较 短 的 环 形 狭 窄 与 正 常 部 位 或 轻 微 扩 张 段 面 交 替 呈 现 露 珠 状 变 化 [87] 时 有 囊 外 壁 憩 室 形 成 [87] 疾 病 较 晚 期 可 见 长 的 融 合 性 狭 窄 [87] 绝 大 多 数 病 例 同 时 累 及 肝 内 和 肝 外 胆 管 不 少 比 例 患 者 (<25%) 病 变 仅 局 限 于 肝 内 胆 管, 而 肝 外 胆 管 损 害 很 少 (<5%), 仅 在 肝 内 胆 管 适 当 充 气 情 况 下 才 可 能 做 出 诊 断 因 其 它 慢 性 肝 病 也 能 见 到 肝 内 胆 管 异 常, 只 有 肝 内 胆 管 病 变 而 做 出 PSC 诊 断 必 须 谨 慎 某 些 病 例 病 变 累 及 胆 囊 胆 管,PSC 患 者 不 同 比 例 病 变 也 可 表 现 为 类 似 慢 性 胰 腺 炎 样 的 腺 导 管 改 变 [87] 内 镜 逆 行 胰 胆 管 造 影 (ERCP): 已 作 为 PSC 诊 断 的 金 标 准 [86,87], 但 行 ERCP 可 发 生 胰 腺 炎 和 败 血 症 [88] 等 并 发 症, 临 床 医 师 可 能 不 愿 用 ERCP 评 估 胆 汁 淤 积 因 此, 多 数 在 诊 断 PSC 后 进 行 此 检 查 磁 共 振 胰 胆 管 造 影 (MRCP) 是 一 种 非 侵 入 性 检 查 方 法, 有 经 验 中 心 对 疑 似 PSC 病 例 现 通 常 认 同 这 种 主 要 的 诊 断 措 施 ERCP 和 MRCP 对 照 研 究 显 示 有 相 似 的 诊 断 准 确 率, 尽 管 MRCP 对 胆 道 显 影 比 ERCP 略 差 [89] MRCP 对 PSC 诊 断 的 敏 感 性 和 特 异 性 分 别 为 80% 和 87%[89,90] MRCP 可 视 化 近 端 胆 管 对 导 管 阻 塞 显 影 良 好 此 检 查 也 可 显 示 胆 道 内 壁 和 肝 实 质 病 变 及 其 它 器 官 的 病 理 变 化 可 是, 轻 症 PSC 病 例 无 胆 管 扩 张 行 MRCP 检 查 可 存 有 漏 诊, 因 此 MRCP 正 常 也 应 谨 慎 排 除 早 期 PSC 患 者 而 对 诊 断 不 明 患 者 ERCP 仍 发 挥 作 用 不 过 ERCP 主 要 作 用 仍 停 留 于 治 疗 过 程 和 PSC 细 胞 标 本 的 诊 断 目 的 小 胆 管 PSC 小 胆 管 PSC 是 指 有 与 PSC 相 似 的 临 床 生 化 和 组 织 学 改 变 表 现 的 实 体 疾 病, 但 胆 道 造 影 显 示 正 常 [91] 一 份 报 道 对 伴 有 IBD 患 者 的 小 胆 管 PSC 诊 断 [92], 而 其 它 研 究 中 部 分 病 例 仅 存 有 IBD (50%~88%)[93,94] 这 些 研 究 提 示 携 带 风 险 包 括 患 有 其 它 胆 管 疾 病 者 如 ABCB4 缺 乏 症, 此 病 可 引 起 与 小 胆 管 PSC 兼 容 的 组 织 学 改 变 [95] 为 排 除 仅 有 肝 内 胆 管 病 变 PSC, 必 需 采 用 高 质 量 胆 道 造 影 检 查 对 小 胆 管 PSC 诊 断 未 来 方 法 是 接 受 伴 有 IBD 且 MRC 阴 性 患 者, 但 ERCP 需 正 常 和 不 伴 有 IBD 者 ABCB4 突 变 分 析 阴 性 者 对 小 胆 管 PSC 诊 断 标 准 仍 在 继 续 探 讨 中 儿 童 PSC 成 人 PSC 诊 断 标 准 亦 适 用 于 儿 童 值 得 注 意, 此 年 龄 组 有 47% 病 例 血 清 ALP 水 平 在 正 常 范 围 内 [96,97] 患 儿 ALP 通 常 正 常, 而 γgt 活 性 增 高 [96,97] 经 常 报 告 儿 童 PSC 表 现 类 似 自 身 免 疫 性 肝 炎, 包 括 高 滴 度 IgG ANA 和 / 或 SMA 滴 度 阳 性 和 肝 活 检 显 示 间 质 性 肝 炎 PSC 与 继 发 性 硬 化 性 胆 管 炎 类 型 的 鉴 别 诊 断 在 做 出 PSC 诊 断 之 前 须 排 除 引 起 继 发 性 硬 化 性 胆 管 炎 病 因, 如 既 往 胆 道 手 术 胆 管 结 石 和 类 似 PSC 疾 病 如 胆 道 癌 肿, 虽 然 胆 管 结 石 和 胆 管 癌 肿 也 可 是 PSC 所 致 [76] 临 床 和 胆 道 造 影 发 现 类 似 PSC, 最 常 见 与 胆 管 内 结 石 症 胆 囊 切 除 术 造 成 创 伤 腹 部 手 术 动 脉 内 化 疗, 及 复 发 性 胰 腺 炎 有 关 [76] 与 PSC 相 似 的 其 它 不 同 状 况 包 括 IgG4 相 关 性 胆 管 炎 / 自 身 免 疫 性 胰 腺 炎 肝 脏 炎 性 假 性 肿 瘤 嗜 酸 性 胆 管 炎 肥 大 细 胞 胆 管 疾 病 门 脉 高 压 性 胆 汁 淤 积 AIDS 相 关 性 胆 管 疾 病 复 发 性 化 脓 性 胆 管 炎 缺 血 性 胆 管 炎, 及 其 它 疾 病 相 关 性 表 现 [76] 因 PSC 患 者 本 身 可 经 历 胆 道 手 术 或 伴 有 胆 管 内 结 石 症, 甚 至 胆 管 癌 副 肿 (CCA), 故 原 发 性 硬 化 性 胆 管 炎 与 继 发 性 硬 化 性 胆 管 炎 的 鉴 别 诊 断 可 能 特 别 困 难 像 临 床 病 史 胆 管 分 布 异 常 及 伴 有 IBD 表 现 等 因 素, 要 确 定 病 理 性 胆 管 造 影 是 PSC 还 是 无 PSC 良 性 或 恶 性 胆 管 狭 窄 断 的 继 发 性 引 起, 必 需 要 判 别 清 楚 1. 患 者 出 现 胆 汁 淤 积 生 化 指 标 物 而 无 其 它 原 因 解 释 时 可 做 出 PSC 诊 断, 当 MRCP 显 示 典 型 246

11 肝 脏 病 学 杂 志 的 继 发 性 硬 化 性 胆 管 炎 表 现 和 病 因 时 予 以 排 除 (Ⅱ -2/B1) 肝 活 检 对 这 些 患 者 的 PSC 诊 断 并 非 必 需, 但 允 许 行 肝 活 检 评 估 炎 症 程 度 和 疾 病 分 期 2. 诊 断 小 胆 管 PSC 时 如 高 质 量 MRCP 显 示 正 常 应 进 行 肝 脏 活 检 (Ⅲ/C2) 肝 活 检 也 可 有 助 于 对 有 血 清 转 氨 酶 和 / 或 IgG 不 呈 比 例 升 高 提 供 鉴 别 诊 断 和 改 变 处 理 方 式 (Ⅲ/C1) 3. 可 考 虑 采 用 ERCP 下 列 检 查 : (1) 如 高 质 量 MRCP 不 能 确 定 (Ⅲ/C2): 典 型 ERCP 表 现 病 例 能 做 出 PSC 诊 断 (2) 伴 IBD 的 患 者 而 高 质 量 MRCP 正 常 但 疑 似 PSC(Ⅲ/C2) 的 5.2 PSC 随 访 炎 症 性 肠 病 与 结 肠 癌 的 风 险 PSC 与 IBD 密 切 相 关, 西 方 国 家 PSC 人 群 伴 发 IBD 的 发 病 率 通 常 高 达 60%~80%[77,78], 而 日 本 近 期 的 一 项 研 究 报 道 在 391 例 患 者 中 仅 125 例 伴 发 IBD[99] PSC 伴 发 IBD 病 例 大 多 数 是 UC (80%), 克 隆 氏 病 约 占 10%, 其 它 10% 归 类 于 不 确 定 结 肠 炎 [100] IBD 可 能 在 PSC 病 程 任 何 时 期 诊 断 出, 但 大 部 分 病 例 IBD 先 发 于 PSC 由 于 PSC 伴 发 结 肠 炎 的 临 床 表 现 为 轻 度, 有 时 甚 至 无 症 状, 因 此 在 诊 断 PSC 的 患 者 中, 推 荐 使 用 结 肠 镜 活 检 作 为 常 规 工 作 之 一 由 于 PSC 合 并 UC 患 者 比 单 纯 UC 患 者 存 在 更 高 的 营 养 不 良 和 结 肠 肿 瘤 风 险, 因 此 对 于 诊 断 有 IBD 的 患 者 应 进 行 随 访 及 营 养 不 良 和 肿 瘤 的 监 测 [101,102] 与 没 有 PSC 的 UC 相 比, PSC 的 结 肠 炎 发 生 更 多 见 全 结 肠 炎 (87%vs54%) 倒 灌 性 回 肠 炎 (51%vs7%) 以 及 溃 疡 性 直 肠 炎 (52%vs6%)[100] PSC 并 克 隆 病 患 者 的 特 征 是 仅 涉 及 结 肠 对 伴 有 结 肠 炎 的 PSC 患 者 从 确 定 PSC 诊 断 之 日 起, 实 行 每 年 结 肠 镜 和 活 检 的 监 查 方 案 [102] PSC 中 肝 胆 道 恶 性 肿 瘤 PSC 与 肝 胆 道 恶 性 肿 瘤 患 病 风 险 增 高 有 关, 尤 其 是 胆 管 癌 (CCA) 在 瑞 士 的 一 项 PSC 患 者 的 大 规 模 队 列 研 究 中, 对 患 者 进 行 了 5.7 年 ( 中 位 时 间 ) 的 随 访, 观 察 发 现 肝 