302 发病 表现为高结合胆红素血症 转氨酶升高 γ 是串联质谱分析尿胆汁酸(包括胆汁酸及胆汁醇) 目 谷氨酸转移酶(γ-glutamyl-transpeptidase γ-gt)正 前最常用的是ESI-MS/MS 该方法的优点是既可以 常 胆固醇降低或在正常低限 常常合并脂溶性维 观察350~70

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1 301 doi: j.issn 专家笔谈 先天性胆汁酸合成障碍 代东伶 深圳市儿童医院消化内科 ( 广东深圳 ) 摘要 由酶缺陷引起的先天性胆汁酸合成障碍是罕见的遗传代谢性疾病 大多属于常染色体隐性遗传病 临床 表现为进行性胆汁淤积性肝病 神经系统病变及脂溶性维生素吸收不良等 其中进行性胆汁淤积性肝病的特点是结合 胆红素升高 转氨酶升高 γ谷氨酸转移酶正常 组织活检显示为巨细胞性肝炎 神经系统病变在儿童晚期或成年后出 现 即痉挛性瘫痪 胆汁酸替代治疗对上述两种病变有效 因此早期诊断十分重要 文章总结胆汁酸合成障碍的病理生 理 临床特点以及各种酶缺陷的特点 关键词 胆汁酸合成障碍 黄疸 遗传代谢性疾病 酶缺陷病 婴幼儿 Inborn errors of bile acid synthesis DAI Dongling (Department of Gastroenterology, Shenzhen Children s Hospital, Shenzhen , Guangdong, China) Abstract: Inborn errors of bile acid synthesis caused by enzyme defects are inherited metabolic rare diseases and mostly belong to the autosomal recessive hereditary diseases. They are clinically manifested as progressive cholestasis liver disease, neurological disorders, and fat-soluble vitamin malabsorption. The progressive cholestasis liver disease is characterized by conjugated hyperbilirubinaemia with raised transaminase, but normal γ-glutamyl transpeptidase (γ-gt), and a biopsy specimen shows giant cell hepatitis. The neurological disorders usually present with childhood-onset or adult-onset spastic paraplegia. Early diagnosis is important because oral administration of bile acids is effective for two disorders above. This article reviews pathophysology, clinical features and various enzyme defects of inborn errors of bile acid synthesis. Key words: bile acid synthesis defect; jaundice; inherited metabolic disease; enzyme deficiency; infant 胆固醇合成胆汁酸 需经过一系列复杂的酶 促反应 包括母核的修饰和侧链的氧化 该过程中 而筛查出胆汁淤积婴儿的先天性胆汁酸合成障碍 并可通过基因测序进一步明确其缺陷类型 [1] 任何一种酶的缺陷 都会导致胆汁酸合成障碍 其中最先报道的是3β-羟固醇-Δ5-C27类固醇脱氢 1 流行病学情况 酶/异构酶缺陷(3β-hydroxysteroid-Δ5-C27-steroid 先天性胆汁酸合成障碍是一种罕见病 目前没 dehydrogenase deficiency HSD3B7) 致胆固醇 有确切的发病率报道 估计约占婴儿胆汁淤积性疾 侧链氧化不全 即具有正常的母核而侧链异常 病的1%~2% [2] 各种酶缺陷病发病率也不同 3β-脱 以后又有报道母核修饰缺陷 