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1 人 乳 头 瘤 病 毒 通 讯 麦 德 林 专 刊 2007 进 展 编 者 按 2007 年 5 月 日, 国 际 人 乳 头 瘤 病 毒 临 床 科 研 研 讨 会, 在 麦 德 林 举 行, 有 850 名 拉 丁 美 洲 卫 生 保 健 专 家 参 加 了 这 次 大 会 30 名 国 际 专 家 就 HPV 所 致 疾 病 的 预 防 控 制 策 略 的 最 新 进 展 作 了 报 告 该 研 讨 会 在 国 际 乳 头 瘤 病 毒 协 会 的 支 持 下, 由 美 国 癌 症 研 究 所 和 哥 伦 比 亚 Antioquia 大 学 共 同 主 办 这 是 一 次 真 正 的 标 志 性 会 议, 它 为 将 来 全 球 宫 颈 癌 的 预 防 计 划 提 供 建 议 ; 尤 其 针 对 拉 丁 美 洲, 研 讨 会 提 供 了 宫 颈 癌 预 防 研 究 应 该 采 纳 的 技 术 和 运 作 指 南, 用 于 制 定 政 策, 使 该 地 区 从 这 一 成 果 中 获 益 全 球 每 年 有 500,000 人 被 诊 断 为 宫 颈 癌, 拉 丁 美 洲 占 有 例, 死 亡 例 在 这 些 国 家 中, 宫 颈 癌 的 控 制 策 略 并 没 有 得 到 很 好 的 实 施, 其 控 制 策 略 仍 然 需 要 重 新 考 虑 ( 转 第 二 页 ) 国 际 人 乳 头 瘤 病 毒 临 床 科 研 研 讨 会, 麦 德 林, 哥 伦 比 亚 第 12 期 2007 年 7 月

2 ( 接 第 一 页 ) 高 危 型 HPV 感 染 是 宫 颈 癌 发 生 的 必 要 因 素, 也 与 其 他 癌 症 ( 如 : 肛 门 癌 阴 茎 癌 阴 道 癌 口 咽 癌 和 喉 癌 ) 有 很 强 的 关 联 低 危 型 HPV 感 染 能 引 起 湿 疣, 而 湿 疣 可 能 是 最 常 见 的 性 传 播 疾 病, 并 且 能 引 起 复 发 性 呼 吸 道 乳 头 状 瘤 病, 这 是 一 种 罕 见 的 具 有 潜 在 致 命 性 的 疾 病 HPV 作 为 宫 颈 癌 发 生 的 必 要 因 素 以 及 其 他 疾 病 的 病 因, 已 得 到 普 遍 认 同, 这 促 使 新 的 预 防 策 略 得 以 出 台 对 少 女 进 行 大 范 围 的 疫 苗 接 种 能 预 防 未 来 上 百 万 宫 颈 癌 的 发 生 以 及 HPV 检 测 方 法 ( 包 括 自 检 阴 道 样 本 ) 的 引 入 能 够 显 著 增 加 筛 查 计 划 发 现 早 期 疾 病 的 能 力, 这 一 点 已 经 非 常 清 楚 我 们 要 特 别 注 意 方 案 中 接 种 疫 苗 的 整 体 性, 最 为 首 要 的 是, 方 案 对 人 群 的 集 中, 很 好 的 组 织 方 案 质 量 的 持 续 监 控 有 急 迫 的 需 求 另 外, 这 一 方 案 必 须 对 有 患 癌 症 风 险 的 妇 女 提 供 治 疗 的 途 径 虽 然 疫 苗 和 HPV 检 测 的 前 景 很 好, 但 是 资 金 有 限, 这 对 我 们 政 府 是 一 个 挑 战 鉴 于 人 群 对 这 项 新 技 术 的 接 受 程 度 不 同, 我 们 需 要 建 立 新 的 组 织 来 考 虑 该 问 题 的 大 小 以 及 可 行 的 预 防 措 施 为 了 使 这 项 成 果 覆 盖 全 人 群, 尤 其 是 最 贫 困 的 妇 女, 我 们 需 要 国 际 组 织 的 帮 助 这 是 在 宫 颈 刮 片 检 查 技 术 的 出 现 后, 又 一 次 预 防 和 控 制 宫 颈 癌 的 机 遇, 需 要 我 们 共 同 努 力 此 次 研 讨 会 是 区 域 间 合 作 交 流 的 开 始 HPV 进 展 专 刊 简 要 概 括 了 麦 德 林 研 讨 会 的 重 点 :12 名 专 家 准 备 了 各 自 的 发 言 材 料 ( 附 有 解 释 的 图 表 ), 这 些 材 料 毫 无 疑 问 突 出 体 现 了 此 次 研 讨 会 高 度 的 科 学 性 编 辑 委 员 会 主 编 : F. Xavier Bosch ( 西 班 牙 ) 全 球 协 调 员 : Xavier Castellsagué ( 西 班 牙 ) Patti Gravitt ( 美 国 ) 亚 太 地 区 协 调 员 : Suzanne Garland ( 澳 大 利 亚 ) 西 班 牙 编 委 : Silvia de Sanjosé Xavier Cortés 拉 丁 美 洲 编 委 : Eduardo Lazcano ( 墨 西 哥 ) Silvio Tatti ( 阿 根 廷 ) Gonzalo Pérez ( 哥 伦 比 亚 ) 葡 萄 牙 和 巴 西 编 委 : Clara Bicho ( 葡 萄 牙 ) 德 国 编 委 : Karl Ulrich Petry 法 国 编 委 : Christine Clavel 意 大 利 编 委 : Flavia Lillo 俄 罗 斯 及 独 联 体 国 家 编 委 : Aurelija Vaitkuviené ( 立 陶 宛 ) 中 国 编 委 : 乔 友 林 日 本 编 委 : Ryo Konno 科 学 委 员 会 成 员 Th Agorastos ( 希 腊 ), L Alexander ( 美 国 ), Ch Bergeron ( 法 国 ), HV Bernard 美 国 ), JC Boulanger ( 法 国 ), T Broker ( 美 国 ), Ll Cabero ( 西 班 牙 ), S Campo ( 苏 格 兰 ), P Coursaget ( 法 国 ), T Cox ( 美 国 ), J Cuzick ( 英 国 ), Ph Davies ( 英 国 ), L Denny ( 南 非 ), S Dexeus ( 西 班 牙 ), E Diakomanolis ( 希 腊 ), A Ferenczy ( 加 拿 大 ), S Franceschi ( 法 国 ), E Franco ( 加 拿 大 ), I Frazer ( 澳 大 利 亚 ), L Gissmann ( 德 国 ), S Goldie ( 美 国 ), F Guijon ( 加 拿 大 ), A Guerra ( 西 班 牙 ), M Hernández ( 墨 西 哥 ), R Herrero ( 哥 斯 达 黎 加 ), T Iftner ( 德 国 ), I-Wuen Lee ( 新 加 坡 ), D Jenkins ( 英 国 ), A Jenson ( 美 国 ), WM Kast ( 美 国 ), V Késic ( 南 斯 拉 夫 ), S Krüger Kjaer ( 丹 麦 ), R Kurman ( 美 国 ), Ch Lacey ( 英 国 ), CJLM Meijer ( 荷 兰 ), J Monsonego ( 法 国 ), L Olmos ( 西 班 牙 ), G de Palo ( 意 大 利 ), H Pfister ( 德 国 ), L Pirisi-Creek ( 美 国 ), R Prado ( 智 利 ), W Prendiville ( 爱 尔 兰 ), Ll M Puig-Tintoré ( 西 班 牙 ), T Rohan ( 美 国 ), R Richart ( 美 国 ), S Robles ( 美 国 ), P Sasieni ( 英 国 ), J Schiller ( 美 国 ), KV Shah ( 美 国 ), J Sherris ( 美 国 ), A Singer ( 英 国 ), P Snijders ( 荷 兰 ), M Stanley ( 英 国 ), M Steben ( 加 拿 大 ), P Stern ( 英 国 ), S Syrjanen ( 芬 兰 ), R Testa ( 阿 根 廷 ), M Tommasino ( 法 国 ), M van Ranst ( 比 利 时 ), L Villa ( 巴 西 ), R Viscidi ( 美 国 ), G Von Krogh ( 瑞 典 ). 2 Gloria Sánchez, 博 士, 协 调 员 Antioquia 大 学 医 学 系, 肿 瘤 和 感 染, 哥 伦 比 亚, 麦 德 林 Mauricio Borrero, 医 学 教 授, 协 调 员 Antioquia 大 学, 妇 科 肿 瘤 研 究 室, 哥 伦 比 亚, 麦 德 林 中 文 版 负 责 单 位 : 中 国 癌 症 基 金 会 中 文 版 编 译 人 员 : 王 建 炳, 姜 勇, 李 丽, 纪 佳, 乔 友 林 网 址 : 通 信 与 合 作 方 式 : box@hpvtoday.com 发 行 : BYPASS Ediciones C/ Bruselas, 7C Torres de la Alameda. Madrid. Spain. 英 文 编 辑 : Alejandro Santos, Cristina Rajo and Mar García 法 定 许 可 证 号 : M ISSN: 版 权 : 版 权 所 有, 未 经 书 面 授 权 许 可, 本 出 版 物 的 任 何 部 分 均 不 得 重 印 存 储 于 任 何 检 索 系 统 中, 或 以 电 子 机 械 影 印 录 制 或 者 以 其 他 任 何 方 式 或 形 式 传 播 BYPASS 出 版 社 本 刊 所 载 署 名 文 章 不 一 定 代 表 编 辑 和 科 学 委 员 会 的 观 点, 文 责 作 者 自 负

