第 5 期侯玉丽, 等 :AFP 在早期肝癌诊断中的临床价值研究原发性肝癌 (hepatocelluar carcinoma,hcc) 是全球常见恶性肿瘤,>90% 的 HCC 为肝细胞肝癌, [1-4] HCC 的早期诊断是其防治关键甲胎蛋白(alpha- fetal protein,af

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械詹
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1 第 28 卷第 5 期中国现代医学杂志 Vol. 28 No 年 2 月 China Journal of Modern Medicine Feb DOI: /j.issn 文章编号 : (2018) AFP 在早期肝癌诊断中的临床价值研究 * 侯玉丽, 姜菲菲, 王颖, 娄金丽, 张永宏, 李宁, 赵艳 ( 首都医科大学附属北京佑安医院, 北京 ) 摘要 : 目的探讨血清肿瘤标记物甲胎蛋白 (AFP) 在早期肝癌诊断中的临床价值方法采用电化学发光法, 检测 71 例肝硬化患者 46 例早期肝癌患者 25 例中晚期肝癌患者血清甲胎蛋白含量, 并分析其与肝癌的临床病理特点之间的关系结果肝硬化组血清 logafp 水平为 (0.99±0.43)ng/ml, 早期肝癌组为 (1.79±0.84)ng/ml, 晚期肝癌组为 (2.66±1.24)ng/ml,3 组比较差异有统计学意义 (P <0.05); 早期肝癌组与中晚期肝癌组 logafp 比较, 差异有统计学意义 (P <0.05), 中晚期肝癌组 AFP 水平高于早期肝癌组血清 AFP 水平与肿瘤体积呈正相关 (P <0.05) 应用受试者工作特征曲线分析并确定早期肝癌诊断的最佳临界值, 曲线下面积为 0.824, 最佳临界值为 ng/ml, 灵敏性为 80.4%, 特异性为 69% 结论 AFP 对于早期肝癌的诊断, 具有重要的临床价值, 在临界浓度为 ng/ml 时能提高早期肝癌诊断的灵敏性关键词 : 早期肝癌 ; 甲胎蛋白 ; 血清肿瘤标记物中图分类号 : R446 文献标识码 : A Clinical value of AFP in early diagnosis of hepatocelluar carcinoma* Yu-li Hou, Fei-fei Jiang, Ying Wang, Jin-li Lou, Yong-hong Zhang, Ning Li, Yan Zhao (Beijing You an Hospital, Capital Medical University, Beijing , China) Abstract: Objective To explore the value of serum tumor marker alpha-fetal protein (AFP) in the diagnosis of early hepatocellular carcinoma (HCC). Methods Serum level of AFP was detected by electrochemiluminescence method in 71 patients with liver cirrhosis, 46 patients with early HCC and 25 patients with advanced HCC. The relationships between the level of AFP and the HCC clinicopathological parameters were analyzed. Results The average level of logafp was (0.99 ± 0.43) ng/ml in the liver cirrhosis group, (1.79 ± 0.84) ng/ml in the early HCC group and (2.66 ± 1.24) ng/ml in the advanced HCC group, there were significant differences by Kruskal-Wallis test (P < 0.05), the logafp level in the advanced HCC group was signicantly higher than that in the early HCC group (P < 0.05). There was a positive