即侧链正常而母核 氢酶缺陷是先天性胆汁酸合成障碍中最多的一类酶 修饰不全 包括Δ4-3-氧固醇5β-还原酶缺陷(Δ4- 缺陷疾病 迄今已报道40~50例 固醇27羟化酶缺 3-oxosteroid 5β-reductase deficiency AKR1D1) 陷是胆汁酸合成障碍中第一个被发现的酶缺陷 发 氧固醇7α-羟化酶缺陷(oxysterol 7α-hydroxylase 病率约为1/ Δ4-3-氧固醇5β-还原酶缺陷目前 deficiency CYP7B1) 以及影响鹅去氧胆酸和胆 约报道10余例 α-甲酰辅酶a消旋酶缺陷总共报道4 酸与甘氨酸或牛磺酸结合的酰化障碍疾病 婴儿胆 例 氧固醇7α-羟化酶缺陷仅报道3例 基因确诊的 汁淤积病因复杂 引起胆汁酸合成障碍的酶缺陷疾 胆汁酸-CoA:氨基酸N-乙酰转移酶缺陷(bile acid-coa: 病繁多 因此临床难以明确诊断 随着串联质谱分 aminoacid N-acyltransferase deficiency BAAT)目前有 析技术的应用 包括快原子轰击电离质谱(fast atom 7例 胆汁酸-CoA连接酶缺陷仅有1例报道 bombardment mass spectrometry FAB-MS)及电喷射 电离质谱(electrospray ionisation mass spectrometry ESI-MS) 可有效检测患儿尿液中的异常胆汁酸 从 2 先天性胆汁酸合成障碍的临床特点 先天性胆汁酸合成障碍通常在出生后几个月内

2 302 发病 表现为高结合胆红素血症 转氨酶升高 γ 是串联质谱分析尿胆汁酸(包括胆汁酸及胆汁醇) 目 谷氨酸转移酶(γ-glutamyl-transpeptidase γ-gt)正 前最常用的是ESI-MS/MS 该方法的优点是既可以 常 胆固醇降低或在正常低限 常常合并脂溶性维 观察350~700 m/z之间的总离子流 也可以观察各种 生素吸收不良 最常见的是佝偻病及血维生素E水 母离子 74 m/z的甘氨酸结合物 80 m/z的牛磺酸结 平降低 与普通胆汁淤积性肝病患儿不同的是 胆 合物 97 m/z的硫酸结合物及85 m/z的葡萄糖甘酸结 汁酸合成障碍患儿的血总胆汁酸浓度降低 但是 合物 总离子流显示的是这些离子在尿液中的相对 BAAT 胆汁酸-CoA连接酶缺陷(bile acid-coa ligase 数量 电喷射电离有时产生质量<350 m/z的双重带电 deficiency)等酰化障碍疾病患儿 因为不影响其初级 离子 因此实际上可以产生更大的质谱范围(200~700 胆汁酸合成 血总胆汁酸升高 肝活检常常显示为 m/z) 尿液中检测到异常的胆汁酸及胆汁醇就可以确 巨细胞肝炎 肝脂肪变性 在较大儿童或成人 常 定存在胆汁酸合成障碍 基因测序分析则可以明确 常伴有进行性神经病变 比如脑腱黄瘤病和遗传性 酶的缺陷类型 痉挛性瘫痪 需要注意的是 先天性胆汁酸合成障 胆汁酸合成障碍造成的氧固醇和异常胆汁酸聚 碍患者可能合并肝内或肝外胆道梗阻 因此胆道造 积 目前可以经过离子交换法和反相分离法对样本 影没有造影剂进入肠道不能排除诊断 进行前处理后 以衍生化及电荷标记色相质谱仪进 行定性及定量分析[3] 3 先天性胆汁酸合成障碍的病理生理 胆汁酸合成主要有两条途径 经典途径及替代 途径 经典途径也称为中性途径 成人主要为该途 5 各种胆汁酸合成障碍性疾病 ( 表 1) 5.1 氧固醇 7α- 羟化酶缺陷 径 胆固醇7α-羟化酶为限速酶 酸性途径也称替代 CYP7B1是编码氧固醇7α-羟化酶的基因 CYP7B1 途径 在<1岁婴儿及肝脏疾病患者中 主要为酸性 基因突变最初发现于遗传性痉挛性瘫痪(heredi- 途径 固醇27α-羟化酶为限速酶 胆汁酸合成还有从 tary spastic paraplegia HSP)患者 HSP是以上运动 胆固醇C24和C25羟化开始等其他途径 胆汁酸合成 神经元进行性变性导致下肢无力及痉挛为特点的一 受到胆固醇正反馈调节 而合成的中间产物则产生 组疾病 可以为单纯型和复杂型 均可发生CYP7B1 负反馈调节 从胆固醇合成胆汁酸的各种途径 尤 基因突变 [4] 该基因位于染色体8q12.3 含有6个外 其是酸性途径 是某些组织胆固醇含量的重要调控 显子 DNA全长202.6 kb 基因测序分析显示引起 机制 胆汁酸合成障碍导致中间产物在肝脏堆积 HSP的均为纯合无义突变 包括S363F F216S 并进入肝外组织 转化为胆甾烷醇等复合物 比如 R417H R388X R112X G57R 