M 曹学全

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翁连胡
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2018 年新上市肿瘤靶向及免疫治疗药物研究进展袁瑛唐秀珺沈虹摘要随着精准医疗的快速发展, 肿瘤领域的分子生物学药理学及遗传学也随之发展起来, 针对各种肿瘤的发病机制及分子靶向治疗的研究成为热点分子靶向治疗已成为一种新型有效的治疗方式近几十年靶向药物的研究和应用取得了突破性进展, 给很多肿瘤患者带来巨大的临床获益另外, 免疫治疗的新药研发也已成为人们关注的热点本文对 2018

1 2018 年新上市肿瘤靶向及免疫治疗药物研究进展袁瑛唐秀珺沈虹摘要随着精准医疗的快速发展, 肿瘤领域的分子生物学药理学及遗传学也随之发展起来, 针对各种肿瘤的发病机制及分子靶向治疗的研究成为热点分子靶向治疗已成为一种新型有效的治疗方式近几十年靶向药物的研究和应用取得了突破性进展, 给很多肿瘤患者带来巨大的临床获益另外, 免疫治疗的新药研发也已成为人们关注的热点本文对 2018 年新上市的涉及 6 个瘤种的 10 个肿瘤靶向及免疫治疗药物及其临床研究进展进行简要的概述关键词靶向治疗免疫治疗临床试验袁瑛, 主任医师, 博士生导师, 浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科副主任, 恶性肿瘤预警与干预教育部重点实验室副主任中国抗癌协会大肠癌专业委员会常委遗传学组组长 ; 中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员 ; 中国抗癌协会转移专业委员会委员 ; 中国临床肿瘤协会 (CSCO) 理事 ; 中国医师协会结直肠肿瘤专委会常委委员遗传专委会主任委员 ; 卫健委 2017 版结直肠癌诊疗规范小组专家 ; 浙江省医学会肿瘤分会常务委员 ; 浙江省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员 ; 浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会副主任委员 ; 实用肿瘤杂志常务副主编擅长应用化疗靶向治疗和生物免疫治疗等手段对结直肠癌胰腺癌胃癌和肺癌等恶性肿瘤进行个体化的综合治疗, 尤其是在结直肠癌领域已有 20 余年的临床和研究基础先后主持国家十二五科技支撑计划项目国家自然科学基金和浙江省杰出青年基金等项目, 至今累积发表文章 130 余篇, 其中 SCI 论文 69 篇作为中国抗癌协会大肠癌专业委员会遗传学组组长主持编写了遗传性结直肠癌临床诊治和家系管理中国专家共识曾获国家科技进步二等奖 ( 排名第四 ) 浙江省科技进步一等奖 ( 排名第一 ) 云南省科技进步一等奖 ( 排名第三 ) 浙江省青年科技奖第一届中国肿瘤青年科学家奖和美国南加州结直肠外科医生协会奖等国内外奖项随着精准医疗时代的到来, 各种癌症分子生物学发病机制及基因过程也不断深入, 针对某个靶点的分子靶向治疗已成为一种新型有效的治疗方式另外, 免疫抑制剂的新药研发在如火如荼地进行着目前抗肿瘤药物在各个肿瘤领域有了很大的突破性进展, 这给了肿瘤患者更多的希望本文对 2018 年新上市的涉及 6 个瘤种的 10 个抗肿瘤新药作一简要概述 1 肺癌肺癌发病率比较高, 全球发病率及死亡率均处于第二位, 在中国, 男性肺癌发病率排在第一位, 女性肺癌发 [1-2] 病率排在第二位, 而死亡率均排在第一位其中非小细胞肺癌 (NSCLC) 约占所有肺癌类型的 80%~85%, 预后差, 并且确诊时大部分患者已经处于肿瘤晚期, 失去 [3] 手术机会, 所以内科治疗成为首选治疗方式以铂类为主的传统化疗方案表现其非常有限的治疗效果随着精准治疗时代的到来, 分子靶向药物的临床试验陆陆续续研发出新药 1.1 纳武利尤单抗 (Nivolumab) 从 2006 年启动的第一个程序性死亡受体 1(programmed cell death 1,PD- 1) 抑制剂应用于肿瘤的临床试验开始, 肿瘤免疫治疗的研究开始兴起在肺癌中, 免疫治疗的地位在逐步上升, 与化疗及靶向治疗一起成为 NSCLC 的主要治疗手段 Nivolumab 是针对 PD-1 受体的人源化单克隆抗体 (IgG4 亚型 ), 中国上市适应证是适用于治疗 EGFR 基因突变阴性和 ALK 阴性既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性 NSCLC 患者国外的 CheckMate 017 和 057 两项研究分析发现, DOI: /j.issn 作者单位 : 杭州, 浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科荫述评窑 1 窑