胆 道 恶 性 肿 瘤 (CCA 肝 细 胞 癌 HCC 胆 囊 癌 ) 发 生 率 约 为 13.3%, 相 当 于 普 通 人 群 的 161 倍 [103] CCA 是 PSC 患 者 中 最 常 见 的 肝 胆 系 恶 性 肿 瘤, 累 积 生 存 期 内 发 病 率 为 10% 15%[104], 而 PSC 患 者 中 胆 囊 癌 [85] 和 HCC[105] 发 病 率 最 高 分 别 可 达 2% 高 达 50% 患 者 是 在 诊 断 出 PSC 的 第 一 年 被 确 诊 为 CCA 第 一 年 以 后, 年 发 病 率 为 0.5%~1.5%[104] 在 PSC 患 者 中, 虽 然 如 年 长 者 饮 酒 和 吸 烟 PSC 确 诊 前 患 有 IBD 以 及 结 直 肠 癌 等 因 素 与 CCA 风 险 增 加 有 关, 但 迄 今 为 止 临 床 上 仍 无 确 切 有 效 提 示 预 后 的 变 量 需 进 一 步 寻 找 该 病 可 能 的 基 因 标 志 物 [75] PSC 合 并 CCA 的 临 床 症 状 可 能 很 难 与 未 同 时 伴 恶 性 肿 瘤 者 PSC 相 区 别, 但 对 当 病 情 迅 速 恶 化 时 应 考 虑 到 CCA 在 PSC 伴 CCA 患 者 中, 血 清 肿 瘤 标 志 物 碳 水 化 合 物 抗 原 19-9(CA 19-9) 的 中 位 数 水 平 显 著 高 于 无 CCA 患 者 [104], 但 在 个 别 PSC 伴 和 不 伴 CCA 患 者 的 鉴 别 诊 断 中, 不 能 单 纯 依 赖 CA 19-9 指 标 [104] 同 样 难 以 通 过 US CT MRCP/MRI 及 ERCP 等 影 像 检 查 鉴 别 良 恶 性 肿 瘤 [104,106] 血 清 CA 19-9 联 合 断 层 肝 成 像 可 作 为 一 种 有 效 的 筛 查 方 法,[107], 但 需 要 进 一 步 确 诊 的 方 法 动 态 ( 1F ) - 脱 氧 糖 断 层 正 电 子 发 射 (FDG-PET)[108] 联 合 CT 或 MRI 是 否 更 有 效 仍 待 证 实 如 果 可 行, 在 ERCP 中 进 行 细 胞 学 刷 检 和 活 检, 能 够 增 加 PSC 伴 CCA 诊 断 的 准 确 性 [104,107,109], 但 必 须 对 细 胞 标 本 用 更 先 进 的 方 法, 包 括 数 字 图 像 分 析 (DIA) 和 细 胞 采 样 的 荧 光 原 位 杂 交 技 术 (FISH) 来 确 认 PSC 的 胆 囊 肿 块 病 变 通 常 (>50%) 表 现 为 胰 腺, 与 其 本 身 大 小 无 关 对 于 具 有 胆 囊 肿 块 ( 甚 至 直 径 <1cm) 的 PSC 患 者, 进 行 胆 囊 切 除 术 在 瑞 士 的 一 项 队 列 研 究 中 发 现, 与 匹 配 的 对 照 人 群 相 比, 胰 腺 癌 的 患 病 风 险 增 加 了 14 倍, 但 PSC 中 的 发 病 率 明 显 低 于 肝 胆 系 统 恶 性 肿 瘤, 而 且 目 前 不 推 荐 将 其 作 为 常 规 筛 查 项 目 1. 对 于 确 诊 PSC 的 患 者, 应 进 行 全 结 肠 镜 检 查 和 活 检, 从 而 确 定 有 无 IBD (III/C1), 对 于 PSC 伴 结 肠 炎 患 者, 从 确 诊 PSC 日 起, 应 每 年 ( 个 别 患 者 或 每 l~2 年 ) 复 查 (III/C1) 2. 对 于 胆 囊 异 常 者 应 每 年 进 行 腹 部 超 声 检 查 (III/C2) 3. 目 前 没 有 生 化 标 志 物 或 影 像 方 法 可 推 荐 用 于 早 期 发 现 胆 管 癌 当 临 床 提 示 胆 管 癌 可 能 时, 建 议 进 行 ERCP 以 及 细 胞 学 刷 检 和 / 或 活 检 取 细 胞 / 组 织 标 本 (III/C2) 247

12 5.3 PSC 治 疗 熊 去 氧 胆 酸 (UDCA) UDCA 与 疾 病 的 进 展 如 (2.2.1) 所 述,UDCA 能 有 效 治 疗 原 发 性 胆 汁 性 肝 硬 化 (PBC) 因 此, 对 UDCA 作 为 PSC 治 疗 的 潜 在 备 选 药 物 进 行 观 察 在 20 世 纪 90 年 代 早 期 的 一 项 小 规 模 PSC 患 者 使 用 UDCA 试 验 中, 采 用 每 天 10 15mg/kg 剂 量 证 实 生 化 及 部 分 病 例 的 组 织 学 改 善 [ ] 1997 年,Lindor 发 表 更 大 规 模 的 试 验, 即 纳 入 105 例 采 用 UDCA13 15mg/kg 剂 量 治 疗 2 年 的 随 机 双 盲 对 照 试 验 结 果 显 示 血 清 肝 功 能 改 善, 但 症 状 改 善 不 明 显, 最 重 要 的 是 评 估 疾 病 分 期 的 肝 组 织 学 无 改 善 [114] 此 基 础 继 后 进 行 UDCA 大 剂 量 研 究, 对 胆 汁 淤 积 者 中 胆 汁 酸 池 可 能 需 要 提 供 足 够 的 剂 量, 此 剂 量 可 能 会 提 高 潜 在 性 药 物 的 免 疫 调 节 作 用, 采 用 每 天 20~25mg/kg 剂 量 证 实 显 著 改 善 PSC 患 者 的 肝 纤 维 化 病 理 分 级 和 胆 管 造 影 表 现 及 预 期 的 生 化 改 善 [115] 采 用 短 程 每 天 20 25mg/kg 开 放 性 试 验, 使 用 Mayo 风 险 积 分 显 示 生 存 期 显 著 改 善, 但 未 直 接 检 测 疾 病 进 展, 例 如 未 进 行 肝 活 检 或 胆 道 造 影 检 查 30 例 2 年 治 疗 小 样 本 研 究 获 得 的 确 实 结 果 是 : 低 剂 量 ( 每 天 l0mg/kg) 和 标 准 剂 量 ( 每 天 20mg/kg) 对 生 存 期 趋 于 改 善, 而 大 剂 量 ( 每 天 30mg/kg) 显 著 改 善 预 计 的 生 存 期 [116] 斯 堪 纳 维 亚 UDCA 试 验 纳 入 大 量 PSC 患 者 (219 例 ) 采 用 最 长 疗 程 (5 年 ) 使 用 剂 量 为 每 天 17 23mg/kg, 因 此 研 究 更 为 可 靠 研 究 证 实 UDCA 治 疗 组 与 安 慰 剂 组 相 比, 预 计 生 存 期 提 高 [117] 虽 然 纳 入 病 例 数 较 多, 但 仍 不 足 以 取 得 统 计 学 显 著 意 义 的 结 果 与 其 它 研 究 相 比, 此 试 验 的 生 化 应 答 较 差, 这 与 部 分 研 究 人 群 依 从 适 应 性 有 关 最 近 采 用 大 剂 量 UDCA( 每 天 28~ 30mg/kg 疗 程 达 5 年 ) 的 150 例 PSC 患 者 的 多 中 心 研 究, 由 于 UDCA 治 疗 组 肝 移 植 或 疾 病 较 晚 期 静 脉 曲 张 发 生 达 到 治 疗 终 点 而 中 止, 但 治 疗 组 生 化 指 标 改 善 显 著 [118] 因 此,UDCA 对 减 缓 PSC 相 关 肝 脏 疾 病 进 展 作 用 仍 不 清 楚, 大 剂 量 可 能 对 疾 病 晚 期 者 有 害 UDCA 和 化 学 预 防 : 近 期 研 究 表 明 UDCA 可 能 对 PSC 伴 有 IBD 患 者 的 结 肠 肿 瘤 有 预 防 作 用 体 内 外 实 验 研 究 提 示 UDCA 能 预 防 结 肠 癌 发 生 59 例 PSC 伴 UC 患 者 服 用 UDCA 治 疗 研 究 经 结 肠 镜 监 测 与 对 照 组 极 高 的 结 肠 发 育 不 良 发 生 率, 发 现 治 疗 组 结 肠 发 育 不 良 风 险 明 显 减 少 [119] 28 例 PSC 伴 UC 经 UDCA 治 疗 患 者 对 照 92 例 PSC 伴 UC 未 用 UDCA 治 疗 患 者 队 列 研 究 [12Q], 发 现 采 用 UDCA 治 疗 的 结 肠 发 育 不 良 和 肿 瘤 危 险 性 趋 势 较 低 ( 相 对 危 险 性 0.59, 95%CI ,l=0.17), 而 且 死 亡 率 较 低 ( 相 对 危 险 性 0.44, 95%CI0.22~0.90, p=0.02)[120] 随 后 的 第 三 项 研 究,355 例 患 者 中 52 例 PSC 伴 UC 随 机 安 慰 剂 对 照 试 验, 显 示 UDCA 治 疗 患 者 发 生 结 直 肠 发 育 不 良 和 肿 瘤 相 对 危 险 性 显 著 减 少 至 0.26 (95%CI0.06~0.92,P=0.003)[121] 从 观 察 性 研 究 发 生 肝 胆 道 恶 性 肿 瘤 风 险 的 UDCA 有 益 作 用 证 据 有 限 斯 堪 纳 维 亚 和 美 国 随 机 安 慰 剂 对 照 UDCA 分 别 试 验 219 例 和 150 例 PSC 患 者, 并 未 观 察 到 UDCA 和 安 慰 剂 治 疗 患 者 发 生 肝 胆 道 恶 性 