固醇27α-羟化酶缺乏会导致胆固醇和胆甾醇等在肝外 氧固醇7α-羟化酶缺陷引起的婴儿胆汁淤积性肝 组织堆积 引起一系列疾病如动脉粥样硬化 腱黄 病为先天性胆汁酸合成障碍3型(congenital bile acid 瘤病及神经系统疾病 synthesis defect CBAS3) 目前报道3例 均表现为 黄疸 肝脏肿大 丙氨酸转氨酶(ALT)和碱性磷酸酶 4 胆汁酸合成障碍的实验室诊断 升高 γ-gt正常 FAB-MS尿分析主要为3β-羟-5-胆 胆汁酸合成障碍确诊并不难 最简单的方法就 烷酸3-硫化物及其甘氨酸结合物 血GC-MS分析主 表 1 各种酶缺失 ( 或基因突变 ) 的临床表型 修饰部位 母核修饰 缺陷 侧链氧化 不全 酰化障碍 酶缺陷类型 氧固醇 7α- 羟化酶 基因 CYP7B1 3β- 羟基类固醇 -Δ5-C27- 类固醇脱氢酶 HSD3B7 染色体定位 8q12.3 表 型 婴儿期胆汁淤积性肝病 成人期遗传性痉挛性瘫痪 16p11.2 p12 婴儿期胆汁淤积性肝病 脂溶性维生素缺乏 Δ4-3- 氧固醇 5β- 还原酶缺陷 固醇 27- 羟化酶 AKR1D1 7q32 q 33 CYP27A1 2q33 qter 胆固醇 25 羟化酶 CH25H 10q23 α- 甲酰辅酶 A 消旋酶 AMACR 5p13.2 q11.1 婴儿期脂溶性维生素缺乏 成人期感觉神经病变 胆汁酸 -CoA 氨基酸 N- 乙酰转移酶 BAAT 9q22.3 胆汁酸 -CoA 连接酶 SLC27A5 19q13.43 婴儿期淤胆性肝病 婴儿期淤胆性肝病 儿童期慢性腹泻及发育迟缓 成人期痉挛性瘫痪 顽固性便秘 肝内胆汁淤积 发育迟缓及家族性高胆烷血症 长期肠外营养者出现胆汁淤积

3 临 床 儿 科 杂 志 第 33 卷 第 4 期 2015 年 4 月 J Clin Pediatr Vol.33 No.4 Apr 要 为 3β- 羟 -5- 胆 烷 酸 和 3β- 羟 -5- 胆 烯 酸, 以 及 高 浓 度 27- 羟 固 醇 肝 活 检 显 示 巨 细 胞 肝 炎 脂 肪 变 性 肝 纤 维 化 3 例 患 儿 基 因 测 序 突 变 位 点 分 别 为 R388X R112X R417C [5] ;2 例 有 凝 血 酶 原 时 间 延 长,1 例 正 常 ;3 例 患 儿 接 受 熊 去 氧 胆 酸 治 疗 均 无 效,2 例 接 受 肝 移 植 后 死 亡,1 例 以 鹅 去 氧 胆 酸 治 疗, 病 情 控 制 并 随 访 中 鹅 去 氧 胆 酸 主 要 作 用 机 制 在 于 其 可 抑 制 酸 性 途 径 的 第 一 步, 即 抑 制 胆 固 醇 27 羟 化 酶 的 活 性, 从 而 抑 制 毒 性 胆 汁 酸 3β 羟 基 5 胆 甾 烯 酸 及 3β 羟 基 5 胆 烷 酸 的 合 成 而 达 到 治 疗 作 用 [5] 5.2 3β- 羟 基 类 固 醇 -Δ5-C27- 类 固 醇 脱 氢 酶 缺 陷 (3β- 脱 氢 酶 缺 陷 ) 3β- 脱 氢 酶 缺 陷 是 先 天 性 胆 汁 酸 合 成 障 碍 中 最 多 的 一 类 酶 缺 陷 疾 病, 是 由 16 号 染 色 体 HSD3B7 基 因 突 变 引 起 该 基 因 含 有 6 个 外 显 子,DNA 全 长 3 kb, 该 基 因 的 纯 合 或 复 合 杂 合 突 变 可 引 起 先 天 性 胆 汁 酸 合 成 障 碍 1 型 (CBAS1) 主 要 表 现 为 新 生 儿 高 胆 红 素 血 症 佝 偻 病 低 钙 抽 搐 及 癫 痫 肝 脏 肿 大 皮 肤 瘙 痒 脂 肪 泻 发 育 不 良 脂 溶 性 维 生 素 缺 乏 及 凝 血 酶 原 时 间 延 长 肝 活 检 显 示 肝 巨 细 胞 样 变, 肝 细 胞 排 列 紊 乱, 胆 汁 淤 积 及 桥 接 纤 维 化 ESI-MS/MS 尿 分 析 显 示 主 要 为 硫 化 物, 硫 化 3β,7α- 二 羟 -5- 胆 烷 酸 (469 m/z), 硫 化 3β,7α,12α- 三 羟 -5- 胆 烷 酸 (485 m/z) 及 其 甘 氨 酸 结 合 物 ( 分 别 为 526 m/z 及 542 m/z) 也 有 的 患 者 是 甘 氨 酸 与 3β,7α, 12α- 三 羟 -5- 胆 烷 酸 (462 m/z) 结 合 物 及 非 结 合 3β,7α, 12α- 三 羟 -5- 胆 烷 酸 (405m/z), 以 及 甘 氨 酸 与 (446m/ z)3β,7α- 二 羟 -5- 