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值戽韶
5 years ago
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2 肝细胞癌流行病学肝癌早期检测局限性 A B 肝癌标志物 PIVKA II PIVKA-II 临床价值 C 病例分享 D

3 *Estimated global number of new cases and deaths with proportions by major world regions, for liver cancer in both sexes combined, 2012.

4 肝癌发病率居第四位, 死亡率居第二位 ( 仅次于肺癌 )

5 Healthy Acute HBV Chronic Hepatitis B Cirrhosi s 5 years HCC Death 2 billion infected Worldwide * 360 million Worldwide * 25% will result in death * * World cancer report 2014 WHO International Agency for Research on Cancer P438 & P577

6 WHO 报道全球约 20 亿人曾感染过 HBV,3.5 亿人为慢性 HBV 感染者每年约 100 万死于 HBV 感染所致的肝衰竭肝硬化和 HCC HBV 携带者 7.18%, 慢性乙肝病人 2000 万中国以乙肝相关性肝癌 (HBV-HCC) 为主, 占 80% 以上

7 早期诊断是降低死亡率的关键肝癌的五年生存率最低 Int. J. Cancer: (2014) VC 2014 UICC

8 HCC 诊断非侵袭性方法侵袭性方法血清影像学分子生物学组织学标志物检查检测活检

10 组织病理学诊断是金标准 (> 95%) 肝脏病灶活检的一般共识 : 可切除病灶典型的肝癌影像学特征 ± AFP 升高不典型的肝癌影像学特征 + AFP 升高不典型的肝癌影像学特征 + AFP 正常 + 不可切除病灶不活检不活检不活检活检 Silva MA et al. Gut 2008;57:

11 影像学检查对于肝硬化患者, 腹部超声检查的灵敏度可能比较低, 条件所限, 可能无法进行 CT/ MRI 或其他更为灵敏的影像学检查肝癌血清标志物 AFP(alpha-fetoprotein): 最常用 AFP-L3(len culinaris agglutin reactive AFP) PIVKA-II(protein induced by vitamin K absense or antagonist-ii)

12 AFP 是目前应用最广泛的肝癌血清标志物 ; 当肝硬化患者出现肝脏病灶时,AFP > 200ng/ml 可确诊 HCC (AALDS 推荐指南 ); AFP 在 HCC 中特异性并不高, 其他疾病中也可能会升高, 包括 : 睾丸癌, 生殖细胞肿瘤, 胃癌病毒性肝炎感染, 尤其处于活动期时怀孕

14 异常凝血酶原 (des-γ-carboxyprothrombin,dcp) 1984 年首次被描述为肝癌标志物

15 PIVKA-II (ng/ml) 100,000 N=23 N=76 N=28 N=17 10,000 活检确实为肝细胞癌 76 例 1, /76(91%) PIVKA-II 阳性正常 HCC 慢肝转移性肝癌 Liebeman H, et al. New Eng J Med 1984; 310:

AFP 短很多 ( 40-72 小时 vs 5-7 天 ) PIVKA-II 与 HCC 的分期和生存情况相关 Yuen, M.F., Lai, C.

16 PIVKA-II Vs AFP HCC 患者血清中 PIVKA-II 水平与 AFP 水平没有相关性 PIVKA-II 比 AFP 对 HCC 的诊断更具特异性 AFP 阴性的 HCC 中 PIVKA- II 有一定的检出率 PIVKA-II 的血清半衰期比 AFP 短很多 ( 小时 vs 5-7 天 ) PIVKA-II 与 HCC 的分期和生存情况相关 Yuen, M.F., Lai, C.L. (2005) Best Practice & Research Clinical Gastroenterology

17 Kuromatsu R, et al. J Gastroenterol Aug;32(4):507-12

PIVKA-II 受慢性肝炎和肝硬化的影响变化小人群 HCC 患者肝硬化患者慢性肝炎患者健康人群界值 (ng/ml) 101.07 ± 78.30 ng/ml 2.

18 PIVKA-II 受慢性肝炎和肝硬化的影响变化小人群 HCC 患者肝硬化患者慢性肝炎患者健康人群界值 (ng/ml) ± ng/ml 2.45 ± 4.25 ng/ml 1.50 ± 0.98 ng/ml 0.79 ± 0.75 ng/ml Balkrishan S, et al. Hepato Int 2010:

19 Specificity AUROC DCP = AFP = p = * Cutoff Values DCP = 150 mau/ml DCP Sens: 89% AFP Spec: 96% PPV: 91% NPV: 88% AFP = 13 ng/ml Sens: 62% Spec: 76% PPV: 78% NPV: 71%

21 联合 AFP+PIVKA-II, 较单一应用其诊断价值更高 ( 特别是 AFP)

