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1 临 床 肿 瘤 学 杂 志 2013 年 10 月 第 18 卷 第 10 期 Chinese Clinical Oncology,Oct. 2013,Vol. 18,No 指 南 与 解 读 蒽 环 类 药 物 心 脏 毒 性 防 治 指 南 (2013 年 版 ) 中 国 临 床 肿 瘤 学 会 中 华 医 学 会 血 液 学 分 会 关 键 词 蒽 环 类 药 物 ; 肿 瘤 ; 副 反 应 ; 心 脏 毒 性 ; 指 南 中 图 分 类 号 :R730 5;R979 1 文 献 标 识 码 :A 文 章 编 号 : (2013) 前 言 蒽 环 类 药 物, 包 括 阿 霉 素 表 阿 霉 素 柔 红 霉 素 和 阿 克 拉 霉 素 等 广 泛 地 用 于 治 疗 血 液 系 统 恶 性 肿 瘤 和 实 体 肿 瘤, 如 急 性 白 血 病 淋 巴 瘤 乳 腺 癌 胃 癌 软 组 织 肉 瘤 和 卵 巢 癌 等 蒽 环 类 药 物 可 以 与 其 他 化 疗 药 物 及 分 子 靶 向 药 物 联 合 应 用, 以 蒽 环 类 药 物 为 基 础 的 联 合 治 疗 通 常 是 一 线 治 疗 的 标 准 方 案 蒽 环 类 药 物 的 抗 瘤 谱 广, 抗 瘤 作 用 强, 疗 效 确 切, 不 可 或 缺, 但 是 可 以 引 起 脱 发 骨 髓 抑 制 和 心 脏 毒 性 等 毒 副 反 应 针 对 骨 髓 抑 制 可 采 用 造 血 刺 激 因 子 (G CSF EPO 和 TPO 等 ) 进 行 防 治, 而 心 脏 毒 性 是 蒽 环 类 药 物 最 严 重 的 毒 副 作 用 临 床 研 究 和 实 践 观 察 都 显 示 蒽 环 类 药 物 导 致 的 心 脏 毒 性 往 往 呈 进 展 性 和 不 可 逆 性, 特 别 是 初 次 使 用 蒽 环 类 药 物 就 可 能 造 成 心 脏 损 伤, 因 此 早 期 监 测 和 积 极 预 防 蒽 环 类 药 物 引 起 的 心 脏 毒 性 显 得 尤 为 重 要, 已 经 引 起 临 床 上 的 高 度 重 视 为 此, 我 们 组 织 国 内 血 液 病 科 肿 瘤 科 和 心 脏 内 科 等 领 域 的 专 家, 对 蒽 环 类 药 物 心 脏 毒 性 的 特 点 机 理 诊 断 和 防 治 等 问 题 进 行 了 认 真 研 论, 在 原 有 的 专 家 共 识 的 基 础 上 形 成 了 本 指 南, 提 供 临 床 医 师 参 考 2 蒽 环 类 药 物 心 脏 毒 性 的 临 床 表 现 和 特 征 按 照 出 现 的 时 间 进 行 分 类, 蒽 环 类 药 物 导 致 的 心 脏 毒 性 可 以 分 成 急 性 慢 性 和 迟 发 性 心 脏 毒 性 [1 2] ( 图 1) 多 数 患 者 在 蒽 环 类 药 物 给 药 后 可 较 快 地 发 生 心 肌 损 伤, 且 随 着 时 间 的 延 长 愈 加 明 显 [3 4] 在 给 予 蒽 环 类 药 物 的 数 年 后, 超 过 50% 的 患 者 可 发 生 左 心 室 组 织 和 功 能 亚 临 床 心 脏 超 声 变 化, 例 如 后 负 荷 的 增 加 或 收 缩 能 力 的 下 降 蒽 环 类 药 物 的 慢 性 和 迟 发 性 心 脏 毒 性 与 其 累 积 剂 量 呈 正 相 关 [5 6] ( 表 1 表 2) 常 用 蒽 环 类 药 物 导 致 心 脏 毒 性 的 剂 量 可 以 进 行 换 算 ( 表 3 [7] ) 图 1 蒽 环 类 药 物 心 脏 毒 性 分 类 近 年 来, 一 系 列 新 的 研 究 表 明 低 剂 量 蒽 环 类 药 物 也 可 能 引 起 心 脏 毒 性 [8], 一 些 接 受 低 剂 量 阿 霉 素 治 疗 的 患 者, 在 长 期 随 访 时 发 现 有 心 功 能 的 异 常 [3] 在 使 用 蒽 环 类 药 物 尚 未 达 到 最 大 累 积 剂 量 时, 已 可 观 察 到 相 当 比 例 的 心 脏 损 害, 以 阿 霉 素 为 例, 当 累 积 剂 量 为 50mg / m 2 时 观 察 到 左 心 室 收 缩 和 舒 张 功 能 的 障 碍 [9] 因 此, 蒽 环 类 药 物 没 有 绝 对 的 安 全 剂 量, 可 能 是 因 为 存 在 着 个 体 差 异, 即 患 者 体

2 926 临 床 肿 瘤 学 杂 志 2013 年 10 月 第 18 卷 第 10 期 Chinese Clinical Oncology,Oct. 2013,Vol. 18,No. 10 表 1 蒽 环 和 蒽 醌 类 药 物 阿 霉 素 (ADM) 表 阿 霉 素 (EPI) 常 用 蒽 环 和 蒽 醌 类 药 物 的 最 大 累 积 剂 量 吡 喃 阿 霉 素 (THP) 950mg / m 2 柔 红 霉 素 (DNR) 550mg / m 2 去 甲 氧 柔 红 霉 素 (IDA) 290mg / m 2 阿 克 拉 霉 素 (ACM) 推 荐 最 大 累 积 剂 量 550mg / m 2 ( 放 射 治 疗 或 合 并 用 药, < 350 ~ 400mg / m 2 ) 900 ~ 1000mg / m 2 ( 用 过 ADM, < 800mg / m 2 ) 2000mg( 用 过 ADM < 800mg) 米 托 蒽 醌 (MIT) 160mg / m 2 ( 用 过 ADM 等 药 物, < 120mg / m 2 ) 表 2 阿 霉 素 累 积 剂 量 阿 霉 素 累 积 剂 量 与 心 衰 发 生 的 关 系 心 衰 发 生 率 (% ) Von Hoff DD [5] Swain SM [6] 400mg / m mg / m mg / m 蒽 环 类 药 物 表 3 [7] 蒽 环 类 药 物 剂 量 换 算 表 转 换 系 数 5% 发 生 心 脏 毒 性 的 蒽 环 累 积 剂 量 阿 霉 素 1 450mg / m 2 表 阿 霉 素 mg / m 2 柔 红 霉 素 mg / m 2 去 甲 氧 柔 红 霉 素 2 225mg / m 2 米 托 蒽 醌 mg / m 2 内 代 谢 蒽 环 类 药 物 相 关 基 因 的 差 异 性 导 致 其 对 蒽 环 类 药 物 的 易 感 性 不 同 [10] 越 来 越 多 的 研 究 证 实 蒽 环 类 药 物 对 心 脏 的 器 质 性 损 害 从 第 1 次 应 用 时 就 有 可 能 出 现 [11], 呈 进 行 性 加 重, 且 不 可 逆 [3] 3 蒽 环 类 药 物 心 脏 毒 性 的 机 理 蒽 环 类 药 物 导 致 心 脏 毒 性 的 机 制 仍 未 完 全 明 了, 现 有 的 证 据 揭 示 与 产 生 的 自 由 基 直 接 有 关 [12 13] 有 别 于 其 抗 肿 瘤 活 性 的 机 制, 蒽 环 类 药 物 引 起 心 脏 毒 性 的 主 要 机 制 是 铁 介 导 的 活 性 氧 簇 (ROS) 的 产 生 及 促 进 心 肌 的 氧 化 应 激 ; 蒽 环 类 药 物 螯 合 铁 离 子 后 触 发 氧 自 由 基, 尤 其 是 羟 自 由 基 的 生 成, 导 致 心 肌 细 胞 膜 脂 质 过 氧 化 和 心 肌 线 粒 体 DNA 的 损 伤 等 [14 15] 其 他 机 制 包 括 药 物 毒 性 代 谢 产 物 的 形 成, 抑 制 核 苷 酸 及 蛋 白 合 成, 血 管 活 性 胺 的 释 放, 降 低 特 异 性 基 因 的 表 达, 线 粒 体 膜 绑 定 的 损 害, 肌 酸 激 酶 活 性 的 聚 集, 诱 导 凋 亡, 干 扰 细 胞 内 钙 离 子 稳 态 以 及 呼 吸 链 蛋 白 的 改 变, 诱 导 一 氧 化 氮 合 酶, 提 高 线 粒 体 细 胞 色 素 C 释 放 等 [2,16] 还 有 研 究 表 明 蒽 环 类 药 物 可 以 导 致 心 肌 细 胞 损 伤, 诱 导 心 脏 线 粒 体 病 以 及 慢 性 心 肌 病 的 线 粒 体 DNA 和 呼 吸 链 的 损 伤 [17 19] 为 何 心 脏 比 其 他 脏 器 或 组 织 更 容 易 遭 受 蒽 环 类 药 物 导 致 的 氧 化 应 激 损 伤? 