胆 烷 酸 结 合 物 需 要 注 意 的 是 ESI- MS/MS 可 以 产 生 双 重 带 电 离 子, 所 以 尿 中 的 硫 化 3β,7α- 二 羟 -5- 胆 烷 酸 可 以 显 示 234 m/z, 而 不 是 469 m/z, 其 甘 氨 酸 结 合 物 显 示 263 m/z 而 不 是 526 m/z [6], 因 此 需 要 确 保 最 佳 的 质 谱 条 件, 否 则 可 能 得 不 到 真 实 的 质 谱 图 而 产 生 误 诊 胆 汁 酸 替 代 治 疗 对 3β- 脱 氢 酶 缺 陷 效 果 好, 肝 功 能 可 恢 复 正 常, 肝 组 织 结 构 改 善, 脂 溶 性 维 生 素 吸 收 不 良 纠 正 等 [7] ; 采 用 鹅 去 氧 胆 酸 胆 酸 鹅 去 氧 胆 酸 加 胆 酸 熊 去 氧 胆 酸 加 鹅 去 氧 胆 酸 治 疗 均 可 达 到 [7, 同 样 效 果 8] 监 测 尿 中 非 饱 和 胆 汁 酸 含 量 可 以 观 察 治 疗 效 果 [8] 5.3 固 醇 27- 羟 化 酶 缺 乏 CYP27A1 基 因 编 码 固 醇 27- 羟 化 酶, 位 于 2q33- qter, 含 有 9 个 外 显 子,DNA 全 长 33.5 kb 该 基 因 缺 陷 可 以 引 起 脑 腱 黄 瘤 病 (cerebrotendinous xanthomatosis,ctx) 各 个 年 龄 段 CTX 患 者 的 表 现 各 不 相 同 在 婴 儿 早 期 表 现 为 胆 汁 淤 积 性 肝 病 [9] ; 儿 童 早 期 表 现 为 慢 性 腹 泻 及 白 内 障, 或 者 发 育 迟 缓 ; 儿 童 后 期 表 现 为 学 习 困 难 或 精 神 病 ; 成 人 表 现 为 痉 挛 性 瘫 痪 痴 呆 共 济 失 调 抽 搐, 以 及 周 围 神 经 病 变 脑 电 图 可 以 表 现 为 弥 漫 性 慢 波 阵 发 性 电 发 放 头 颅 磁 共 振 成 像 (magnetic resonance imaging,mri) 常 表 现 为 幕 上 幕 下 脑 萎 缩, 更 特 征 性 的 改 变 是 脑 实 质 损 伤, 可 见 于 脑 室 周 围 白 质 苍 白 球 内 囊 大 脑 脚 小 脑 核 以 及 小 脑 白 质 [10] 成 人 中 枢 系 统 外 表 现 包 括 黄 色 瘤 病 早 发 动 脉 粥 样 硬 化 以 及 骨 质 疏 松 导 致 病 理 性 骨 折 实 验 室 检 查 绝 大 多 数 患 者 血 胆 甾 烷 醇 升 高, 但 CTX 诊 断 最 简 单 的 方 法 是 以 ESI-MS 分 析 尿 液, 可 以 检 测 到 大 量 的 胆 汁 醇 葡 萄 糖 甘 酸 ( m/z) 成 人 CTX 患 者 熊 去 氧 胆 酸 治 疗 无 效, 因 为 它 并 不 能 抑 制 胆 固 醇 7α 羟 化 酶, 鹅 去 氧 胆 酸 治 疗 不 仅 可 以 阻 断 其 进 展, 还 可 以 改 善 智 力 提 高 智 商, 增 加 体 力 和 独 立 能 力 [11] 但 是 治 疗 不 能 明 显 改 善 MRI 影 像 学 变 化, 骨 质 疏 松 无 明 显 改 善 检 测 尿 中 胆 汁 醇 葡 萄 糖 甘 酸 含 量 是 观 察 治 疗 效 果 最 简 便 的 方 法 5.4 胆 固 醇 25 羟 化 酶 缺 陷 (cholesterol 25-hydroxylase deficiency) 胆 固 醇 25 羟 化 酶 由 CH25H 基 因 编 码, 该 基 因 位 于 染 色 体 10q23, 基 因 全 长 kb 胆 固 醇 25 羟 化 酶 缺 陷 主 要 引 起 顽 固 性 便 秘 目 前 仅 有 1 例 报 道 [12], 患 儿 于 9 周 时 出 现 严 重 的 胆 汁 淤 积 症 实 验 室 检 测 发 现 血 中 鹅 脱 氧 胆 酸 及 胆 酸 浓 度 降 低, 葡 萄 糖 醛 酸 结 合 胆 甾 烷 升 高, 尤 其 是 5β- 胆 甾 烷 -3α,7α,12α,25- 四 醇 5β- 胆 甾 烷 -3α,7α,12α,24- 四 醇 5β- 胆 甾 -24- 烯 -3α,7α,12α- 三 醇 升 高 ; 给 予 苯 巴 比 妥 治 疗 后 尿 中 检 出 产 物 与 CTX 患 者 类 似 ( m/z), 但 是 未 检 出 643 m/z 产 物 单 用 鹅 去 氧 胆 酸 治 疗 无 效, 鹅 去 氧 胆 酸 加 