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2 肝细胞癌流行病学 肝癌早期检测局限性 A B 肝癌标志物 PIVKA II PIVKA-II 临床价值 C 病例分享 D

3 *Estimated global number of new cases and deaths with proportions by major world regions, for liver cancer in both sexes combined, 2012.

4 肝癌发病率居第四位, 死亡率居第二位 ( 仅次于肺癌 )

5 Healthy Acute HBV Chronic Hepatitis B Cirrhosi s 5 years HCC Death 2 billion infected Worldwide * 360 million Worldwide * 25% will result in death * * World cancer report 2014 WHO International Agency for Research on Cancer P438 & P577

6 WHO 报道全球约 20 亿人曾感染过 HBV,3.5 亿人为慢性 HBV 感染者每年约 100 万死于 HBV 感染所致的肝衰竭 肝 硬化和 HCC HBV 携带者 7.18%, 慢性乙肝病人 2000 万 中国以乙肝相关性肝癌 (HBV-HCC) 为主, 占 80% 以上

7 早期诊断是降低死亡率的关键 肝癌的五年生存率最低 Int. J. Cancer: (2014) VC 2014 UICC

8 HCC 诊断 非侵袭性方法 侵袭性方法 血清 影像学 分子生物学 组织学 标志物 检查 检测 活检

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10 组织病理学诊断是 金标准 (> 95%) 肝脏病灶活检的一般共识 : 可切除病灶典型的肝癌影像学特征 ± AFP 升高不典型的肝癌影像学特征 + AFP 升高不典型的肝癌影像学特征 + AFP 正常 + 不可切除病灶 不活检不活检不活检活检 Silva MA et al. Gut 2008;57:

11 影像学检查 对于肝硬化患者, 腹部超声检查的灵敏度可能比较低, 条件所限, 可能无法进行 CT/ MRI 或其他更为灵敏的影像学检查 肝癌血清标志物 AFP(alpha-fetoprotein): 最常用 AFP-L3(len culinaris agglutin reactive AFP) PIVKA-II(protein induced by vitamin K absense or antagonist-ii)

12 AFP 是目前应用最广泛的肝癌血清标志物 ; 当肝硬化患者出现肝脏病灶时,AFP > 200ng/ml 可确诊 HCC (AALDS 推荐指南 ); AFP 在 HCC 中特异性并不高, 其他疾病中也可能会升高, 包括 : 睾丸癌, 生殖细胞肿瘤, 胃癌 病毒性肝炎感染, 尤其处于活动期时 怀孕

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14 异常凝血酶原 (des-γ-carboxyprothrombin,dcp) 1984 年首次被描述为肝癌标志物

15 PIVKA-II (ng/ml) 100,000 N=23 N=76 N=28 N=17 10,000 活检确实为肝细胞癌 76 例 1, /76(91%) PIVKA-II 阳 性 正常 HCC 慢肝转移性肝癌 Liebeman H, et al. New Eng J Med 1984; 310:

16 PIVKA-II Vs AFP HCC 患者血清中 PIVKA-II 水平与 AFP 水平没有相关性 PIVKA-II 比 AFP 对 HCC 的诊断更具特异性 AFP 阴性的 HCC 中 PIVKA- II 有一定的检出率 PIVKA-II 的血清半衰期比 AFP 短很多 ( 小时 vs 5-7 天 ) PIVKA-II 与 HCC 的分期 和生存情况相关 Yuen, M.F., Lai, C.L. (2005) Best Practice & Research Clinical Gastroenterology

17 Kuromatsu R, et al. J Gastroenterol Aug;32(4):507-12

18 PIVKA-II 受慢性肝炎和肝硬化的影响变化小 人群 HCC 患者肝硬化患者慢性肝炎患者健康人群 界值 (ng/ml) ± ng/ml 2.45 ± 4.25 ng/ml 1.50 ± 0.98 ng/ml 0.79 ± 0.75 ng/ml Balkrishan S, et al. Hepato Int 2010:

19 Specificity AUROC DCP = AFP = p = * Cutoff Values DCP = 150 mau/ml DCP Sens: 89% AFP Spec: 96% PPV: 91% NPV: 88% AFP = 13 ng/ml Sens: 62% Spec: 76% PPV: 78% NPV: 71%

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21 联合 AFP+PIVKA-II, 较单一应用其诊断价值更高 ( 特别是 AFP)

22 PIVKA-II 用于早期 HCC 的诊断比 AFP 有效, 可用作 MVI 的预测标志物 在早期 HCC 的诊断中,PIVKA-II 目前是最佳的血清生物标志物

23 Toshiro Masuda et al, Hepatol Res Dec 15.

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25 PIVKA-II 可作为小肝癌的切除手术预后判断指标 术前 PIVKA-II 水平与总生存率和复发率独立相关