一 般 认 为, 相 对 于 其 他 细 胞, 蒽 环 类 药 物 具 有 亲 心 肌 特 性, 更 易 在 心 肌 细 胞 停 留, 而 心 脏 组 织 缺 少 过 氧 化 氢 酶, 抗 氧 化 活 性 较 弱 另 外, 心 肌 细 胞 富 含 线 粒 体, 也 是 产 生 ROS 的 根 源 ; 蒽 环 类 药 物 对 于 心 磷 脂 的 亲 和 力 较 高, 可 进 入 线 粒 体, 结 合 心 磷 脂 从 而 抑 制 呼 吸 链, 造 成 心 脏 损 伤 [14] 4 蒽 环 类 药 物 心 脏 毒 性 的 诊 断 概 而 言 之, 药 物 性 心 脏 毒 性 指 接 受 某 些 药 物 治 疗 的 患 者, 由 于 药 物 对 心 肌 和 / 或 心 电 传 导 系 统 毒 性 作 用 引 起 的 心 脏 病 变, 包 括 心 律 失 常 心 脏 收 缩 / 舒 张 功 能 异 常 甚 至 心 肌 肥 厚 或 心 脏 扩 大 等 抗 肿 瘤 药 物 心 脏 毒 性 的 定 义, 指 具 有 下 面 的 一 项 或 多 项 表 现, 但 不 包 含 化 疗 / 靶 向 药 物 使 用 早 期 发 生 的 亚 临 床 的 心 血 管 损 伤 :(1) 左 心 室 射 血 分 数 (LVEF) 降 低 的 心 肌 病, 表 现 为 整 体 功 能 降 低 或 室 间 隔 运 动 明 显 降 低 ;(2) 充 血 性 心 衰 ( CHF) 相 关 的 症 状 ;(3) CHF 相 关 的 体 征, 如 第 3 心 音 奔 马 律 心 动 过 速, 或 两 者 都 有 ;(4)LVEF 较 基 线 降 低 至 少 5% 至 绝 对 值 < 55%, 伴 随 CHF 的 症 状 或 体 征 ; 或 LVEF 降 低 至 少 10% 至 绝 对 值 < 55%, 未 伴 有 症 状 或 体 征 [20] 常 见 的 可 引 起 心 脏 毒 性 的 抗 肿 瘤 药 物 有 细 胞 毒 化 疗 药 物 ( 蒽 环 类 紫 杉 类 以 及 氟 尿 嘧 啶 类 等 ) 分 子 靶 向 药 物 ( 如 曲 妥 珠 单 抗 和 贝 伐 珠 单 抗 ) 等 联 合 化 疗, 或 化 疗 加 靶 向 治 疗 可 以 增 强 抗 肿 瘤 疗 效, 但 是 往 往 也 会 加 重 心 脏 毒 性 药 物 性 心 脏 毒 性 的 主 要 临 床 表 现 可 为 胸 闷 心 悸 呼 吸 困 难 心 电 图 异 常 LVEF 下 降 以 及 心 肌 酶 谱 的 变 化, 甚 至 导 致 致 命 性 的 心 力 衰 竭, 可 以 结 合 病 史 和 临 床 表 现, 通 过 临 床 症 状 结 合 心 电 图 超 声 心 动 图 以 及 同 位 素 扫 描 等 检 查 进 行 诊 断 目 前, 临 床 上 主 要 是 根 据 美 国 纽 约 心 脏 协 会 (NYHA) 关 于 心 脏 状 态 的 分 类 评 估 或 不 良 事 件 评 定 标 准 ( CTC AE 4 0) 进 行 心 脏 毒 性 分 级 的 评 定 [21 22] ( 表 4 表 5)

3 临 床 肿 瘤 学 杂 志 2013 年 10 月 第 18 卷 第 10 期 Chinese Clinical Oncology,Oct. 2013,Vol. 18,No 表 4 美 国 纽 约 心 脏 病 协 会 (NYHA) 心 功 能 分 级 Ⅰ 级 : 体 力 活 动 不 受 限, 日 常 活 动 不 引 起 过 度 的 乏 力 呼 吸 困 难 或 心 悸, 即 心 功 能 代 偿 期 Ⅱ 级 : 体 力 活 动 轻 度 受 限 休 息 时 无 症 状, 日 常 活 动 即 可 引 起 乏 力 心 悸 呼 吸 困 难 或 心 绞 痛, 亦 称 Ⅰ 度 或 轻 度 心 衰 Ⅲ 级 : 体 力 活 动 明 显 受 限, 休 息 时 无 症 状, 轻 于 日 常 的 活 动 即 可 引 起 上 述 症 状, 亦 称 Ⅱ 度 或 中 度 心 衰 Ⅳ 级 : 不 能 从 事 任 何 体 力 活 动, 休 息 时 亦 有 充 血 性 心 衰 或 心 绞 痛 症 状, 任 何 体 力 活 动 后 加 重, 亦 称 Ⅲ 度 或 重 度 心 衰 不 良 反 应 急 性 冠 状 动 脉 综 合 征 心 脏 停 搏 心 房 颤 动 心 房 扑 动 表 5 心 脏 不 良 事 件 评 定 标 准 (NCI CTC AE 4 0) 心 脏 / 心 血 管 病 症 1 级 2 级 3 级 4 级 5 级 有 症 状, 进 展 性 绞 痛 ; 心 脏 酶 类 正 常 ; 血 液 动 力 学 稳 定 阶 段 性 心 脏 停 搏 ; 需 要 非 紧 急 医 学 处 理 有 症 状, 不 稳 定 绞 痛 和 / 或 急 性 心 肌 梗 死 ; 心 肌 酶 类 异 常 ; 血 液 动 力 学 稳 定 有 症 状, 不 稳 定 绞 痛 和 / 或 急 性 心 肌 梗 死 ; 心 肌 酶 类 异 常 ; 血 液 动 力 学 不 稳 定 无 症 状, 无 需 介 入 治 疗 非 紧 急 医 学 介 入 治 疗 有 症 状, 药 物 不 能 完 全 控 制, 或 需 使 用 装 置 控 制 ( 如 起 搏 器 ), 或 部 分 切 除 完 全 性 房 室 传 导 阻 滞 非 紧 急 医 学 介 入 治 疗 有 症 状, 药 物 不 能 完 全 控 制, 或 需 使 用 装 置 控 制 ( 如 起 搏 器 ) Ⅰ 度 房 室 传 导 阻 滞 无 症 状, 无 需 介 入 治 疗 非 紧 急 医 学 介 入 治 疗 心 脏 骤 停 胸 痛 ( 心 源 性 ) 轻 度 疼 痛 中 度 疼 痛 ; 工 具 性 ADL 受 影 响 静 止 时 疼 痛 ; 自 理 ADL 受 影 响 传 导 紊 乱 轻 度 症 状 ; 无 需 介 入 治 疗 中 度 症 状 严 重 症 状 ; 需 要 介 入 治 疗 缩 窄 性 心 包 炎 有 症 状 心 衰, 或 其 他 心 脏 病 症 状, 对 治 疗 有 反 应 心 力 衰 竭 左 心 室 收 缩 功 能 异 常 莫 氏 Ⅰ / Ⅱ 型 房 室 传 导 阻 滞 无 症 状, 实 验 室 ( 如 B 型 钠 尿 肽 ) 或 心 脏 影 像 学 检 查 异 常 轻 度 至 中 度 活 动 或 劳 累 时 产 生 症 状 静 止 或 最 低 程 度 活 动 或 劳 累 时 严 重 症 状 ; 需 要 介 入 治 疗 由 于 射 血 分 数 下 降 引 发 症 状, 对 治 疗 有 反 应 无 症 状, 无 需 介 入 治 疗 有 症 状, 需 要 医 学 介 入 治 疗 心 肌 梗 死 无 症 状, 心 脏 酶 系 最 低 程 度 异 常, 无 局 部 缺 血 性 ECG 改 变 的 证 据 有 症 状, 药 物 不 能 完 全 控 制, 或 需 使 用 装 置 控 制 ( 如 起 搏 器 ) 严 重 症 状 ; 心 脏 酶 系 异 常 ; 血 液 动 力 学 稳 定 ; ECG 改 变 与 梗 死 形 成 一 致 难 治 疗 的 心 衰 或 其 他 难 以 控 制 的 心 脏 病 症 状 ( 如 持 续 静 脉 治 疗 或 机 械 血 液 动 力 学 支 持 治 疗 ) 由 射 血 分 数 下 降 导 致 的 难 治 性 或 控 制 效 果 差 的 心 力 衰 竭 ; 需 要 左 室 辅 助 装 置, 注 射 血 管 加 压 药 辅 助 或 心 脏 移 植 治 疗 危 及 生 命 的 后 果 ; 血 液 动 力 学 不 稳 定