correlation between the serum level of AFP and the tumor size (r = 0.440, P < 0.05). The area under the receiver operating characteristic curve (AUC) of AFP was The sensitivity and specificity of AFP were 80.4% and 69% when the best cut-off value of AFP, ng/ml, was definited; 69.6% and 78.9%, respectively, at a cut-off of 20 ng/ml. The cut-off of ng/ml was more sensitive than 20 ng/ml and was the currently recommended clinical cut-off. Conclusions The level of serum AFP has significant value for diagnosis of HCC, and a cut-off of ng/ml can improve its sensitivity in diagnosis of early HCC. Keywords: early hepatocellular carcinoma; alpha-fetal protein; serum tumor marker 收稿日期 : * 基金项目 : 北京市医院管理局重点医学专业发展计划 (No :ZYLX201711) [ 通信作者 ] 赵艳, @163.com 92

2 第 5 期侯玉丽, 等 :AFP 在早期肝癌诊断中的临床价值研究原发性肝癌 (hepatocelluar carcinoma,hcc) 是全球常见恶性肿瘤,>90% 的 HCC 为肝细胞肝癌, [1-4] HCC 的早期诊断是其防治关键甲胎蛋白(alpha- fetal protein,afp) 是临床常用的原发肝癌血清诊断标志物之一, 但既往的临床观察及研究均基于肝癌发病的整体, 忽略了肝癌的不同临床分期中 AFP 水平差异, 因此,AFP 对肝癌整体诊断敏感度不高, 难以满足肝癌早期诊断的需求, 容易造成漏诊 [5] 本研究通过比较 AFP 在肝病不同进展阶段的血清水平, 利用受试者工作特征曲线 (receiver operating characteristic curve,roc) 确定对早期肝癌诊断的临界值, 探讨 AFP 在早期肝癌诊断中的临床价值 1 资料与方法 1.1 一般资料选取 2015 年 1 月年 6 月于本院就诊的 71 例肝硬化患者作为肝硬化组其中, 男性 51 例, 女性 20 例 ; 年龄 32 ~ 83 岁, 平均 (53.4±11.1) 岁 ; 均为乙肝病毒感染者所有患者均符合 2005 年中华医学会肝病学分会中华医学会感染病学分会联合修订的慢性乙型肝炎防治指南肝硬化诊断标准同期选取本院就诊的 71 例肝癌患者作为肝癌组, 均与乙型肝炎病毒相关, 根据巴塞罗那 (barcelona clinic liver cancer,bclc) 标准进行分级 [6] 将 BCLC 0 级和 BCLC A 级纳入早期肝癌,BCLC B 级 C 级及 D 级纳入中晚期肝癌其中早期肝癌患者 46 例 ( 早期肝癌组 ), 男性 33 例, 女性 13 例 ; 年龄 38 ~ 76 岁, 平均 (53±9.7) 岁中晚期肝癌患者 25 例 ( 中晚期肝癌组 ), 男性 20 例, 女性 5 例 ; 年龄 40 ~ 76 岁, 平均 (55.17±9) 岁所有患者均经影像学 B 超 CT MRI 肝穿及手术病理检查证实, 均符合卫生部组织专家指定的原发性肝癌诊疗规范 (2011 年版 ) 1.2 试剂与仪器 AFP 生化指标检测等配套试剂盒 ( 美国雅培公司 ) e601 全自动电化学发光免疫分析仪器 ( 瑞士罗氏公司 ) 全自动生物化学分析仪 ( 美国雅培公司 ) 7500 QT-PCR 仪器 ( 美国 ABI 公司 ) 及 1-15P 离心机 ( 德国 Sigma 公司 ) 1.3 方法标本采集抽取待检者清晨空腹静脉血液 2 ml, 室温放置 1 h,500 r/min 离心 10 min, 血清用于 AFP 和一系列生化指标的检测肿瘤标记物检测方法采用 e 601 全自动电化学发光免疫分析仪检测 AFP ɑ-l 岩藻糖苷酶 (alpha-l-fucosidase,afu) 