胆 酸 治 疗 后 肝 功 能 改 善, 胆 酸 维 持 治 疗, 随 访 至 3.5 岁 时 患 儿 一 般 情 况 良 好, 但 遗 憾 的 是 该 患 儿 未 进 行 基 因 确 诊 5.5 Δ4-3- 氧 固 醇 5β- 还 原 酶 缺 陷 (5β - 还 原 酶 缺 陷 ) 5β- 还 原 酶 缺 陷 引 起 先 天 性 胆 汁 酸 合 成 障 碍 2 型 (CBAS2) 该 酶 将 胆 固 醇 核 转 变 为 胆 汁 酸 核, 编 码 该 酶 的 基 因 为 AKR1D1, 位 于 7q32~33, 含 有 9 个 外 显 子,DNA 全 长 2 kb 5β- 还 原 酶 缺 陷 的 临 床 表 现 与 3β- 脱 氢 酶 缺 陷 相 似, 新 生 儿 胆 汁 淤 积 性 黄 疸, 转 氨 酶 升 高 γ-gt 正 常, 脂 溶 性 维 生 素 吸 收 不 良, 佝 偻 病 肝 活 检 显 示 巨 细 胞 肝 炎, 也 可 以 表 现 为 明 显 脂 肪 变 性, 以 及 髓 外 造 血

4 304 ESI-MS尿分析显示主要为7α-羟-3-氧-4-胆烷 R139X 熊去氧胆酸治疗有效 随访到 6 岁 状况良 酸 为甘氨酸结合物(444 m/z)和牛磺酸结合物(494 好 [16] 另有报道 BAAT 基因无义突变可以引起亚米 m/z) 还有7α 12α-二羟-3-氧-4-胆烷酸 也是以甘 西人家族性高胆烷血症 [17] BAAT 缺乏患儿口服甘 氨酸结合物(460 m/z)和牛磺酸结合物(510 m/z)存在 氨胆酸 15 mg/(kg d) 治疗 临床及生化指标均改善 而鹅去氧胆酸和胆酸结合物对应的峰值(分别为448 但维生素 E 缺乏没有改善 部分患儿经长期治疗后生 m/z)却很小甚至检测不到 长发育明显改善 [18] 和3β-脱氢酶缺陷一样 胆汁酸替代治疗5β-还 胆汁酸 -CoA 连接酶缺陷 胆汁酸 -CoA 连接 原酶缺陷有效 但该类患者的治疗效果由治疗开始 酶由 SLC27A5 基因编码 位于染色体 19q13.43 含有 时凝血酶原国际标准化比值确定的 比值<1.4者治 10 个外显子 DNA 全长 32.9 kb 该酶缺陷可能不会 疗效果好 而比值 1.4者对胆汁酸治疗无效 最终 出现明显的临床表现 但是在长期肠外营养患者中可 会死亡或需要肝移植 对原发性5β-还原酶缺陷患儿 以表现为高结合胆红素血症 曾报道 1 例患儿 肝活 AKR1D1基因错义突变表达研究显示 突变位点为 检显示门脉之间的桥接纤维化 12~18 月时肝功能恢 L106F P198L G223E R261C mrna表达正常 复正常 目前 4 岁 状况良好 ESI-MS 尿分析显示 但是蛋白质表达及其功能却明显降低 说明突变蛋 尿胆酸升高 与 BAAT 缺乏患者相似 主峰为非结合 [13] 白的稳定性明显下降 胆酸 (407 m/z) 血分析主要为非结合胆汁酸 基因测 5.6 α- 甲酰辅酶 A 消旋酶缺乏 序显示 编码胆汁酸 -CoA 连接酶的 SLC27A5 基因纯 α-甲酰辅酶a消旋酶由amacr基因编码 定位于 5p13.2~q11.1 含6个外显子 基因全长21.9 kb 该基 因突变引起先天性胆汁酸合成障碍4型(CBAS4)[14] 主 要表现为新生儿期脂溶性维生素缺乏 轻度胆汁淤 合突变 该位点为组氨酸高度保守区域 -H338Y 这 是第 1 例 SLC27A5 基因突变致酰化障碍患者 [19] 6 结语 积性黄疸以及血便 肝功能检查显示转氨酶轻度异 胆汁酸合成过程复杂 任何酶缺陷都可以引起 常 肝活检显示肝巨细胞样变性 肝细胞坏死 尿 胆汁酸合成障碍 是引起婴儿期胆汁淤积性肝病的 液质谱分析示25R-三羟基胆烯酸明显升高 1例α-甲 原因之一 也可以导致进行性神经病变及脂溶性维 酰辅酶A消旋酶缺陷患儿的DNA分析显示 AMACR 生素吸收不良 与普通胆汁淤积性肝病患儿不同的 基因无义突变 突变点位S52P [15] 成人患者则主要 是 胆汁酸合成障碍的患儿血总胆汁酸浓度是降低 表现为反复脑病 癫痫发作及认知障碍 实验室检 的 各种酶缺陷引起的胆汁酸合成障碍特点各有不 查显示血胆烷酸升高 肝功能显示转氨酶正常 也 同 串联质谱分析尿胆汁酸是确诊胆汁酸合成障碍 无脂溶性维生素吸收障碍表现 最简单的方法 因为胆汁酸替代治疗十分有效 但 对于α-甲酰辅酶A消旋酶的患者 随着降植烷酸 是不同的酶缺陷疾病需要不同的替代治疗方案 因 进行性增加 可出现进行性神经系统病变 所以在 此早期确诊非常重要 应该将先天性胆汁酸合成障 