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聆遛田
4 years ago
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1 肝癌早诊三联检 (AFP AFP-L3% DCP) 的研究及临床应用中山大学附属第三医院胡波教授

2 01 肝癌流行病学

3 HCC 流行病学肝细胞癌 (Hepatocellular Carcinoma, HCC): 原发性肝癌中的一种, 占 90% 左右 ; 第四位最常见恶性肿瘤, 全球每年发病率超过 60 万, 发展中国家占 80% 以上 ; HCC 中国现状 HCC 的肝脏世界肝癌大国, 一半以上在中国乙肝相关性肝癌 (HBV-HCC) 占 80% 以上其他因素导致的肝癌发生率逐年增多 El-Serag HB. Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med 中国肿瘤登记年报 2014 中国肿瘤登记年报

4 中国肝癌发生的相关因素遗传嗜酒饮水污染黄曲霉毒素病毒型肝炎高发区家族聚集现象长期饮酒是肝癌的条件因子抽烟? 沟墰水, 硒笨并蓖多氯联笨等 AFB1 的摄入量与肝癌死亡率呈正相关肝癌血清乙肝标志物阳性高达 90% 以上 ( 发达国家丙肝标志物阳性高达 70%)

5 肝癌五年存活率低肝癌早期诊断率低早期诊断是降低死亡率的关键 Int. J. Cancer: (2014) VC 2014 UICC

6 HCC 症状和体征 HCC 的诊断腹部包块上腹部疼痛恶心呕吐黄疸皮肤瘙痒体重减轻发热腰背部疼痛

7 原发性肝癌 : 诊断标准及目前存在的问题 AASLD & EASL 指南 : >2 cm: 1 种影像学方法证实 hypervascular 的结节 1-2 cm: 2 种影像学方法证实 hypervascular 的结节存在的问题 : ~ 10%: >2 cm 的结节为 hypovascular 结节 ( 漏诊 ) 1-2 cm: 某些 hypervascular 结节不是 HCC( 误诊 ) AFP>400 ng/ml 至少 30% 的早期 HCC AFP 不高约 20~50% 的慢性肝炎肝硬化 AFP 高

8 对高危人群的筛查原发性肝癌诊疗规范 (2011 年版 ) 高危人群, 每隔 6 个月进行检查 : 40 岁的男性或 50 岁女性 ; HBV 和 / 或 HCV 感染, 嗜酒, 合并糖尿病 ; 肝癌家族史 6 个月高危患者超声检查 AFP MRI 或 DCT Chinese Clinical Oncology, Oct. 2011, Vol. 16, No. 10

9 AFP 是完美的血清指标? 目前应用最广泛 ; 敏感度仅为 65% 左右 :< 2cm 的 HCC, 假阴性率可高达 40%, 且 15%-30% 的晚期 HCC 患者甚至不出现 AFP 水平的升高 ; 特异度不足, 在其他疾病中也可能升高, 如 : 睾丸癌, 生殖细胞肿瘤, 胃癌 ; 病毒性肝炎感染, 尤其处于活动期时 ; 怀孕

10 AFP 阴性肝癌 : 预后差, 五年生存率 < 7% 血清学 AFP 与影像学检查的结合 AFP 阴性的肝癌患者 CT MRI 和 B 超检查诊断率分别为 50.9% 50% 10.4% 新型标志物指标

的重要指标 ; DCP 是诊断 HCC 的另一个重要指标, 可与 AFP 互为补充 03

11 原发性肝癌诊断的其他血清学标志物原发性肝癌诊疗规范 (2011 版 ) 01 诊断肝癌的重要指标和特异性强的肿瘤标记物 : 血清 AFP 及其异质体, 常用于肝癌的普查早期诊断术后监测和随访其他肝癌的血清血指标 : 异常凝血酶原 02 慢性乙型肝炎防治指南 ( 2015 年版 ) 血清 AFP 及其异质体是诊断 HCC 的重要指标 ; DCP 是诊断 HCC 的另一个重要指标, 可与 AFP 互为补充 03 原发性肝癌诊疗规范 (2017) 血清甲胎蛋白 (AFP) 是当前诊断肝癌常用而又重要的方法 AFP 低度升高者, 应作动态观察, 并与肝功能变化对比分析, 有助于诊断约 30% 的肝癌病人 AFP 水平正常, 检测甲胎蛋白异质体, 有助于提高诊断率其它常用的肝癌诊断分子标志物 : 异常凝血酶原等

