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1 Ⅱ 型 糖 尿 病 β 细 胞 损 伤 机 制 班 级 :02 级 临 床 3 班 姓 名 : 王 博 指 导 教 师 : 梁 静 [ 摘 要 ] Ⅱ 型 糖 尿 病 的 病 人 胰 岛 β 细 胞 损 伤 增 加 游 离 脂 肪 酸 (FFAs) 高 血 糖 均 可 诱 导 β 细 胞 损 伤, 使 其 发 生 凋 亡 此 外, 高 血 糖 和 游 离 脂 肪 酸 还 可 以 通 过 共 同 通 路 氧 化 应 激, 发 挥 协 同 效 应 而 导 致 β 细 胞 凋 亡 了 解 Ⅱ 型 糖 尿 病 胰 岛 β 细 胞 凋 亡 的 机 制, 对 深 入 认 识 Ⅱ 型 糖 尿 病 的 发 病 机 制 和 致 病 过 程, 更 好 地 防 治 Ⅱ 型 糖 尿 病 具 有 重 要 意 义 [ 关 键 词 ] β 细 胞 损 伤 ;Ⅱ 型 糖 尿 病 ; 游 离 脂 肪 酸 ; 高 血 糖 ; 氧 化 应 激 ; 胰 淀 素 [Abstract] Significant loss of islet β cells has long been found in type 2 diabetes. Free fatty acids (FFAs) and hyperglycemia are two key factors leading to β-cell destruction and subsequently apoptosis. Besides their individual effects, FFAs and hyperglycemia synergistically cause β cell apoptosis through some common means such as oxidative stress. Understanding the mechanism of β cell injury in type 2 diabetes is the key step leading to effective prevention and treatment of the disease. [Key words] β cell injury; type 2 diabetes mellitus; FFA; hyperglycemia; oxidative stress;iapp Ⅱ 型 糖 尿 病 是 一 种 终 身 存 在 并 缓 慢 进 展 的 疾 病, 其 发 病 过 程 是 糖 耐 量 调 节 受 损 的 渐 进 过 程, 发 病 的 中 心 环 节 是 胰 岛 素 抵 抗 和 胰 岛 β 细 胞 功 能 缺 陷 但 仅 有 胰 岛 素 抵 抗 还 不 足 以 发 展 为 糖 尿 病, 只 有 当 β 细 胞 功 能 障 碍 凋 亡 增 加, 分 泌 的 胰 岛 素 不 能 满 足 机 体 所 需 时, 才 会 发 生 Ⅱ 型 糖 尿 病 因 此 近 年 来,β 细 胞 损 伤 机 制 逐 渐 成 为 人 们 关 注 的 热 点, 通 过 保 护 β 细 胞 功 能, 就 可 降 低 糖 尿 病 发 生 的 危 险, 有 效 控 制 糖 尿 病 病 情 一 脂 毒 性 作 用 引 起 β 细 胞 损 伤 当 机 体 内 脂 肪 分 解 增 多 时, 血 中 游 离 脂 肪 酸 (free fatty acids, FFAs) 增 多, 进 入 胰 岛 β 细 胞 的 FFAs 超 过 了 其 对 脂 肪 酸 氧 化 的 能 力, 从 而 导 致 过 多 的 脂 质 在 细 胞 内 