肿 瘤 差 异 [117] 德 国 150 例 队 列 研 究 UDCA 治 疗 中 位 数 6.4 年, 随 访 发 现 5 例 肝 胆 道 恶 性 肿 瘤 (3.3%), 这 代 表 PSC 肝 胆 道 恶 性 肿 瘤 预 期 发 生 率 的 半 数 [122] 255 例 PSC 患 者 一 项 斯 堪 纳 维 亚 高 于 11 年 的 研 究 列 举 肝 移 植 发 现 UDCA 治 疗 发 生 肝 胆 道 恶 性 肿 瘤 作 为 独 立 风 险 因 素 缺 乏 依 据 [123] 免 疫 抑 制 剂 和 其 它 制 剂 已 证 实 糖 皮 质 激 素 和 其 它 免 疫 抑 制 剂 并 不 能 改 善 疾 病 活 动 或 PSC 结 局 小 样 本 随 机 对 照 试 验 或 非 对 照 试 验 观 察 到 免 疫 抑 制 剂 潜 在 作 用, 如 强 的 松 龙 布 地 奈 德 硫 唑 嘌 呤 环 孢 霉 素 氨 甲 喋 呤 麦 考 酚 酯 和 他 克 莫 司, 具 有 抗 TNFa 作 用 如 培 恩 达 (Pentoxityilin,PTX, 磷 酯 酶 抑 制 剂 ) 依 那 西 普 和 抗 TNF 单 克 隆 抗 体, 及 抗 纤 维 化 制 剂 如 秋 水 仙 碱 青 霉 胺 或 吡 非 尼 酮 这 些 药 物 的 有 效 性 尚 无 证 据 显 示, 因 此 典 型 PSC 并 不 推 荐 这 些 药 物 可 能 对 自 儿 童 发 生 的 PSC-AIH 重 叠 综 合 征 有 较 好 作 用, 因 PSC-AIH 重 叠 综 合 征 对 免 疫 抑 制 治 疗 有 更 好 的 应 答 证 据 [59,0,98] 成 人 回 顾 性 研 究 亦 提 示 类 固 醇 对 有 AIH 重 叠 表 现 显 示 有 益 作 用 [124] ERCF 和 内 镜 治 疗 既 往 疑 似 PSC 选 用 诊 断 性 ERCP 检 查, 但 包 括 与 胰 腺 炎 和 胆 管 炎 重 大 风 险 相 关 [125,126] 进 行 诊 断 性 ERCP 患 者 中 发 现 低 并 发 症 发 生 率, 而 进 行 球 囊 扩 张 内 镜 下 括 约 肌 切 开 术 和 支 架 置 入 术 等 时 并 发 症 上 升 至 14%[4,127] 248

13 肝 脏 病 学 杂 志 主 要 胆 管 狭 窄 定 义 为 胆 总 管 直 径 <1.5mm 和 左 右 肝 管 直 径 <1[128] 影 响 大 胆 管 PSC 主 要 胆 管 狭 窄 患 病 率 在 不 同 报 告 中 为 10% 50% 动 物 和 人 体 研 究 提 示 梗 阻 胆 管 的 减 压 可 进 一 步 防 止 肝 病 损 伤 及 肝 纤 维 化 逆 转 [129] 胆 管 狭 窄 的 内 镜 治 疗 常 改 善 肝 脏 生 化 功 能 和 皮 肤 瘙 痒, 并 可 减 少 复 发 性 胆 管 炎 风 险 因 此, 有 症 状 患 者 可 进 行 狭 窄 的 大 胆 管 重 复 内 镜 下 扩 张 [13(M32] 非 随 机 对 照 研 究 黄 疸 胆 管 炎 移 植 及 实 际 生 存 率 评 估 预 后 模 型 提 示 内 镜 介 入 治 疗 对 大 胆 管 狭 窄 趋 向 有 良 好 效 果, 尽 管 患 者 亦 接 受 UDCA 治 疗 [131,133] 反 之, 瑞 典 在 有 无 大 胆 管 狭 窄 的 肝 生 化 研 究 提 示 胆 汁 淤 积 和 黄 疸 变 量 是 PSC 肝 病 的 特 征, 且 与 大 胆 管 狭 窄 的 扩 张 无 关 [128] 大 胆 管 狭 窄 的 扩 张 优 化 方 法 和 扩 张 频 率 仍 不 清 楚 促 进 引 流 使 用 最 广 泛 的 技 术 是 塑 料 支 架 插 入 预 先 扩 张 或 不 扩 张 胆 管 这 种 技 术 问 题 是 今 后 采 用 ERCP 时 需 要 删 除 或 替 换 该 支 架 发 生 支 架 阻 塞 率 高 和 / 或 插 入 前 3mo 内 有 较 高 胆 管 炎 发 生 率 一 项 评 估 短 期 支 架 ( 平 均 9d) 的 疗 效 和 安 全 性 研 究, 结 论 能 改 善 结 局, 尤 其 是 涉 及 胆 管 炎 和 支 架 闭 塞 发 生 率 [134] 一 些 有 经 验 中 心 相 继 采 用 2~3wk 的 短 期 支 架 置 入 术 策 略 其 它 研 究 有 对 照 球 囊 扩 张 支 架 置 入 术 作 用, 与 单 纯 球 囊 扩 张 相 比, 其 疗 效 相 似 而 如 胆 管 炎 18% 比 50% 等 并 发 症 发 生 率 较 低 旦 发 现 大 胆 管 狭 窄 其 治 疗 常 需 要 多 次 扩 张, 为 保 持 胆 管 通 畅 需 持 续 数 月 或 数 年, 但 并 非 所 有 狭 窄 都 适 用 于 内 镜 治 疗 对 有 些 患 者 应 仔 细 考 虑 是 采 用 保 守 治 疗 还 是 辐 射 或 手 术 治 疗 ( 包 括 肝 移 植 ) 方 法 肝 移 植 肝 移 植 是 唯 一 可 治 疗 晚 期 PSC 者 的 治 愈 措 施 有 经 验 肝 移 植 中 心 近 期 报 告 术 后 l 年 和 10 年 生 存 率 分 别 已 超 过 90% 和 80% 肝 外 胆 管 切 除 和 罗 斯 - 昂 Y 胆 管 肠 腔 吻 合 术 被 广 泛 视 为 PSC 者 肝 移 植 术 后 胆 道 重 建 的 选 择 方 法 [136] 报 道 中 肝 移 植 术 后 PSC 复 发 率 不 同, 可 高 达 移 植 患 者 三 分 之 一, 但 很 难 判 断 是 因 缺 血 性 胆 道 损 伤 感 染 药 物 性 损 伤 持 续 损 伤 或 慢 性 排 斥 反 应 [137] 等 相 似 的 胆 管 损 伤 在 不 同 队 列 研 究,PSC 复 发 与 激 素 耐 药 排 斥 OKT3 使 用 持 续 损 伤 ABO 系 统 不 匹 配 巨 细 胞 病 毒 感 染 男 性 或 供 受 体 性 别 不 同 有 关 [138] 为 避 免 PSC 复 发, 对 晚 期 结 肠 炎 或 结 肠 发 育 不 良 者 而 无 UC 者 在 肝 移 植 前 可 行 结 肠 切 除 术 [139] 1. 有 效 数 据 显 示 UDCA(15~20mg/d) 可 改 善 血 清 肝 功 能 和 预 后 指 标 (I/B1), 但 并 未 证 实 对 生 存 期 有 益 (III/C2) 基 于 有 限 数 据 还 不 允 许 对 PSC 常 规 使 用 UDCA 的 具 体 2. 目 前 有 限 证 据 提 示 UDCA 可 用 于 PSC 者 结 直 肠 癌 的 化 疗 预 防 (II-2/C2) 对 高 危 人 群 如 有 密 切 结 直 肠 癌 家 属 史 既 往 有 结 直 肠 赘 生 物 或 长 期 病 变 广 泛 的 结 肠 炎 者 可 特 别 考 虑 使 用 UDCA (III/C2) 3. 除 有 重 叠 综 合 征 证 据 外, 糖 皮 质 激 素 和 其 它 免 疫 抑 制 剂 并 不 提 示 用 于 成 人 PSC 治 疗 (III/C2) 4. 大 胆 管 狭 窄 伴 明 显 的 胆 汁 淤 积 应 予 胆 管 扩 张 治 疗 (II2/B1) 胆 道 支 架 置 入 应 用 于 狭 窄 胆 管 扩 张 和 胆 流 不 理 想 者 (III/C2) 此 患 者 推 荐 预 防 性 使 用 抗 生 素 (III/C1) 5. 晚 期 PSC 者 行 肝 移 植 (II2/A1), 有 胆 管 发 育 不 良 或 严 重 复 发 性 细 菌 性 胆 管 炎 患 者 可 考 虑 行 肝 移 植 (III/C2) 6. PSC-AIH 重 叠 综 合 征 6.1 诊 断 PSC-AIH 重 叠 综 合 征 是 一 种 免 疫 性 疾 病, 多 见 于 儿 童 青 少 年 和 年 轻 成 人 [98,140,448] 其 包 括 由 国 际 专 家 小 组 以 研 究 为 目 的 归 纳 了 AIH 改 良 评 分 中 AIH 临 床 生 化 和 组 织 学 特 征 [62] 及 典 型 PSC 胆 管 造 影 表 现 [60] 应 用 改 良 AIH 评 分 对 重 叠 综 合 征 回 顾 性 诊 断, 荷 兰 113 例 PSC 患 者 中 8% 确 诊 [149], 美 国 211 例 PSC 患 者 中 1.4% 确 诊 ( 回 顾 性 分 析 中 有 些 数 据 不 完 整 ) [150] 从 意 大 利 41 例 PSC 患 者 连 贯 性 回 顾 性 分 析 表 现 :(i) 修 订 的 AIH 评 分 >15;( ii)ana 或 ASMA 抗 体 滴 度 至 少 1:40;(iii) 肝 组 织 学 有 点 状 坏 死 淋 巴 细 胞 积 聚, 及 中 重 度 门 脉 周 围 或 小 叶 间 隔 周 围 炎 症 在 PSC-AIH 重 叠 综 合 征 符 合 标 准 占 17%[151] 这 些 患 者 使 用 UDCA( 每 天 15~20mg/kg) 强 的 松 龙 ( 每 天 0.5mg/kg, 递 减 至 10~15mg/d) 及 硫 哩 嘌 呤 50~75mg 取 得 良 好 生 化 应 答 迄 今 最 大 系 列 病 例 报 告 来 自 英 国 [98],55 例 儿 童 有 临 床 生 化 和 组 织 学 表 现 PSC 中 27 例 为 PSC-AIH 重 叠 综 合 征 预 期 随 访 16 年 儿 童 和 青 少 249