22 PIVKA-II 用于早期 HCC 的诊断比 AFP 有效, 可用作 MVI 的预测标志物在早期 HCC 的诊断中,PIVKA-II 目前是最佳的血清生物标志物

23 Toshiro Masuda et al, Hepatol Res Dec 15.

25 PIVKA-II 可作为小肝癌的切除手术预后判断指标术前 PIVKA-II 水平与总生存率和复发率独立相关

26 Taketomi A, et al. Transplantation 2009; 87: 术前 PIVKA-II 水平是 HCC 行肝移植术后复发的独立危险因素

27 切除术后连续测定 PIVKA-II 可能有助于早期诊断肿瘤的复发

28 国际指南或者共识对于 PIVKA-II 的推荐

29 学术团体建议 JSH( 日本肝病学会 ) 超声检查 + 生物标志物 (3-6 个月 ) APASL( 亚太肝病学会 ) CMA( 中华医学会肝病学分会 ) 联合 AFP 用于 HCC 的诊断诊断 HCC 的重要指标

30 1980 年日本推出 HCC 患者制定的筛查方案, 那时 HCC 患者的 5 年生存率为 5.1% 随着筛查方案的推行和 HCC 治疗方面取得的进展, 在过去的 15 年里,HCC 患者的生存率从 5.1% 提高到 42.7% 欧洲专家组的策略建议, 目的为通过优化病毒性肝炎的管理更好地控制肝癌

32 2015 慢性乙肝防治指南

33 中国推荐指南原发性肝癌诊疗规范

34 对于 HBsAg/HBV DNA 阳性的患者, 应每 6 个月筛查肝细胞癌 2015 慢性乙肝防治指南

35 病例 1, PIVKA-II 在肝癌早期诊断 ( 小肝癌 ) 诊断价值辉男 46 岁 2017 年 3 月 16 日体检发现肝占位 ; 来湖南省人民医院住院 : 有乙肝史 ; mau/ml,hbv-dna : 6.4*10 5 IU/ml CT: 右肝前叶胆素窝旁结节, 大小约 2.1*2.0 cm, 周边不均匀强化考虑结节型肝 Ca 可能

2017.3.24 外科手术切除病理 : 右肝肿块, 结节型肝细胞 Ca,Ш 级, 肿块大小 2.5*2.

36 外科手术切除病理 : 右肝肿块, 结节型肝细胞 Ca,Ш 级, 肿块大小 2.5*2.2*2 cm 小肝癌未见管内癌检及卫星结节远癌旁肝组织慢性肝病 5 级 5 期,G3S3 这是一例典型的早期原发性 HCC 患者, 单靠影像学确诊困难本例患者有慢乙肝, 肝炎活动,AFP 仅 ng/ml 联合 PIVKA- Ⅱ 作为早期 HCC 诊断, 能提高诊断率

37 病例 2 男 67 岁慢性丙肝介入术后连续监测 PIVKA II 主诉 : 发现肝硬化 10 余年,TACE 术后 1 个月现病史 :10 余年前无明显诱因出现消化道大出血, 诊断为 :1. 上消化道大出血,2. 肝炎肝硬化 ( 失代偿期 ) 腹水,3. 病毒性肝炎, 慢性乙型,4. 病毒性肝炎, 丙型,5. 高血压病 3 级, 极高危组, 经止血, 护肝, 降压后病情好转, 予以出院后上述症状反复发作, 因脾功能亢进, 在当地医院进行脾切除术, 出院后一直规律服用益肝灵 2015 年 11 月无明显诱因出现上消化道大出血, 进入中南大学湘雅三院, 诊断为 :1 上消化道大出血, 食管静脉曲张破裂,2. 混合性肝硬化 ( 失代偿期 ) 腹水, 经食管胃底静脉套扎, 降门脉压, 抗病毒, 病情好转, 出院, 一直服用恩替卡韦分散片抗病毒治疗, 自觉有腹胀 2015 年 12 月, 继续就诊, 诊断为 :1. 肝炎肝硬化 ( 失代偿期 ) 腹水,2. 病毒性肝炎 ( 慢性, 丙型 ),3.2 型糖尿病, 糖尿病周围神经病变, 糖尿病视网膜病变,4. 脾切除后,5 高血压病 3 级, 很高危组,6. 慢性肾功能不全入院治疗, 以护肝, 抑酸, 利尿, 降糖, 降压及对症处理, 患者好转出院

38 2017 年 1 月, 行腹部彩超腹水定位, 显示少量腹水, 予以利尿治疗, 出院 2017 年 2 月, 二次住院, 诊断为 :1. 原发性肝癌 TACE 术后,2.. 肝炎肝硬化 ( 失代偿期 ) 腹水, 食管静脉曲张套扎术后,3. 病毒性肝炎 ( 慢性, 丙型 ),4.2 型糖尿病, 糖尿病周围神经病变, 糖尿病视网膜病变,5. 脾切除术后,6. 高血压病 3 级, 很高危组,7. 慢性肾功能不全, 入院治疗, 行肝癌 TACE 术, 术后一般情况尚可, 予以出院时间 17 年 2 月第一次 TACE 后 17 年 3 月第二次 TACE 后 PIVKA II mau/ml mau/ml AFP 5.06 ng/ml 6.5 ng/ml 由于 PIVKA II 开展的晚术前未监测到 PIVKA II