糖类癌抗原 199 (carbohydrate antigen 19-9,CA199) 癌胚抗原 (carcinoembryonicantigen,cea) 及癌抗原 153(cancer antigen 15-3,CA153) 肿瘤标记物肝功能检测方法应用全自动生物化学分析仪检测丙氨酸氨基转移酶 (alanine aminotransferase, ALT) 天冬氨酸氨基转移酶 (aspartate Aminotransferase, AST) 总胆红素 (total bilirubin,tbil) 直接胆红素 (direct bilirubin,dbil) 血清总蛋白 (total protein, TP) 血清白蛋白 (Albumin,ALB) γ- 谷氨酰转肽酶 (γ-glutamyl transpeptidase,ggt) 碱性磷酸酶 (alkaline phosphatase,alp) 及总胆固醇 (Cholesterol, CHO) 等指标乙肝病毒病毒载量检测采用 7500 QT-PCR 仪器进行乙肝病毒 DNA 定量检测 1.4 统计学分析数据分析采用 SPSS 20.0 统计软件, 计量资料以均数 ± 标准差 (x±s) 表示, 采用秩和检验 (H 检验 ); 计数资料以率表示, 采用 χ 2 检验 ; 相关分析用 Pearson 法 ; 利用 ROC 曲线确定诊断早期肝癌的临界值 P <0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 肝硬化组及肝癌不同分期组患者的临床资料比较 BCLC A 级患者 46 例, 占 64.8% ;BCLC B 级患者 15 例, 占 21.1% ;BCLC C 级患者 2 例, 占 2.8% ; BCLC D 级患者 8 例, 占 11.3% 将肝硬化组及肝癌不同分期组患者的男性比例年龄 ALT 及 logdna 比较, 差异无统计学意义 (P >0.05), 中晚期肝癌组患者 AST Tbil Dbil ALB ALP 及 CHO 与早期肝癌组和肝硬化组患者比较, 差异有统计学意义 (P <0.05) 见表肝硬化组及肝癌不同临床分期组肿瘤标记物水平比较 3 组患者 logafp logca199 比较, 差异有统计学意义 (P <0.05) 早期肝癌组与中晚期肝癌组患者 logafp 水平比较, 差异有统计学意义 (t =-3.133, P =0.003), 中晚期肝癌组 AFP 水平高于早期肝癌组, 93

3 中国现代医学杂志第 28 卷提示 AFP 水平与肿瘤分期相关见表 AFP 检测水平与肿瘤体积相关性分析 AFP 检测水平与肿瘤体积呈正相关 (r =0.440, P =0.006),AFP 水平随着肿瘤体积的增大而提高见图 AFP 的 ROC 曲线分析采用 ROC 曲线对 AFP 的检测结果进行分析, ROC 曲线下的面积是 0.824,95% 置信区间 =(0.749, 0.898) ROC 曲线下面积 >0.8, 说明血清 AFP 水平对肝癌的诊断有一定的准确性, 诊断价值较高当敏感度 + 特异度最大时, 最佳切割值为 ng/ml, 灵敏性为 80.4%,95% 置信区间 (0.661,0.906); 特异性为 69%,95% 置信区间 (0.569,0.795) 当前 AFP 诊断水准 20 ng/ml 时, 早期肝癌诊断的灵敏性为 69.6%, 95% 置信区间 (0.543,0.823); 特异性为 78.9%,95% 置信区间 (0.676,0.877) 见图 2 表 1 肝硬化组及肝癌不同分期组的临床资料比较组别男性 /% 年龄 /( 年,x±s) ALT/(u/L,x±s) AST/(u/L,x±s) Tbil/(μmol/ml,x±s) 肝硬化组 (n =71) ± ± ± ±577.3 早期肝癌组 (n =46) ± ± ± ±22.1 中晚期肝癌组 (n =25) ± ± ± ±105.4 H/χ 2 值 P 值组别 Dbil/(μmol/ml,x±s) ALB/(g/L,x±s) ALP/(U/L,x±s) CHO/(mmol/L,x±s) logdna/(iu/ml,x±s) 肝硬化组 (n =71) 21.65± ± ± ± ±2.57 早期肝癌组 (n =46) 12.79± ± ± ± ±2.57 中晚期肝癌组 (n =25) 48.11± ± ± ± ±2.49 H/χ 2 值 P 值注 : 将偏态分布 DNA 数值转为正态分布数据表 2 肝硬化组及肝癌不同分期组肿瘤标记物水平比较 (x±s) 