12 ?? 其他标志物 (DCP, AFP-L3) 联检? 提高肝癌检出率 12

DCP AFP-L3 在国外应用情况美国 2005 年 FDA 批准 DCP 和 AFP-L3 用于肝癌的预警和预后日本日本肝癌协会肝癌诊疗规范 2009 年版中, 用于肝细胞癌高危人群筛查, 及原发性肝癌的辅助诊断欧洲及亚太 Parameter APASL 和 JSH 等权威指南及共识都推荐

13 DCP AFP-L3 在国外应用情况美国 2005 年 FDA 批准 DCP 和 AFP-L3 用于肝癌的预警和预后日本日本肝癌协会肝癌诊疗规范 2009 年版中, 用于肝细胞癌高危人群筛查, 及原发性肝癌的辅助诊断欧洲及亚太 Parameter APASL 和 JSH 等权威指南及共识都推荐 AFP-L3 DCP 作为 HCC 筛查及诊断特异性血清标志物目前,DCP 检测在日本美国和韩国为保险适用项目肝硬化慢性肝炎的肝细胞癌筛查 : 每月一次 AFP 或 DCP 辅助诊断 : 以确诊肝细胞癌为目的的 AFP 和 DCP 可同时检测肝细胞癌的治疗效果判定和复发指标 :AFP 和 DCP 可同时检测

14 日本肝病学会推荐 : 对于小肝细胞癌的诊断, 推荐使用 2 种 DCP 或以上的肿瘤标记物 The Japan Society of Hepatology 日本肝病学会

15 日本 HCC 检测方案定期监测极高危人群 ( 乙型或丙型肝硬化患者 ) 间隔 3 至 4 个月超声检查间隔 3 至 4 个月 AFP/DCP/AFP-L3 检测间隔 6 至 12 月 CT/MRI 检查 ( 可选 ) 高危人群 ( 慢性乙型丙型慢性肝炎和非病毒性肝硬化患者 ) 间隔 6 个月超声检查间隔 6 个月 AFP/DCP/AFP-L3 检测 The Japan Society of Hepatology 日本肝病学会

16 02 肝癌新的血清标志物

17 甲胎蛋白异质体 :AFP-L3 AFP 异质体 : 因细胞特性以及所处的内环境 ( 生理与病理状态 ) 不同, 各种糖链加工酶的活力各不相同, 合成糖链结构不同的 AFP 根据其与小扁豆凝集素 LCA 亲和力, 可将总 AFP 分为 : AFP-L1 来源于良性肝细胞 AFP-L2 来源于孕妇 AFP-L3 来源于癌变肝细胞 (LCA 强结合型 ) AFP-L3%: 对肝癌检测的特异性高达 95% 以上 ; FDA 在 2005 年批准监测 AFP-L3% 应用于肝癌的预警和预后, 并把 10% 定为阳性

18 维生素 K 缺乏或拮抗剂 II 诱导的蛋白 PROTEIN INDUCED BY VITAMIN K ABSENCE OR ANTAGONIST II DCP( 或 PIVKA-II) 脱 -γ- 羧基凝血酶原, 凝血酶原的一种异常形式, 发生 HCC 的风险较高的其他原因 : 维生素 K 缺乏或使用一些抗血栓治疗药物 1984 年首次被描述为肝癌标志物 ( 如华法林 ) 18

19 DCP 的特性 HCC 患者 DCP 和 AFP 水平无显著相关性 Kuromatsu R, et al. J Gastroenterol Aug;32(4):507-12

20 DCP 的特性 DCP 水平与肿瘤大小的相关性 Baek YH,et al. Hepatogastroenterology May-Jun;56(91-92):763-7

21 AFP-L3% 及 DCP 与肿瘤分期的相关性纵坐标为肿瘤标志物 AFP, AFP-L3% 和 DCP 水平升高的患者百分比三种肿瘤标志物患者升高水平百分比随着肿瘤分期 (I-IV) 的进展而逐渐增加 Toyoda H, et al. Hepatol Res Sep;37 Suppl 2:S166-71