4 928 临 床 肿 瘤 学 杂 志 2013 年 10 月 第 18 卷 第 10 期 Chinese Clinical Oncology,Oct. 2013,Vol. 18,No. 10 不 良 反 应 心 肌 炎 表 5( 续 ) 心 脏 不 良 事 件 评 定 标 准 (NCI CTC AE 4 0) 心 脏 / 心 血 管 病 症 1 级 2 级 3 级 4 级 5 级 无 症 状, 实 验 室 ( 如 B 型 钠 尿 肽 ) 或 心 脏 影 像 学 检 查 异 常 轻 度 至 中 度 活 动 或 劳 累 时 产 生 症 状 静 止 或 微 量 活 动 或 劳 累 时 严 重 症 状 ; 需 要 介 入 治 疗 ( 如 持 续 静 脉 治 疗 或 机 械 血 液 动 力 学 支 持 治 疗 ) 心 悸 轻 度 症 状 ; 无 需 介 入 需 要 介 入 治 疗 心 包 积 液 无 症 状, ECG 或 体 检 ( 摩 擦 音 ) 时 发 现 心 包 炎 有 症 状 性 心 包 炎 ( 如 胸 痛 ) 心 包 炎 伴 生 理 改 变 ( 如 心 包 缩 窄 ) 限 制 型 心 肌 病 有 症 状 的 心 力 衰 竭 或 其 他 心 脏 病 症, 对 治 疗 有 反 应 难 治 性 心 力 衰 竭, 或 其 他 控 制 效 果 差 的 心 脏 病 症 右 心 室 机 能 障 碍 无 症 状, 实 验 室 ( 如 B 型 钠 尿 肽 ) 或 心 脏 影 像 学 检 查 异 常 轻 度 或 中 度 活 动 或 劳 累 时 产 生 症 状 严 重 症 状, 伴 随 低 氧 血 症 右 心 衰 竭 ; 需 要 输 氧 治 疗 ( 如 心 室 辅 助 装 置 ); 需 要 心 脏 移 植 手 术 室 性 心 律 失 常 无 症 状, 无 需 介 入 治 疗 需 要 非 需 要 医 学 治 疗 危 及 生 命 的 后 果 ; 血 液 动 力 学 危 害 ; 需 要 紧 急 介 入 治 疗 高 血 压 高 血 压 前 期 ( 收 缩 压 为 120 ~ 139mmHg 或 舒 张 压 为 80 ~ 89mmHg) 一 级 高 血 压 ( 收 缩 压 为 140 ~ 159mmHg 或 舒 张 压 为 90 ~ 99mmHg); 需 要 医 学 介 入 ; 复 发 或 持 续 ( 24 小 时 ); 症 状 加 重 通 过 舒 张 压 加 大 超 过 20mmHg 或 之 前 血 压 正 常 但 现 在 大 于 140 / 90mmHg; 需 要 单 一 疗 法 儿 科 病 人 : 复 发 或 持 续, 血 压 超 过 正 常 上 限 大 于 等 于 24 小 时 ; 需 要 单 一 疗 法 二 级 高 血 压 ( 收 缩 压 160mmHg 或 舒 张 压 100mmHg); 需 要 医 学 介 入 ; 需 要 多 于 一 个 药 的 治 疗 或 比 之 前 更 强 烈 的 疗 法 儿 科 病 人 : 与 成 人 相 同 危 及 生 命 的 后 果 ( 如 恶 性 高 血 压, 暂 时 或 持 续 的 神 经 功 能 缺 失, 高 血 压 危 象 ); 需 要 紧 急 介 入 儿 科 病 人 : 与 成 人 相 同 低 血 压 无 症 状 ; 无 需 介 入 需 要 非 紧 急 医 学 介 入 需 要 医 学 介 入 或 住 院 危 及 生 命, 需 要 紧 急 介 入 心 肌 肌 钙 蛋 白 Ⅰ 升 高 根 据 厂 商 的 定 义, 水 平 高 于 正 常 上 限 低 于 心 肌 梗 死 时 的 水 平 根 据 厂 商 的 定 义, 水 平 与 心 肌 梗 死 时 一 致 心 肌 肌 钙 蛋 白 T 升 高 根 据 厂 商 的 定 义, 水 平 高 于 正 常 上 限 低 于 心 肌 梗 死 时 的 水 平 根 据 厂 商 的 定 义, 水 平 与 心 肌 梗 死 时 一 致 射 血 分 数 下 降 静 止 时 射 血 分 数 50% ~ 40% ; 比 基 线 下 降 10% ~ 19% 静 止 时 射 血 分 数 39% ~ 20% ; 比 基 线 下 降 > 20% 静 止 时 射 血 分 数 < 20% 心 电 图 QT 间 期 校 正 间 隔 时 间 延 长 QTc 450 ~ 480ms QTc 481 ~ 500ms 至 少 两 个 单 独 的 心 电 图 中 QTc 501ms QTc 501ms 或 较 基 线 改 变 > 60ms, 尖 端 扭 转 性 或 多 态 性 室 性 心 动 过 速 或 严 重 心 律 失 常 征 兆 / 症 状

5 临 床 肿 瘤 学 杂 志 2013 年 10 月 第 18 卷 第 10 期 Chinese Clinical Oncology,Oct. 2013,Vol. 18,No 目 前 广 泛 应 用 于 临 床 的 多 种 无 创 性 监 测 方 式, 主 要 是 用 于 监 测 心 功 能 变 化, 如 超 声 心 动 图 和 MU GA 等, 但 是 通 常 只 能 在 较 为 晚 期 阶 段 检 测 出 心 脏 毒 性 心 内 膜 心 肌 活 检 ( EMB) 是 公 认 地 评 估 蒽 环 类 心 脏 毒 性 最 敏 感 最 特 异 的 方 法, 但 是 因 为 是 有 创 性 检 查 和 技 术 要 求 高, 临 床 应 用 受 到 极 大 的 限 制 蒽 环 类 药 物 导 致 的 心 肌 病 活 检 样 本 具 有 特 征 性 改 变, 光 镜 下 的 病 理 学 改 变 为 心 肌 水 肿 心 肌 细 胞 消 失 间 质 纤 维 化 和 肌 浆 网 扩 张 等 ; 电 镜 下 为 心 肌 纤 维 溶 解 纤 维 束 广 泛 消 失,Z 线 变 形 断 裂, 线 粒 体 裂 解 以 及 心 肌 细 胞 内 空 泡 形 成 若 以 活 检 组 织 细 胞 受 累 范 围 为 基 础 对 心 脏 毒 性 进 行 分 级,1 分 和 3 分 分 别 代 表 < 5% 和 > 35% 的 细 胞 受 累 [23] 研 究 显 示, 阿 霉 素 累 积 量 与 EMB 分 级 之 间 具 有 良 好 的 相 关 性 活 检 分 级 > 1 5 分 的 患 者 在 继 续 治 疗 中 发 生 心 衰 的 危 险 > 20% ( 表 6) 表 6 心 肌 病 病 理 组 织 学 评 分 标 准 (EMB 分 级 ) [23] 记 分 0 正 常 范 围 评 分 标 准 1 5% 细 胞 有 早 期 组 织 学 改 变, 早 期 心 肌 纤 维 消 失 和 胞 质 空 泡 化 1 5 5% ~ 15% 细 胞 显 著 心 肌 纤 维 消 失 和 / 或 胞 质 空 泡 化 2 16% ~ 25% 细 胞 心 肌 纤 维 消 失 和 胞 质 空 泡 化 % ~ 35% 细 胞 心 肌 纤 