14 年 PSC-AIH 重 叠 综 合 征 患 有 IBD 更 常 见, 血 清 中 非 典 型 panca 阳 性 比 单 纯 AIH 者 更 多 见 而 且, 二 者 表 现 相 似 的 体 征 和 症 状 AIH 中 血 清 转 氨 酶 水 平 通 常 较 高, 血 清 ALP 水 平 虽 然 PSC 显 著 升 高, 而 PSC-AIH 重 叠 综 合 征 和 AIH 者 可 能 是 正 常 的 提 高 PSC-AIH 重 叠 综 合 征 意 识, 持 续 观 察 AIH 和 PSC 病 程 中 变 化, 在 儿 童 [98] 及 成 人 [152] 已 有 发 生 AIH-PSC 重 叠 综 合 征 可 能 因 此, AIH 患 者 有 胆 汁 淤 积 和 / 或 抗 免 疫 抑 制 者,PSC 应 排 除 6.2 治 疗 虽 然 远 期 疗 效 未 被 证 实, 但 至 今 UDCA 仍 广 泛 用 于 PSC 治 疗 [112,117] UDCA 与 免 疫 抑 制 剂 联 合 组 成 PSC-AIH 重 叠 综 合 征 治 疗 方 案 [98,151] 免 疫 抑 制 剂 对 儿 童 有 治 疗 应 答 [98] 可 采 用 免 疫 抑 制 剂 联 合 UDCA 治 疗, 因 此 对 大 多 数 PSC-AIH 重 叠 综 合 征 患 者 可 适 用 于 此 方 案 [151], 尽 管 无 现 存 的 数 据 对 照 试 验 有 报 道 PSC-AIH 重 叠 综 合 征 患 者 预 后 优 于 PSC[151], 但 不 如 AIH[148] 疾 病 终 末 期 需 行 肝 移 植 1. PSC-AIH 重 叠 综 合 征 是 一 种 免 疫 源 性 疾 病, 其 表 现 为 AIH 的 组 织 学 特 征 和 PSC 典 型 的 胆 管 造 影 表 现 (III/C2) 2. 推 荐 PSC-AIH 重 叠 综 合 征 治 疗 方 案 是 UDCA 联 合 免 疫 抑 制 剂, 由 于 缺 乏 合 适 的 研 究 尚 无 证 据 (III/C2) 疾 病 终 末 期 应 选 择 肝 移 植 治 疗 (III/A1) 7. 免 疫 球 蛋 白 G4 相 关 性 胆 管 炎 7.1 诊 断 免 疫 球 蛋 白 G4 相 关 性 胆 管 炎 (IAC) 是 迄 今 病 因 未 明 的 胆 管 疾 病, 其 有 PSC 相 似 的 生 化 和 胆 道 造 影 表 现, 常 累 及 肝 外 胆 管 抗 炎 治 疗 有 效, 常 伴 有 自 身 免 疫 性 胰 腺 炎 和 其 它 纤 维 化 疾 病, 及 血 清 IgG4 水 平 升 高 和 胆 管 浆 细 胞 与 肝 组 织 中 IgG4 阳 性 浸 润 [153,159] 对 比 PSC,IAC 与 IBD 无 相 关 性 初 步 数 据 表 明 IAC 免 疫 发 病 机 制 明 显 不 同 于 其 它 免 疫 诱 导 胆 汁 淤 积 性 肝 病 如 PSC 和 PBC,IAC 患 者 中 辅 助 性 T2 细 胞 (Th2) 和 调 节 性 T 细 胞 因 子 (Treg) 亦 明 显 表 达 [158] 最 大 队 列 研 究 分 别 为 53 例 和 17 例 IAC 患 者, 诊 断 年 龄 中 位 数 约 60 岁, 多 数 为 男 性 最 近 IAC 诊 断 患 者 需 经 肝 内 胆 管 近 端 肝 外 胆 管 和 / 或 胰 腺 内 胆 管 狭 窄 而 确 诊 (i) 近 期 有 胰 腺 / 胆 道 外 科 手 术 史 或 胰 腺 内 活 检 病 理 检 查 提 示 自 身 免 疫 性 胰 腺 炎 (AIP)/IAC 表 现 的 诊 断 ; 或 (ii) 有 典 型 的 AIP 影 像 学 表 现 及 IgG4 水 平 的 升 尚 ; 或 (iii) 符 合 下 述 两 个 标 准 ( 血 清 IgG4 水 平 升 高 ; 有 胰 腺 影 像 学 表 现 ; 包 括 硬 化 性 胰 腺 炎 后 腹 膜 纤 维 化, 或 胃 肠 道 涉 及 和 腹 腔 淋 巴 结 有 IgG4 阳 性 浆 细 胞 浸 润 其 它 器 官 表 现 ; 胆 道 活 检 每 高 倍 视 野 >10IgG4 阳 性 浆 细 胞 及 对 去 除 支 架 无 阻 塞 性 胆 汁 淤 积 症 复 发 显 示 4wk 糖 皮 质 激 素 治 疗 的 合 适 应 答, 达 到 血 清 肝 功 能 检 测 值 <2 ULN, 并 出 现 IgG4 和 CA19-9 水 平 下 降 [159] 虽 尚 未 进 行 交 叉 性 IAC 患 者 独 立 队 列 研 究, 但 此 推 荐 性 诊 断 可 作 为 暂 时 的 IAC 诊 断 指 南 7.2 治 疗 免 疫 抑 制 剂 治 疗 显 示 对 IAC 炎 症 活 动 有 显 著 疗 效, 有 报 道 治 疗 3mo 后 能 取 得 长 期 缓 解 但 是, 疾 病 严 重 程 度 可 能 会 影 响 长 期 的 应 答, 回 顾 性 分 析 显 示 肝 外 近 端 胆 管 与 肝 内 胆 管 变 化 停 止 治 疗 后 比 单 纯 远 端 胆 管 狭 窄 患 者 更 易 发 生 复 发 的 高 风 险 [159] 因 此, 糖 皮 质 激 素 被 视 为 此 病 初 始 治 疗 选 择, 而 硫 唑 嘌 呤 剂 量 增 加 至 每 天 2mg/kg 可 考 虑 用 于 肝 外 近 端 胆 管 和 肝 内 胆 管 狭 窄 及 糖 皮 质 激 素 治 疗 过 程 中 和 治 疗 后 复 发 者 3mo 疗 程 可 能 对 部 分 患 者 时 间 已 足 够, 但 是 疾 病 活 动 未 完 全 停 止 或 有 复 发 时 可 能 需 要 长 期 的 低 剂 量 维 持 治 疗 1. IAC 是 一 种 尚 未 清 楚 对 糖 皮 质 激 素 有 应 答 (II-2/C2) 免 疫 机 制 参 与 的 硬 化 性 胆 管 炎, 其 与 PSC 不 同, 主 要 影 响 老 年 患 者, 免 疫 抑 制 剂 治 疗 合 适 应 答 者 有 长 期 良 好 预 后 (II-2/C2) 2. 硬 化 性 胆 管 炎 典 型 胆 道 造 影 表 现 并 基 于 下 列 情 况 下 可 做 出 IAC 诊 断 (i) 自 身 免 疫 性 胰 腺 炎 (AIP)/IAC 组 织 学 表 现, 或 (ii) 典 型 AIP 影 像 学 表 现 和 IgG4 水 平 升 高, 或 (iii)2 种 诊 断 性 生 化 组 织 学 和 影 像 学 标 准 及 允 许 去 除 支 架 无 阻 塞 性 胆 汁 淤 积 症 复 发 显 示 4wk 糖 皮 质 激 素 治 疗 的 适 当 应 答, 达 到 血 清 肝 功 能 检 测 值 <2xULN(III/C2) 3. IAC 采 用 糖 皮 质 激 素 长 期 治 疗, 如 疾 病 复 发 后 或 激 素 治 疗 不 完 全 应 答 者 可 能 需 加 用 硫 唑 嘌 250

15 肝 脏 病 学 杂 志 呤 (III/C2) 8. 遗 传 性 胆 汁 淤 积 性 肝 病 8.1 囊 性 纤 维 化 相 关 肝 病 囊 性 纤 维 化 患 者 在 长 期 随 访 中 27% 以 上 病 例 能 发 现 囊 性 纤 维 化 相 关 性 肝 病 (CFALD), 其 表 现 为 肝 肿 大 持 续 至 少 2 种 肝 脏 血 清 酶 谱 升 高 和 超 声 异 常 表 现 [160] 及 新 生 儿 胆 汁 淤 积 脂 肪 肝 局 灶 性 或 多 小 叶 肝 硬 化 CFALD 并 发 症 是 目 前 囊 性 纤 维 化 相 关 性 疾 病 患 者 第 二 最 常 见 的 死 亡 病 因 诊 断 CFALD 诊 断 标 准 并 不 清 晰 囊 性 纤 维 化 患 者 三 分 之 一 病 例 有 肝 肿 大, 其 可 能 是 由 CFALD 或 肺 原 性 肝 脏 淤 血 引 起 囊 性 纤 维 化 患 者 每 年 一 次 肝 功 能 检 测 (ALP ALT AST 胆 红 素 )[161] 血 清 肝 功 能 水 平 升 高 >1.5xULN 应 控 制 在 每 3 6mo 检 测 一 次, 如 持 续 升 高 应 进 一 步 分 析 严 密 评 估 肝 损 害 ( 凝 血 酶 原 时 间 白 蛋 白 ), 并 排 除 其 它 肝 脏 疾 病 原 因 ( 如 药 物 毒 素 感 染 胆 道 闭 锁 胆 石 症 抗 胰 蛋 白 酶 缺 乏 自 身 免 疫 性 肝 炎 PSC 或 引 起 胆 管 阻 塞 的 病 因 ) 超 声 可 显 示 CFALD 的 肝 肿 大 或 胆 道 变 化 的 迹 象 [161] 因 许 多 病 例 有 局 部 纤 维 化 / 肝 硬 化, 有 关 肝 活 检 仍 存 有 争 议 治 疗 还 没 有 数 据 证 实 CFALD 治 疗 对 长 期 预 后 的 有 益 性 胆 汁 淤 积 患 者 优 化 营 养 状 况 避 免 维 生 素 缺 乏 和 营 养 不 良, 但 并 非 行 之 有 效 UDCA 剂 量 为 每 天 20 30mg/kg 显 示 持 续 改 善 血 清 肝 功 能 [162,163], 刺 激 受 损 胆 汁 分 泌, 改 善 组 织 学 2a 以 上 [164] 和 营 养 状 况 UDCA 适 宜 剂 量 可 能 影 响 囊 性 纤 维 化 患 者 的 生 存 期 肝 硬 化 并 发 症 处 理 与 其 它 肝 病 并 无 区 别 β- 阻 滞 剂 治 疗 门 脉 高 压 和 / 或 内 镜 治 疗 静 脉 曲 张 在 CFALD 中 未 进 行 恰 当 评 估, 而 门 脉 高 压 患 者 选 用 外 科 分 流 手 术 很 多 病 例 能 长 期 生 存 [165] 肝 移 植 结 局 类 似 于 其 它 终 末 肝 脏 疾 病 1. 