22 AFP-L3% 及 DCP 与肿瘤分化程度的相关性 Yamamoto K, et al. J Gastroenterol Dec;45(12):

23 DCP AFP 及 AFP-L3% 互为补充 DCP AFP-L3% AFP DCP 和 AFP 无相关性 ; 相互补充, 联合可提高诊断灵敏度 AFP-L3 DCP AFP 可优势互补, 联检可减少低浓度 AFP 肝癌患者的漏诊率

24 03 肝癌新标志物的临床价值

25 AFP-L3%: 更优秀的早期预警指标 AFP-L3% 较影像学检查阳性早出现 3~28 个月, AFP-L3 阳性预测肝癌发生的正确率为 94% AFP-L3% 的肝硬化病人大多数在 3 ~ 18 个月内被诊断为肝癌 ; 在影像学检查尚未发现肝癌特征性占位性病变时, 对 AFP 低浓度阳性病例进行 AFP-L3% 检测可以早期预警肝癌发生 [1]Chin Med SciJ, 1992, 7 ( 4) : [2]N Engl J Med, 1993, 328( 25) : [3]Hepatology,1995, 22 ( 3 ) :

AFP-L3% 可减少 AFP 阴性的肝癌漏检 Dig Dis Sci 2010; 55: 3576 3583.

26 AFP-L3% 可减少 AFP 阴性的肝癌漏检 Dig Dis Sci 2010; 55: /J Gastroenterol Hepatol 2011; 26: Cancer Sci 2011; 102: /J Gastroenterol Hepatol 2011; 26:

27 肝癌术后 AFP-L3% 阳性组平均生存期显著低于阴性组术后 AFP-L3% 阴性 32 例 HCC 患者 P= 术后 AFP-L3% 阳性 23 例 HCC 患者总生存率比较图 27

28 术前 AFP-L3% 阳性和阴性 HCC 患者的平均生存时间及生存率上海东方肝胆医院 Ann Surg Oncol (2011) AFP-L3% 高比值, 是病理侵犯性的一个指标与术前阴性患者相比, 术前 AFP-L3% 阳性患者复发时间显著较早 28

29 HCC 术后 AFP-L3% 的变化与患者平均生存时间及生存率的关系手术后, 与 AFP-L3% 持续阴性结果的患者相比,AFP-L3% 持续阳性或阴性转阳性结果患者中, 复发人数显著较多, 尤其是远处转移, 而且五年生存率更低 29

30 总之 : 术前 AFP-L3% 阳性和术后 AFP-L3% 持续阳性或阴性转阳性, 肿瘤更具有侵犯性, 复发率较高, 以及临床结果较差 HCC 患者的 AFP-L3% 越高, 就越需要积极的治疗及密切随访

31 DCP (ng/ml) DCP 在肝细胞癌中特异性升高 100,000 N=23 N=76 N=28 N=17 10,000 1, 活检确实为肝细胞癌 76 例 69/76(91%) DCP 阳性正常 HCC 慢肝转移性肝癌

32 DCP vs AFP 敏感性好早期 HCC vs. 对照组的 ROC 曲线联合 DCP 和 AFP (0.826) 单用 DCP 比 AFP 好, AUC of 0.81 v 早期 HCC 诊断性能 DCP 优于 AFP Pote, N., et al., Journal of Hepatology (2015), v 62 p

33 诊断肝癌时,DCP 与 AFP 互为补充 DCP 与 AFP 无相关性二者血清学水平变动互不依赖 - 单独使用时 DCP 灵敏度和特异度较 AFP 更佳 ; - 临床效果的 DCP 评估较 AFP 更佳 ; - 两者同时检测可以互补, 在灵敏度和特异性方面较单独诊断有优越性 Mita etal. Cancer 82:1643,1998