维 消 失 和 胞 质 空 泡 化 3 > 35% 细 胞 心 肌 纤 维 消 失 和 胞 质 空 泡 化 : 收 缩 纤 维 完 全 消 失, 细 胞 器 消 失, 细 胞 核 变 性 5 蒽 环 类 药 物 心 脏 毒 性 的 防 治 蒽 环 类 药 物 导 致 的 心 脏 毒 性 通 常 呈 现 进 展 性 和 不 可 逆 性, 并 且 具 有 累 积 性, 往 往 影 响 抗 肿 瘤 治 疗 和 患 者 生 活 质 量, 严 重 者 甚 至 可 能 危 及 患 者 的 生 命, 因 此 早 期 监 测 和 早 期 预 防 显 得 尤 为 重 要 5 1 心 脏 毒 性 的 监 测 积 极 有 效 地 监 测 患 者 的 心 脏 功 能 变 化, 可 以 有 助 于 指 导 临 床 用 药 优 化 治 疗 方 案 ( 化 疗 / 靶 向 药 物 剂 量 强 度 和 密 度 等 ), 在 不 影 响 抗 肿 瘤 疗 效 的 同 时, 有 可 能 使 心 脏 毒 性 的 发 生 率 和 程 度 降 到 最 低 目 前, 监 测 心 脏 毒 性 的 方 法 很 多, 包 括 心 电 图 超 声 心 动 图 心 内 膜 心 肌 活 检 生 化 标 记 物 等 ( 表 7 [24] ) 心 电 图 和 心 肌 酶 谱 检 测 为 目 前 临 床 常 规 检 测 项 目, 但 缺 乏 特 异 性 左 室 射 血 分 数 (LVEF) 和 短 轴 缩 短 分 数 (FS) 是 常 用 的 监 测 方 法, 可 以 区 分 危 险 人 群, 对 预 防 心 衰 有 重 要 意 义 ; 然 而,LVEF 常 常 低 估 了 心 脏 损 伤,LVEF 正 常 者 可 有 亚 临 床 的 心 功 能 损 伤, 因 此,LVEF 检 测 早 期 亚 临 床 心 脏 疾 病 并 不 敏 感 已 有 研 究 表 明 舒 张 功 能 障 碍 是 蒽 环 类 药 物 诱 导 的 心 功 能 障 碍 的 早 期 表 现 [25], 因 此, 用 多 普 勒 超 声 心 动 检 查 心 脏 舒 张 功 能 对 于 早 期 监 测 心 脏 毒 性 是 一 个 敏 感 的 方 法 另 外, 心 内 膜 心 肌 活 检 仍 是 特 异 性 和 敏 感 性 较 高 的 监 测 手 段, 但 是 实 施 困 难, 仅 在 必 要 时 应 用 表 7 [24] 蒽 环 类 药 物 心 脏 毒 性 的 监 测 方 法 方 法 优 点 缺 点 超 声 心 动 图 显 示 心 脏 形 态 和 功 能 ; 病 人 不 需 接 触 电 离 辐 射 ; 组 织 多 普 勒 对 监 测 心 脏 收 缩 舒 张 功 能 更 敏 感 LVEF 检 测 费 时, 操 作 重 复 性 差 ;LVEF 对 监 测 早 期 的 临 床 前 心 脏 病 变 不 敏 感 ; FS 和 LVEF 受 前 后 负 荷 影 响 放 射 性 核 素 心 室 显 像 术 (MUGA) 很 好 地 评 估 射 血 分 数 ; 可 评 估 局 部 室 壁 的 运 动 和 舒 张 功 能 负 荷 超 声 心 动 图 可 检 测 出 静 息 状 态 下 掩 藏 的 心 脏 异 常 非 常 规 应 用 生 化 标 记 肌 钙 蛋 白 是 监 测 心 肌 损 伤 的 高 特 异 性 和 敏 感 性 的 标 记 物 ; 是 潜 在 的 有 效 的 筛 查 工 具 侵 入 性 的 病 人 接 触 辐 射, 影 响 其 重 复 性 ; 低 空 间 分 辨 率 ; 不 能 显 示 瓣 膜 功 能 ; LVEF 对 监 测 早 期 的 临 床 前 心 脏 病 变 不 敏 感 关 于 临 床 价 值 的 数 据 比 较 有 限 磁 共 振 成 像 (MRI) 评 估 心 肌 功 能 与 损 伤 的 有 价 值 的 工 具 价 格 因 素 限 制 其 应 用 计 算 机 X 射 线 断 层 扫 描 (CT) 图 像 质 量 与 MRI 相 似 高 辐 射 剂 量, 应 用 受 限 心 内 膜 心 肌 活 检 提 供 心 脏 毒 性 的 组 织 学 证 据 有 创 伤 ; 需 专 家 操 作 并 解 释 结 果 ; 只 能 检 测 小 样 本 的 心 肌 组 织 ; 在 中 国 不 适 合 进 行

6 930 临 床 肿 瘤 学 杂 志 2013 年 10 月 第 18 卷 第 10 期 Chinese Clinical Oncology,Oct. 2013,Vol. 18,No. 10 近 年 来, 一 些 生 物 标 记 物 如 心 肌 肌 钙 蛋 白 (ctn) 和 脑 钠 肽 (BNP) 等 用 作 心 脏 毒 性 的 生 化 检 测 指 标, 受 到 广 泛 关 注 心 肌 肌 钙 蛋 白 是 肌 钙 蛋 白 的 复 合 体 的 多 肽 亚 单 位 肌 钙 蛋 白 是 参 与 肌 肉 收 缩 的 重 要 调 节 蛋 白, 分 别 由 源 于 不 同 基 因 的 3 个 亚 基 组 成 : 心 肌 肌 钙 蛋 白 C(cTnC) 心 肌 肌 钙 蛋 白 T(cT nt) 和 心 肌 肌 钙 蛋 白 I( ctni) 在 心 肌 发 生 变 性 坏 死, 细 胞 膜 破 损 时,cTnI ctnt 弥 散 进 入 细 胞 间 质, 出 现 在 外 周 血 中 应 用 蒽 环 类 药 物 化 疗 的 患 者 ct nt / TnI 的 水 平 显 著 增 高, 且 与 心 脏 舒 张 功 能 不 全 相 关 在 出 现 明 显 的 LVEF 变 化 前,cTnT / TnI 即 可 检 测 到 阿 霉 素 等 蒽 环 类 药 物 导 致 的 早 期 心 脏 毒 性 [11] BNP 浓 度 与 心 衰 程 度 相 关, 是 判 定 心 衰 及 其 严 重 程 度 的 客 观 指 标, 可 依 此 评 价 心 脏 功 能 晚 近 的 研 究 也 显 示 癌 症 患 者 接 受 蒽 环 类 药 物 治 疗 期 间 BNP 的 升 高 与 左 室 功 能 的 损 害 相 关 [26 27] ESMO 关 于 化 疗 药 物 心 脏 毒 性 的 临 床 实 践 指 南 建 议 : 抗 肿 瘤 化 疗 中, 应 定 期 监 测 ctni( 化 疗 结 束 时, 结 束 后 小 时, 结 束 后 1 个 月 ) 和 BNP( 化 疗 结 束 时 结 束 后 72 小 时 ), 以 降 低 心 脏 毒 性 的 发 生 危 险 [28] 5 2 心 脏 毒 性 的 预 防 和 处 理 美 国 ACC / AHA 成 人 慢 性 心 力 衰 竭 诊 断 治 疗 指 南 中, 建 议 大 多 数 的 心 力 衰 竭 病 人 需 要 常 规 应 用 3 类 药 物 : 血 管 紧 张 素 转 化 酶 (ACE) 抑 制 剂 血 管 紧 张 素 受 体 拮 抗 剂 (ARB) 和 β 受 体 阻 滞 剂 治 疗 因 为 蒽 环 类 药 物 引 起 的 心 衰 / 心 肌 病 伴 有 快 速 性 心 律 失 常, 在 治 疗 蒽 环 类 药 物 引 起 的 心 衰 中, 临 床 上 通 常 使 用 β 受 体 阻 滞 剂 对 症 治 疗 对 于 抗 肿 瘤 化 疗 / 靶 向 治 疗 患 者 的 心 脏 毒 性 的 预 防, 尚 未 引 起 临 床 肿 瘤 医 师 的 广 泛 关 注 和 重 视 随 着 医 学 科 技 的 进 步, 血 液 肿 瘤 和 实 体 肿 瘤 的 治 疗 已 取 得 长 足 的 进 步, 客 观 疗 效 提 高, 生 存 期 不 断 延 长, 也 更 加 注 重 患 者 的 生 活 质 量 和 