囊 性 纤 维 化 患 者 长 期 随 访 中 三 分 之 一 病 例 能 发 现 CFALD, 但 影 响 因 素 并 不 清 楚 其 可 能 经 肝 肿 大 而 发 现 (III/C2), 应 每 年 进 行 血 清 肝 功 能 检 测 (III/C2) 如 肝 功 能 异 常 进 行 肝 脏 超 声 检 查 (III/C2) 2. CFALD 患 者 应 用 UDCA ( 每 天 20~30mg/kg) 能 改 善 血 清 肝 功 能 (I/C1) 和 组 织 学 参 数 (III/C1) CFALD 尚 无 长 期 药 物 治 疗 益 处 证 实 (III/C2) 肝 移 植 是 CFALD 终 末 期 的 选 择 治 疗 (III/B1) 8.2 进 展 性 家 族 性 肝 内 胆 汁 淤 积 分 类 进 展 性 家 族 性 肝 内 胆 汁 淤 积 (PFIC) 归 纳 了 3 种 遗 传 性 胆 汁 淤 积 的 一 组 疾 病, 其 可 能 在 出 生 后 不 久 或 青 少 年 时 期 就 开 始 发 病, 且 可 迅 速 进 展 至 疾 病 终 末 期 [166] ATP 结 合 带 载 体 (ABC) 的 胆 小 管 载 体 基 因 突 变 是 这 些 罕 见 疾 病 的 病 因 PFIC1 型 ( 既 往 称 Byler 综 合 征 ) 是 新 生 儿 期 表 现 特 有 的 肝 病 症 状 和 体 征 ( 皮 肤 瘙 痒 ) 对 照 血 清 转 氨 酶 胆 红 素 和 胆 汁 酸 水 平 升 高, 而 T^GT 水 平 较 低 [ 相 对 于 胆 道 闭 锁 和 阿 拉 惹 综 合 征 (Alagille 综 合 征 )] 肝 组 织 学 显 示 纤 维 化 改 变, 但 无 胆 道 增 殖 大 多 数 患 者 10 岁 前 疾 病 进 展 至 肝 病 终 末 期 此 遗 传 缺 陷 的 肝 外 表 现 为 腹 泻 胰 腺 炎 发 育 成 长 障 碍, 及 听 力 下 降, 其 由 编 码 一 种 磷 脂 ( 磷 脂 酰 丝 氨 酸?) 逆 转 录 酶 ATP8B1 基 因 突 变 所 致, FIC1[ ] PFIC2 型 ( 既 往 称 Byler 综 合 征 ) 为 幼 儿 表 现 类 似 于 PFIC1 型 的 进 展 性 肝 病 的 临 床 生 化 症 状 和 体 征, 但 YGT 水 平 较 低 组 织 学 显 示 门 脉 炎 症 及 巨 细 胞 肝 炎 电 镜 研 究 显 示 PFIC1 型 呈 粗 颗 粒 状 胆 汁, 而 PFIC2 型 呈 非 结 晶 状 胆 汁 PFIC2 型 由 ABCB11 基 因 突 变 引 起, 其 编 码 小 管 胆 盐 输 出 泵 ABCB11/BSEP[1691 PFIC2 型 病 程 中 合 并 产 生 一 定 比 率 肝 细 胞 癌 [170], 选 择 性 治 疗 为 肝 移 植 虽 然 近 期 PFIC3 型 在 成 年 者 有 临 床 表 现 和 肝 硬 化 状 况 [95], 但 此 病 典 型 表 现 于 第 一 年 幼 儿 的 进 展 性 胆 汁 淤 积 [171] 与 PFIC1 型 和 PFIC2 型 对 比, PFIC3 型 通 常 有 显 著 的 YGT 水 平 升 高, 且 肝 组 织 学 有 门 脉 炎 症 和 纤 维 化 / 肝 硬 化, 大 量 胆 管 增 殖 PFIC3 型 可 能 与 肝 内 胆 管 结 石 有 关 PFIC3 型 由 ABCB4 基 因 突 变 引 起, 其 编 码 小 管 磷 脂 载 体, ABCB4/MDR3[171] 治 疗 251

16 对 PFIC 长 期 预 后 尚 无 有 效 药 物 治 疗 证 实 儿 童 患 者 通 常 补 充 中 链 甘 油 三 酯 和 脂 溶 性 维 生 素 有 报 道 UDCA 能 改 善 约 50%PFIC3 型 患 者 的 生 化 试 验 [172], 但 通 常 对 PFIC1 型 和 PFIC2 型 不 受 影 响 利 福 平 可 减 轻 皮 肤 瘙 痒 有 报 道 部 分 胆 道 和 回 肠 切 除 能 改 善 临 床 症 状 和 体 征, 尤 其 是 PFIC1 型 和 PFIC2 型 病 例 [173],PFIC 患 者 疾 病 终 末 期 治 疗 推 荐 行 肝 移 植 1.PFIC 型 2 型 和 3 型 是 发 生 于 早 期 幼 儿 和 少 年 中 罕 见 的 慢 性 进 展 性 胆 汁 淤 积 性 疾 病 PFIC1 型 和 2 型 特 征 是 YGT 水 平 较 低 严 重 皮 肤 瘙 痒 和 各 种 肝 外 表 现 2. 对 PFIC 长 期 预 后 尚 无 有 效 药 物 治 疗 证 实 (III/C2) UDCA 能 改 善 部 分 PFIC3 型 病 例 的 肝 功 能 (III/C2) 利 福 平 可 减 轻 皮 肤 瘙 痒 (III/C2) 部 分 胆 道 切 除 对 PFIC1 型 和 2 型 患 者 的 临 床 和 生 化 改 善 有 益 (III/C2) 疾 病 终 末 期 推 荐 行 肝 移 植 (III/B2) 8.3 良 性 复 发 性 肝 内 胆 汁 淤 积 良 性 复 发 性 肝 内 胆 汁 淤 积 (BRIC)1 型 和 2 型 是 青 少 年 和 成 人 的 急 性 胆 汁 淤 积 疾 病, 由 ATP8B1 和 ABCB11 基 因 错 配 突 变 所 致 [166,171], 其 主 要 表 现 为 PFIC1 和 PFIC2 良 性 类 型 BRIC 特 征 是 急 性 发 作 性 胆 汁 淤 积 引 起 黄 疸 和 重 度 皮 肤 瘙 痒 原 因 不 明, 持 续 数 周 或 数 月 后 完 全 缓 解, 经 数 月 至 数 年 无 症 状 期 后 再 次 发 病 BRIC1 型 如 PFIC1 型 可 伴 有 胰 腺 炎, 而 BRIC2 型 可 伴 有 胆 石 症 [166] 在 BRIC 病 例 中 一 些 有 BRIC 和 PFIC 间 表 现 者 可 出 现 肝 纤 维 化 [175] BRIC 治 疗 尚 无 任 何 有 效 药 物 UDCA 和 利 福 平 无 对 照 研 究 报 告 显 示 对 BRIC 疗 效 与 鼻 胆 管 引 流 相 同 [176] 1. BRIC 特 征 是 急 性 发 作 性 胆 汁 淤 积 黄 疸 和 严 重 皮 肤 瘙 痒 经 数 周 至 数 月 后 可 完 全 缓 解 ( III/C1) 2. 已 知 无 BRIC 基 本 治 疗 药 物 尝 试 使 用 UDCA 利 福 平 或 鼻 胆 管 引 流 治 疗 仍 在 试 验 进 行 中 (III/C2) 8.4 阿 拉 惹 综 合 征 阿 拉 惹 综 合 征 是 儿 童 和 青 少 年 的 常 染 色 体 显 性 多 器 官 疾 病, 表 现 为 慢 性 进 展 性 胆 汁 淤 积, 肝 组 织 显 示 小 管 缺 乏 无 炎 症 性 改 变 [177] 肝 外 症 状 和 体 征 几 乎 每 个 器 官 受 累, 包 括 心 肾 骨 骼 中 枢 神 经 系 统 及 典 型 的 颜 面 增 宽 眼 睛 深 陷 鼻 梁 扁 平, 在 年 轻 胆 汁 淤 积 患 者 伴 有 频 繁 重 度 瘙 痒 可 做 出 阿 拉 惹 综 合 征 诊 断 此 病 70% 患 者 是 由 JAG1 基 因 突 变 所 致 无 有 效 药 物 治 疗 无 对 照 报 道, 部 分 胆 道 切 除 可 缓 解 严 重 的 皮 肤 瘙 痒 1. 阿 拉 惹 综 合 征 为 生 命 早 期 出 现 皮 肤 瘙 痒 的 胆 汁 淤 积 和 小 管 缺 乏 表 现 同 时 由 JAG1 突 变 所 致 的 多 器 官 受 累 而 引 起 的 各 种 肝 外 特 征 和 症 状 (III/C2) 2. 已 知 无 有 效 药 物 治 疗 (III/C2) 9. 