DCP 用于治疗评估和预后判断 DCP 用于 HCC 疗效评价治疗前治疗后阳性阴性阳性率阳性阴性阳性率 p 值 DCP 53

003 在中国医学科学院肿瘤医院, 对 69 例经过手术肝动脉化学栓塞疗法和射频消融术治疗后病情有缓解的患者进行研究, 结果表明

34 DCP 用于治疗评估和预后判断 DCP 用于 HCC 疗效评价治疗前治疗后阳性阴性阳性率阳性阴性阳性率 p 值 DCP % % <0.001 AFP % % 在中国医学科学院肿瘤医院, 对 69 例经过手术肝动脉化学栓塞疗法和射频消融术治疗后病情有缓解的患者进行研究, 结果表明 DCP T 1/2 : 2.5days T 1/2 : 5days 可用于 HCC 治疗效果的评价, 而且优于 AFP 中国 DCP 注册临床试验数据,2011~2012

35 HCC 部分切除前 DCP 水平与患者存活率相关 HCC 患者切除后的生存率 K. Miyatani: Rinsho & Kenkyu,2011, 88:

36 AFP-L3% 和 DCP 联合诊断肝癌的价值联合检测 AFP+AFP-L3%+DCP 可提高 HCC 检出率, 减少漏检 Carr BI,et al.digestive diseases and sciences, 2007, 52(3):

37 AFP-L3% DCP 鉴别不同 AFP 浓度良恶性肝病的价值 Figure 1 AFP (A), AFP-L3 (B) and PIVKA -Ⅱ (C) values in benign liver disease and hepatocellular carcinoma patients. Choi J Y, Jung S W, Kim H Y, et al. Diagnostic value of AFP-L3 and PIVKA-II in hepatocellular carcinoma according to total-afp[j]. World Journal of Gastroenterology, 2013, 19(3):

38 AFP-L3% DCP 诊断肝癌的价值 AFP-L3% 和 DCP 诊断肝癌的价值 AFP-L3% 和 DCP 诊断 AFP<20ng/ml 的肝癌的价值 Figure 2 ROC of total a-afp, AFP-L3, PIVKA-Ⅱ and three combined markers for the diagnos of hepatocellular carcinoma in all patients. Figure 3 ROC of AFP-L3 and PIVKA-Ⅱ for the diagnosis of hepatocellular carcinoma in patients with total a-fetoprotein < 20 ng/ml Choi J Y, Jung S W, Kim H Y, et al. Diagnostic value of AFP-L3 and PIVKA-II in hepatocellular carcinoma according to total-afp[j]. World Journal of Gastroenterology, 2013, 19(3):

39 Longitudinal Assessment of Three Serum Biomarkers to Detect Very Early Stage Hepatocellular Carcinoma. -Hepatology 2018 前瞻性试验, 跟踪了 689 例肝硬化 / 肝炎患者,42 例最终诊断出肝癌 AFP 和 AFP-L3 在明确诊断肝癌前 6 个月就开始升高诊断肝癌时,AFP+AFP-L3+DCP(AUC=0.86) 显著提高诊断效能 B 超的灵敏度只有 48%, 加入 AFP 和 AFP-L3 之后灵敏度分别提高到 88.6% 和 94.3% 结论 :AFP+AFP-L3+DCP 大大提高了早期肝癌的诊断效能

40 总结 DCP 与 AFP 血清水平无相关性 DCP 和 AFP-L3% 是非常有用的 HCC 标记物 AFP AFP-L3%,DCP 三联检有助于肝内结节的鉴别诊断, 提高肝癌的早期诊断率 AFP AFP-L3%,DCP 三联检可用于肝癌患者的预后评估 21

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中华医学会肝病学分会中华医学会感染病学分会 Ó Ñ Ñ Ñ Ñ Ò Ò Ò Ó Ó Ò Ó Ñ Ò Ò Ó Ò Ò Ñ Ò Ñ Ñ Ò Ò Ñ Ñ Ñ Ò Ó Ò Ò Ñ Ó Ò Ò Ó Ó Ñ Ó Ó Ó Ò Ò Ó Ò Ó Ó Ò Ò Ò Ñ Ó Ò Ñ Ò Ò Ñ Ò Ò Ò Ó Ò Ô 中华医学会肝病学分会中华医学会感染病分会慢性乙型肝炎防治指南年更新版中华实验和临床感染病杂志

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