的 堆 积 而 长 期 暴 露 于 高 FFAs 可 引 起 β 细 胞 脂 质 过 载, 细 胞 增 生 下 调, 凋 亡 增 加, 胰 岛 素 分 泌 减 少 FFAs 诱 导 β 细 胞 凋 亡 机 制 如 下 : [1,2] ( 一 ) 神 经 酰 胺 介 导 的 路 径 血 浆 FFA 水 平 持 续 升 高,β 细 胞 摄 取 FFA 增 多, 导 致 胞 质 中 脂 酰 CoA 增 加, 软 脂 酰 CoA 与 丝 氨 酸 在 丝 氨 酸 神 经 酰 胺 转 移 酶 (SPT) 催 化 下, 合 成 神 经 酰 胺 神 经 酰 胺 介 导 的 β 细 胞 凋 亡 路 径 主 要 有 以 下 四 种 : 1. 神 经 酰 胺 在 Ca 2+ 作 用 下, 活 化 多 种 激 酶, 使 细 胞 停 止 在 G 0 /G 1 期, 同 时 活 化 的 各 种 Ca + 依 赖 性 酶 可 进 一 步 激 活 核 酸 内 切 酶 蛋 白 质 酶 磷 酸 磷 脂 酶 蛋 白 磷 酸 酶 谷 氨 酰 胺 转 移 酶, 导 致 β 细 胞 凋 亡 2. 神 经 酰 胺 通 过 活 化 核 因 子 -κb(nf-κb) 上 调 诱 导 型 一 氧 化 氮 合 酶 (inos), 使 一 氧 化 氮 (NO) 合 成 增 加, 自 由 基 生 成 增 多,DNA 受 损, 引 起 β 细 胞 凋 亡 3. 在 心 肌 细 胞, 神 经 酰 胺 是 通 过 直 接 抑 制 线 粒 体 呼 吸 链 或 抑 制 蛋 白 激 酶 B(Akt) 的 活 性 来 诱 导 凋 亡 的 Akt 催 化 的 蛋 白 磷 酸 化 参 与 促 凋 亡 因 子 Bad Bax Bid Bim 的 失 活 高 水 平 的 神 经 酰 胺 和 长 链 脂 酰 CoA 可 直 接 抑 制 Akt 的 促 磷 酸 化 作 用, 而 使 凋 亡 因 子 活 化 4. 神 经 酰 胺 水 平 增 高 还 可 干 扰 prosurvival 通 路 及 抑 制 磷 脂 酰 肌 醇 3 激 酶 (PI-3K)/ 蛋 白 激 酶 B(PKB) 通 路 而 增 加 β 细 胞 的 凋 亡 [2] ( 二 ) 胰 岛 素 受 体 底 物 -2(IRS-2) 信 号 通 路 途 径 IRS-2 除 参 与 胰 岛 素 的 信 号 转 导 外, 同 时 具 有 调 控 细 胞 的 增 殖 分 化 和 凋 亡 的 作 用 FFA

2 在 β 细 胞 内 的 堆 积 可 激 活 npkc(novel class of PKC), 后 者 可 增 强 IRS-2 丝 氨 酸 / 苏 氨 酸 磷 酸 化 IRS-2 丝 氨 酸 / 苏 氨 酸 磷 酸 化 是 IRS-2 导 致 细 胞 凋 亡 的 重 要 环 节, 因 为 IRS-2 丝 氨 酸 / 苏 氨 酸 磷 酸 化 可 引 起 IRS-2 的 泛 素 化, 后 者 将 引 发 蛋 白 小 体 降 解 作 用 而 使 IRS-2 水 平 下 降, 从 而 使 胰 岛 素 信 号 转 导 发 生 障 碍, 最 终 诱 导 β 细 胞 凋 亡 ( 三 )Caspase 途 径 软 脂 酸 可 降 低 β 细 胞 线 粒 体 腺 嘌 呤 核 苷 酸 转 位 分 子 (ANT) 的 表 达 ANT 可 催 化 ATP 和 ADP 通 过 内 膜 交 换,ANT 下 降, 引 起 ATP/ADP 交 换 受 阻, 线 粒 体 肿 胀, 外 膜 受 损, 线 粒 体 内 细 胞 色 素 C 进 入 胞 质, 活 化 Caspase 蛋 白 酶, 激 活 Caspase 路 径, 引 起 β 细 胞 凋 亡 此 