39 病例 3, 男,41 岁 2017 年 1 月 -4 月三次入院 AFP 均阴性时间 2017 年 1 月 9 日 2017 年 2 月 14 日 2017 年 4 月 17 日 PIVKA II mAU/ml mAU/ml mAU/ml AFP 4.19 ng/ml 6.16 ng/ml 6.90 ng/ml 4 月 18 日第三次入院主诉 : 发现乙肝 8 年, 腹泻 10 余天, 发现肝脏结节 1 天现病史 : 患者于 8 年前体检发现乙肝大三阳, 肝功能异常,HBV-DNA 不详, 无乏力, 恶心, 呕吐, 腹胀, 尿黄, 间断予护肝药物口服治疗 ( 具体不详细 ),8 年内间断当地医院复诊, 一般情况尚可 2015 年 11 月 13 日发现乙肝 6 年, 腹胀, 乏力 1 月, 第一次住院, 诊断为 :1 肝炎肝硬化 ( 失代偿期 ), 脾大脾亢, 腹水自发性腹膜炎, 食管静脉曲张 ( 重度 );2 病毒性肝炎, 慢性轻度, 乙型 ;3 胆囊结石胆囊炎 ;4 左肾小囊肿入院后积极予以护肝, 抗病毒, 抑酸, 利尿及对症处理, 于 2015 年 11 月 23 日好转出院出院后患者一直予以恩替卡韦胶囊口服抗病毒, 呋塞米 20mg, 以及螺内酯 40mg, 口服利尿, 一般情况尚可 2017 年 02 月 13 日因发现乙肝 8 年, 腹胀, 双下肢浮肿 1 月, 第二次入住我院, 诊断为 1. 肝炎肝硬化 ( 失代偿期 ) 脾大, 脾亢, 腹水, 食管静脉曲张 ( 重度 )2. 病毒性肝炎 ( 慢性乙型 ) 予以护肝, 抗病毒, 利尿及对症处理后症状好转, 于 2017 年 02 月 20 日出院

40 出院后患者继续服用恩替卡韦胶囊 ( 维利青 ) 抗病毒, 红花清肝十三味丸护肝治疗, 间断呋塞米 40mg/ 天, 以及螺内酯 20mg/ 天用于利尿治疗, 自述病情稳定 10 余天前患者出现腹泻, 解黄色水样便, 每天 2-3 次, 每次约 500g, 伴咽痛, 发热, 最高体温 39.5 C, 无畏寒, 无腹痛, 无恶心, 呕吐, 于包头医学院第二附属医院门诊就诊, 予输液治疗 ( 具体不详细 ), 后咽痛, 发热明显好转, 但仍有腹泻, 为进一步诊治查肝功能 :TBIL34.11 μmol/l,dbil22.81 μmol/l,alt38.9u/i,ast66.6u/l, ALB27.88g/L,GLB28.06g/L HBV-DNA: 低于检测值下限 AFP:6.901ng/ml PIVKA-II: mau/ml 上腹部 CT 平扫 + 增强 : 肝硬化, 脾大, 腹水, 门静脉高压, 胆囊结石, 胆囊炎, 右肝后叶新增结节灶性质待查 : 肝硬化结节? 小肝 Ca 待删, 建议 MR 拟乙肝肝硬化, 收住我科, 起病以来, 患者精神和睡眠一般, 食欲稍差, 小便量约 mL/ 天, 无尿频, 尿急, 体重无明显变化既往史 : 有胆囊结石伴胆囊炎病史, 否认肝炎, 结核, 疟疾病史, 否认高血压, 心脏病史, 否认糖尿病, 脑血管疾病, 精神疾病史, 否认手术, 外伤, 输血史, 否认食物, 药物过敏史, 预防接种史不详

42 4 2 筛查高危 HCC 患者预后工具辅助 HCC 的诊断监测复发情况监测治疗效果 Reference: 10

43 中国乙肝相关性肝癌占 80% 以上, 乙肝病毒将我国推向肝癌的重灾区临床上应对肝癌高危人群应及时开展早期筛查, 进行有效的预防 PIVKA-II 是较 AFP 更特异的指标, 联合应用可提高肝癌诊断的灵敏性和特异性 PIVKA-II 与肝癌分期微血管侵犯门静脉侵犯肝内转移肿瘤分化程度等肿瘤临床病理特征具有高度相关性, 可用于 HCC 早期诊断预后判别预测复发等方面

44 谢谢

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中华医学会肝病学分会中华医学会感染病学分会 Ó Ñ Ñ Ñ Ñ Ò Ò Ò Ó Ó Ò Ó Ñ Ò Ò Ó Ò Ò Ñ Ò Ñ Ñ Ò Ò Ñ Ñ Ñ Ò Ó Ò Ò Ñ Ó Ò Ò Ó Ó Ñ Ó Ó Ó Ò Ò Ó Ò Ó Ó Ò Ò Ò Ñ Ó Ò Ñ Ò Ò Ñ Ò Ò Ò Ó Ò Ô 中华医学会肝病学分会中华医学会感染病分会慢性乙型肝炎防治指南年更新版中华实验和临床感染病杂志