26 Taketomi A, et al. Transplantation 2009; 87: 术前 PIVKA-II 水平 是 HCC 行肝移植术后复发的独立危险因素

27 切除术后连续测定 PIVKA-II 可能有助于早期诊断肿瘤的复发

28 国际指南或者共识对于 PIVKA-II 的推荐

29 学术团体 建议 JSH( 日本肝病学会 ) 超声检查 + 生物标志物 (3-6 个月 ) APASL( 亚太肝病学会 ) CMA( 中华医学会肝病学分会 ) 联合 AFP 用于 HCC 的诊断 诊断 HCC 的重要指标

30 1980 年日本推出 HCC 患者制定的筛查方案, 那时 HCC 患者的 5 年生存率为 5.1% 随着筛查方案的推行和 HCC 治疗方面取得的进展, 在过去的 15 年里,HCC 患者的生存率从 5.1% 提高到 42.7% 欧洲专家组的策略建议, 目的为通过优化病毒性肝炎的管理更好地控制肝癌

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32 2015 慢性乙肝防治指南

33 中国推荐指南 原发性肝癌诊疗规范

34 对于 HBsAg/HBV DNA 阳性的患者, 应每 6 个月筛查肝细胞癌 2015 慢性乙肝防治指南

35 病例 1, PIVKA-II 在肝癌早期诊断 ( 小肝癌 ) 诊断价值 辉男 46 岁 2017 年 3 月 16 日体检发现肝占位 ; 来湖南省人民医院住院 : 有 乙肝 史 ; mau/ml,hbv-dna : 6.4*10 5 IU/ml CT: 右肝前叶胆素窝旁结节, 大小约 2.1*2.0 cm, 周边不均匀强化 考虑结节型肝 Ca 可能

36 外科手术切除 病理 : 右肝肿块, 结节型肝细胞 Ca,Ш 级, 肿块大小 2.5*2.2*2 cm 小肝癌 未见管内癌检及卫星结节 远癌旁肝组织慢性肝病 5 级 5 期,G3S3 这是一例典型的早期原发性 HCC 患者, 单靠影像学确诊困难 本例患者有慢乙肝, 肝炎活动,AFP 仅 ng/ml 联合 PIVKA- Ⅱ 作为早期 HCC 诊断, 能提高诊断率

37 病例 2 男 67 岁慢性丙肝介入术后连续监测 PIVKA II 主诉 : 发现肝硬化 10 余年,TACE 术后 1 个月 现病史 :10 余年前无明显诱因出现消化道大出血, 诊断为 :1. 上消化道大出血,2. 肝炎肝硬化 ( 失代偿期 ) 腹水,3. 病毒性肝炎, 慢性乙型,4. 病毒性肝炎, 丙型,5. 高血压病 3 级, 极高危组, 经止血, 护肝, 降压后病情好转, 予以出院 后上述症状反复发作, 因脾功能亢进, 在当地医院进行脾切除术, 出院后一直规律服用 益肝灵 2015 年 11 月无明显诱因出现上消化道大出血, 进入中南大学湘雅三院, 诊断为 :1 上消化道大出血, 食管静脉曲张破裂,2. 混合性肝硬化 ( 失代偿期 ) 腹水, 经食管胃底静脉套扎, 降门脉压, 抗病毒, 病情好转, 出院, 一直服用 恩替卡韦分散片 抗病毒治疗, 自觉有腹胀 2015 年 12 月, 继续就诊, 诊断为 :1. 肝炎肝硬化 ( 失代偿期 ) 腹水,2. 病毒性肝炎 ( 慢性, 丙型 ),3.2 型糖尿病, 糖尿病周围神经病变, 糖尿病视网膜病变,4. 脾切除后,5 高血压病 3 级, 很高危组,6. 慢性肾功能不全 入院治疗, 以护肝, 抑酸, 利尿, 降糖, 降压及对症处理, 患者好转出院

38 2017 年 1 月, 行腹部彩超腹水定位, 显示少量腹水, 予以利尿治疗, 出院 2017 年 2 月, 二次住院, 诊断为 :1. 原发性肝癌 TACE 术后,2.. 肝炎肝硬化 ( 失代偿期 ) 腹水, 食管静脉曲张套扎术后,3. 病毒性肝炎 ( 慢性, 丙型 ),4.2 型糖尿病, 糖尿病周围神经病变, 糖尿病视网膜病变,5. 脾切除术后,6. 高血压病 3 级, 很高危组,7. 慢性肾功能不全, 入院治疗, 行肝癌 TACE 术, 术后一般情况尚可, 予以出院 时间 17 年 2 月第一次 TACE 后 17 年 3 月第二次 TACE 后 PIVKA II mau/ml mau/ml AFP 5.06 ng/ml 6.5 ng/ml 由于 PIVKA II 开展的晚术前未监测到 PIVKA II