作 用 在 成 年 鼠 体 内 发 现, 具 体 途 径 仍 不 清 楚 ( 四 ) 过 氧 化 物 酶 体 增 殖 物 活 化 受 体 (PPARs) 路 径 PPARs 为 2 型 核 受 体 超 家 族 的 核 转 录 因 子 FFA 作 为 配 体 与 PPARs 结 合, 激 活 PPARs, 抑 制 NF-κB 的 抗 凋 亡 作 用, 使 Caspase 蛋 白 表 达 增 高, 引 起 细 胞 凋 亡 [2] ( 五 ) 内 质 网 路 径 FFA 启 动 了 内 质 网 (ER) 应 激 ER 中 既 含 有 促 进 凋 亡 的 因 子 如 增 强 子 结 合 蛋 白 同 源 蛋 白 / 诱 导 生 长 抑 制 和 DNA 损 害 的 基 因 153(CHOP/GADD153) Caspase, 也 含 有 抑 制 凋 亡 的 因 子 如 ORP150 GRP78 等, 在 ER 应 激 过 强 时, 促 凋 亡 机 制 占 主 导, 能 独 立 诱 导 β 细 胞 凋 亡 ( 六 )Bcl-2 路 径 Bcl-2 在 细 胞 内 具 有 抗 氧 化 特 性, 可 通 过 抑 制 活 性 氧 形 成 或 作 用 于 活 性 氧 而 抑 制 凋 亡 FFA 诱 导 β 细 胞 凋 亡 同 时,Bcl-2mRNA 表 达 明 显 下 降, 提 示 此 凋 亡 效 应 可 能 为 Bcl-2 调 节 ( 七 )TG 长 期 堆 积 最 新 研 究 发 现,FFA 的 脂 性 凋 亡 作 用 与 其 饱 和 度 有 关 饱 和 脂 肪 酸 促 进 β 细 胞 凋 亡, 抑 制 其 增 殖 和 胰 岛 素 分 泌, 单 不 饱 和 脂 肪 酸 促 进 β 细 胞 增 殖, 不 影 响 其 凋 亡 水 平 且 不 饱 和 脂 肪 酸 可 通 过 诱 导 饱 和 脂 肪 酸 合 成 甘 油 三 酯 (TG) 来 阻 断 饱 和 脂 肪 酸 诱 导 的 细 胞 凋 亡 正 常 β 细 胞 可 通 过 形 成 TG 阻 碍 胞 内 FFA 水 平 增 高, 保 护 其 免 遭 FFA 诱 导 的 细 胞 凋 亡 效 应, 但 体 内 TG 长 期 堆 积 可 使 其 抗 凋 亡 作 用 下 降 或 消 失, 此 时 FFA 可 通 过 前 面 所 述 路 径 发 挥 其 诱 导 β 细 胞 凋 亡 的 作 用 总 之, 持 续 的 FFA 负 荷 下 诱 导 的 凋 亡 可 能 通 过 不 只 一 条 途 径, 而 且 不 同 细 胞 间 也 可 能 不 同, 即 使 在 同 一 细 胞 的 不 同 时 间 点 也 可 能 不 同 二 糖 毒 性 作 用 引 起 β 细 胞 损 伤 葡 萄 糖 是 β 细 胞 合 成 胰 岛 素 最 强 有 力 的 刺 激 因 子, 而 长 期 高 血 糖 使 胰 岛 素 需 求 不 断 增 加, β 细 胞 处 于 持 续 活 化 状 态, 最 终 出 现 β 细 胞 耗 竭 及 葡 萄 糖 失 敏 感, 葡 萄 糖 刺 激 的 胰 岛 素 分 泌 (GSIS) 受 损 [3] 高 糖 诱 导 β 细 胞 损 伤 机 制 如 下 : [4] ( 一 ) 氧 化 应 激 在 高 糖 状 态 下,β 细 胞 内 氧 化 和 抗 氧 化 作 用 失 衡, 发 生 氧 化 应 激 反 应, 导 致 活 性 氧 簇 (ROS) 产 生 而 胰 岛 β 细 胞 内 含 有 较 低 水 平 自 由 基 清 除 酶 如 超 氧 化 物 歧 化 酶 过 氧 化 氢 酶 和 ROS 清 除 蛋 白 如 硫 氧 还 原 蛋 白, 因 此 对 ROS 较 敏 感 ROS 可 损 伤 胰 岛 β 细 胞 核 和 线 粒 体, 导 致 胰 岛 素 mrna 表 达 水 平 下 降,β 细 胞 分 泌 胰 岛 素 水 平 降 低 氧 化 应 激 引 起 β 细 胞 损 伤 具 体 途 径 如 下 : 1. 