远 期 生 存 状 况 对 于 具 有 高 危 因 素 的 肿 瘤 患 者, 例 如 有 高 血 压 病 史 者 原 有 心 血 管 疾 病 者 先 前 接 受 过 蒽 环 类 药 物 化 疗 或 放 射 治 疗 年 轻 患 者 年 龄 > 65 岁 非 美 洲 后 裔 女 性 及 21 三 体 综 合 征 患 者 等 [2], 对 于 蒽 环 类 药 物 心 脏 毒 性 的 预 防 更 加 重 要 减 少 蒽 环 类 药 物 心 脏 毒 性 的 策 略 : 心 脏 毒 性 药 物 治 疗 前 应 充 分 评 估 心 脏 毒 性 的 风 险, 酌 情 适 当 调 整 用 药 剂 量 或 方 案, 加 强 监 测 心 功 能, 采 用 其 他 剂 型 ( 如 脂 质 体 剂 型 ) 等 大 量 的 高 级 别 循 证 医 学 证 据 表 明 : 右 丙 亚 胺 (DZR) 是 唯 一 可 以 有 效 地 预 防 蒽 环 类 药 物 所 致 心 脏 毒 性 的 药 物 [29], 目 前 在 美 国 和 欧 盟 等 国 家 已 经 列 入 临 床 实 践 指 南, 并 且 广 泛 应 用 目 前, 已 经 公 认 第 1 次 使 用 蒽 环 类 药 物 前 就 应 该 使 用 右 丙 亚 胺, 以 有 效 预 防 蒽 环 类 药 物 心 脏 毒 性 研 究 证 实 和 权 威 指 南 推 荐 用 于 心 脏 毒 性 保 护 的 药 物 是 右 丙 亚 胺, 可 以 有 效 地 预 防 蒽 环 类 药 物 亚 临 床 心 脏 毒 性 的 发 生 右 丙 亚 胺 是 螯 合 剂 EDTA 的 类 似 物, 容 易 穿 透 细 胞 膜 并 在 细 胞 内 发 生 酶 催 化 和 非 酶 催 化 水 解 反 应, 终 产 物 与 一 些 中 间 体 均 有 铁 螯 合 作 用, 不 仅 可 以 与 游 离 态 铁 离 子 螯 合, 而 且 可 以 从 Fe 3 + 蒽 环 类 螯 合 物 中 夺 取 Fe 3 +, 从 而 抑 制 Fe 3 + 蒽 环 类 螯 合 物 诱 导 的 自 由 基 的 产 生, 进 而 抑 制 蒽 环 类 药 物 的 心 脏 毒 性 另 外, 新 近 的 研 究 还 显 示 DZR 在 无 铁 无 酶 的 情 况 下, 本 身 就 具 有 清 除 自 由 基 ( 超 氧 阴 离 子 自 由 基 羟 基 自 由 基 等 ) 和 抗 氧 化 的 作 用 [30] 多 中 心 随 机 对 照 的 临 床 研 究 结 果 显 示 右 丙 亚 胺 对 接 受 蒽 环 类 药 物 化 疗 的 乳 腺 癌 患 者 具 有 显 著 的 心 脏 保 护 作 用, 并 且 不 影 响 蒽 环 类 药 物 的 抗 肿 瘤 疗 效 [21 22] [31] Lipshultz 等 研 究 也 证 实 右 丙 亚 胺 可 以 预 防 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 (ALL) 患 者 使 用 阿 霉 素 所 致 的 心 肌 损 伤 国 内 多 中 心 Ⅱ 期 临 床 试 验 证 实 右 丙 亚 胺 与 阿 霉 素 联 合 治 疗 国 人 乳 腺 癌 霍 奇 金 淋 巴 瘤 和 非 霍 奇 金 淋 巴 瘤 时, 对 由 阿 霉 素 引 起 的 心 脏 毒 性 具 有 明 显 的 保 护 作 用 [32] 右 丙 亚 胺 对 国 人 表 阿 霉 素 所 致 心 脏 毒 性 的 保 护 作 用, 同 样 得 到 了 研 究 的 证 实 [33 34] 韩 国 的 一 项 临 床 研 究 也 显 示, 在 阿 霉 素 累 积 剂 量 达 到 300mg / m 2 时, 心 脏 事 件 的 发 生 概 率 达 到 了 61 1%, 而 联 用 右 丙 亚 胺 则 可 使 心 脏 事 件 的 发 生 率 降 到 41 2% [35] 美 国 ACC / AHA 成 人 慢 性 心 力 衰 竭 诊 断 治 疗 指 南 中 指 出, 右 丙 亚 胺 对 接 受 蒽 环 类 药 物 化 疗 的 患 者 具 有 心 脏 保 护 作 用, 但 需 要 注 意 的 是, 右 丙 亚 胺 是 预 防 蒽 环 类 药 物 心 脏 毒 性, 而 非 用 于 治 疗 蒽 环 类 药 物 导 致 的 心 衰 心 肌 病 等 另 外,2013 年 NC CN 非 霍 奇 金 淋 巴 瘤 指 南 中 亦 明 确 指 出, 如 果 治 疗 使 用 蒽 环 类 药 物 应 当 密 切 监 测 心 功 能, 可 以 加 用 右 丙 亚 胺 作 为 心 脏 保 护 剂 中 国 白 血 病 诊 疗 指 南 中 也 明 确 提 出, 应 联 用 右 丙 亚 胺 与 蒽 环 类 药 物, 以 预 防 蒽 环 类 药 物 导 致 的 心 脏 毒 性 为 了 有 效 预 防 蒽 环 类 药 物 导 致 的 心 脏 毒 性, 应 在 第 1 次 使 用 蒽 环 类 药 物 前 就 联 合 使 用 右 丙 亚 胺, 右 丙 亚 胺 与 蒽 环 的 剂 量 比 为 10 ~ 20 1( 推 荐 DZR ADM = 20 1, DZR DNR = 20 1,DZR EPI = 10 1, DZR MIT = 50 1,DZR PLD = 10 1) 右 丙 亚 胺 用 专 用 溶 媒 乳 酸 钠 配 置 后, 再 用 0 9% 氯 化 钠 或 5% 葡

7 临 床 肿 瘤 学 杂 志 2013 年 10 月 第 18 卷 第 10 期 Chinese Clinical Oncology,Oct. 2013,Vol. 18,No 萄 糖 注 射 液 稀 释 至 200ml, 快 速 静 脉 输 注,30 分 钟 内 滴 完, 滴 完 后 即 刻 给 予 蒽 环 类 药 物 ( 表 8) 项 目 使 用 时 间 使 用 剂 量 使 用 方 法 注 意 事 项 表 8 右 丙 亚 胺 (DZR) 用 药 注 意 事 项 内 容 第 1 次 使 用 蒽 环 类 药 物 前 联 合 应 用 DZR, 可 以 预 防 蒽 环 类 药 物 心 脏 毒 性 DZR 与 蒽 环 类 药 物 的 剂 量 比 为 10 ~ 20 1( 推 荐 DZR ADM = 20 1,DZR DNR = 20 1,DZR EPI = 10 1,DZR MIT = 50 1,DZR PLD = 10 1) 用 专 用 溶 媒 乳 酸 钠 配 置 后, 再 用 0. 