39 病例 3, 男,41 岁 2017 年 1 月 -4 月三次入院 AFP 均阴性 时间 2017 年 1 月 9 日 2017 年 2 月 14 日 2017 年 4 月 17 日 PIVKA II mAU/ml mAU/ml mAU/ml AFP 4.19 ng/ml 6.16 ng/ml 6.90 ng/ml 4 月 18 日第三次入院主诉 : 发现乙肝 8 年, 腹泻 10 余天, 发现肝脏结节 1 天 现病史 : 患者于 8 年前体检发现乙肝大三阳, 肝功能异常,HBV-DNA 不详, 无乏力, 恶心, 呕吐, 腹胀, 尿黄, 间断予护肝药物口服治疗 ( 具体不详细 ),8 年内间断当地医院复诊, 一般情况尚可 2015 年 11 月 13 日发现乙肝 6 年, 腹胀, 乏力 1 月, 第一次住院, 诊断为 :1 肝炎肝硬化 ( 失代偿期 ), 脾大脾亢, 腹水自发性腹膜炎, 食管静脉曲张 ( 重度 );2 病毒性肝炎, 慢性轻度, 乙型 ;3 胆囊结石胆囊炎 ;4 左肾小囊肿 入院后积极予以护肝, 抗病毒, 抑酸, 利尿及对症处理, 于 2015 年 11 月 23 日好转出院 出院后患者一直予以 恩替卡韦胶囊 口服抗病毒, 呋塞米 20mg, 以及螺内酯 40mg, 口服利尿, 一般情况尚可 2017 年 02 月 13 日因发现乙肝 8 年, 腹胀, 双下肢浮肿 1 月, 第二次入住我院, 诊断为 1. 肝炎肝硬化 ( 失代偿期 ) 脾大, 脾亢, 腹水, 食管静脉曲张 ( 重度 )2. 病毒性肝炎 ( 慢性乙型 ) 予以护肝, 抗病毒, 利尿及对症处理后症状好转, 于 2017 年 02 月 20 日出院

40 出院后患者继续服用恩替卡韦胶囊 ( 维利青 ) 抗病毒, 红花清肝十三味丸护肝治疗, 间断呋塞米 40mg/ 天, 以及螺内酯 20mg/ 天用于利尿治疗, 自述病情稳定 10 余天前患者出现腹泻, 解黄色水样便, 每天 2-3 次, 每次约 500g, 伴咽痛, 发热, 最高体温 39.5 C, 无畏寒, 无腹痛, 无恶心, 呕吐, 于包头医学院第二附属医院门诊就诊, 予输液治疗 ( 具体不详细 ), 后咽痛, 发热明显好转, 但仍有腹泻, 为进一步诊治 查肝功能 :TBIL34.11 μmol/l,dbil22.81 μmol/l,alt38.9u/i,ast66.6u/l, ALB27.88g/L,GLB28.06g/L HBV-DNA: 低于检测值下限 AFP:6.901ng/ml PIVKA-II: mau/ml 上腹部 CT 平扫 + 增强 : 肝硬化, 脾大, 腹水, 门静脉高压, 胆囊结石, 胆囊炎, 右肝后叶新增结节灶性质待查 : 肝硬化结节? 小肝 Ca 待删, 建议 MR 拟 乙肝肝硬化, 收住我科, 起病以来, 患者精神和睡眠一般, 食欲稍差, 小便量约 mL/ 天, 无尿频, 尿急, 体重无明显变化 既往史 : 有 胆囊结石伴胆囊炎 病史, 否认肝炎, 结核, 疟疾病史, 否认高血压, 心脏病史, 否认糖尿病, 脑血管疾病, 精神疾病史, 否认手术, 外伤, 输血史, 否认食物, 药物过敏史, 预防接种史不详

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42 4 2 筛查高危 HCC 患者 预后工具 辅助 HCC 的诊断 监测复发情况 监测治疗效果 Reference: 10

43 中国乙肝相关性肝癌占 80% 以上, 乙肝病毒将我国推向肝癌的重灾区 临床上应对肝癌高危人群应及时开展早期筛查, 进行有效的预防 PIVKA-II 是较 AFP 更特异的指标, 联合应用可提高肝癌诊断的灵敏性和特异性 PIVKA-II 与肝癌分期 微血管侵犯 门静脉侵犯 肝内转移 肿瘤分化程度等肿瘤临床病理特征具有高度相关性, 可用于 HCC 早期诊断 预后判别 预测复发等方面

44 谢谢