3 拉 丁 美 洲 HPV 相 关 的 肿 瘤 负 担 现 在, 超 过 25% 的 女 性 恶 性 肿 瘤 与 感 染 因 素 有 关, 其 中 三 分 之 一 是 由 HPV 感 染 引 起 的 与 HPV 感 染 相 关 的 肿 瘤 包 括 来 源 于 以 下 部 位 的 肿 瘤 : 宫 颈 阴 道 外 阴 阴 茎 肛 管 和 口 咽 部 HPV 在 病 因 中 所 占 的 比 例 从 宫 颈 癌 中 的 100% 到 口 腔 癌 中 仅 有 的 3% 不 等 宫 颈 癌 是 该 地 区 HPV 相 关 的 最 重 要 的 肿 瘤 在 全 球 约 500,000 人 的 病 例 中, 有 超 过 70,000 例 以 上 的 病 例 发 生 在 拉 丁 美 洲, 几 乎 占 所 有 病 例 的 15%, 死 亡 病 例 的 12% 与 这 一 地 区 的 肺 结 核 孕 妇 死 亡 和 AIDS 相 比, 肿 瘤 引 起 更 多 的 生 命 年 的 损 失 宫 颈 癌 的 发 病 有 很 大 的 地 区 差 异 ( 超 过 10 倍 ), 巴 西 部 分 地 区 发 病 率 高, 卡 利 和 哥 斯 达 黎 加 发 病 率 中 等, 古 巴 和 波 多 黎 各 岛 发 病 率 较 低 外 阴 癌 罕 见, 其 地 区 分 布 差 异 与 宫 颈 癌 的 地 区 分 布 没 有 直 接 相 关, 该 现 象 说 明 了 一 个 双 重 病 因 模 型 :HPV 相 关 模 型, 在 那 些 已 经 有 外 阴 和 宫 颈 浸 润 前 病 变 背 景 的 年 轻 女 性 中 常 见 ; 另 一 个 模 型 在 年 龄 大 的 妇 女 中 常 见, 与 慢 性 的 硬 化 性 苔 藓 有 关 拉 丁 美 洲 地 区 的 阴 道 癌 比 较 少 见 同 样, 阴 茎 癌 不 超 过 男 性 癌 症 的 0.5 % 包 皮 环 切 是 一 个 重 要 的 保 护 因 素, 能 预 防 包 括 HIV 和 HPV 等 感 染 因 素 的 播 散 在 拉 丁 美 洲, 我 们 可 以 看 到 一 个 很 明 显 的 关 联 现 象 就 是 这 些 感 染 因 素 与 宫 颈 癌 相 关 因 此, 这 揭 示 了 宫 颈 癌 的 共 同 病 因 和 传 播 模 式 肛 门 癌 的 危 险 因 素 显 示 肛 门 癌 与 HPV 感 染 的 流 行 有 关 美 国 女 性 肛 门 癌 的 发 病 率 略 大 于 男 性 尽 管 在 拉 丁 美 洲 的 国 家 中, 女 性 患 肛 门 癌 的 发 病 率 最 高 ( 巴 西 和 乌 拉 圭 ), 但 这 也 不 能 说 明 地 理 位 置 与 宫 颈 癌 有 关 联 在 拉 丁 美 洲, 尽 管 口 腔 癌 更 加 常 见, 但 它 与 口 咽 癌 的 地 区 分 布 却 相 同 虽 然 口 咽 癌 的 主 要 病 因 仍 然 是 吸 烟 和 饮 酒 ( 两 者 有 正 相 互 作 用 ), 但 HPV 已 经 被 认 为 是 引 起 三 分 之 一 的 口 咽 癌 的 危 险 因 素 Hector J. Posso Liga Contra el Cáncer Seccional Bogotá Nueva Granada Military University, 哥 伦 比 亚 表 1 不 同 肿 瘤 中 HPV 的 归 因 分 数 宫 颈 100% 阴 道 65-90% 外 阴 40% 阴 茎 40% 肛 门 90% 口 咽 30% 口 腔 3% 宫 颈 癌 的 发 病 率 和 死 亡 率 南 美 洲 美 洲 中 部 3,845 委 内 瑞 拉 1,705 6,815 哥 伦 比 亚 3,296 圭 亚 那 苏 里 南 ,516 墨 西 哥 5,777 1,978 厄 瓜 多 尔 1,064 5,400 秘 鲁 2,663 1,831 玻 利 维 亚 987 2,163 智 利 931 4,924 阿 根 廷 1,679 巴 西 19,603 8,286 巴 拉 圭 1, 乌 拉 圭 ,153 危 地 马 拉 628 1,213 萨 尔 瓦 多 哥 斯 达 黎 加 210 贝 里 斯 洪 都 拉 斯 尼 加 拉 瓜 巴 拿 马 INCIDENCIA 发 病 数 - CASOS MORTALIDAD 死 亡 数 - MUERTES 宫 颈 癌 发 病 率 : ASR <21.5 <27.1 <31.2 <47.3 <87.3 参 考 文 献 : 1. Parkin DM, Fray F. Chapter 2. The burden of HPV-related cancers. Vaccine (S3): S311-S D Souza G et al. Case Control Study of Human Papillomavirus and Oropharyngeal Cancer. N Engl J Med 2007;356: Herrero R et al. Human Papillomavirus and Oral Cancer: The International Agency for Research on Cancer Multicenter Study. J Natl Cancer Inst 2003;95: Parkin DM, Whelan SL, Ferlay J, Teppo L, Thomas DB, editors. Cancer incidence in five continents, vol. VIII. Lyon: IARC Scientific Publications No. 155 IARC; Almonte M, Muñoz N. Carga de Cánceres asociados a VPH en América Latina. Sent for publication. 3

4 其 他 HPV 相 关 疾 病 : 拉 丁 美 洲 疾 病 负 担 Gonzalo Pérez Colegio Mayor Nuestra Señora del Rosario, 临 床 研 究 部, 妇 科 肿 瘤 学 家 哥 伦 比 亚, 波 哥 大 拉 丁 美 洲 的 其 他 HPV 相 关 疾 病 与 HPV 相 关 的 疾 病 负 担 不 只 限 于 浸 润 性 宫 颈 癌 外 阴 和 阴 道 的 恶 性 肿 瘤 占 了 女 性 生 殖 器 恶 性 肿 瘤 的 6% VIN 和 VaIN 的 发 病 率 不 断 增 加, 但 诊 断 和 治 疗 水 平 有 限 喉 乳 头 瘤 病 是 一 个 挑 战, 控 制 该 病 主 要 在 于 预 防 假 如 拉 丁 美 洲 人 群 有 高 的 感 染 率, 可 能 有 一 个 高 危 险 因 素 外 阴 上 皮 内 瘤 变 (VIN) 除 了 宫 颈 癌, 其 他 与 HPV 相 关 的 疾 病, 如 尖 锐 湿 疣 (GW), 外 阴 上 皮 内 瘤 (VIN), 阴 道 上 皮 内 瘤 (VaIN) 和 复 发 性 呼 吸 道 乳 头 状 瘤 病 (RRP) 这 些 疾 病 的 疾 病 负 担 大 相 关 的 花 费 高 发 病 率 不 断 上 升, 故 应 该 重 视 这 些 疾 病 每 年 大 约 有 30,000,000 新 发 尖 锐 湿 疣 病 例 [1,2],20 到 24 岁 的 男 性 或 女 性 发 病 率 最 高 ( 分 别 为 715/ 十 万, 和 699/ 十 万 ) 尖 锐 湿 疣 在 青 少 年 中 高 发 说 明 初 次 性 生 活 发 生 更 早, 不 同 年 龄 段 感 染 率 不 同 [3] 在 人 的 最 后 30 年 中,VIN 的 发 病 率 增 加,35 到 50 岁 的 妇 女 发 病 率 最 高 虽 然 外 阴 癌 和 阴 道 癌 不 像 宫 颈 癌 常 见, 但 是 它 们 占 了 妇 女 下 生 殖 道 恶 性 肿 瘤 的 6% 因 为 缺 乏 合 适 的 早 期 诊 断 方 法, 外 阴 和 阴 道 的 上 皮 内 高 度 病 变 发 展 成 浸 润 癌 的 比 例 要 高 于 宫 颈 上 皮 内 病 变 发 展 成 宫 颈 癌 的 比 例 (10 %VS2%) [4] Merck Sharp 和 Dohme 疫 苗 的 一 期 临 床 试 验 结 果 可 以 对 这 一 地 区 岁 年 龄 段 妇 女 的 肛 门 生 殖 器 和 阴 道 的 病 变 ( 如 : GW, VIN, VaIN) 发 病 率 有 所 了 解 试 验 的 安 慰 剂 组 由 2732 名 16 到 24 岁 的 女 性 组 成, 其 中 40% 来 自 4 个 拉 丁 美 洲 国 家 ( 巴 西, 哥 伦 比 亚, 墨 西 哥, 秘 鲁 ) 在 该 研 究 中, 观 察 到 102 例 新 发 的 肛 门 生 殖 器 和 阴 道 病 变 ( 发 病 率 :1.3/100 人 年 ), 其 中 89 [5] 例 与 HPV6 或 11 型 有 关 在 喉 乳 头 瘤 病 的 病 例 中, 乳 头 状 瘤 通 常 是 组 织 学 良 性 肿 瘤, 但 它 可 以 阻 塞 气 管 并 且 进 行 恶 性 转 化 (<5%), 向 喉 外 扩 散 (30%) 该 病 的 发 病 率 ( /100,000) 有 两 个 高 峰 : 一 个 是 青 少 年 高 发, 与 出 生 时 被 母 亲 感 染 有 关 ( 大 概 有 7/1000 的 病 例 出 生 时 有 母 亲 尖 锐 湿 疣 病 史,RR: 231); 另 一 高 峰 发 生 在 成 年 期, 与 性 接 触 时 气 道 的 污 染 有 关 一 项 拉 丁 美 洲 的 研 究 报 道 :HPV 与 -6 型 病 毒 感 染 率 分 别 为 83% 38% 及 32%, 这 个 结 果 与 以 前 的 报 道 主 要 是 HPV6 和 HPV11 感 染 不 一 致 [6] [1] 全 球 发 病 率 增 加 从 1973 年 到 1987 年, 美 国 VIN 的 发 病 率 翻 了 一 倍 ( 从 1.1 到 2.1/ 十 万 ) [2] [2-4] 诊 断 时 平 均 年 龄 下 降 高 峰 年 龄 改 变 : 从 50 岁 到 > 岁 在 诊 断 以 前, 表 现 很 长 一 段 时 间 的 潜 伏 症 状 ( 平 均,1 年 ) [4] 最 常 见 的 症 状 是 搔 痒 (56 56%), 外 阴 疼 痛 (29 29%), 外 阴 炎 症 (16 16%) %) [2] 与 宫 颈 疾 病 相 比, 外 阴 上 皮 内 瘤 变 进 展 到 浸 润 癌 的 比 例 更 高 (10 10%VS2 VS2%) Photo courtesy of Dr. J. Monsonego Photos courtesy of Dr. E. J. Mayeaux 1. Joura EA. Curr Opin Obstet Gynecol 2002;14: Sturgeon SR, Brinton LA, Devesa SS, Kurman RJ. Am J Obstet Gynecol 1992;166: Jones RW, Rowan DM, Stewart AW. Obstet Gynecol 2005;106: Herod JJ, Shafi MI, Rollason TP, et al. BR J Obstet Gynecol 1996;103: 参 考 文 献 : 1. World Health Organization. Sexually transmitted infections increasing 250 million new infections annually. WHO Office of Information. WHO Features. 1990;152: Gissmann L et al. Human papillomavirus types 6 and 11 DNA sequences in genital and laryngeal papillomas and in some cervical cancers. Proc Natl Acad Sci USA 1983;80: Sexually transmitted infections quarterly report: anogenital warts and HSV infection in England and Wales. CDR Wkly. 2001;11(35). Available at: org.uk/cdr/archives/2001/cdr3501.pdf. Accessed June 10, Joura E et al. Efficacy of a quadrivalent prophylactic human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like-particle vaccine against high-grade vulval and vaginal lesions: a combined analysis of three randomised clinical trials. The Lancet 2007; 369: Garland SM et al. Quadrivalent Vaccine against Human Papillomavirus to Prevent Anogenital Diseases. N Engl J Med 2007;356: Penaloza-Placencia M et al. Molecular Identification of 7 Human Papillomavirus Types in Recurrent Respiratory Papillomatosis; Arch Otoralyngol Head Neck Surg 2000;126:

5 HPV 感 染 自 然 史 中 男 性 的 作 用 1982 年,Skegg 和 Doll 提 出 : 女 性 宫 颈 癌 的 危 险 取 决 于 高 危 的 性 行 为, 包 括 他 们 的 配 偶 和 其 他 男 性 伴 侣 墨 西 哥 国 家 公 共 卫 生 研 究 所 与 来 自 不 同 的 国 际 研 究 机 构 的 研 究 者 合 作, 在 墨 西 哥 进 行 了 4 项 有 关 男 性 HPV 感 染 特 征 的 研 究 :a) 对 120 名 男 性 尿 样 检 测 HPV-DNA 的 用 途 评 价 ;b) 比 较 来 自 墨 西 哥 中 部 的 582 名 士 兵 尿 道, 尿 道 口, 阴 茎 表 面 的 HPV-DNA;c) 一 项 对 来 自 墨 西 哥 北 部, 中 心 和 南 部 地 区 的 35 名 临 床 上 进 行 输 精 管 切 除 的 男 性 病 人 的 HPV 感 染 及 其 相 关 因 素 的 研 究 d) 一 项 对 墨 西 哥 士 兵 HPV 流 行 发 病 持 续 感 染 和 清 除 的 研 究 我 们 对 第 一 个 研 究 得 出 的 主 要 结 果 是 尿 样 对 了 解 男 性 生 殖 器 中 HPV 的 感 染 特 征 没 有 用 处 去 除 阻 碍 HPV 检 测 的 因 素 后, 尿 中 HPV 的 感 染 率 是 9.7%, 仅 为 男 性 生 殖 器 感 染 率 42.7% 的 1/4 在 18 名 没 有 开 始 性 生 活 的 研 究 对 象 中, 没 有 检 测 到 HPV-DNA, 进 一 步 说 明 了 HPV 是 通 过 性 传 播 感 染 的 三 个 不 同 解 剖 部 位 HPV 感 染 特 征 的 比 较 研 究 表 明, 与 尿 道 (20.8%), 尿 道 口 (12.1%) 的 感 染 率 相 比 较,HPV 感 染 率 最 高 的 部 位 是 阴 茎 表 面, 包 括 冠 状 沟 和 龟 头 的 包 皮 (44.4%) HPV 型 别 与 解 剖 部 位 有 很 高 的 相 关 性, 说 明 不 需 要 从 尿 道 采 集 样 本 进 行 人 群 为 基 础 的 HPV 研 究 低 危 性 行 为 的 研 究 对 象 ( 比 如 临 床 上 输 精 管 切 除 的 男 性 ),HPV- DNA 的 检 出 率 (11%) 与 人 群 为 基 础 的 墨 西 哥 女 性 的 研 究 相 似 与 输 精 管 切 除 的 男 性 的 HPV 感 染 相 关 的 主 要 因 素 是 性 生 活 史 一 生 中 有 4 个 或 以 上 的 性 伴 侣 的 男 性 HPV 感 染 的 危 险 增 加 2.4 倍 ( OR=2.4; 95%CI: ) 与 妓 女 的 性 接 触 是 另 外 一 个 危 险 因 素 (OR=4.1; 95%CI: ) 我 们 还 发 现 在 输 精 管 切 除 的 男 性 中, 包 皮 环 切 与 HPV 感 染 呈 很 高 的 负 相 关 ( OR=0.2; 95%CI: ) 最 后, 墨 西 哥 士 兵 的 队 列 研 究 显 示 :HPV 感 染 的 主 要 因 素 是 与 男 性 进 行 肛 门 性 交 (OR=5.22; 95%CI: ) 这 一 因 素 与 多 种 HPV 型 别 的 持 续 感 染 最 为 高 度 相 关 (OR=1.84; 95%CI: ); 并 且 HPV 持 续 感 染 与 包 皮 环 切 呈 明 显 负 相 关 关 系 ( OR=0.12; 95%CI: ) 异 性 夫 妇 中 HPV 的 传 播 机 制, 对 于 理 解 使 用 预 防 性 疫 苗 前 后 的 HPV 感 染 ( 的 ) 自 然 史 是 非 常 重 要 的 按 HPV 型 别 和 解 剖 部 位 分 层,582 例 墨 西 哥 士 兵 HPV 的 感 染 率 外 生 殖 器 10% 5% 0% 尿 道 10% 5% 0% 尿 道 口 10% 5% 0% 性 伴 侣 数 量 Eduardo Lazcano-Ponce 墨 西 哥 公 共 卫 生 国 家 研 究 所, 人 群 健 康 中 心 主 任 参 考 文 献 : Lazcano-Ponce E et al. High prevalence of Human papillomavirus infection in Mexican males: comparative study of penile/urethral swabs and urine samples. Sex Transm Infect 2001;28(5): Aguilar LV et al. Human papillomavirus in men: comparison of different genital sites. Sex Transm Infect 2006;82(1):31-3. Lajous M et al. Determinants of prevalence, acquisition, and persistence of human papillomavirus in healthy Mexican military men. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14(7): Vaccarella S et al. Prevalence and determinants of human papillomavirus infection in men attending vasectomy clinics in Mexico. Int J Cancer 2006;119(8): ,4% 46.4% total 20.8% 20,8% total 12,1% 12.1% total 输 精 管 切 除 研 究 中 男 性 HPV 相 关 的 高 危 性 行 为 1 性 偶 尔 : 无 支 付 : 无 性 偶 尔 : 有 支 付 : 无 性 偶 尔 : 无 支 付 : 有 性 偶 尔 : 有 支 付 : 有 OR (95%CI) OR (95%CI) OR (95%CI) OR (95%CI) 15/ / ( ) 5/ ( ) 5/ ( ) 9/ ( ) 8/ ( ) 8/ ( ) 12/ ( ) 5

6 拉 丁 美 洲 细 胞 学 为 基 础 的 宫 颈 癌 筛 查 计 划 Raúl Murillo 哥 伦 比 亚 国 家 癌 症 研 究 所, 公 共 卫 生 研 究 室 代 理 主 任 哥 伦 比 亚, 波 哥 大 筛 查 对 宫 颈 癌 死 亡 危 险 的 影 响 E E E-02 不 筛 查 1.2E E E-03 不 同 筛 查 方 案 0.6E E E E 年 龄 * 从 筛 查 到 诊 断 期 间 估 计 失 访 率 为 15%, 从 诊 断 到 治 疗 失 访 15% ** 包 括 细 胞 学 和 HPV 检 测 各 种 组 合 细 胞 学 检 查 已 经 是 拉 丁 美 洲 宫 颈 癌 早 期 检 测 的 基 本 方 法 尽 管 筛 查 计 划 在 15 年 以 前 就 已 开 始, 但 是 宫 颈 癌 的 死 亡 率 并 没 有 下 降 目 前, 几 乎 所 有 的 拉 丁 美 洲 国 家 都 已 经 具 备 在 初 级 保 健 层 面 以 降 低 宫 颈 癌 死 亡 率 为 目 标 的 疾 病 控 制 计 划 预 防 和 治 疗 方 案 以 及 人 力 和 物 力 资 源, 但 许 多 国 家 还 没 有 监 测 系 统 或 系 统 还 不 完 善 一 些 拉 丁 美 洲 国 家 的 细 胞 学 检 查 的 覆 盖 率 和 宫 颈 癌 的 死 亡 率 死 亡 率 覆 盖 率 信 息 : OPS. Technical report 2004; 死 亡 率 信 息 : Globocan 2002 失 访 对 筛 查 效 果 的 影 响 * 国 家 巴 西 智 利 哥 伦 比 亚 哥 斯 达 黎 加 古 巴 厄 瓜 多 尔 萨 尔 瓦 多 危 地 马 拉 宏 都 拉 斯 墨 西 哥 尼 加 拉 瓜 巴 拉 圭 秘 鲁 多 米 尼 加 共 和 国 1.80E E E-02 不 筛 查 1.20E E E E E-03 不 同 筛 查 方 案 0.2E E 年 龄 Gamboa O et al. INC In press 筛 查 计 划 有 不 同 的 目 标 人 群 ( 不 同 的 年 龄, 筛 查 方 案 不 同 ) 和 检 查 频 率 直 到 现 在, 由 于 覆 盖 率 不 高 和 细 胞 学 检 查 质 量 问 题, 筛 查 效 果 一 直 备 受 批 评 然 而 现 有 数 据 显 示 许 多 拉 丁 美 洲 国 家 的 筛 查 覆 盖 率 已 经 超 过 70%( 这 一 结 果 还 需 要 得 到 仔 细 的 检 查, 因 为 它 来 源 于 去 年 似 乎 难 以 实 施 的 细 胞 学 检 查 ), 并 且 现 有 少 量 的 质 量 评 价 资 料 表 明 尽 管 在 这 一 领 域 存 在 缺 陷, 但 很 难 把 覆 盖 率 不 高 和 细 胞 学 检 查 质 量 问 题 归 咎 为 筛 查 效 果 不 佳 的 原 因 同 样, 现 有 资 料 并 不 能 显 示 筛 查 覆 盖 率 与 死 亡 率 水 平 之 间 有 一 个 明 显 的 相 关 关 系, 与 发 达 国 家 的 观 察 的 结 果 不 同 有 一 个 因 素 对 于 筛 查 方 案 的 执 行 有 很 大 的 影 响, 那 就 是 细 胞 学 检 查 结 果 异 常 的 女 性 随 访 不 够 这 一 推 断 源 自 先 前 提 到 的 监 测 和 随 访 系 统 的 缺 陷 以 及 覆 盖 率 质 控 和 死 亡 率 之 间 缺 乏 联 系 一 些 模 型 显 示 : 随 访 对 死 亡 率 的 影 响 比 覆 盖 率 要 大, 言 外 之 意, 对 于 可 供 选 择 的 宫 颈 癌 筛 查 方 案 或 者 其 他 早 期 宫 颈 癌 检 测 方 案 的 评 价 不 能 光 看 灵 敏 度 或 特 异 度, 即 使 灵 敏 度 和 特 异 度 较 高, 也 不 能 说 明 有 效 还 需 要 仔 细 评 价 可 选 筛 查 方 案 提 供 全 部 随 访 以 及 筛 查 结 果 异 常 的 女 性 得 到 后 续 的 确 诊 和 治 疗 所 带 来 的 优 势 一 些 拉 丁 美 洲 国 家 对 宫 颈 癌 死 亡 率 的 分 析 显 示 : 宫 颈 癌 死 亡 人 群 主 要 集 中 在 农 村 地 区 以 及 服 务 严 重 受 限 的 地 区 6