9% 氯 化 钠 或 5% 葡 萄 糖 注 射 液 稀 释 至 200ml, 快 速 静 脉 输 注,30 分 钟 内 滴 完, 滴 完 后 即 刻 给 予 蒽 环 类 药 物 1 为 确 保 全 面 实 现 右 丙 亚 胺 的 心 脏 保 护 作 用, 在 第 1 次 使 用 蒽 环 类 药 物 治 疗 前, 即 开 始 右 丙 亚 胺 治 疗, 并 且 每 次 使 用 蒽 环 类 药 物 时 都 重 复 使 用 右 丙 亚 胺 治 疗 2 需 避 光 保 存, 冻 干 药 物 不 得 在 25 以 上 贮 存, 复 溶 药 物 应 立 即 使 用, 如 果 不 能 立 即 使 用, 在 2 ~ 8 下 贮 存 不 得 超 过 6 小 时 3 为 避 免 在 注 射 部 位 出 现 血 栓 性 静 脉 炎, 右 丙 亚 胺 不 得 在 乳 酸 钠 溶 液 稀 释 之 前 输 注 其 他 的 心 脏 保 护 剂, 包 括 辅 酶 Q10 左 卡 尼 汀 N 乙 酰 半 胱 氨 酸 抗 氧 化 剂 (VC 和 VE 等 ) 以 及 其 他 的 铁 螯 合 剂 ( 如 去 铁 敏 和 EDTA) 等, 或 许 也 具 有 一 定 的 心 脏 保 护 效 果, 但 是 用 于 防 治 蒽 环 类 药 物 所 致 心 脏 毒 性 尚 需 进 一 步 研 究 Meta 分 析 显 示 辅 酶 Q10 左 卡 尼 汀 N 乙 酰 半 胱 氨 酸 VC 和 VE 等 对 于 蒽 环 类 化 疗 没 有 明 显 的 心 脏 保 护 作 用, 只 有 右 丙 亚 胺 可 使 病 人 明 显 获 益, 心 衰 的 发 生 率 明 显 降 低 [29] 为 了 减 少 蒽 环 类 药 物 心 脏 毒 性, 尚 有 一 些 其 他 措 施 蒽 环 类 药 物 的 慢 性 及 迟 发 性 心 脏 毒 性 与 其 累 积 剂 量 相 关, 因 此 限 制 蒽 环 类 药 物 的 累 积 剂 量 可 以 降 低 其 心 脏 毒 性 的 发 生 率 [5 6] 研 究 报 道, 通 过 持 续 静 脉 缓 慢 滴 注 蒽 环 类 药 物 而 不 是 静 脉 推 注 也 可 以 降 低 蒽 环 类 药 物 的 心 脏 毒 性, 其 机 制 可 能 是 通 过 降 低 药 物 的 峰 浓 度 然 而, 在 一 项 随 机 试 验 中 发 现 48 小 时 的 持 续 输 注 并 不 能 获 得 比 静 脉 推 注 (1 小 时 注 射 ) 更 好 的 心 脏 保 护 效 果 [36] 因 此, 改 变 给 药 方 法 是 否 能 很 好 地 预 防 蒽 环 心 脏 毒 性 仍 需 深 入 研 究 另 外, 使 用 脂 质 体 蒽 环 类 药 物 有 可 能 减 少 蒽 环 类 药 物 心 脏 毒 性 的 发 生 率 目 前 临 床 应 用 的 脂 质 体 蒽 环 类 药 物 有 脂 质 体 阿 霉 素 和 脂 质 体 柔 红 霉 素 等 聚 乙 二 醇 脂 质 体 阿 霉 素 因 不 会 被 巨 噬 细 胞 和 单 核 细 胞 所 吞 噬, 具 有 更 长 的 半 衰 期 [37], 该 药 在 心 肌 的 药 物 分 布 浓 度 减 低, 降 低 了 毒 素 在 心 肌 细 胞 内 累 积 的 趋 势, 因 此 相 对 于 传 统 的 阿 霉 素, 其 心 脏 毒 性 降 低, 提 高 了 安 全 性 [2] 图 2 蒽 环 类 药 物 心 脏 毒 性 的 诊 疗 概 要

8 932 临 床 肿 瘤 学 杂 志 2013 年 10 月 第 18 卷 第 10 期 Chinese Clinical Oncology,Oct. 2013,Vol. 18,No 结 语 蒽 环 类 药 物 是 临 床 上 最 常 用 的 有 效 的 抗 肿 瘤 化 疗 药 物, 但 是 可 导 致 严 重 的 心 脏 毒 性, 明 显 地 限 制 其 在 临 床 上 应 用 蒽 环 类 药 物 的 心 脏 毒 性, 除 了 患 者 和 药 物 本 身 因 素, 也 与 临 床 上 重 视 不 够 有 关, 迫 切 需 要 制 定 化 疗 患 者 心 脏 毒 性 的 监 测 规 范 或 防 治 措 施 既 往 针 对 心 脏 毒 性 的 肿 瘤 学 临 床 研 究, 较 少 关 注 无 症 状 的 左 室 功 能 不 全, 即 使 有 心 衰 表 现, 也 常 被 忽 视 美 国 心 脏 协 会 (AHA) 推 荐, 在 采 取 蒽 环 类 药 物 治 疗 时, 要 密 切 监 测 动 态 观 察 心 功 能 变 化 ; 当 LVEF 降 低 超 过 10% 时, 建 议 选 择 更 灵 敏 的 方 法 进 行 监 测, 例 如 动 态 监 测 肌 钙 蛋 白 等 监 测 防 治 由 化 疗 所 致 的 心 脏 毒 性, 需 要 肿 瘤 专 科 医 师 与 心 脏 专 科 医 师 的 密 切 合 作 治 疗 前 应 充 分 评 估 治 疗 获 益 和 潜 在 风 险, 全 面 了 解 患 者 的 器 官 功 能 肿 瘤 情 况, 了 解 药 物 的 作 用 机 制 代 谢 及 相 互 作 用 毒 副 反 应, 并 与 患 者 充 分 沟 通, 从 而 权 衡 利 弊, 尽 量 降 低 心 脏 毒 性 特 别 是 心 衰 的 风 险 ; 治 疗 期 间 和 治 疗 后, 应 密 切 监 测 心 功 能 右 丙 亚 胺 是 预 防 蒽 环 类 药 物 心 脏 毒 性 最 有 效 的 药 物, 高 级 别 的 循 证 医 学 证 据 表 明 右 丙 亚 胺 是 唯 一 能 预 防 蒽 环 类 心 脏 毒 性 的 药 物, 可 以 减 少 心 衰 的 发 生 需 要 强 调 未 雨 绸 缪, 防 患 于 未 然, 应 客 观 认 识 蒽 环 类 药 物 化 疗 的 利 与 弊, 尽 早 地 应 用 右 丙 亚 胺 等 药 物, 积 极 有 效 地 预 防 心 脏 毒 性 罗 荣 城 南 方 医 科 大 学 南 方 医 院 马 军 哈 尔 滨 血 液 病 肿 瘤 研 究 所 牛 晓 辉 北 京 积 水 潭 医 院 朴 炳 奎 中 国 中 医 科 学 院 广 安 门 医 院 潘 跃 银 安 徽 医 科 大 学 第 一 附 属 医 院 秦 叔 逵 解 放 军 八 一 医 院 全 军 肿 瘤 中 心 邱 林 哈 尔 滨 血 液 病 肿 瘤 研 究 所 邵 志 敏 复 旦 大 学 附 属 肿 瘤 医 院 沈 志 祥 上 海 交 通 大 学 医 学 院 附 属 瑞 金 医 院 苏 逢 锡 中 山 大 学 孙 逸 仙 纪 念 医 院 唐 平 章 中 国 医 学 科 学 院 肿 瘤 医 院 王 建 祥 中 国 医 学 科 学 院 血 液 学 研 究 所 王 绿 化 中 国 医 学 科 学 院 肿 瘤 医 院 王 永 胜 山 东 省 肿 瘤 医 院 王 琳 解 放 军 八 一 医 院 全 军 肿 瘤 中 心 吴 德 沛 苏 州 大 学 附 属 第 一 医 院 吴 一 龙 广 东 省 人 民 医 院 徐 兵 河 中 国 医 学 科 学 院 肿 瘤 医 院 杨 俊 兰 中 国 人 民 解 放 军 总 医 院 姚 阳 上 海 交 通 大 学 附 属 第 六 人 民 医 院 于 丁 湖 北 省 肿 瘤 医 院 尉 承 泽 中 国 人 民 解 放 军 三 〇 七 医 院 张 嘉 庆 北 京 大 学 人 民 医 院 张 瑾 天 津 医 科 大 学 附 属 肿 瘤 医 院 朱 军 北 京 大 学 肿 瘤 医 院 竺 晓 凡 中 国 医 学 科 学 院 血 液 学 研 究 所 专 家 组 成 员 ( 姓 氏 拼 音 排 序 ): 段 学 宁 北 京 大 学 第 一 医 院 管 忠 震 中 山 大 学 肿 瘤 防 治 中 心 胡 夕 春 复 旦 大 学 附 属 肿 瘤 医 院 黄 慧 强 中 山 大 学 肿 瘤 防 治 中 心 蒋 国 梁 复 旦 大 学 附 属 肿 瘤 医 院 蒋 宏 传 北 京 朝 阳 医 院 江 泽 飞 中 国 人 民 解 放 军 三 〇 七 医 院 江 滨 北 京 大 学 人 民 医 院 李 进 复 旦 大 学 附 属 肿 瘤 医 院 李 波 国 家 卫 生 计 生 委 北 京 医 院 梁 军 青 岛 大 学 医 学 院 附 属 医 院 刘 基 巍 大 连 医 科 大 学 附 属 第 一 医 院 龙 浩 中 山 大 学 肿 瘤 防 治 中 心 廖 美 琳 上 海 交 通 大 学 附 属 胸 科 医 院 陆 舜 上 海 交 通 大 学 附 属 胸 科 医 院 执 笔 者 : 马 军 哈 尔 滨 血 液 病 肿 瘤 研 究 所 秦 叔 逵 解 放 军 八 一 医 院 全 军 肿 瘤 中 心 沈 志 祥 上 海 交 通 大 学 医 学 院 附 属 瑞 金 医 院 审 阅 专 家 : 孙 燕 院 士 中 国 医 学 科 学 院 肿 瘤 医 院 高 润 霖 院 士 中 国 医 学 科 学 院 阜 外 医 院 参 考 文 献 [ 1 ] Cvetkovi c RS, Scott LJ. Dexrazoxane: a review of its use for car dioprotection during anthracycline chemotherapy [ J ]. Drugs, 2005, 65(7): [ 2 ] Barry E, Alvarez JA, Scully RE, et al. Anthracycline induced cardiotoxicity: course, pathophysiology, prevention and manage ment [ J ]. Expert Opin Pharmacother, 2007, 8 ( 8 ): 1039