组别 logafp/(ng/ml) logcea/(ng/ml) logca153/(u/ml) logafu/(μ/ml) logca199/(u/l) 肝硬化组 (n =71) 0.99± ± ± ± ±0.37 早期肝癌组 (n =46) 1.79± ± ± ± ±0.41 中晚期肝癌组 (n =25) 2.66± ± ± ± ±0.45 H 值 P 值 P = 肿瘤体积 /cm r =0.440 敏感性 /% log AFP 注 : 将偏态分布 AFP 数值转为正态分布数据图 1 logafp 水平与肿瘤体积的相关性 0 图特异性 /% AFP 对早期肝癌诊断的 ROC 曲线 94

4 第 5 期侯玉丽, 等 :AFP 在早期肝癌诊断中的临床价值研究 3 讨论 AFP 在胎儿发育过程中表达, 并且, 在出生后的 300 d 内, 逐渐降低到 <10 ng/ml [7] 1963 年,ABELEV 在患有肝癌的小鼠血清中首次检测到 AFP, 随后由 TATARINOV 和 STANISLAWSKI-BIRENEWAJG 等对 AFP 在人类肝癌中的诊断进行研究 [8] 长期以来,AFP 是应用最广泛的诊断肝癌的血清标记物, 虽然目前欧洲肝脏研究协会和美国肝病研究协会不再推荐测定 AFP 水平来诊断肝癌, 并且对于 AFP 的诊断灵敏性存在一定的质疑, 但是, 大量的研究表明, AFP 水平的测定对于我国肝癌的诊断还是很有价值的 [9] AFP 目前的诊断标准为 >20 ng/ml, 其敏感度为 40% ~ 65%, 特异度为 76% ~ 96%, 灵敏度较低, 不能对早期肝癌进行及时的诊断和预测 [10] 本文旨在进一步认识 AFP 与肝癌的关系以提高 AFP 在早期肝癌诊断中的价值, 更好的对肝癌进行早期干预和治疗本研究中发现,HCC 患者血清 AFP 水平高于肝硬化患者, 并且中晚期肝癌患者的 AFP 水平高于早期肝癌患者, 因此,AFP 水平升高对 HCC 的诊断具有重要价值, 并且与肝癌的分期相关对不同大小肿瘤 HCC 患者血清 AFP 水平进行分析显示,AFP 水平的高低与肿瘤大小相关,AFP 水平可以在一定程度上反映肿瘤的大小, 这一结论与既往一些报道结果 [11-12] 一致常规监测筛查早期肝癌的指标目前主要包括 AFP 和肝脏超声检查, 其中血清 AFP 的检测简单易行, 便于筛查, 因此, 探讨 AFP 对早期肝癌的诊断价值具有重要的临床意义本研究中对早期肝癌组患者血清 AFP 水平进行 ROC 曲线绘制,ROC 曲线下面积 >0.8, 说明血清 AFP 对早期肝癌的诊断有一定准确性, 诊断价值较高对于早期肝癌诊断的最佳血清 [13] AFP 值, 各个研究者都各有所见,AHN 等的研究中认为 AFP 水平 17.4 ng/ml 为诊断早期肝癌的最佳临界值 MARRERO 和 ZHANG 等 [14-15] 的研究中认为 AFP 水平 10.9 ng/ml 为诊断早期肝癌的最佳临界值, 并且其灵敏度是优于 DCP 和 AFP-L3% 对于早期肝癌的诊断笔者的研究通过 ROC 曲线等统计学分析得到的最佳临界值为 15.3 ng/ml, 更加符合中国人的诊断标准, 而国内外研究结果均 <20 ng/ml, 意味着临床上如果以血清 AFP 20 ng/ml 作为诊断肝癌的临界值, 那么用于肝癌的筛查将会出现较多的漏诊, 因此推荐使用 15.3 ng/ml 用于早期肝癌的筛查总之, 目前 AFP 的诊断水平不能灵敏的对早期肝癌进行诊断, 建议以 15.3 ng/ml 进行诊断, 但是,AFP 不能作为肝癌诊断的唯一血清学指标随着基因技术蛋白质组学的飞速发展, 一些新的肿瘤标记物相继出现并进入研究中, 例如 GP73 GPC3 mirna 等, 它们的联合应用可以提高诊断的灵敏度和特异度 [16-19] 笔者会继续研究 AFP 与其它肿瘤标记物联合检测对早期肝癌诊断的价值, 为肝癌的早期诊断提供了一定的临床价值参考文献 : [1] LAFARO K J, DEMIRJIAN A N, PAWLIK T M. Epidemiology of hepatocellular carcinoma[j]. Surgical Oncology Clinics of North America, 2015, 24(1): [2] MCGLYNN K A, TSAO L, HSING A W, et al. International trends and patterns of primary liver cancer[j]. Int J Cancer, 2001, 