给予初级胆汁酸治疗的同时 必须限制降植烷酸等 碍作为重要的新生儿期筛查目标 支链脂肪酸摄入 对保护神经系统和肝脏功能具有 十分重要的意义 5.7 酰化障碍 BAAT 编码 BAAT 基因位于染色体 9q22.3 含 有 4 个 外 显 子 DNA 全 长 23.1 kb BAAT 缺 乏 参考文献 [1] Clayton PT. Disorders of bile acid synthesis [J]. J Inherit [2] Bove KE Heubi JE Balistreri WF et al. Bile acid syn- Metab Dis (3) thetic defects and liver disease a comprehensive review [J]. 患儿临床表现为中度黄疸 体质量增长缓慢 白陶 土大便 佝偻病 实验室特点为结合胆红素升高 转氨酶升高 脂溶性维生素水平下降 凝血时间延 Pediatr Dev Pathol (4) [3] 长 ESI-MS 尿分析显示 主峰为非结合胆酸 (407 m/ z) 及鹅去氧胆酸及胆酸的硫化物 (471 和 487 m/z) 和 Griffiths WJ Sjovall J. Analytical strategies for characterization of bile acid and oxysterol metabolomes [J]. Biochem Biophys Res Commun (1) [4] Goizet C Boukhris A Durr A et al. CYP7B1 mutations 葡萄糖甘酸结合物 (567 和 583 m/z) 检测不到酰化 in pure and complex forms of hereditary spastic paraplegia 的鹅去氧胆酸 (448 或 498 m/z) 或胆酸 (464 或 514 m/ type 5 [J]. Brain (Pt 6) z) 有报道 1 例 BAAT 纯合无义突变患儿 突变位点 [5] Dai D Mills PB Footitt E et al. Liver disease in infancy

5 临 床 儿 科 杂 志 第 33 卷 第 4 期 2015 年 4 月 J Clin Pediatr Vol.33 No.4 Apr caused by oxysterol 7 alpha-hydroxylase deficiency: successful treatment with chenodeoxycholic acid [J]. J Inherit Metab Dis,2014,37(5): [6] Fischler B,Bodin K,Stjernman H,et al. Cholestatic liver disease in adults may be due to an inherited defect in bile acid biosynthesis [J]. J Intern Med,2007,262(2): [7] Subramaniam P,Clayton PT,Portmann BC,et al. Variable clinical spectrum of the most common inborn error of bile acid metabolism--3beta-hydroxy-delta 5-C27-steroid dehydrogenase deficiency [J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2010,50(1): [8] Riello L,D' Antiga L,Guido M,et al. Titration of bile acid supplements in 3beta-hydroxy-Delta 5-C27-steroid dehydrogenase/isomerase deficiency [J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr,2010,50(6): [9] Heubi JE,Setchell KD,Bove KE. Inborn errors of bile acid metabolism [J]. Semin Liver Dis,2007,27(3): [10] Barkhof F,Verrips A,Wesseling P,et