通 过 氧 化 应 激,c-Jun 氨 基 端 激 酶 (JUK) 途 经 被 活 化, 在 抑 制 胰 岛 素 基 因 表 达 的 同 时 还 可 能 通 过 改 变 胰 十 二 指 肠 同 源 盒 -1(PDX-1) 磷 酸 化 状 态, 使 PDX-1 DNA 活 性 下 降, 抑 制 了 胰 岛 素 基 因 转 录, 导 致 胰 岛 素 分 泌 水 平 下 降 2. 在 氧 化 应 激 状 态 下,p21 在 胰 岛 β 细 胞 内 表 达 增 加 p21 也 称 野 生 型 p53 活 性 片 段 1

3 (WAF1), 广 泛 表 达 于 各 种 组 织 和 细 胞, 维 持 细 胞 形 态 和 功 能, 在 细 胞 周 期 中 起 关 键 调 节 作 用 p21 水 平 升 高, 可 使 周 期 依 赖 性 蛋 白 激 酶 (Cdk) 失 活, 从 而 抑 制 细 胞 进 入 S 期 同 时 p21 还 可 使 DNA 聚 合 酶 失 活, 且 影 响 蛋 白 激 酶 A 等 信 号 分 子 的 作 用, 使 胰 岛 素 基 因 转 录 水 平 下 降 3. 氧 化 应 激 反 应 使 β 细 胞 内 6- 磷 酸 果 糖 酰 胺 基 转 移 酶 (GFAT) 过 表 达, 抑 制 血 糖 刺 激 的 胰 岛 素 释 放, 且 下 调 在 刺 激 胰 岛 素 释 放 过 程 中 起 重 要 作 用 的 葡 萄 糖 转 运 蛋 白 2(GLUT2) 和 葡 萄 糖 激 酶 (GK) 基 因 等 的 表 达 及 活 性 ( 二 ) 长 期 高 血 糖 会 加 速 β 细 胞 凋 亡, 使 有 功 能 的 β 细 胞 数 量 减 少, 可 能 机 制 如 下 : 1.Bcl 蛋 白 家 族 路 径 Bcl 蛋 白 家 族 包 含 两 类 功 能 相 反 的 蛋 白, 一 类 有 抗 凋 亡 作 用, 如 Bcl-2 Bcl-xl Bcl-w 等 ; 另 一 类 可 促 进 凋 亡, 如 Bad Bid Bik 等 在 高 糖 条 件 下, 胰 岛 细 胞 促 凋 亡 基 因 Bad Bid Bik 过 度 表 达, 抗 凋 亡 基 因 Bcl-xl 水 平 降 低,Bcl-2 表 达 水 平 无 变 化, 胰 岛 β 细 胞 凋 亡 水 平 明 显 升 高 因 此 高 血 糖 可 能 通 过 改 变 Bcl 蛋 白 家 族 间 的 平 衡 来 调 节 β 细 胞 凋 亡 水 平 2. 白 介 素 (IL)-1β/NF-κB 路 径 在 体 外 将 正 常 人 胰 岛 细 胞 培 养 于 高 糖 溶 液 中, 可 导 致 β 细 胞 产 生 IL-1β,NF-κB 活 化, Fas 水 平 上 调,β 细 胞 功 能 受 损,DNA 碎 片 形 成 ; 阻 断 IL-1 受 体, 可 使 人 胰 岛 细 胞 免 遭 这 些 有 害 效 应 因 此 此 研 究 说 明,Ⅱ 型 糖 尿 病 患 者 β 细 胞 在 高 糖 刺 激 下, 可 通 过 产 生 IL-1β, 活 化 NF-κB, 诱 导 β 细 胞 凋 亡 3. 