7 醋 酸 染 色 肉 眼 观 察 (VIA) 和 HPV 检 测 在 宫 颈 癌 筛 查 计 划 中 的 有 效 性 宫 颈 病 变 的 即 筛 即 治 (TATI) 项 目 是 一 项 健 康 干 预,80% 目 标 人 群 是 生 活 在 秘 鲁 的 San Martín,25-29 岁 的 女 性, 筛 查 方 法 采 用 常 规 细 胞 学 (PAP) 和 醋 酸 染 色 后 的 肉 眼 观 察 (VIA) VIA 阳 性 的 人 群 继 续 由 医 生 进 行 在 放 大 装 置 辅 助 下 的 VIA 检 测, 并 进 行 冷 冻 治 疗 我 们 在 TATI 项 目 中, 进 行 了 巢 式 研 究 来 比 较 4 个 筛 查 方 法 的 效 果, 目 的 是 为 了 发 现 在 资 源 有 限 的 国 家 进 行 筛 查 的 最 佳 方 法 有 5435 名 妇 女 分 别 采 用 VIA PAP 液 基 细 胞 学 (LBC) 及 HPV 检 查 来 进 行 筛 查 巴 氏 涂 片 在 当 地 进 行,LBC 在 利 马 进 行, HPV 检 测 在 伦 敦 进 行 我 们 利 用 秘 鲁 交 通 不 便, 基 础 薄 弱 地 区 的 健 康 系 统 来 进 行 该 研 究 筛 查 工 作 由 非 专 职 工 作 人 员 进 行 助 产 士 在 她 们 的 日 常 工 作 任 务 之 外 增 加 了 VIA 筛 查 工 作 VIA 阳 性 率,PAP ASCUS 阳 性 率,LBC ASCUS 阳 性 率 和 HPV 阳 性 率 ( 切 点 值 为 1RLU) 分 别 为 24.2%, 1.8%,16.9%,12.6% 妇 女 LBC 异 常 的 比 例 随 着 年 龄 的 增 加 而 略 微 增 加, 主 要 是 由 于 中 等 及 中 等 以 上 的 病 变 率 增 加 巴 氏 涂 片 异 常 率 随 年 龄 的 增 加 而 增 加, 而 HPV 阳 性 率 随 年 龄 增 加 而 降 低 ( 表 1) 鉴 别 原 位 癌 或 浸 润 癌,HPV 检 测 的 灵 敏 度 最 高 (95.8%), 其 次 是 LBC ASCUS+, 灵 敏 度 为 80.3%,; 对 于 CIN2 以 及 以 上, 相 应 的 特 异 度 分 别 为 89.3% 和 83.7% 目 测 法 的 灵 敏 度 和 特 异 度 都 很 低 与 LBC 相 比,PAP 的 灵 敏 度 低 (42.5%), 特 异 度 高 (98.7%)( 表 2) 检 测 结 果 为 CIN2 和 CIN3 的 阳 性 的 灵 敏 度 大 致 相 同, 但 随 着 阳 性 率 较 高 的 检 测 结 果 出 现, 就 有 相 应 较 高 的 灵 敏 度 出 现 的 趋 势, 并 且 这 种 趋 势 没 有 严 格 的 终 止 点, 关 于 对 局 部 组 织 诊 断 CIN2 或 CIN3 的 重 要 性 问 题 也 同 样 受 到 关 注 我 们 的 结 论 是 细 胞 学 和 肉 眼 观 察 都 需 要 依 靠 人 的 技 术 和 判 断 助 产 士 进 行 VIA 检 查 需 要 不 断 的 训 练 和 监 督 HPV 检 测 适 合 于 资 源 有 限 的 国 家, 是 前 景 最 好 的 宫 颈 筛 查 方 法, 但 花 费 比 较 高, 还 需 要 建 立 相 应 的 实 验 室 和 运 输 体 系 我 们 感 兴 趣 的 是 更 便 宜 和 更 快 的 检 测 技 术 - 杂 交 捕 获 实 验, 现 在 正 在 进 行 该 实 验 表 1. 筛 查 方 法 阳 性 率 年 龄 组 肉 眼 筛 查 (VIA) 常 规 细 胞 学 * ASCUS+ 液 基 细 胞 学 * ASCUS+ Jack Cuzick John Snow 流 行 病 学 教 授 英 国 伦 敦 沃 尔 夫 森 预 防 医 学 研 究 所 全 英 肿 瘤 研 究 的 流 行 病 学 和 数 理 统 计 学 中 心 Maribel Almonte 研 究 员 英 国 伦 敦 热 带 医 学 和 卫 生 学 院 非 传 染 病 流 行 病 学 研 究 室 HPV 阳 性 (HC2) n % n % n % n % * 百 分 比 包 括 了 缺 失 和 检 测 样 品 不 够 的 人 数. 表 2. 灵 敏 度, 特 异 度 和 阳 性 预 测 值 筛 查 方 法 灵 敏 度 (CIS+) 特 异 度 (<CIN2) 阳 性 预 测 值 (CIN2+) VIA PAP ASCUS LBC ASCUS HPV VIA or PAP

8 阴 道 镜 培 训 的 数 字 化 工 具 José Jerónimo,MD 美 国 国 立 癌 症 研 究 所, 肿 瘤 流 行 病 学 和 遗 传 研 究 室, 激 素 和 生 殖 研 究 组 图 1. 评 价 宫 颈 数 字 影 像 的 工 具 A B 图 1 有 证 据 表 明 阴 道 镜 检 查 对 高 度 上 皮 内 瘤 变 不 敏 感 (55-80%), 我 们 需 要 提 高 对 由 HPV 感 染 所 致 的 宫 颈 上 皮 肉 眼 可 见 变 化 的 理 解 的 水 平, 为 此 美 国 国 立 卫 生 研 究 所 开 发 了 一 系 列 的 通 过 网 络 访 问 来 评 价 宫 颈 的 数 字 图 象 数 字 化 工 具 这 些 工 具 包 括 : 分 界 标 志 工 具 ( 图 A), 它 能 够 帮 助 阴 道 镜 学 家 标 记 解 剖 部 位 并 表 述 其 特 征, 如 : 鳞 柱 上 皮 交 界 处 或 醋 白 上 皮 获 得 的 结 果 可 以 与 患 者 的 人 口 统 计 学 指 标 以 及 实 验 室 结 果 进 行 比 较 多 媒 体 数 据 库 工 具 ( 图 B) 是 为 了 满 足 对 患 者 有 视 频 信 息 要 求 的 可 能 性 而 设 计 的, 这 些 患 者 常 有 一 定 的 特 征 如 产 次 或 者 HPV 感 染 这 一 工 具 可 以 把 视 频 文 件 和 实 验 室 人 口 统 计 学 结 果 联 接 起 来 虚 拟 显 微 镜 ( 图 C) 提 供 数 字 化 组 织 样 本 的 显 微 镜 评 价 由 于 从 专 家 评 估 所 获 得 的 资 料 可 以 为 了 教 学 的 目 的 来 进 行 使 用, 为 此 产 生 了 交 互 式 工 具 ( 图 D) 在 发 展 中 国 家, 随 着 医 务 工 作 人 员 的 参 与, 一 系 列 关 于 使 用 数 字 化 工 具 和 相 关 研 究 的 出 版 物 和 论 文 已 经 出 现 图 2 一 级 和 二 级 预 防 的 建 议 图 2 和 图 3 致 癌 性 HPV 的 感 染 是 宫 颈 癌 前 病 变 和 宫 颈 癌 癌 发 生 的 前 驱 必 要 因 素 大 部 分 的 患 者, 尤 其 是 年 轻 女 性 只 是 一 过 性 的 HPV 感 染, 随 着 宿 主 免 疫 力 的 提 高, 机 体 会 在 个 月 内 清 除 HPV 病 毒 然 而, 有 些 女 性 可 能 会 发 展 成 为 慢 性 HPV 感 染, 这 些 女 性 在 接 下 来 的 2-5 年 发 展 成 为 宫 颈 癌 前 病 变 的 风 险 就 会 较 高 (10-20%) HPV 持 续 感 染 最 有 可 能 发 生 在 岁 以 上 的 妇 女, 因 为 在 她 们 年 轻 的 时 候,HPV 病 毒 感 染 是 特 定 的, 病 毒 并 没 有 被 清 除 掉 这 些 知 识 以 及 预 防 性 HPV 疫 苗 和 快 速 便 宜 的 HPV 检 测 方 法 的 问 世, 为 女 性 生 命 中 两 个 重 要 的 时 期 提 供 了 一 个 预 防 策 略 : 初 级 预 防, 对 初 次 性 生 活 前 的 岁 女 孩 进 行 疫 苗 接 种 ; 二 级 预 防 对 岁 女 性 人 群, 进 行 HPV 检 测 阳 性 的 妇 女 都 要 进 行 宫 颈 目 检 不 适 合 冷 冻 疗 法 的 病 人 ( 怀 疑 是 浸 润 性 宫 颈 癌 广 泛 的 病 变 等 ) 应 该 到 专 门 中 心 治 疗 其 他 病 人 ( 包 括 肉 眼 没 有 观 察 到 任 何 病 变 的 病 人 ) 应 该 立 即 接 受 冷 冻 治 疗 一 级 预 防 二 级 预 防 C 儿 童 疫 苗 接 种 ( 大 概 :12 岁 ) 对 大 于 25 岁 女 性 使 用 HPV 检 测 进 行 筛 查, 及 时 治 疗 图 3 快 速 HPV 检 测 阴 性 阳 性 ( 大 概. 10%) D 5 10 年 后 重 新 检 查 分 类 一 次 访 问 及 时 治 疗 8

9 HPV 四 价 疫 苗 预 防 宫 颈 癌 的 效 果 随 机 双 盲 对 照 试 验 已 经 证 实 了 4 价 预 防 性 疫 苗 (GARDASIL) 预 防 HPV-6,-11, -16 和 -18 的 效 果, 试 验 研 究 对 象 来 自 于 美 洲, 欧 洲 和 亚 洲 33 个 国 家 的 名 岁 的 健 康 妇 女 全 球 的 宫 颈 癌 70% 是 由 HPV-16 和 HPV-18 引 起 的, 而 拉 丁 美 洲 的 宫 颈 癌 65 % 由 HPV-16 和 HPV-18 引 起 的, 90 % 的 尖 锐 湿 疣 由 HPV-6 和 HPV-11 引 起 研 究 对 象 在 第 0,2,6 个 月, 分 别 进 行 一 次 疫 苗 或 安 慰 剂 的 接 种, 而 疫 苗 预 防 HPV-6, HPV- 11 HPV-16 HPV-18 引 起 的 CIN2/3 原 位 腺 癌 或 浸 润 癌 的 效 果 在 三 年 随 访 后 确 定 图 中 显 示, 该 疫 苗 能 够 100% 的 预 防 HPV 阴 性 妇 女 中 由 HPV-6,-11,-18 所 引 起 的 CIN2 和 原 位 癌 的 发 生 以 及 98% 的 CIN3 的 发 生 ( 图 1) 疫 苗 可 以 使 人 体 产 生 高 水 平 的 抗 体 滴 度, 这 一 效 应 是 我 们 在 上 面 提 到 的 实 验 中 对 一 个 亚 组 的 妇 女 进 行 了 5 年 的 随 访 研 究 发 现 的 这 一 亚 组 的 妇 女 在 接 受 第 一 剂 疫 苗 后 的 第 5 年 又 接 受 了 第 四 次 疫 苗 接 种, 结 果 发 现 这 些 妇 女 体 内 有 快 速 的, 强 烈 的 免 疫 反 应, 这 说 明 了 免 疫 记 忆 应 答 的 存 在 ( 图 2) 在 9-15 岁 女 性 人 群 中, 该 疫 苗 有 很 强 的 免 疫 原 性, 其 诱 导 的 抗 体 滴 度 比 岁 组 要 高 倍 ( 图 3) 另 外 一 个 体 外 试 验 发 现, 该 疫 苗 诱 导 的 抗 体 能 够 中 和 HPV-31, -45, - 52, -58 的 假 病 毒 颗 粒, 说 明 该 疫 苗 可 能 对 与 HPV-6,-11,-16,-18 同 一 种 系 来 源 的 其 他 型 别 的 HPV 起 交 叉 保 护 作 用 多 名 妇 女 临 床 试 验 的 初 步 结 果 显 示 : 四 价 疫 苗 还 能 预 防 由 其 他 型 别 的 HPV 引 起 的 宫 颈 癌 前 病 变 和 潜 在 的 宫 颈 癌 前 病 变, 它 们 诱 发 的 宫 颈 癌 占 10% 以 上 与 安 慰 剂 组 相 比, 疫 苗 组 接 种 部 位 的 不 良 反 应 率 高 (83%VS73%), 但 是 疫 苗 的 耐 受 性 都 很 好 总 之, 对 青 春 期 女 性 接 种 四 价 疫 苗 在 预 防 宫 颈 癌 方 面 有 潜 在 的 很 好 的 前 景 图 1. 疫 苗 在 预 防 HPV-16/-18 相 关 的 CIN2/3 或 AIS 的 效 果 分 析 疫 苗 组 (N = 10,268) 安 慰 剂 组 (N = 10,273) n 病 例 数 n 病 例 数 效 果 95% CI CIN2 8, , (93, 100) CIN3 8, , (89, 100) AIS 8, , (31, 100) N = 接 种 疫 苗 超 过 一 次 的 人 数 n = 分 析 的 总 人 数 AIS = 原 位 腺 癌 图 个 月 内 疫 苗 免 疫 反 应 描 述 1 HPV 抗 HPV 的 反 应 ( 95%CI ) LOG10 水 平 第 四 次 接 种 后 免 疫 反 应 四 价 HPV 疫 苗 n=78 安 慰 剂 (Sero(-) and PCR (-)) n= 月 第 0,2,6,60 个 月 接 种 从 第 一 天 到 地 60 个 月, 在 HPV 阴 性 人 群 中 观 察 到 与 感 染 HPV-18, -6 and -11 的 结 果 相 似 1. 资 料 来 源 :MSD 周 图 3. 在 年 龄 较 小 的 人 群 中 免 疫 接 种 可 以 导 致 更 强 的 中 和 抗 体 反 应 人 群 的 免 疫 原 性 研 究 (PPI; 年 龄 9 26)* 7 个 月 内 抗 HPV-6 GMTs 的 状 况 男 性 和 女 性 女 性 起 始 年 龄 ( 年 ) *Protocols of 5 studies included. All GMTs measured using clia. clia = Competitive Luminex immunoassay; CI = Confidence interval. 1. 资 料 来 源, MSD. Nubia Muñoz 哥 伦 比 亚 国 家 肿 瘤 研 究 所 荣 誉 科 学 家, 西 班 牙 Catalan 肿 瘤 研 究 所, 流 行 病 学 与 肿 瘤 登 记 处 顾 问 哥 伦 比 亚, 波 哥 大 NubiaMuñoz Caleros 哥 伦 比 亚 科 学 家 图 片 显 示 她 正 接 受 Antioqui 大 学 校 长 Alberto Uribe Correa 在 5 月 24 号 的 特 殊 典 礼 上 授 予 的 生 物 医 学 荣 誉 博 士 见 证 这 一 时 刻 的 还 有 来 自 国 内 和 国 际 出 席 麦 德 林 的 国 际 研 讨 会 讨 论 有 关 HPV 的 问 题 科 技 界 人 士 9