药 物 诱 导 胆 汁 淤 积 性 肝 病 急 性 药 物 诱 导 的 胆 汁 淤 积 损 伤 表 现 为 药 物 性 肝 损 伤 (DILI) 中 三 种 主 要 类 型 中 一 种 形 式, 国 际 专 家 小 组 定 义 为 单 纯 的 血 清 碱 性 磷 酸 酶 (ALP) 升 高 >2xULN 或 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 (ALT)/ALP 比 值 (ALT 同 时 高 于 正 常 值 )<2[178] 对 比, 作 为 药 物 性 肝 损 伤 主 要 形 式 的 药 物 诱 导 肝 细 胞 损 害 定 义 是 单 纯 ALT>2xULN 或 ALT/ALP 比 值 (ALP 同 时 高 于 正 常 值 )>5, 而 混 合 型 药 物 性 肝 损 伤 定 义 是 ALT/ALP 比 值 为 2~5 药 物 诱 导 胆 汁 淤 积 预 后 优 于 肝 细 胞 损 伤 [179] 已 有 报 道 数 百 种 药 物 草 药 和 违 禁 忌 化 合 物 可 诱 发 药 物 性 胆 汁 淤 积 损 伤 肝 脏 不 良 反 应 是 可 预 测 的, 剂 量 依 赖 性 仅 见 很 少 一 部 分 病 例, 而 绝 大 部 份 是 不 可 预 知 的 特 发 性 或 过 敏 机 理 所 引 起 很 多 药 物, 报 告 DILI 发 生 率 为 一 万 分 之 一 至 十 万 分 之 一 之 间,DILI 中 约 30% 病 例 为 胆 汁 淤 积 可 是, 这 些 估 计 数 据 受 DILI 重 大 漏 报 而 减 少 环 境 和 遗 传 因 素 可 决 定 易 感 性 [180] 肝 胆 道 转 运 基 因 决 定 族 变 化 及 生 物 转 化 酶 表 达 和 功 能 可 能 是 药 物 外 加 压 力 条 件 下 个 体 对 胆 汁 淤 积 易 感 性 的 重 要 风 险 因 素 9.1 诊 断 因 无 特 异 性 诊 断 性 检 测, 其 诊 断 需 有 临 床 可 疑 状 况 详 细 服 药 史 应 考 虑 药 物 摄 入 量 与 肝 脏 疾 病 间 相 关 性 及 排 除 其 它 疾 病 激 发 试 验 可 确 认 诊 断, 但 存 在 潜 在 的 害 性 无 论 理 性, 临 床 实 践 中 不 提 倡 ; 252

17 肝 脏 病 学 杂 志 而 无 意 激 发 试 验 有 时 可 引 出 诊 断 推 测 药 物 诱 导 胆 汁 淤 积 损 伤 通 常 无 需 肝 活 检, 停 药 后 谨 慎 随 访 自 然 病 程, 多 数 病 例 停 药 后 3mo 内 血 清 肝 功 能 复 常 严 重 的 迅 速 进 展 或 延 长 病 程 者 可 能 需 要 肝 活 检, 以 获 取 肝 损 伤 类 型 及 排 除 其 它 原 因 所 致 的 肝 源 性 胆 汁 淤 积 的 额 外 信 息 腹 部 超 声 可 显 示 并 排 除 其 它 肝 病 9.2 发 病 机 理 和 最 常 用 药 物 药 物 诱 导 胆 汁 淤 积 可 能 基 于 2 个 主 要 机 理 和 作 用 位 点 :⑴ 肝 细 胞 转 运 表 达 和 / 或 功 能 抑 制, 及 肝 细 胞 层 面 的 胆 汁 分 泌 改 变 ( 表 5);⑵ 胆 小 管 / 胆 管 细 胞 层 面 的 特 有 炎 症 或 过 敏 反 应 伴 胆 管 / 胆 小 管 胆 汁 淤 积, 也 能 影 响 肝 细 胞 胆 汁 分 泌 ( 表 5) 罕 见 的, 药 物 诱 发 一 种 胆 管 消 失 征 (VBDS), 其 可 发 展 至 胆 汁 性 肝 硬 化 [181,182] 如 年 龄 性 别 剂 量 或 合 并 用 药 各 种 因 素 也 可 影 响 对 发 生 药 物 性 肝 损 伤 的 风 险 [183] 表 5 导 致 肝 细 胞 或 胆 管 / 胆 小 管 胆 汁 淤 积 的 最 常 见 药 物 肝 细 胞 性 胆 汁 淤 积 性 激 素 卡 马 西 平 氯 丙 嗪 阿 莫 西 林 - 克 拉 维 酸 甲 氧 苄 氨 嘧 啶 - 磺 胺 甲 基 噁 唑 红 霉 素, 克 拉 霉 素 呋 喃 妥 因 氯 磺 丙 脲 硫 唑 嘌 呤 环 孢 素 普 罗 帕 酮 ( 心 律 平 ) 硝 苯 地 平 草 药 NSAIDS, 尼 美 舒 利 胆 管 / 胆 小 管 性 胆 汁 淤 积 别 嘌 呤 醇 阿 莫 西 林 - 克 拉 维 酸 硫 唑 嘌 呤 巴 比 妥 类 卡 托 普 利 卡 马 西 平 氯 磺 丙 脲 克 林 霉 素 苯 妥 英 钠 舒 必 利 甲 氧 苄 氨 嘧 啶 - 磺 胺 甲 基 噁 唑 草 药 9.3 治 疗 药 物 诱 导 胆 汁 淤 积 除 停 药 外 无 有 效 治 疗 手 段 [184] 预 防 与 早 期 发 现 肝 功 能 实 验 异 常, 重 要 的 是 及 时 停 用 可 疑 药 物 避 免 严 重 肝 损 伤 部 分 病 例 肝 脏 损 害 严 重 甚 至 发 生 肝 衰 竭 或 危 及 生 命, 需 行 肝 移 植 术 有 些 研 究 报 告 熊 去 氧 胆 酸 (UDCA) 可 能 对 三 分 之 二 胆 汁 淤 积 病 例 有 效 [185] 偶 有 糖 皮 质 激 素 治 疗 药 物 性 胆 汁 淤 积 病 例 的 潜 在 有 益 报 道, 可 能 尤 其 是 对 预 期 性 过 敏 性 胆 汁 淤 积, 但 尚 无 相 关 对 照 试 验 [182] 药 物 性 胆 汁 淤 积 损 伤 停 用 药 物 后 结 局 通 常 良 好 [186] 偶 有 长 期 胆 汁 淤 积 造 成 胆 汁 淤 积 超 过 6 个 月 的 原 型 药 物 是 氯 丙 嗪 ; 它 可 导 致 胆 管 消 失 综 合 征 的 药 物 性 肝 损 害, 导 致 永 久 性 肝 损 伤 [187] 随 访 中 少 数 药 物 性 肝 损 害 患 者 表 现 肝 功 能 异 常 及 组 织 学 显 示 持 续 性 肝 损 伤 [186] 1. 药 物 诱 导 胆 汁 淤 积 性 肝 病 的 诊 断 (ALP>2xULN 或 ALT(xULN)/ALPOULN) 比 值 <2) 是 最 重 要 的, 并 考 虑 药 物 摄 入 量 和 初 期 的 临 床 表 现 及 排 除 其 它 原 因 的 时 效 相 关 性 (III/C1) 肝 活 检 并 非 强 制 性 (III/C2) 2. 立 即 停 用 可 疑 药 物 密 切 观 察 临 床 状 况 及 生 化 监 测 (III/C2) 可 考 虑 试 用 UDCA 或 糖 皮 质 激 素 治 疗, 但 缺 乏 对 照 试 验 经 验 (III/C2) 10. 妊 娠 期 肝 内 胆 汁 淤 积 10.1 妊 娠 期 肝 内 胆 汁 淤 积 (ICP) 妊 娠 期 肝 内 胆 汁 淤 积 (ICP, 也 称 产 科 胆 汁 淤 积 症 ) 是 一 种 可 逆 的 胆 汁 淤 积 类 型, 其 特 征 是 :(i) 妊 娠 期 剧 烈 瘙 痒 ( 大 多 数 患 者 开 始 于 妊 娠 第 二 或 第 二 期 );(ii) 血 清 ALT 和 空 腹 胆 汁 酸 水 平 升 高 ; (iii) 产 后 (4~6wk 内 ) 症 状 和 体 征 自 发 性 缓 解 [188, 189] 欧 洲 孕 妇 发 生 率 为 0.4% 2.0%[188,189] ICP 临 床 意 义 有 潜 在 性 胎 儿 风 险 ( 自 发 或 医 源 性 早 产 分 娩 时 胎 儿 窒 息 宫 内 死 亡 ), 近 期 研 究 围 产 期 死 亡 率 (9/1000) 类 同 于 整 体 分 娩 孕 妇, 很 可 能 是 由 于 产 科 和 新 生 儿 护 理 得 到 改 善 缘 故 [191] 皮 肤 瘙 痒 ( 夜 间 更 加 严 重 ) 影 响 母 体 生 活 质 量 尽 管 只 有 少 部 分 病 例,ICP 可 有 脂 肪 泻 和 因 维 生 素 K 缺 乏 出 现 产 后 出 血 ICP 发 病 机 制 是 多 因 素 的, 遗 传 激 素 水 平 及 环 境 因 素 对 ICP 发 病 有 重 大 影 响 ICP 患 者 从 母 体 流 向 胎 儿 的 胆 汁 酸 流 量 增 加, 从 羊 水 脐 带 血 和 胎 粪 中 胆 汁 酸 水 平 升 高 可 显 示 [192] 双 胎 妊 娠 及 口 服 大 剂 量 避 孕 药 与 孕 激 素 者 与 ICP 高 发 病 率 有 关, 支 持 激 素 作 用 是 触 发 ICP 的 主 要 因 素 [188] 家 庭 成 员 间 及 遗 传 因 素 种 族 差 异 也 增 加 了 ICP 患 病 率 最 近 遗 传 研 究 明 确 一 些 ICP 患 者 中 肝 内 小 管 蛋 白 运 栽 基 因 变 异 (ATP 结 合 带 [ABC] 栽 体 B4= 磷 酸 卵 磷 酯 逆 转 酶 ABC 栽 体 B11= 胆 盐 输 出 泵 ABC 栽 体 C2= 共 轭 有 机 阴 离 子 栽 体 ATP8B1=FIC1) 及 监 视 器 变 异 ( 如 胆 汁 酸 传 感 器 法 尼 醇 X 受 体, 253