氨 基 己 糖 路 径 高 糖 状 态 激 活 氨 基 己 糖 途 经, 从 而 导 致 糖 基 化 作 用, 使 胰 岛 β 细 胞 内 由 葡 萄 糖 代 谢 产 生 的 O- 连 接 的 N- 乙 酰 氨 基 葡 萄 糖 (O-GlcNAC) 增 多,O-GlcNAC 在 其 转 移 酶 作 用 下 刻 度 RNA 多 聚 酶 Ⅱ 及 其 转 录 因 子 核 孔 蛋 白 转 录 因 子 sp1 p53 等 蛋 白 质 的 苏 氨 酸 丝 氨 酸 残 基 进 行 修 饰, 这 种 修 饰 作 用 提 供 了 一 种 类 似 蛋 白 质 磷 酸 化 的 调 节 功 能, 从 而 导 致 β 细 胞 凋 亡 β 细 胞 中 O-GlcNAC 转 移 酶 比 其 它 组 织 更 丰 富, 细 胞 内 蛋 白 更 易 受 其 修 饰, 因 此 凋 亡 效 应 也 更 加 明 显 但 需 注 意 的 是, 在 糖 尿 病 前 期 患 者 无 长 期 高 血 糖 存 在, 故 葡 萄 糖 毒 性 可 能 不 是 早 期 胰 岛 β 细 胞 功 能 下 降 的 关 键 [5] 而 且 糖 尿 病 患 者 在 血 糖 控 制 良 好 后, 胰 岛 β 细 胞 功 能 仍 出 现 进 行 性 衰 退, 导 致 血 糖 进 一 步 升 高 因 此 葡 萄 糖 毒 性 可 能 是 在 胰 岛 素 分 泌 异 常 出 现 后, 才 对 胰 岛 β 细 胞 损 伤 有 明 显 的 作 用 三 糖 脂 毒 性 糖 脂 代 谢 紊 乱 对 β 细 胞 的 损 害 被 称 为 糖 脂 毒 性 当 高 糖 和 高 水 平 FFA 同 时 存 在 时, 高 糖 对 FFA 诱 导 β 细 胞 凋 亡 有 协 同 效 应,FFA 在 高 糖 环 境 下 毒 性 增 强 其 可 能 机 制 如 下 [2,6] : ( 一 ) 葡 萄 糖 在 细 胞 内 的 代 谢 产 物 可 抑 制 FFA 的 β 氧 化 丙 二 酰 辅 酶 A 系 葡 萄 糖 代 谢 的 产 物, 具 有 抑 制 肉 碱 脂 酰 转 移 酶 (CPT-1) 活 性 的 功 能 当 细 胞 内 葡 萄 糖 的 浓 度 增 高 时 丙 二 酰 辅 酶 A 生 成 增 多, 抑 制 下 游 CPT-1 的 活 性, 导 致 FFA 向 线 粒 体 内 转 运 进 行 β 氧 化 减 少, 堆 积 的 FFA 则 转 向 酯 化 即 形 成 复 合 脂 质, 如 甘 油 三 酯 及 神 经 酰 胺 等, 通 过 脂 毒 性 作 用 引 起 β 细 胞 损 伤 同 时, 葡 萄 糖 诱 导 和 活 化 了 脂 肪 合 成 及 储 存 的 酶 和 转 录 因 子, 两 者 导 致 了 细 胞 内 长 链 酯 酰 CoA 的 堆 积, 加 剧 了 原 有 的 FFA 水 平 增 高, 加 剧 了 β 细 胞 损 伤 ( 二 )β 细 胞 具 有 将 葡 萄 糖 转 化 为 脂 肪 酸 的 能 力 将 胰 岛 在 含 有 葡 萄 糖 的 液 体 中 培 养 一 定 时 间 后, 即 可 在 培 养 液 中 检 测 到 脂 肪 酸, 增 加 葡 萄 糖 的 浓 度, 培 养 液 中 的 脂 肪 酸 含 量 也 随 之 增 加

4 ( 三 ) 高 糖 还 增 加 β 细 胞 对 FFA 所 诱 导 凋 亡 的 敏 感 性 由 此 可 知, 早 期 β 细 胞 功 能 障 碍 主 要 由 脂 毒 性 所 致, 糖 尿 病 早 期 出 现 餐 后 高 血 糖 时, 可 与 脂 质 协 同 加 速 β 细 胞 的 凋 亡, 一 旦 高 血 糖 形 成, 这 一 过 程 将 更 为 加 速 [6] 四 胰 淀 素 沉 积 高 血 糖 与 FFA 诱 导 β 细 胞 凋 亡 存 在 一 条 共 同 通 路 氧 化 应 激, 氧 化 应 激 反 应 可 产 生 氧 自 由 基 氧 自 由 基 的 升 高 引 起 与 胰 岛 素 同 步 分 泌 的 