10 四 价 L1 病 毒 样 颗 粒 HPV 疫 苗 (6, 11, 16, 18) 预 防 尖 锐 湿 疣 外 阴 和 阴 道 上 皮 内 瘤 变 的 效 果 Luisa Lina Villa 科 主 任 路 德 维 格 癌 症 研 究 所 Alemão Oswaldo Cruz 医 院 巴 西 圣 保 罗 针 对 疾 病 负 担 较 高 的 四 价 疫 苗 四 价 疫 苗 针 对 HPV-6, -11, -16, -18, 希 望 能 降 低 相 应 HPV 疾 病 的 负 担 型 别 女 性 男 性 6/11 16/18 >90% 尖 锐 湿 疣 ~10% 低 度 宫 颈 病 变 RRP* 传 播 给 男 性 ~70% 的 宫 颈 癌 ~50% 高 危 险 的 宫 颈 病 变 ~25% 低 危 险 的 宫 颈 病 变 ~70% 高 危 险 的 外 阴 和 阴 道 病 变 口 咽 癌 ** 其 他 癌 症 ** 传 播 给 男 性 * 复 发 性 呼 吸 道 乳 头 状 病 ** 比 例 不 确 定 >90% 尖 锐 湿 疣 传 播 给 女 性 RRP* ~60% 的 肛 门 癌 阴 茎 癌 ** 口 咽 癌 ** 其 他 癌 症 ** 传 播 给 女 性 预 防 HPV-6, -11, -16, -18 相 关 的 湿 疣 的 效 果 分 析 遵 从 研 究 方 案 的 人 群 疫 苗 组 (N = 9,075) 安 慰 剂 组 (N = 9,075) n 病 例 数 n 病 例 数 效 果 95% CI 湿 疣 8, , (94, 100) 阴 道 湿 疣 8, , (47, 100) 外 阴 湿 疣 8, , (94, 100) 每 发 生 一 个 结 局 就 计 算 一 次, 一 个 研 究 对 象 可 能 会 出 现 几 次 的 结 局 N = 随 机 分 配 到 两 组 中 的 人 数, 且 至 少 接 种 一 次 n = 每 组 中 的 人 数 预 防 HPV-16 或 -18 相 关 的 VIN 2/3 或 VaIN 2/3 的 效 果 分 析 特 殊 型 别 遵 从 方 案 的 人 群 疫 苗 接 种 组 (N = 9,075) 安 慰 剂 组 (N = 9,075) n 病 例 数 n 病 例 数 效 果 95% CI HPV-16 or 相 关 的 VIN 2/3 7, , (42, 100) HPV-16, 相 关 的 VaIN 2/3 7, , (31, 100) 在 安 慰 剂 组 中 发 现 有 四 例 是 与 HPV6 或 11 相 关 的 VIN2/3 或 VaIN2/3( 与 HPV16 或 18 不 相 关 ),( 疫 苗 接 种 组 中 没 有 发 现 这 样 的 病 例 ). N = 每 组 中 接 种 1 次 的 人 数 n = 每 组 的 分 析 人 数 一 项 对 三 个 随 机 安 慰 剂 对 照 试 验 的 联 合 分 析 已 经 用 来 检 验 四 价 疫 苗 (Gardasil, Merck Sharp & Dohme, USA) 的 效 果, 预 防 HPV-6, -11, -16 和 -18 引 起 的 外 生 殖 器 疾 病 包 括 尖 锐 湿 疣, 外 阴 上 皮 内 瘤 和 阴 道 上 皮 内 瘤 (VIN1-3, VaIN1-3) 来 自 美 洲, 欧 洲 和 亚 洲 的 多 名 妇 女 (16-26 岁 ), 参 加 了 一 到 三 项 试 验, 并 被 随 机 分 到 四 价 疫 苗 接 种 组 ( 三 次 接 种 : 第 一 天, 第 二 个 月, 第 六 个 月 ) 和 安 慰 剂 组 在 接 种 第 1 天, 第 6-12 个 月 获 取 生 殖 道 样 本, 最 大 间 隔 时 间 是 48 个 月 后 获 取 样 本 观 察 终 点 是 HPV-6, - 11, -16, -18 相 关 的 尖 锐 湿 疣 (GW), VIN 1-3, VaIN 1-3, 阴 道 或 外 阴 癌 7897 名 疫 苗 接 种 者 和 7899 名 接 受 安 慰 剂 者 的 临 床 试 验 结 果 显 示 疫 苗 能 够 预 防 99%(95%CI: ) 的 由 HPV-6, -11, -16 和 -18 引 起 的 尖 锐 湿 疣 外 阴 或 阴 道 上 皮 内 瘤 17 个 月 的 随 访 结 果 显 示 : 安 慰 剂 组 发 生 了 113 名 病 理 确 诊 的 病 例, 疫 苗 接 种 组 发 生 一 例 HPV-6 相 关 的 湿 疣 MITT 人 群 疫 苗 预 防 主 要 结 局 发 生 的 效 果 是 95%(CI:90-98) 联 合 分 析 表 明 : 两 年 随 访 中 四 价 预 防 性 疫 苗 预 防 HPV-6, -11, -16 和 -18 引 起 的 尖 锐 湿 疣 外 阴 或 阴 道 癌 前 病 变 的 效 果 很 好 [1] 最 近 3 年 的 随 访 研 究 显 示 : 对 HPV-16 和 HPV-18 阴 性 的 妇 女 在 疫 苗 接 种 三 次 后 的 一 个 月 研 究 结 果 显 示, 疫 苗 预 防 HPV-16 和 HPV-18 引 起 的 VIN2-3 或 VaIN2-3 的 有 效 率 是 100 %(95%CI:72-100) 的 在 希 望 进 行 治 疗 的 人 群 中 ( 包 括 名 在 接 种 当 天 发 现 本 来 已 经 感 染 了 HPV-16 或 HPV-18 的 妇 女 ), 疫 苗 预 防 HPV-16 或 HPV-18 相 关 的 VIN2-3 或 VaIN2-3 的 效 果 为 71%(95%CI:37-88) [2] 接 种 四 价 疫 苗 可 能 明 显 地 降 低 尖 锐 湿 疣 外 阴 和 阴 道 上 皮 内 瘤 的 危 险 参 考 文 献 : 1. Villa LL et al. Efficacy of a quadrivalent HPV (types 6, 11, 16, 18) L1 VLP vaccine against external genital disease: a combined analysis. EUROGIN, April Joura EA et al. Efficacy of a quadrivalent prophylactic human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like-particle vaccine against high-grade vulval and vaginal lesions: a combined analysis of three randomised clinical trials. Lancet 2007; 369(9574):

11 在 哥 斯 达 黎 加 GUANACASTE 地 区 进 行 的 HPV-16/-18 二 价 疫 苗 效 果 的 临 床 试 验 : 治 疗 潜 能 的 初 步 评 估 Guanacaste 是 一 个 宫 颈 癌 高 发 区, 我 们 与 美 国 国 立 癌 症 研 究 所 ( NCI) 合 作 20 年, 进 行 子 宫 颈 癌 HPV 流 行 病 学 和 自 然 史 以 及 不 同 预 防 方 法 的 研 究 现 在 我 们 正 在 进 行 一 项 有 关 HPV-16 和 -18 型 疫 苗 的 随 机 双 盲 对 照 试 验, 主 要 是 评 价 候 选 疫 苗 预 防 与 这 些 HPV 类 型 相 关 的 癌 前 病 变 的 效 果 试 验 的 研 究 对 象 来 自 普 查 的 人 群,18-25 岁 女 性 纳 入 标 准 包 括 : 身 体 健 康 在 接 种 疫 苗 期 间 不 使 用 避 孕 方 法 没 有 怀 孕 没 有 母 乳 喂 养 调 查 研 究 对 象 相 关 的 危 险 因 素 如 果 他 们 有 性 生 活 史, 采 集 血 样 宫 颈 分 泌 物 和 细 胞 ( 用 于 检 测 HPV 感 染 衣 原 体 感 染 淋 病 以 及 免 疫 状 况 ) 额 外 采 集 一 些 妇 女 的 血 样 超 低 温 保 存, 用 于 细 胞 介 导 的 免 疫 反 应 研 究 不 管 基 线 调 查 的 结 果 如 何, 都 要 进 行 HPV 疫 苗 或 甲 肝 疫 苗 ( 安 慰 剂 ) 接 种 ( 第 0,1, 6 个 月, 分 三 次 接 种 ) 该 HPV 疫 苗 是 一 个 病 毒 样 的 颗 粒, 由 HPV-16 和 -18 L1 蛋 白 和 佐 剂 ASO4 组 成 邀 请 约 人 参 加, 进 入 研 究 的 有 7466 人 ( 在 基 线 处,5832 人 有 性 生 活 史 ) 最 后 一 次 疫 苗 接 种 时 间 是 2006 年 9 月, 随 访 4 年 在 这 些 年 轻 女 性 中,HPV 感 染 很 普 遍, 大 概 50% 的 女 性 至 少 有 一 种 HPV 感 染 最 常 见 的 高 危 型 HPV 是 HPV-16, -52 和 -51 基 线 调 查 时, 参 加 初 次 访 视 的 人 群 中 有 7% 可 以 检 测 到 HPV16, 有 3% 可 以 检 测 到 HPV18 该 HPV 疫 苗 是 预 防 性 的 疫 苗, 并 不 能 期 望 它 对 已 经 存 在 的 HPV 感 染 进 行 有 效 的 治 疗, 因 为 疫 苗 的 作 用 是 通 过 中 和 抗 体 的 出 现 来 拮 抗 阴 道 中 HPV 的 蛋 白 外 壳, 对 已 经 感 染 的 HPV 其 他 组 分 的 表 达 不 起 作 用 我 们 的 目 的 之 一 是 确 定 疫 苗 的 治 疗 效 果 即 加 速 清 除 既 发 HPV 感 染 然 而, 我 们 比 较 了 HPV 疫 苗 接 种 组 和 安 慰 剂 组 清 除 病 毒 的 频 率 接 种 期 间 检 测 了 HPV-DNA, 结 果 发 现 不 管 在 接 种 前 巴 氏 涂 片 是 否 异 常 或 有 无 HPV 抗 体, 感 染 HPV16 或 HPV18 在 6 或 12 个 月 后 疫 苗 的 促 进 清 除 的 作 用 不 明 显, 两 组 的 结 果 相 似 疫 苗 预 防 病 变 或 预 防 疫 苗 接 种 时 已 经 感 染 的 妇 女 再 次 感 染 同 一 类 型 病 毒 的 效 果 目 前 还 不 清 楚 当 计 划 启 动 疫 苗 项 目 或 者 指 导 妇 女 使 用 疫 苗 时, 应 该 清 楚 认 识 到 二 价 疫 苗 是 不 具 有 任 何 治 疗 效 果 的 在 妇 女 开 始 有 性 生 活 以 前, 给 以 妇 女 注 射 疫 苗 将 是 最 有 效 的 GuanacasteHPV16/18 型 疫 苗 试 验 的 设 计 2004 年 6 月 2005 年 12 月 2004 年 6 月 2006 年 9 月 2004 年 6 月 2009 年 12 月 随 机 分 配 到 HPV-16/-18 疫 苗 组 n= 3,726 HPV-16/-18 型 疫 苗 治 疗 效 果 的 总 结 IHPV 阳 性 女 性, 接 种 疫 苗 : 不 能 促 进 感 染 的 清 除 能 预 防 其 他 HPV 型 别 的 感 染 在 以 下 方 面 的 接 种 效 果 : 病 变 的 发 展 是 再 次 感 染 同 一 HPV 型 别 目 前 尚 不 清 楚 参 加 人 数 N=7,466 (4 例 除 外 ) Hildesheim A, Herrero R, Wacholder S et al. JAMA, in press 第 0, 1, 6 个 月 接 种 疫 苗 每 年 随 访, 随 访 4 年 Rolando Herrero INCIENSA 基 金 会 Guanacaste 流 行 病 学 项 目 负 责 人 哥 斯 达 黎 加 随 机 分 配 到 甲 肝 疫 苗 组 n=3, 年 6 月 基 线 时 HPV 阴 性 否 治 疗 效 果 分 析 是 取 决 于 结 局 时 间 数 量 预 防 效 果 分 析 11