94(2): [3] FORNER A, LLOVET J M, BRUIX J. Hepatocellular carcinoma[j]. Lancet, 2012, 379(9822): [4] TSUCHIYA N, SAWADA Y, ENDO I, et al. Potentiality of immunotherapy against hepatocellular carcinoma[j]. World Journal of Gastroenterology, 2015, 21(36): [5] HUNG C H, HU T H, LU S N, et al. Circulating micrornas as biomarkers for diagnosis of early hepatocellular carcinoma associated with hepatitis B virus[j]. Int J Cancer, 2016, 138(3): [6] YEN Y H, CHANGCHIEN C S, WANG J H, et al. A modified TNM-based Japan Integrated Score combined with AFP level may serve as a better staging system for early-stage predominant hepatocellular carcinoma patients[j]. Digestive and Liver Disease, 2009, 41(6): [7] ADRIANA T, ANNALISA A, MAURIZIO M, et al. Effect of pre- and post-treatment α-fetoprotein levels and tumor size on survival of patients with hepatocellular carcinoma treated by resection, transarterial chemoembolization or radiofrequency ablation: a retrospective study[j]. BMC Surg, 2014, 14: 40. [8] CHAN S L, CHAN A T, YEO W. Role of alpha-fetoprotein in hepatocellular carcinoma: prognostication, treatment monitoring or both[j]. Future Oncol, 2009, 5(6): [9] YAO M, ZHAO J, LU F. Alpha-fetoprotein still is a valuable diagnostic and prognosis predicting biomarker in hepatitis B virus infection-related hepatocellular carcinoma[j]. Oncotarget, 2016, 7(4): [10] 杨颖, 木尼热马合苏提, 包永江, 等. GP73 和 AFP 单项与联合诊断原发性肝癌的价值 [J]. 中华检验医学杂志, 2012, 35(11): [11] LIU C, XIAO G Q, YAN L N, et al. Value of α-fetoprotein in 95

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中华医学会肝病学分会中华医学会感染病学分会 Ó Ñ Ñ Ñ Ñ Ò Ò Ò Ó Ó Ò Ó Ñ Ò Ò Ó Ò Ò Ñ Ò Ñ Ñ Ò Ò Ñ Ñ Ñ Ò Ó Ò Ò Ñ Ó Ò Ò Ó Ó Ñ Ó Ó Ó Ò Ò Ó Ò Ó Ó Ò Ò Ò Ñ Ó Ò Ñ Ò Ò Ñ Ò Ò Ò Ó Ò Ô 中华医学会肝病学分会中华医学会感染病分会慢性乙型肝炎防治指南年更新版中华实验和临床感染病杂志

第 5 期 侯玉丽, 等 :AFP 在早期肝癌诊断中的临床价值研究 原发性肝癌 (hepatocelluar carcinoma,hcc) 是 全球常见恶性肿瘤,>90% 的 HCC 为肝细胞肝癌, [1-4] HCC 的早期诊断是其防治关键 甲胎蛋白(alpha- fetal protein,af

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