天 然 胰 淀 素 结 构 破 坏 异 常 折 叠, 最 终 形 成 淀 粉 样 沉 淀 (ADIA), 在 胰 岛 内 形 成 占 位 性 病 变, 导 致 胰 岛 内 分 泌 和 吸 收 功 能 障 碍 胰 淀 素 又 称 胰 岛 淀 粉 样 多 肽 (IAPP), 是 β 细 胞 分 泌 的 一 种 正 常 产 物, 含 37 个 氨 基 酸, 其 中 第 位 氨 基 酸 序 列 是 IAPP 形 成 淀 粉 样 纤 维 蛋 白 (IA) 沉 积 的 结 构 基 础 IAPP 是 否 形 成 IA 是 2 型 糖 尿 病 是 否 发 病 的 重 要 环 节 Ⅱ 型 糖 尿 病 患 者 胰 岛 β 细 胞 减 少 主 要 是 由 于 胰 岛 内 外 大 量 淀 粉 样 蛋 白 沉 淀 沉 积, 具 有 毒 性 的 胰 淀 素 低 聚 体 增 加 了 β 细 胞 凋 亡 频 率 ; 且 复 制 的 β 细 胞 对 胰 淀 素 低 聚 体 的 毒 性 更 敏 感, 优 先 凋 亡 导 致 β 细 胞 数 目 逐 渐 减 少 胰 淀 素 诱 导 β 细 胞 凋 亡 机 制 [1,7] : ( 一 ) 小 的 新 形 成 的 IAPP 聚 集 物 对 胰 岛 细 胞 具 有 细 胞 膜 毒 性 作 用 个 分 子 范 围 的 小 的 IAPP 聚 集 物 可 形 成 中 等 大 小 毒 性 淀 粉 样 蛋 白 质 粒 子 (ISTAPs), 通 过 疏 水 区 与 细 胞 膜 相 互 作 用, 引 起 脂 质 双 层 发 生 渗 漏 作 用, 进 而 引 起 非 选 择 性 离 子 通 道 开 放, 诱 导 细 胞 死 亡 在 过 度 表 达 IAPP 的 转 基 因 小 鼠 的 胰 岛 β 细 胞, 高 浓 度 的 胰 岛 淀 粉 样 多 肽 聚 集 并 整 合 到 细 胞 膜 中, 作 为 可 渗 透 钙 的 异 常 离 子 通 道 起 作 用, 使 细 胞 内 Ca + 浓 度 增 加, 改 变 线 粒 体 膜 通 透 性, 释 出 细 胞 色 素 C 凋 亡 蛋 白 酶 诱 导 因 子 等, 启 动 凋 亡 途 径 ; 同 时 引 起 线 粒 体 膜 去 极 化, 激 活 Caspase, 活 化 的 Caspase 呈 级 联 放 大 效 应, 裂 解 破 坏 细 胞 必 须 的 结 构 成 分, 引 起 DNA 断 裂, 染 色 质 浓 缩, 胰 岛 β 细 胞 凋 亡 同 时 用 电 压 钳 技 术 观 察 到, 新 鲜 溶 解 的 IAPP 引 起 胰 岛 β 细 胞 膜 不 稳 定, 表 现 为 膜 电 导 和 电 噪 声 明 显 增 加, 加 速 了 膜 的 破 坏, 导 致 细 胞 空 泡 变 性 与 死 亡 但 当 IAPP 成 熟, 分 子 数 超 过 10 6 时, 疏 水 区 将 局 限 于 沉 积 物 内 部, 不 能 与 细 胞 膜 相 互 作 用, 细 胞 膜 毒 性 作 用 将 明 显 减 弱 或 消 失 ( 二 )IAPP 可 通 过 影 响 胰 岛 β 细 胞 氧 化 机 制 产 生 细 胞 毒 效 应 此 作 用 是 由 于 其 与 细 胞 表 面 受 体 结 合, 破 坏 细 胞 完 整 性, 产 生 ROS, 干 扰 自 由 基 产 生 和 抗 氧 化 防 御 系 统 之 间 的 平 衡 IAPP 还 可 通 过 增 加 细 胞 间 过 氧 化 物 水 平 对 原 代 培 养 的 胰 岛 β 细 胞 产 生 毒 性 作 用, 这 一 过 程 主 要 受 还 原 性 尼 克 酰 胺 腺 嘌 呤 二 核 苷 酸 氧 化 酶 (NADPH oxidase) 