12 二 价 HPV 疫 苗 (HPV-16 和 -18)IIB 期 临 床 试 验 的 重 要 发 现 Eduardo Franco 加 拿 大 蒙 特 利 尔 McGill 大 学, 肿 瘤 流 行 病 学 系 主 任, 流 行 病 学 和 肿 瘤 学 教 授 GSK 宫 颈 癌 疫 苗 4.5 年 疫 苗 效 果 岁 女 性 % PP* 96% PP* 100% ATP* 初 期 和 长 期 随 访 联 合 分 析 新 发 感 染 细 胞 学 6 个 月 持 续 感 染 CIN 12 个 月 持 续 感 染 * PP 按 设 计 分 析. ** 意 向 治 疗 分 析 Harper DM et al % ITT** 100% ITT** GSK001 和 007 研 究 在 4.5 年 后 仍 保 持 高 的 抗 体 水 平 和 血 清 学 阳 性 % Natural Infection 10 6% 1 17% 100% HPV-16 % 血 清 学 阳 性 率 99,7% 99% 99% 100% 疫 苗 组 HPV-16 IgG 安 慰 剂 组 IgG 100% 100% 0% 0% 10% 10% 12% 11% 12% Month 0 Month 7 Month 12 Month 18 [M25-M32] [M33-M38] [M39-M44] [M45-M50] [M51-M53] HPV-001 HPV-007 随 访 时 间 (months) * 高 17 倍 * 医 药 公 司 进 行 新 药 和 生 物 制 剂 II 期 临 床 试 验 的 目 的 是 通 过 确 定 药 物 的 干 预 剂 量 和 使 用 方 法 的 效 果 来 证 明 药 品 的 可 行 性 两 种 预 防 性 HPV 疫 苗 之 一,Cervarix 疫 苗, 已 经 进 入 市 场, 该 疫 苗 由 GSK 公 司 经 过 十 余 年 研 制 成 功 GSK 原 先 是 SmithKline Beecham 生 物 医 药 公 司 ( 位 于 比 利 时 的 Rixensart, 因 此 疫 苗 名 字 中 有 rix ) GSK 公 司 的 001 和 007 研 究 分 别 再 现 了 HPV- 16/-18 疫 苗 的 初 始 效 果 并 延 长 了 随 访 期, 该 疫 苗 采 用 的 是 在 昆 虫 细 胞 中 进 行 表 达 的 L1 病 毒 样 颗 粒 (VLPs), 加 入 特 有 佐 剂 AS04 以 增 强 免 疫 反 应 Harper 和 他 的 同 事 发 表 了 GSK-001 研 究 的 最 初 结 果 这 一 随 机 双 盲 对 照 试 验 (RCT) 在 北 美 洲 和 巴 西 进 行, 研 究 对 象 为 1113 名 岁 的 女 性, 接 受 疫 苗 或 安 慰 剂 的 三 次 肌 肉 注 射 ( 第 个 月 ) GSK-001 研 究 对 象 来 自 以 前 通 过 HPV 血 清 学 HPV-DNA 检 测 进 行 的 筛 查 人 群 和 可 能 不 暴 露 于 HPV 的 有 宫 颈 疾 病 的 人 群 在 设 计 阶 段 这 样 的 预 防 措 施 是 为 了 确 保 疫 苗 效 果 评 价 的 精 密 度, 因 为 所 有 研 究 对 象 都 可 能 从 中 受 益 ;HPV 阴 性 组 的 统 计 效 力 也 不 会 丢 失 GSK- 001 研 究 随 访 27 个 月 后 评 价 疫 苗 的 效 果 安 全 性 以 及 免 疫 原 性 2 年 以 后 GSK001/007 的 联 合 研 究 分 析 毫 无 疑 问 地 表 明 : 无 论 是 意 向 治 疗 分 析 还 是 按 方 案 分 析, 在 长 达 5 年 的 随 访 中 ( 图 1), 与 目 标 HPV 型 别 相 关 的 病 毒 学 和 宫 颈 病 变 的 终 点 指 标 显 示 了 几 乎 完 全 的 免 疫 效 果 结 果 还 显 示 : 疫 苗 对 相 应 的 HPV 有 持 久 的 强 烈 的 体 液 免 疫 反 应 ( 图 2 是 HPV16 的 抗 体 滴 度 ) 最 后, 001/007 研 究 的 联 合 分 析 揭 示 疫 苗 保 护 能 够 超 出 目 标 HPV 类 型, 对 HPV45(94%) HPV31(55%, 图 3) 也 有 交 叉 保 护 作 用 研 究 还 证 明 该 疫 苗 是 安 全 的 耐 受 性 很 好 这 项 Cervarix 的 IIB RCT 临 床 试 验 将 结 果 扩 大 到 6 年 并 进 一 步 证 明 交 叉 保 护 的 程 度, 这 一 重 要 试 验 另 一 项 期 中 分 析 在 2007 年 发 表 结 果 一 旦 研 究 方 案 完 成, 最 终 的 分 析 就 开 始 进 行 采 用 相 同 的 疫 苗 进 行 的 III 期 RCT 结 果 也 将 在 2007 年 公 布 由 于 III 期 RCT 实 验 规 模 更 大, 也 更 加 精 确, 它 完 善 了 法 规 批 准 所 必 需 的 临 床 研 发 阶 段 第 二 个 针 对 主 要 致 癌 型 别 的 高 效 疫 苗 的 出 现 应 该 能 够 激 发 市 场 压 力, 并 且 通 过 对 HPV 暴 露 前 的 儿 童 和 年 轻 女 性 的 预 防 性 疫 苗 接 种, 最 终 给 肿 瘤 控 制 带 来 更 大 成 本 效 益 疫 苗 预 防 HPV-45, -31, -52, -33 和 -58 相 关 感 染 的 效 果 ( 意 向 治 疗 分 析 intention-to-treat analyses) 2 HPV 型 别 组 别 N n Event rate per 100 per year (95% CI) 疫 苗 效 果 (%) (95% CI) HPV-45 接 种 组 ( ) 安 慰 剂 组 ( ) 94.2 ( ) HPV-31 疫 苗 组 ( ) 安 慰 剂 组 ( ) 54.5 ( ) HPV-33 疫 苗 组 ( ) 安 慰 剂 组 ( ) 8.6 ( ) HPV-52 HPV-58 疫 苗 组 ( ) 安 慰 剂 组 ( ) 疫 苗 组 ( ) 安 慰 剂 组 ( ) 18.6 ( ) 14.0 ( ) 参 考 文 献 : 1. Harper DM et al. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial. Lancet 2004; 364(9447): Harper DM et al. Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18: follow-up from a randomised control trial. Lancet 2006; 367(9518):