18 FXR) [189] 怀 孕 期 间 肝 内 小 管 转 运 激 素 栽 体 或 其 它 物 质 超 过 运 栽 能 力 时, 这 些 栽 体 的 轻 微 改 变 可 触 发 胆 汁 淤 积 发 生 目 前, 基 因 检 测 手 段 仅 在 实 验 研 究 进 行, 并 不 应 用 于 诊 断 或 危 险 分 层 但 是, 未 来 如 产 后 有 持 续 胆 汁 淤 积 可 考 虑 分 析 ABCB4 突 变 (YGT 水 平 增 加 ) 诊 断 应 检 查 皮 肤, 鉴 别 其 它 皮 肤 疾 病 如 湿 疹 和 妊 娠 瘙 痒 症 的 抓 痕 损 伤 虽 然 皮 肤 瘙 痒 可 出 现 于 肝 功 能 异 常 之 前, 孕 妇 如 有 瘙 痒 症 状 应 进 行 血 清 肝 功 能 试 验 (ALT 胆 红 素 cgt 胆 汁 酸 凝 血 酶 原 时 间 ) 检 测, 如 肝 功 能 正 常 而 持 续 性 皮 肤 瘙 痒 应 重 复 检 测 妊 娠 期 胆 汁 淤 积 的 诊 断 应 基 于 其 它 不 能 解 释 皮 肤 瘙 痒 血 清 胆 汁 酸 滴 度 升 高 (P11 lmol/l)[192] 可 能 会 出 现 单 纯 的 胆 汁 酸 升 高, 但 这 并 不 常 见, 多 数 患 者 有 ALT 水 平 升 高 妊 娠 期 胆 汁 淤 积 的 胆 汁 酸 是 最 敏 感 指 标, 可 早 于 其 它 血 清 肝 功 能 试 验 异 常 妊 娠 期 任 何 阶 段 的 胆 汁 酸 含 量 >40lmol/L 及 ICP 较 早 发 生 (<33wk 孕 期 ) 可 能 与 显 著 增 加 胎 儿 并 发 症 发 生 率 有 关 [190, ] ABCB4 变 异 的 ICP 患 者 常 显 示 cgt 水 平 升 高, 反 之 是 普 通 的 ICP 轻 度 黄 疸, 而 直 接 胆 红 素 中 等 水 平 升 高 仅 为 10%~15% 病 例 通 常 无 需 行 肝 活 检 先 兆 子 痫 和 妊 娠 急 性 脂 肪 肝 是 妊 娠 血 清 肝 功 能 通 常 异 常 的 特 有 病 因, 对 非 典 型 或 早 期 ICP 病 例 可 能 需 与 他 们 进 行 鉴 别 诊 断 ( 表 6) 分 娩 后 持 续 肝 功 能 异 常 应 及 时 重 新 考 虑 其 它 慢 性 肝 病 的 可 能, 如 考 虑 到 PBC PSC ABCB4 缺 乏 征 或 慢 性 丙 型 肝 炎, 这 可 能 与 妊 娠 中 晚 期 皮 肤 瘙 痒 发 生 有 关 治 疗 基 于 随 机 临 床 试 验 获 取 证 据, 熊 去 氧 胆 酸 (UDCA, 每 天 10~20mg/kg) 已 作 为 ICP 第 一 线 治 疗 [193,194, ] UDCA 可 改 善 67% 80% 患 者 的 皮 肤 瘙 痒 和 血 清 肝 功 能 试 验,UDCA 和 安 慰 剂 对 照 治 疗 试 验 中 胎 儿 并 发 症 发 生 率 较 低, 但 降 低 胎 儿 并 发 症 确 切 发 生 率 不 清 楚 地 塞 米 松 (12mg/d, 持 续 7d) 能 促 进 胎 儿 肺 成 熟, 但 未 能 有 效 减 轻 ICP 患 者 的 皮 肤 瘙 痒 及 ALT 水 平 [197] 因 而 此 药 并 不 是 ICP 合 适 治 疗 [191] S- 腺 苷 蛋 氨 酸 疗 效 不 如 UDCA[200], 且 可 能 有 其 它 影 响 [199] 如 皮 肤 瘙 痒 对 UDCA 标 准 治 疗 几 天 后 无 良 好 应 答, 剂 量 可 增 加 至 每 天 25mg/kg[200], 或 个 别 患 者 可 考 虑 添 加 S- 腺 苷 蛋 氨 酸 (UDCA+S- 腺 苷 蛋 氨 酸 ) 或 利 福 平 治 疗 有 关 皮 肤 润 滑 剂 是 安 全 的, 但 疗 效 尚 不 明 确 据 报 道, 积 极 产 科 管 理 ( 包 括 羊 膜 腔 检 查 和 扩 大 剖 腹 产 指 征 ) 可 减 少 围 产 期 病 死 率, 但 增 加 干 预 措 施 和 并 发 症 率 [194,202,203] 从 实 践 考 虑 对 妊 娠 (36 至 38wk) 孕 妇 有 分 娩 迹 象 可 给 予 生 产 防 止 超 期 妊 娠 引 起 死 产, 但 这 并 无 基 础 证 据 [191] 10.2 妊 娠 期 阻 塞 性 胆 汁 淤 积 的 诊 断 和 治 疗 尽 管 整 个 妊 娠 周 期 多 达 10% 患 者 会 出 现 结 石 或 泥 砂 样 改 变, 但 妊 娠 期 有 症 状 性 胆 囊 结 石 发 生 率 仅 为 12%[204] 诊 断 是 基 于 临 床 症 状 血 清 肝 功 能 试 验 升 高 (ALT 胆 红 素 YGT ALP) 和 腹 部 超 声 ( 或 内 镜 ) 因 胆 总 管 嵌 顿 结 石 或 恶 化 胆 囊 结 石 引 起 的 胰 腺 炎 所 致 阻 塞 性 胆 汁 淤 积 经 内 镜 逆 行 胰 胆 管 造 影 (ERCP) 显 影, 可 在 抗 生 素 应 用 下 行 括 约 肌 切 开 术 取 石 几 项 系 列 研 究 已 证 实 妊 娠 期 行 ERCP 是 安 全 的 [205,206], 有 经 验 医 生 应 进 行 干 预 超 声 引 导 下 可 有 助 于 最 大 限 度 减 少 对 胎 儿 的 电 离 辐 射 ( 子 宫 剂 量 24mSv/min) 对 作 用 较 强 镇 静 剂, 麻 醉 师 和 妇 产 科 参 与 咨 询 可 使 用 低 剂 量 的 哌 替 啶 异 丙 酚 芬 太 尼 和 咪 达 唑 仑 [207] 首 选 抗 菌 素 是 氨 苄 西 林, 母 乳 喂 养 时 也 可 使 用 [207]( 表 7) 积 10.3 用 于 妊 娠 期 胆 汁 淤 积 疾 病 的 药 物 胆 汁 淤 性 肝 病 妇 女 可 能 正 处 于 生 育 年 龄 段, 既 往 有 轻 微 疾 病 而 且 病 情 不 活 动 者 期 望 妊 娠 期 无 并 发 症 发 生 及 原 有 疾 病 稳 定 妊 娠 期 自 身 免 疫 性 肝 炎 或 重 叠 综 合 征 病 情 变 化 很 大, 妊 娠 期 间, 更 多 见 围 产 期 后 出 现 疾 病 活 动 性 复 发 表 7 汇 总 了 胆 汁 淤 积 性 肝 病 药 物 的 安 全 性 [208] UDCA 虽 然 UDCA 对 早 期 妊 娠 使 用 尚 未 批 准, 但 可 以 兼 容,UDCA 能 用 予 胆 汁 淤 积 性 肝 病, 应 用 于 妊 娠 中 晚 期 有 症 状 的 孕 妇 [209] 无 观 察 到 对 母 体 和 新 生 儿 有 不 良 影 响 [210], 包 括 最 近 使 用 UDCA 治 疗 达 8wk 的 RCT 试 验 [189, ] UDCA 在 哺 乳 期 使 用 未 获 批 准, 但 对 婴 儿 很 可 能 是 安 全 的, 因 奶 牛 授 乳 期 间 使 用 大 量 UDCA 却 牛 奶 中 未 能 发 现 痕 迹 糖 皮 质 激 素 强 的 松 龙 在 妊 娠 期 和 哺 乳 期 使 用 被 认 为 是 安 全 的, 但 孕 妇 在 妊 娠 早 期 使 用 该 药 可 有 自 己 新 生 儿 腭 裂 风 险 [211] 报 道 在 器 官 移 植 病 例 中 254

19 肝 脏 病 学 杂 志 可 增 加 胎 膜 早 破 和 肾 上 腺 皮 质 功 能 不 全 风 险 [212] 表 6 ICP HELLP 综 合 征 和 妊 娠 急 性 脂 肪 肝 的 特 征 项 目 ICP HELLP AFLP 妊 娠 (%) 妊 娠 3 阶 段 2 或 3 3 或 产 后 3 或 产 后 家 族 史 常 见 无 偶 尔 先 兆 子 痫 无 有 50% 典 型 临 床 特 征 瘙 痒, 血 清 溶 血, 血 清 肝 功 能 检 测 升 高, 血 小 肝 衰 竭 伴 轻 度 黄 疸, 凝 血 功 能 障 碍 脑 病 低 ALT/AST 及 空 腹 胆 汁 酸 升 高 板 减 少 ( 通 常 <50000/mm3) 血 糖 DIC ALT( 高 于 正 常 值 ) 轻 度 至 倍 轻 度 至 倍 5-15 倍, 可 变 化 胆 红 素 <5mg/dL 多 数 <5mg/dL(85μ mol/l) 通 常 <5mg/dL(85μ mol/l) 肝 影 像 学 正 常 肝 梗 塞 血 肿 肝 破 裂 脂 肪 浸 润 孕 妇 死 亡 率 (%) 胎 儿 / 围 产 期 死 亡 率 (%) 后 续 妊 娠 再 现 率 (%) (LCHAD 突 变 载 体 ) 罕 见 复 发 ( 其 他 ) LCHAD:a 亚 族 -3- 羟 基 酰 辅 酶 A 脱 氢 酶 缺 乏 硫 唑 嘌 呤 虽 然 硫 唑 嘌 呤 在 动 物 中 有 致 畸 因 素, 但 对 孕 妇 似 乎 是 安 全 的, 有 报 道 因 自 身 免 疫 性 肝 炎 类 风 湿 性 关 节 炎 IBD 和 器 官 移 植 妇 女 呈 平 稳 増 长 [208,213], 对 患 者 治 疗 优 点 和 风 险 进 行 了 详 细 评 估, 尽 管 母 乳 中 分 泌 极 少 量 的 硫 唑 嘌 呤, 但 母 乳 喂 养 应 基 于 个 体 情 况 予 以 探 讨 1. icp 诊 断 基 于 (i) 妊 娠 期 皮 肤 瘙 痒 ;(ii) 血 清 ALT 值 和 空 腹 胆 汁 酸 水 平 升 高 ;(iii) 排 除 其 它 肝 功 能 异 常 或 瘙 痒 的 原 因 (II-2/C2) 当 产 后 血 清 肝 功 能 完 全 复 常 可 确 认 ICP 2. 