催 化 NADPH oxidase 可 催 化 三 羧 酸 循 环 中 产 生 的 氧 (O 2 ) 生 成 超 氧 阴 离 子 (O - 2 ) 在 生 理 条 件 下 它 处 于 静 息 状 态, 只 能 产 生 少 量 的 O - 2, 在 IAPP 作 用 下,NADPH oxidase 活 性 增 强, 产 生 大 量 的 O - 2, 超 过 机 体 清 除 能 力 而 使 之 堆 积, 细 胞 膜 脂 质 过 氧 化,RNA/DNA 代 谢 障 碍, 骨 架 降 解, 细 胞 受 损 甚 至 死 亡 同 时,IAPP 在 NADPH oxidase 作 用 下, 诱 导 胰 岛 β 细 胞 产 生 氧 自 由 基, 并 通 过 细 胞 表 面 低 密 度 脂 蛋 白 (LDL) 受 体 来 增 强 细 胞 对 脂 蛋 白 的 摄 取, 使 细 胞 内 脂 质 沉 积, 产 生 脂 毒 性 效 应 ( 三 ) 人 IAPP 诱 导 胰 岛 细 胞 (RINm5F 胰 岛 细 胞 系 ) 凋 亡 与 凋 亡 相 关 基 因 p53 和 p21( 野 生 型 p53 激 活 片 断 基 因 1/ 细 胞 周 期 素 依 赖 性 激 酶 抑 制 蛋 白 1(WAF1/CIP1)) 表 达 增 强 有 关 如 果 细 胞 内 DNA 受 损,p53 水 平 升 高 以 终 止 增 殖, 使 受 损 DNA 有 足 够 时 间 修 复 ; 如 果 修 复 失 败,p53 水 平 持 续 升 高, 使 细 胞 凋 亡 在 琼 脂 糖 凝 胶 电 泳 中, 受 胰 岛 素 作 用 的 胰 岛 β 细 胞 DNA 规 律 性 断 裂, 呈 现 出 特 征 性 的 梯 状 条 带 同 时,p53 作 为 转 录 因 子 与 DNA 特 定 序 列 结 合, 激 活 下 游 靶 基 因 p21 WAF1/CIR1, 后 者 使 细 胞 周 期 停 滞 于 G 1 期 综 上 所 述,Ⅱ 型 糖 尿 病 患 者 β 细 胞 损 伤 增 加, 机 制 与 脂 毒 性 糖 毒 性 糖 脂 协 同 作 用 及 IAPP 沉 积 有 关 了 解 Ⅱ 型 糖 尿 病 胰 岛 β 细 胞 凋 亡 的 机 制, 对 深 入 认 识 糖 尿 病 的 发 病 机 制 和

5 致 病 过 程, 更 好 地 防 治 Ⅱ 型 糖 尿 病 具 有 重 要 意 义 参 考 文 献 : 1. 惠 晓 丽, 王 惠 芳, 姚 孝 礼. β 细 胞 凋 亡 与 Ⅱ 型 糖 尿 病. 国 外 医 学 内 分 泌 学 分 册,2005,1,25: 陈 璐 璐. 脂 代 谢 紊 乱 与 β 细 胞 凋 亡. 国 外 医 学 内 分 泌 学 分 册,2005,1,25: 李 延 兵, 翁 建 平. 保 护 β 细 胞 功 能 以 改 善 Ⅱ 型 糖 尿 病 的 自 然 病 程. 国 外 医 学 内 分 泌 学 分 册,2005,5, 25: 田 利 民, 刘 静. 胰 岛 β 细 胞 的 氧 化 损 伤. 国 外 医 学 内 分 泌 学 分 册,2005,1,25 5. 陆 志 强, 杨 永 年. 进 一 步 认 识 Ⅱ 型 糖 尿 病 β 细 胞 功 能 衰 退 的 重 要 性. 国 外 医 学 内 分 泌 学 分 册,2005,1, 25:2. 6. 藤 香 宇, 杨 永 年. β 细 胞 脂 性 凋 亡. 2005,1,25: 王 银 霞, 朱 铁 虹. 胰 淀 素 在 胰 岛 β 细 胞 凋 亡 中 的 作 用. 2005,1,25

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