13 拉 丁 美 洲 的 科 学 家 和 临 床 医 生 为 预 防 宫 颈 癌 做 出 了 巨 大 贡 献 ( 图 1) 这 一 目 标 的 实 现 是 通 过 与 北 美 洲 和 欧 洲 的 同 事 开 展 多 学 科 研 究 以 及 与 药 物 和 生 物 技 术 公 司 的 合 作 拉 丁 美 洲 已 开 展 了 一 些 关 于 HPV 感 染 自 然 史 最 具 影 响 力 的 流 行 病 学 研 究 和 新 的 筛 查 策 略 的 临 床 试 验 此 外, 疫 苗 接 种 试 验 还 招 募 了 一 定 比 例 的 拉 丁 美 洲 地 区 的 女 性 参 与 者 尽 管 随 着 新 的 筛 查 方 法 和 疫 苗 的 出 现, 我 们 现 在 处 于 宫 颈 癌 预 防 的 新 时 代 的 开 端, 但 前 面 的 道 路 仍 然 将 充 满 挑 战 我 们 了 解 了 很 多 有 关 HPV 感 染 的 自 然 史 和 流 行 病 学 的 知 识, 但 是 有 些 关 键 的 部 分 还 需 要 进 一 步 认 识 ( 图 2 ) 为 了 研 究 HPV 传 播 的 机 制, 我 们 需 要 设 计 着 重 于 HPV 预 防 策 略 的 新 的 研 究 尽 管 HPV 检 测 在 临 床 实 践 中 已 经 占 有 一 席 之 地, 但 我 们 仍 然 需 要 寻 找 它 在 筛 查 中 的 长 期 益 处 HPV 诊 断 方 法 学 领 域 的 进 展 速 度 非 常 快, 这 对 HPV 的 分 型 的 使 用 提 供 了 有 价 值 的 信 息, 并 且 这 使 得 新 的 筛 查 技 术 在 特 定 环 境 下 具 有 很 好 的 前 景 ( 图 3) 虽 然 疫 苗 还 存 在 许 多 问 题, 比 如 疫 苗 的 长 期 效 果 保 护 的 指 标 策 略 和 合 适 的 接 种 年 龄 等 等, 但 疫 苗 已 经 可 以 作 为 公 共 卫 生 措 施 随 着 疫 苗 作 为 肿 瘤 预 防 的 措 施, 需 要 重 新 考 虑 筛 查 的 策 略 以 保 证 一 级 和 二 级 预 防 最 大 的 联 合 作 用 ; 需 要 进 一 步 的 研 究 证 明 他 们 如 何 有 效 的 结 合 在 一 起 同 时, 数 学 模 型 为 现 场 试 验 检 测 提 供 了 新 的 算 法 关 于 如 何 进 行 拉 丁 美 洲 人 群 最 需 要 的 疫 苗 接 种 仍 还 存 在 一 些 值 得 关 注 的 问 题 刚 刚 开 始 的 新 纪 元 带 给 我 们 很 多 新 的 挑 战, 但 是 我 们 对 HPV 和 宫 颈 癌 预 防 的 理 解 从 来 没 有 像 今 天 这 样 涉 及 到 多 个 学 科 尽 管 由 于 资 金 匮 乏 和 科 学 文 献 获 取 不 便 拉 丁 美 洲 地 区 对 宫 颈 癌 的 认 知 差 距 和 研 究 重 点 图 1. 拉 丁 美 洲 宫 颈 癌 研 究 的 成 就 ( 语 言 障 碍 ) 带 来 的 重 重 困 难, 凭 借 一 项 将 对 全 球 和 当 地 宫 颈 癌 预 防 及 公 共 卫 生 产 生 影 响 的 科 学 成 果, 拉 丁 美 洲 研 究 人 员 仍 然 是 领 跑 者 图 2. HPV 感 染 和 宫 颈 癌 的 流 行 病 学 研 究 研 究 领 域 宫 颈 癌 负 担 宫 颈 癌 中 HPV 的 作 用 HPV 流 行 病 学 HPV 感 染 的 自 然 史 HPV 感 染 的 传 播 图 3. 宫 颈 癌 筛 查 和 疫 苗 接 种 研 究 研 究 领 域 巴 氏 细 胞 学 检 查 HPV 检 测 和 其 他 方 法 疫 苗 保 护 机 制 临 床 研 究 和 示 范 计 划 新 的 疫 苗 认 知 的 缺 陷 和 研 究 的 优 先 权 来 自 大 范 围 的 居 民 区 的 人 群 的 估 计 ; 不 同 国 家 的 HPV 分 布 ; HPV-16/-18 的 病 因 分 数 进 展 到 浸 润 癌 的 危 险 因 素 n; 减 少 HPV 感 染 的 辅 助 因 素 病 变 持 续 时 间 ; 增 加 HPV 感 染 的 辅 助 因 子 的 作 用 恢 复 持 续 和 进 展 的 免 疫 因 素 和 其 他 决 定 因 素 ; 致 癌 性 HPV 的 地 区 分 布, 计 划 下 一 代 HPV 疫 苗 不 同 HPV 型 别 的 危 险 因 素 ; 癌 前 病 变 中 HPV 型 别 的 分 布 计 划 新 HPV 检 测 方 法 在 基 底 上 皮 层 HPV 感 染 是 潜 伏 的 不 能 检 测 的 吗? 在 生 命 后 期 新 的 需 求 或 复 活? 在 一 些 国 家 建 立 了 完 善 的 癌 症 登 记 制 度 首 个 大 型 的 分 子 流 行 病 学 研 究 :NCI 在 墨 西 哥 哥 斯 达 黎 加 巴 拿 马 和 哥 伦 比 亚 进 行 的 拉 丁 美 洲 研 究 有 影 响 的 队 列 和 筛 查 研 究 : Guanacaste( 哥 斯 达 黎 加 ), Ludwig-McGill ( 巴 西 ), Morelos ( 墨 西 哥 ), Bogota ( 哥 伦 比 亚 ) IARC 病 例 对 照 研 究 和 HPV 现 况 研 究 的 重 要 现 场 PAHO 和 ACCP 在 资 源 有 限 的 地 区 ( 秘 鲁 ) 筛 查 方 案 的 示 范 项 目 在 HPV 疫 苗 试 验 中 的 重 要 参 与 和 杰 出 的 领 导 能 力 传 染 力 和 病 毒 载 量 的 关 系 ; 夫 妇 中 传 染 力 的 研 究 ; 避 孕 套 的 保 护 作 用 非 性 传 播 的 重 要 性 认 知 的 缺 陷 和 研 究 优 先 权 达 到 高 覆 盖 率 和 消 除 差 异 的 策 略 ; 在 资 源 有 限 的 环 境 进 行 液 基 细 胞 学 检 查 的 经 验 HPV-/Pap- 妇 女 随 访 三 年 以 上 的 安 全 性 ; HPV+/Pap- 妇 女 最 佳 随 访 ; 自 检 样 品 的 作 用 和 保 健 服 务 点 的 HPV 检 测 方 法 ; HPV 检 测 作 为 Pap 检 查 HPV 阳 性 的 妇 女 的 首 要 筛 查 方 法 ; 筛 查 算 法 和 HPV 疫 苗 接 种 人 群 ; VIA 结 合 筛 查 - 治 疗 和 其 他 方 法 的 效 果 交 叉 型 别 的 中 和 效 果 ; 免 疫 相 关 的 保 护 作 用 ; 疫 苗 接 种 后, 自 然 状 况 下 暴 露 HPV 的 会 议 应 答 ; 替 代 型 别 和 群 体 免 疫 的 证 据 保 护 持 续 时 间 ; 对 其 他 HPV 型 别 的 交 叉 作 用 的 持 续 时 间 和 程 度 ; 在 免 疫 妥 协 人 群 中 疫 苗 的 安 全 性 和 效 果 ; 疫 苗 在 男 性 和 性 传 播 中 阻 断 HPV 感 染 的 左 右 ; 改 善 HPV 疫 苗 壳 接 受 性 的 健 康 促 经 研 究 如 何 最 大 程 度 的 扩 大 疫 苗 保 护 作 用 : 增 加 型 别 数 量 或 诱 导 交 叉 HPV 型 别 的 免 疫? 13

14 公 共 卫 生 计 划 框 架 中 疫 苗 接 种 的 效 果 : 实 施 的 关 键 因 素 Marion Piñeros 国 家 肿 瘤 研 究 所, 公 共 卫 生 组 协 调 员 哥 伦 比 亚, 波 哥 大 图 1. 新 疫 苗 的 评 价 投 放 市 场 模 型 试 验 效 果 I 期 试 验 II 期 试 验 III 期 试 验 许 多 评 价 HPV 预 防 性 疫 苗 有 效 性 和 安 全 性 的 临 床 试 验 已 经 在 开 发 过 程 中 完 成 这 一 结 果 最 终 导 致 许 多 国 家 的 管 理 部 门 授 权 疫 苗 上 市 疫 苗 一 旦 被 投 入 市 场, 我 们 主 要 关 注 的 问 题 就 是 证 明 疫 苗 的 效 果, 即 在 控 制 HPV 相 关 疾 病 方 面 给 人 群 提 供 益 处 评 价 疫 苗 影 响 力 的 统 计 模 型 的 开 发 以 及 有 效 性 试 验 已 经 作 为 决 策 工 具 将 为 疫 苗 与 常 规 免 疫 接 种 [1] 计 划 的 整 合 决 策 提 供 有 效 的 投 入 ( 图 1) IV 期 试 验 执 行 疫 苗 接 种 计 划 投 放 市 场 作 为 驱 使 效 果 评 价 ( 前 ) 与 驱 使 效 应 评 价 ( 后 ) 的 分 界 线 改 编 自 Clemens J, et al and Fedson D 图 2. 性 的 疫 苗 的 引 入 方 法 个 人 实 施 个 人 - 接 种 目 标 人 群 - 接 种 年 龄 - 接 受 性 效 果 效 应 公 共 卫 生 实 施 人 群 - 与 其 他 确 立 的 预 防 措 施 的 交 互 作 用 在 HPV 接 种 方 案 中, 需 要 达 成 一 致 的 是 接 种 目 标 人 群 合 适 的 接 种 人 群 与 其 他 预 防 策 略 的 相 互 作 用 为 了 增 加 覆 盖 率, 要 注 意 影 响 可 接 受 性 的 因 素 一 旦 疫 苗 的 市 场 打 开, 健 康 专 家 将 面 临 的 问 题 是 : 疫 苗 接 种 是 在 私 人 的 医 疗 机 构 中 进 行 还 是 在 公 共 卫 生 服 务 系 统 中 进 行? 除 了 保 证 必 要 的 基 础 设 施 和 资 金 以 外, 在 执 行 的 过 程 中 有 一 些 关 键 问 题 是 : 需 要 一 个 共 同 的 政 策 来 确 保 目 标 接 种 人 群 获 得 更 大 的 利 益, 由 于 考 虑 到 疫 苗 与 现 存 的 其 他 监 测 计 划 的 相 互 作 用 以 及 疫 苗 接 受 程 度 的 影 响 因 素, 需 要 确 定 疫 苗 接 种 的 合 适 年 龄, ( 图 2) 根 据 HPV 感 染 的 累 计 年 龄 危 险 度, 接 种 人 群 应 该 是 一 般 人 群, 而 不 是 高 危 人 群 考 虑 到 HPV 感 染 是 一 种 性 传 播 疾 病 [3,4] 而 疫 苗 只 是 一 种 预 防 性 的 手 段, 它 的 应 用 是 基 于 临 床 试 验 的 结 果, 因 此, 疫 苗 最 大 的 受 益 人 群 是 初 次 性 生 活 以 前 的 女 性 人 群, 也 就 是 说 接 种 人 群 应 是 岁 的 女 孩 这 暗 示 疫 苗 接 种 策 略 应 该 在 学 校 进 行, 尤 其 是 在 发 展 中 国 家, 要 考 虑 到 在 这 些 国 家 中 女 孩 离 开 学 校 时 的 年 龄 尽 管 该 接 种 人 群 对 HPV 并 不 了 解, 但 是 愿 意 让 孩 子 进 行 疫 苗 接 种 的 父 母 超 过 70% [5], 其 决 定 因 素 是 临 床 医 生 的 推 荐 和 对 宫 颈 癌 的 严 重 性 的 认 识 [5,6] 我 们 需 要 设 定 最 佳 方 案 使 疫 苗 接 种 通 过 持 续 的 早 期 监 测 活 动, 与 其 相 互 配 合 实 验 信 息 的 增 加, 新 模 型 的 使 用 以 及 先 导 领 域 的 推 进, 使 得 公 共 卫 生 计 划 中 疫 苗 实 施 的 关 键 因 素 得 以 调 整 参 考 文 献 :1. Clemens J et al. Evaluating new vaccines for developing countries. Efficacy or effectiveness?jama 1996;275(5): Fedson D. Measuring protection: efficacy versus effectiveness. Dev Biol Stand 1998; 95: Winer RL et al. Genital human papillomavirus infection: incidence and risk factors in a cohort of female university students.am J Epidemiol. 2003;157: Kjaer SK et al. High-risk human papillomavirus is sexually transmitted: evidence from a follow-up study of virgins starting sexual activity (intercourse). Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001;10: Zimet GD et al. Chapter 24: Psychosocial aspects of vaccine acceptability.vaccine Aug 21;24 Suppl 3:S Olshen E et al. Parental acceptance of the human papillomavirus vaccine.j Adolesc Health. 2005;37:

15 麦 德 林 2007: 一 项 伟 大 的 计 划, 一 次 重 要 的 会 议 在 美 洲 中 部 南 美 洲 和 加 勒 比 海 地 区, 浸 润 性 宫 颈 癌 是 妇 女 中 第 二 位 最 常 见 的 恶 性 肿 瘤, 这 反 映 了 这 些 地 区 的 该 疾 病 的 风 险 高 及 相 应 早 诊 计 划 的 影 响 有 限 同 样, 子 宫 颈 癌 的 死 亡 率 也 在 妇 女 恶 性 肿 瘤 中 占 第 二 位, 仅 次 于 乳 腺 癌, 表 明 诊 断 不 及 时, 治 疗 的 效 果 也 欠 佳 多 年 前 就 已 公 认 宫 颈 癌 是 首 先 需 要 考 虑 的 健 康 问 题 ( 图 1) HPV 疫 苗 已 经 证 明 和 尚 未 证 明 的 作 用 : 完 全 保 护 HPV-16/18 阴 性 的 妇 女 对 已 经 感 染 的 人 没 有 治 疗 效 果 对 其 他 型 别 的 HPV 及 其 引 起 的 病 变 有 一 定 的 交 叉 保 护 作 用 至 少 保 护 5-6 年 诱 导 免 疫 记 忆 反 应 长 期 的 保 护 作 用 男 性 人 群 中 疫 苗 的 效 果 长 期 的 安 全 性 考 虑 到 女 性 人 群 的 增 长 和 期 望 寿 命 的 增 加, 预 计 到 2020 年 全 球 宫 颈 癌 病 例 增 加 42 % ( 从 到 ) 美 洲 不 同 地 区 增 加 幅 度 不 同, 加 勒 比 海 地 区 增 加 36%, 而 美 洲 中 部 地 区 增 加 74% 到 2020 年, 总 病 例 中 有 24% 来 自 美 洲 中 部 ( 大 约 30000) 61% 来 自 南 美 洲 ( 大 约 75000) 7% 来 自 加 勒 比 海 地 区 ( 大 约 9000) 在 拉 丁 美 洲 地 区 其 他 癌 症 ( 外 阴 癌 阴 道 癌 阴 茎 癌 和 肛 管 癌 ) 和 HPV 相 关 的 生 殖 器 的 良 性 肿 瘤 ( 尖 锐 湿 疣 ) 的 危 害 也 较 严 重 通 过 筛 查 早 诊 早 治 计 划 达 到 预 防 宫 颈 癌 的 目 的 是 基 于 重 复 的 巴 氏 涂 片 细 胞 学 检 查, 但 因 为 社 会 阶 层 低 和 生 活 在 农 村 的 妇 女 最 容 易 得 宫 颈 癌 ( 参 考 R. Murillo 的 论 文 ), 所 以 该 检 查 产 生 的 效 果 有 限, 并 存 在 一 个 很 强 社 会 经 济 学 偏 倚 拉 丁 美 洲 的 几 个 大 型 筛 查 方 案 已 调 查 了 其 他 更 多 可 持 续 的 筛 查 方 法 的 可 行 性, 比 如 : 肉 眼 筛 查 和 筛 查 后 的 快 速 诊 断 为 了 实 施 和 改 善 筛 查 方 案 的 相 同 目 的, 针 对 数 字 化 阴 道 镜 检 查 的 训 练 准 备, 一 项 重 要 的 工 作 目 前 正 在 进 行, 这 将 改 善 拉 丁 美 洲 阴 道 镜 专 家 ( 目 前 和 将 来 ) 的 技 术 水 平 我 们 在 会 议 上 讨 论 了 疫 苗 III 期 临 床 试 验 最 新 的 结 果 两 个 疫 苗 有 以 下 的 特 点 : 对 没 有 感 染 HPV-16 或 -18 的 妇 女 来 说, 疫 苗 能 高 效 预 防 HPV 感 染 和 HPV-16 或 -18 相 关 肿 瘤 的 发 生 ; 对 接 种 前 已 经 感 染 HPV 的 妇 女 没 有 治 疗 效 果 ; 在 5-6 年 的 观 察 期 内 具 有 持 久 的 保 护 作 用 ; 具 有 免 疫 记 忆 反 应, 说 明 保 护 效 应 很 长 其 他 的 特 点 还 有 : 耐 受 性 好, 没 有 对 健 康 有 害 的 副 反 应 其 中 的 一 个 疫 苗 对 HPV-16/-18 相 关 的 外 阴 和 阴 道 上 皮 内 瘤 HPV-6/-11 相 关 的 尖 锐 湿 疣 有 显 著 的 保 护 效 应 21 世 纪 宫 颈 癌 的 预 防 前 景 见 图 2 对 女 孩 进 行 大 范 围 的 疫 苗 接 种 能 够 大 大 降 低 在 未 来 的 几 十 年 癌 前 病 变 和 癌 变 的 发 生 ; 疫 苗 接 种 扩 展 到 有 性 生 活 史 的 青 年 妇 女, 同 样 能 够 大 大 降 低 该 类 肿 瘤 发 生 的 危 险 对 接 种 人 群 需 继 续 进 行 监 测, 但 采 用 的 监 测 方 法 的 种 类 是 变 化 的, 监 测 方 法 的 设 定 要 与 更 适 合 当 地 特 殊 卫 生 系 统 的 形 式 相 适 应 在 某 些 地 区, 监 测 包 括 HPV 检 测 方 法 和 减 少 监 测 随 访 的 次 数, 而 在 其 他 人 群 中 VIA 和 及 时 治 疗 能 够 补 充 完 善 疫 苗 的 效 果 对 于 没 有 接 种 的 年 轻 女 性 和 妇 女 来 说, 二 级 预 防 方 案 的 研 究 和 现 有 筛 查 方 案 的 完 善 仍 然 是 一 个 巨 大 的 挑 战 参 考 文 献 : 1. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBOCAN 2002: Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide. IARC CancerBase No. 5. version 2.0 Lyon: IARC Press, Available at 2. Schiffman M, Castle PE. The promise of Global Cervical-Cancer Prevention. N Engl J Med 2005; 353(20): F. Xavier Bosch Catalan 肿 瘤 研 究 所, 国 际 关 系 部 主 任, 肿 瘤 流 行 病 登 记 处 负 责 人 西 班 牙 巴 塞 罗 那 图 1. 7 种 女 性 最 常 见 的 癌 症 : 发 病 率 和 死 亡 率 南 美 洲 和 美 洲 中 部 发 病 率 乳 腺 癌 宫 颈 癌 结 肠 / 直 肠 癌 死 亡 率 胃 癌 肺 癌 卵 巢 癌 子 宫 体 癌 乳 腺 癌 宫 颈 癌 胃 癌 肺 癌 结 肠 / 直 肠 癌 肝 癌 胰 腺 癌 0 GLOBOCAN 图 2 宫 颈 癌 预 防 的 现 况 和 未 来 的 状 况 15 疫 苗 接 种 癌 前 HPV 感 染 巴 氏 涂 片 / 细 胞 学 Adapted from Schiffman M et al. 2 HPV-DNA HPV-DNA VIA 和 冷 冻 疗 法 癌 AGE 15

16 组 织 者 人 类 乳 头 瘤 病 毒 临 床 和 科 研 国 际 研 讨 会 讲 座 和 视 频 的 网 址 : HPV 疫 苗 和 筛 查 在 宫 颈 癌 预 防 中 的 作 用 Monographic supplement of the journal Vaccine. Bosch FX, Cuzick J, Schiller J, Garnett G, Meheus A, Franco E & Wright TC (editors). Vaccine 2006;24 (Suppl 3) 随 着 HPV 疫 苗 的 问 世 和 以 检 测 HPV 为 基 础 的 筛 查 方 法 的 应 用, 宫 颈 癌 预 防 领 域 正 扩 大 其 影 响 范 围, 并 吸 引 了 许 多 专 业 人 士 参 与 从 对 青 春 期 前 的 女 孩 以 及 适 当 地 给 年 轻 和 中 年 女 性 进 行 接 种 开 始 HPV 疫 苗 在 某 些 情 况 下 也 许 被 推 荐 作 为 常 规 疫 苗 对 男 女 两 性 都 接 种 以 预 防 宫 颈 癌, 这 是 21 世 纪 公 共 卫 生 所 面 临 的 前 所 未 有 的 挑 战 西 班 牙 语 120 名 来 自 相 关 领 域 中 独 立 的 权 威 人 士 分 析 了 宫 颈 癌 预 防 研 究 有 关 背 景 结 果 面 临 的 挑 战 和 一 系 列 建 议 会 上 展 示 了 先 进 的 宫 颈 癌 预 防 策 略 的 建 模, 确 立 了 IV 期 临 床 试 验 的 研 究 问 题 这 本 专 著 有 7 个 部 分 31 章, 给 儿 科 医 生 妇 科 医 生 健 康 教 育 家 政 策 制 定 者 以 及 工 业 和 资 助 单 位 等 提 供 了 综 合 的 有 用 的 最 新 的 信 息 HPV 和 宫 颈 癌 国 际 信 息 中 心 : 由 Catalan 肿 瘤 所 和 WHO 提 供 服 务, 由 比 尔 盖 茨 基 金 会 提 供 资 助 Xavier Castellsagué, Maria Teresa Aguado, Silvia de Sanjosé, Karly Louie, Laia Bruni, Jesus Muñoz, Gina Albero, Elena Ferrer, Mireia Díaz, F. Xavier Bosch 2007 年 7 月,Catalan 肿 瘤 所 流 行 病 学 研 究 组 成 立 了 一 个 网 站, 用 来 把 全 球 已 经 发 表 的 有 关 宫 颈 癌 和 HPV 的 基 本 信 息 进 行 标 准 化 并 以 简 要 的 术 语 写 成 汇 编 使 用 菜 单, 访 问 者 就 可 以 获 取 全 球 每 个 国 家 一 般 的 统 计 数 据 ( 发 病 率 死 亡 率 人 群 和 趋 势 ) 专 门 统 计 学 信 息 ( 在 细 胞 学 正 常 但 有 宫 颈 病 变, 包 括 宫 颈 癌, 的 妇 女 中 不 同 年 龄 HPV 型 别 HPV 的 流 行 和 分 布 情 况 ) 关 于 筛 查 方 案 的 信 息 以 及 与 过 去 常 规 疫 苗 相 比 较, 疫 苗 接 种 计 划 的 效 果 等 这 些 信 息 还 包 括 HPV 感 染 妇 女 中 影 响 癌 症 发 生 的 环 境 协 同 因 子 的 资 料 193 个 国 家 和 全 球 5 个 地 区 均 可 获 得 该 信 息 将 来 该 滚 动 项 目 还 计 划 包 括 其 他 信 息, 如 : 筛 查 计 划 效 果 成 本 效 益 模 型 帮 助 决 定 最 好 的 预 防 策 略 和 其 他 的 服 务 ( 组 织 文 献 ) 等 HPV 和 宫 颈 癌 信 息 中 心 的 部 分 活 动 包 括 由 Vaccine 杂 志 发 表 的 专 著, 其 中 的 第 一 篇 ( 西 班 牙 文 ) 已 刊 登 在 Vaccine 2006;suppl.3 上 参 考 文 献 : ho.i.int nt/hp hpvc vcen entr tre and hpvc vcen entr oncolog ogia.ne net 由 以 下 单 位 非 限 制 性 教 育 基 金 赞 助 发 行 : 黄 金 赞 助 商 白 银 赞 助 商 免 费 订 阅 电 子 版 请 登 录 电 子 邮 件 先 睹 为 快 有 意 提 供 赞 助 索 取 本 刊 印 刷 版 会 议 广 告 及 信 息 交 流, 请 发 邮 件 至 : box@hpvtoday.com