应 告 诫 ICP 妇 女 可 增 加 早 产 的 发 生 率, 自 发 性 和 医 源 性 均 可 (II-2/B1) 无 特 定 胎 儿 监 护 可 被 推 荐 (III/C2) UDCA 能 减 轻 皮 肤 瘙 痒, 改 善 肝 功 能 (I/B1), 但 保 护 胎 儿 并 发 症 发 生 的 数 据 不 充 足 (II-1/C2) 凝 血 酶 原 时 间 延 长 应 予 补 充 维 生 素 K(III/C2) 分 娩 时 间 应 基 于 个 体 情 况 探 讨 (II-2/C2) 3. 妊 娠 中 期 或 晚 期 的 胆 汁 淤 积 肝 病 孕 妇 出 现 症 状 时 可 给 予 UDCA(I/B1) 自 身 免 疫 性 肝 炎 患 者 在 妊 娠 期 应 继 续 给 予 强 的 松 龙 ± 硫 唑 嘌 呤 治 疗 以 表 7 妊 娠 期 胆 汁 淤 积 疾 病 的 药 物 治 疗 选 择 [207,208] 指 征 / 药 物 胎 儿 风 险 (FDA 类 别 ) 应 用 和 安 全 性 免 疫 性 疾 病 UDCA B 低 风 险 泼 尼 松 龙 C 低 风 险 增 加 腭 裂 风 险 [211] 肾 上 腺 功 能 不 全 [212] 硫 唑 嘌 呤 D 低 风 险 细 菌 胆 管 炎 氨 苄 青 霉 素 B 低 风 险 镇 静 剂 和 镇 痛 药 芬 太 尼 C 低 剂 量 使 用 哌 替 啶 B 低 剂 量 使 用 咪 达 唑 仑 D 低 剂 量 使 用 异 丙 酚 B 妊 娠 早 ( 和 中 ) 期 避 免 预 防 疾 病 复 发, 疾 病 复 发 对 妊 娠 结 局 影 响 可 能 比 任 255

20 何 药 物 潜 在 风 险 更 加 有 害 (III/C2) 4. 妊 娠 期 有 症 状 的 胆 石 症 可 行 内 镜 下 括 约 肌 切 开 术 取 石 治 疗 (II3/B1) X- 线 并 非 绝 对 禁 忌, 甚 至 在 妊 娠 早 期 (III/C2) 胆 管 清 拆 后 同 时 出 现 无 症 状 性 胆 囊 胆 总 管 结 石 患 者 应 产 后 接 受 胆 囊 切 除 术 (III/C2) 11. 肝 外 表 现 的 处 理 11.1 皮 肤 瘙 痒 皮 肤 瘙 痒 可 以 是 任 何 胆 汁 淤 积 疾 病 的 一 种 表 现, 有 些 病 例 可 能 表 现 严 重, 也 可 极 其 严 重 影 响 日 常 生 活 胆 汁 淤 积 性 皮 肤 瘙 痒 的 确 切 机 制 仍 不 明 确 [214] 皮 肤 瘙 痒 呈 现 波 动 性 (2d 内 和 较 长 时 间 ), 而 进 展 至 肝 病 终 末 期 皮 肤 瘙 痒 可 减 轻 无 阻 塞 性 胆 管 病 变 不 适 合 内 镜 辐 射 或 手 术 矫 正 治 疗 ( 图 2), 可 着 重 于 全 身 用 药 ( 已 证 实 无 局 部 有 效 的 外 用 药 物 ) 除 妊 娠 期 肝 内 胆 汁 淤 积 征 瘙 痒 外, 尚 无 证 据 显 示 UDCA 能 减 少 胆 汁 淤 积 性 瘙 痒 ( 无 对 照 研 究 报 告 ) 考 来 烯 胺 作 为 第 一 线 治 疗 药 物 被 广 泛 使 用, 虽 然 支 持 证 据 有 限, 但 很 大 程 度 是 由 于 采 用 循 证 医 学 前 此 药 已 广 泛 被 使 用 [215] 因 此 药 的 味 觉 问 题 导 致 耐 受 性 较 差 ( 有 时 可 添 加 调 味 汁, 最 好 是 果 汁 ) 当 使 用 UDCA 与 考 来 烯 胺 两 种 药 物 时 应 至 少 间 隔 4h, 防 止 同 时 使 用 时 降 低 疗 效 [216] 利 福 平 孕 烷 X 受 体 激 动 剂 (PXR), 作 为 第 二 线 治 疗 药 物 已 广 泛 应 用, 且 有 很 强 的 基 础 证 据 [217,218] 正 在 进 行 疗 效 观 察 报 告 最 长 治 疗 达 2 年 ( 借 鉴 临 床 经 验 )[219] 治 疗 过 程 中 可 出 现 尿 眼 泪 和 其 它 体 液 分 泌 物 色 变, 治 疗 2 个 月 至 3 个 月 后 系 列 病 例 报 道 发 生 药 物 性 肝 炎 和 严 重 肝 功 能 异 常 高 达 12% 的 胆 汁 淤 积 性 病 例 [220] 为 此, 治 疗 开 始 时 采 用 低 剂 量 监 控, 以 后 剂 量 逐 步 递 增 口 服 鸦 片 类 拮 抗 剂 可 作 为 第 三 线 治 疗 药 物 [218] 可 是 报 道 中 开 始 时 有 一 种 鸦 片 类 戒 断 样 反 应 问 题 ( 可 以 改 善, 经 静 脉 点 滴 纳 洛 酮 使 剂 量 迅 速 上 升 至 诱 导 程 度 后 转 换 为 低 剂 量 口 服 鸦 片 类 拮 抗 剂 [221, 222], 正 进 行 治 疗 病 例 有 疼 痛 和 意 识 紊 乱 的 问 题 虽 然 舍 曲 林 作 用 机 制 仍 不 清 楚, 但 有 支 持 使 用 此 药 证 据 [223] 临 床 上 使 用 鸦 片 类 拮 抗 剂 和 舍 曲 林 治 疗 皮 肤 瘙 痒 的 经 验 对 很 多 医 生 令 人 失 望, 使 用 这 类 制 剂 前 多 已 充 分 研 究 了 考 来 烯 胺 和 利 福 平 治 疗 据 观 察 对 抗 皮 肤 瘙 痒 病 例 支 持 使 用 加 巴 喷 丁 和 西 咪 替 丁 分 别 因 疗 效 欠 佳 有 限 疗 效 及 过 多 副 作 用 而 不 推 荐 使 用 抗 组 胺 药 物 奥 坦 西 隆 和 苯 巴 比 妥 有 主 张 对 抗 皮 肤 瘙 痒 病 例 采 用 物 理 方 法 的 证 据 这 些 措 施 包 括 体 外 白 蛋 白 透 析 [224] 血 浆 置 换 [225,226] 和 胆 管 引 流 [l76,227] 这 些 侵 袭 性 措 施 仅 使 用 于 对 药 物 治 疗 无 效 的 病 例 移 植 能 有 效 控 制 胆 汁 淤 积 的 皮 肤 瘙 痒, 但 带 来 器 官 优 先 分 配 原 则 和 不 需 要 移 植 患 者 的 风 险 问 题 [228] 采 用 可 视 化 模 拟 等 级 的 瘙 痒 量 化 刻 度 有 助 于 评 估 治 疗 方 法 的 疗 效 提 议 通 过 物 理 瘙 痒 评 分 系 统 测 量 瘙 痒 的 客 观 指 标 作 为 更 准 确 的 措 施 实 践 中, 此 措 施 仅 限 于 作 为 研 究 工 具 而 使 用, 胆 汁 淤 积 肝 病 的 皮 肤 瘙 痒 治 疗 受 系 统 评 价 [217,218] ( 图 2) 1. 考 来 烯 胺 4g/d, 分 4 次 服 用 或 其 它 树 脂 化 药 被 视 为 第 一 线 治 疗 皮 肤 瘙 痒 的 药 物 (II-2/B1) 树 脂 化 药 物 应 与 UDCA 和 其 它 药 物 间 隔 4h 使 用 (II-3B1) 2. 利 福 平 被 视 为 第 二 线 治 疗 药 物, 口 服 150mg/d 时 需 监 测 血 清 肝 功 能 试 验, 每 日 最 大 剂 量 可 增 加 至 600mg(I/A1) 3. 纳 曲 酮, 口 服 鸦 片 类 拮 抗 剂,50mg/d 被 视 为 第 三 线 治 疗 药 物, 开 始 采 用 低 剂 量 25mg/d (I/B1) 此 药 仅 考 虑 证 实 考 来 烯 胺 或 其 它 树 脂 化 药 物 和 利 福 平 缺 乏 效 果 不 能 耐 受 或 副 作 用 时 应 用 (III/C1) 4. 舍 曲 林 可 考 虑 用 于 耐 上 述 药 物 的 患 者, 作 为 第 四 线 治 疗 药 物 (II-2/C2) 5. 耐 上 述 药 物 患 者 的 治 疗 可 采 用 支 持 治 疗, 或 应 考 虑 侵 袭 性 措 施 的 专 业 中 心 参 与 (III/C2) 6. 肝 移 植 治 疗 有 效, 但 应 对 上 述 所 有 千 预 措 施 证 实 无 效 时 才 需 考 虑 (III/C1) 11.2 疲 乏 疲 乏 可 能 是 PBC 特 征 性 表 现, 与 基 础 肝 病 的 严 重 程 度 无 关 其 它 胆 汁 淤 积 性 肝 病 的 严 重 程 度 与 疲 乏 相 关 性 问 题 缺 乏 良 好 的 研 究 疲 乏 出 现 于 PBC 前 需 排 除 其 它 相 关 或 不 相 关 疲 乏 原 因, 以 便 进 行 适 合 的 特 定 干 预 这 包 括 类 似 AIH 表 现 的 可 进 行 适 合 的 免 疫 抑 制 剂 治 疗 PBC 疲 劳 表 现 很 少 与 抑 郁 征 相 关 [229], 但 与 自 主 神 经 功 能 障 碍 ( 尤 其 是 直 立 性 低 血 压 [230]) 和 睡 眠 障 碍 ( 特 别 是 白 天 过 度 嗜 睡 [230]) 有 很 大 的 相 关 性, 其 对 特 定 干 预 有 自 身 适 应 性 ( 许 多 白 天 过 度 嗜 睡 患 者 使 用 莫 达 非 尼 支 持 此 观 点 [ ]) 虽 然 支 持 治 疗 和 细 心 临 床 关 怀 能 改 善 256