9 临 床 肿 瘤 学 杂 志 2013 年 10 月 第 18 卷 第 10 期 Chinese Clinical Oncology,Oct. 2013,Vol. 18,No [ 3 ] Lipshultz SE, Lipsitz SR, Sallan SE, et al. Chronic progressive cardiac dysfunction years after doxorubicin therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia [ J ]. J Clin Oncol, 2005, 23 (12): [ 4 ] Lipshultz SE, Colan SD, Gelber RD, et al. Late cardiac effects of doxorubicin therapy for acute lymphoblastic leukemia in child hood[j]. N Engl J Med, 1991, 324(12): [ 5 ] Von Hoff DD, Layard MW, Basa P, et al. Risk factors for doxo rubicin induced congestive heart failure [ J]. Ann Intern Med, 1979, 91(5): [ 6 ] Swain SM, Whaley FS, Ewer MS, et al. Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: a retrospective analysis of three trials[ J]. Cancer, 2003,97(11): [ 7 ] Keefe DL. Anthracycline induced cardiomyopathy [ J]. Semin Oncol, 2001, 28(4 Suppl 12):2 7. [ 8 ] Ganame J, Claus P, Uyttebroeck A, et al. Myocardial dysfunc tion late after low dose anthracycline treatment in asymptomatic pediatric patients[ J]. J Am Soc Echocardiogr, 2007, 20(12): [ 9 ] 姜 龙, 龙 浩. 蒽 环 类 抗 肿 瘤 药 物 的 心 脏 毒 性 及 保 护 剂 的 研 究 进 展 [J]. 中 国 肿 瘤 临 床,2011,38(16): [10] Robert J, Morvan VL, Smith D, et al. Predicting drug response and toxicity based on gene polymorphisms[ J]. Crit Rev Oncol Hematol, 2005,54(3): [11] Lipshultz SE, Rifai N, Sallan SE, et al. Predictive value of car diac troponin T in pediatric patients at risk for myocardial injury [ J]. Circulation, 1997, 96(8): [12] Minotti G, Menna P, Salvatorelli E, et al. Anthracyclines: mo lecular advances and pharmacologic developments in antitumor activity and cardiotoxicity[ J]. Pharmacol Rev, 2004, 56 (2): [13] 胡 莎, 贾 苍 松. 蒽 环 类 抗 肿 瘤 药 物 的 心 脏 毒 性 [ J]. 中 国 小 儿 血 液 与 肿 瘤 杂 志,2009,14(2): [14] Simu nek T, stérba M, Popelov O, et al. Anthracycline induced cardiotoxicity: Overview of studies examining the roles of oxida tive stress and free cellular iron[ J]. Pharmacological Reports, 2009, 61(1): [15] Hershko C, Pinson A, Link G. Prevention of anthracycline car diotoxicity by iron chelation[ J]. Acta Haematol,1996, 95(1): [16] Ito H, Miller SC, Billingham ME, et al. Doxorubicin selectively inhibits muscle gene expression in cardiac muscle cells in vivo and in vitro[ J]. Proc Natl Acad Sci USA,1990,87(11): [17] Wallace KB. Doxorubicin induced cardiac mitochondrionopathy [ J]. Pharmacol Toxicol,2003,93(3): [18] Lebrecht D, Setzer B, Ketelsen UP, et al. Time dependent and tissue specific accumulation of mtdna and respiratory chain de fects in chronic doxorubicin cardiomyopathy [ J]. Circulation, 2003,108(19): [19] Lebrecht D, Kokkori A, Ketelsen UP, et al. Tissue specific mtdna lesions and radical associated mitochondrial dysfunction in human hearts exposed to doxorubicin [ J]. J Pathol, 2005, 207(4): [20] Seidman A, Hudis C, Pierri MK, et al. Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience [ J]. J Clin Oncol, 2002, 20: [21] Venturini M, Michelotti A, Mastro LD, et al. Multicenter ran domized controlled clinical trial to evaluate cardioprotection of dexrazoxane versus no cardioprotection in women receiving epiru bicin chemotherapy for advanced breast cancer[ J]. J Clin On col,1996,14(12): [22] Marty M, Espie M, Llombart A, et al. Multicenter randomized phase III study of the cardioprotective effect of dexrazoxane ( Car dioxane_) in advanced / metastatic breast cancer patients treated with anthracycline based chemotherapy[ J]. Annals of Oncology, 2006, 17(4): [23] Berry GJ, Jorden M. Pathology of radiation and anthracycline cardiotoxicity. Pediatr [ J]. Blood Cancer, 2005, 44 ( 7 ): [24] Barrett Lee PJ, Dixon JM, Farrell C, et al. Expert opinion on the use of anthracyclines in patients with advanced breast cancer at cardiac risk [ J]. Annals of Oncology, 2009, 20 ( 5 ): [25] Marchandise B, Schroeder E, Bosly A, et al. Early detection of doxorubicin cardiotoxicity: interest of Doppler echocardiographic analysis of left ventricular filling dynamics [ J]. Am Heart J, 1989,118(1): [26] Nousiainen T, Jantunen E, Vanninen E, et al. Natriuretic pep tides as markers of cardiotoxicity during doxorubicin treatment for non Hodgkin s lymphoma[ J]. Eur J Haematol, 1999,62 (2 ): [27] Meinardi MT, van Veldhuisen DJ, Gietema JA, et al. Prospec tive evaluation of early cardiac damage induced by epirubicin containing adjuvant chemotherapy and locoregional radiotherapy in breast cancer patients[ J]. J Clin Oncol, 2001,19(10): [28] Bovelli D, Plataniotis G, Roila F. Cardiotoxicity of chemothera peutic agents and radiotherapy related heart disease: ESMO Clin ical Practice Guidelines [ J ]. Annals of Oncology, 2010, 21 (Suppl 5): [29] van Dalen EC, Caron HN, Dickinson HO, et al. Cardioprotec tive interventions for cancer patients receiving anthracyclines[ J]. Cochrane Database Syst Rev, 2011, 6(2):CD [30] Zhang JN, Zhao Y, Zhao DL. Scavenging effects of dexrazoxane on free radicals[ J]. J Clin Biochem Nutr, 2010,47 (3): [31] Lipshultz SE, Rifai N, Dalton VM, et al. The effect of dexrazoxane on myocardial injury in doxorubicin treated children with acute lymphoblastic leukemia[ J]. N Engl J Med, 2004, 351(12):

10 934 临 床 肿 瘤 学 杂 志 2013 年 10 月 第 18 卷 第 10 期 Chinese Clinical Oncology,Oct. 2013,Vol. 18,No. 10 [32] 曾 令 源, 李 晓 昕, 付 彬 玉, 等. 注 射 用 右 丙 亚 胺 对 阿 霉 素 引 起 的 心 脏 毒 性 的 保 护 作 用 [ J]. 药 学 与 临 床 研 究,2008,16(6): [33] 高 向 阳, 韩 正 祥, 杜 秀 平. 右 丙 亚 胺 对 表 柔 比 星 所 致 心 脏 毒 性 防 治 作 用 的 观 察 [ J]. 中 华 肿 瘤 防 治 杂 志,2010,17 (4): [34] 吴 晖, 欧 阳 取 长. 右 丙 亚 胺 对 乳 腺 癌 术 后 蒽 环 类 药 物 化 疗 所 致 心 脏 毒 性 保 护 作 用 的 研 究 [ J]. 中 国 现 代 医 学 杂 志, 2010,20(14): [35] Choi HS, Park ES, Kang HJ, et al. Dexrazoxane for preventing anthracycline cardiotoxicity in children with solid tumors[ J]. J Korean Med Sci, 2010, 25(9): [36] Lipshultz SE, Giantris AL, Lipsitz SR, et al. Doxorubicin ad ministration by continuous infusion is not cardioprotective: the Dana Farber Acute Lymphoblastic Leukemia protocol[ J]. J Clin Oncol, 2002,20(6): [37] Gabizon A, Martin F. Polyethylene glycol coated ( pegylated) li posomal doxorubicin. Rationale for use in solid tumours [ J]. Drugs, 1997,54(Suppl 4): 收 稿 日 期 :