al. Cerebrotendinous xanthomatosis:the spectrum of imaging findings and the correlation with neuropathologic findings [J]. Radiology, 2000,217(3): [11] Berginer VM,Salen G,Shefer S. Long-term treatment of cerebrotendinous xanthomatosis with chenodeoxycholic acid [J]. N Engl J Med,1984,311(26): [12] Clayton PT,Casteels M,Mieli-Vergani G,et al. Familial giant cell hepatitis with low bile acid concentrations and increased urinary excretion of specific bile alcohols:a new inborn error of bile acid synthesis? [J]. Pediatr Res,1995, 37(4 Pt 1): [13] Drury JE,Mindnich R,Penning TM. Characterization of disease-related 5beta-reductase (AKR1D1) mutations reveals their potential to cause bile acid deficiency [J]. J Biol Chem,2010,285(32): [14] Mubiru JN,Shen-Ong GL,Valente AJ,et al. Alternative spliced variants of the alpha-methylacyl-coa racemase gene and their expression in prostate cancer [J]. Gene,2004, 327(1): [15] Setchell KD,Heubi JE,Bove KE. Liver disease caused by failure to racemize trihydroxycholestanoic acid:gene mutation and effect of bile acid therapy [J]. Gastroenterology, 2003,124(1): [16] Barbarito E,Batta AK,Salen G,et al. High serum and urinary unconjugated bile acid concentrations are associated with homozygous mutation in bile acid coenzyme A:amino acid N-acyltransferase (BAAT) [J]. Gastroenterology, 2003,4(Suppl 1):A60. [17] Carlton VE,Harris BZ,Puffenberger EG,et al. Complex inheritance of familial hypercholanemia with associated mutations in TJP2 and BAAT [J]. Nat Genet,2003,34(1): [18] Heubi JE,Setchell KD,Rosenthal P. Oral glycocholic acid treatment of patients with bile acid amidation defects improves growth and fat-soluble vitamin absorption [J]. Hepatology,2009,50:895A. [19] Chong CP,Mills PB,McClean P,et al. Bile acid-coa ligase deficiency--a new inborn error of bile acid synthesis [J]. J Inherit Metab Dis,2012,35(3): ( 收 稿 日 期 : ) ( 本 文 编 辑 : 邹 强 )

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