2 接受多西他赛单药化疗的鳞癌及非鳞癌患者的 2 年总生存率 (overall Survival, OS) 分别为 8% 和 16%, 而接受 Nivolumab 治疗的鳞癌及非鳞癌患者的 2 年 OS 分别为 23% 和 29%, 存在显著差异接受多西他赛单药化疗的鳞癌及非鳞癌患者的 1 年无进展生存率 (progression free survival, PFS) 分别为 7% 和 9%, 而接受 Nivolumab 治疗的鳞癌及非鳞癌患者的 1 年 PFS 率分别为 21% 和 19%, 也存在显著差异接受 Nivolumab 的肺癌患者死亡风险相对多西他赛组降低了 28% 在评估药物不良 [4] 反应方面,Nivolumab 不良反应的发生率较化疗少 CheckMate 078 研究是比较 Nivolumab 和多西他赛治疗疗效和安全性的倾向于中国人群数据的芋期临床试验该研究结果和 CheckMate 017 CheckMate 057 两项研究获益的结果基本一致,Nivolumab 组较多西他赛单药化疗组中位 OS 时间延长 2.4 个月, 且客观缓解率 (objec 原 tive response rate, ORR) 提高了 12.4% Nivolumab 组的 6 个月 PFS 率为 29%, 而多西他赛组为 23%(P= ) 另外鳞癌和非鳞癌的亚组分析也进一步证明了 Nivolumab 的获益 1.2 安罗替尼 (Anlotinib) 在肺癌中, 我们比较熟悉的是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, EGFR- TKI), 现在已批准上市的共有三代, 第一代吉非替尼厄洛替尼和埃克替尼, 第二代阿法替尼和第三代奥希替尼这些 TKI 类药物是针对 EGFR 受体的靶向药物, 而今年国内新上市的安罗替尼是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂, 它的靶点包括 VEGFR(VEGFR-1 VEGFR-2 和 VEGFR-3) PDGFR(PDGFR- 琢和 PDGFR- 茁 ) FGFR (FGFR-1 FGFR-2 FGFR-3 和 FGFR-4) c-kit 和 Ret 所以安罗替尼可抗部分肿瘤生长以及抑制肿瘤血管新生今年的芋期临床试验 ALTER-303 研究数据分析显示 [5], 对比安慰剂组, 安罗替尼组 OS 时间延长了 3.3 个月, 且 PFS 时间延长了 3.97 个月且安罗替尼在 ORR 和疾病控制率 (disease control rate, DCR) 的具有优势 (ORR: 9.2% vs 0.7%;DCR: 81.0% vs 37.1%) 安罗替尼在中国的适应证是至少接受过 2 种系统化疗失败的局部晚期或转移性 NSCLC 患者的三线治疗如 EGFR 突变或 ALK 阳性者, 适用于需经相应靶向药物治疗失败且至少接受过 2 种系统化疗后失败的局部晚期或转移性 NSCLC 患者的三线治疗另外因为安罗替尼是抗血管靶向药物, 在其不良反应中需要密切关注的是出血情况和高血压但是相对于其他抗血管靶向药物如贝伐珠 [6] 单抗, 出血的风险稍低一点 1.3 阿来替尼 (Alectinib) 和塞瑞替尼 (Ceritinib) 间变性淋巴瘤激酶 (anaplastic lymphoma kinase,alk) 的作用主要是对细胞增殖和凋亡起到调节和控制作用 2007 年 Nature 杂志上发表的一篇研究, 发现在肺癌患者中, 染色体倒位形成了棘皮动物微管相关类蛋白 4(EML4) 基因与 ALK 基因的重排 (EML4-ALK), 从而促使肺癌发生和进展 [7] 融合后的 EML4-ALK 导致激酶二聚化体, 使其具有致癌性最先上市的 ALK 抑制剂是克唑替尼 (Crizotinib), 但有研究发现接受克唑替尼一线治疗后仍有可能在治疗后 1~2 年发生耐药 [8] 而且一项真实世界研究表明, 一线使用克唑替尼的约 1/3 无脑转移的患者在接下来一年内会发生脑转移, 提示其耐药 [9] 今年新上市的二代 ALK 抑制剂有阿来替尼和塞瑞替尼阿来替尼是一种高选择性的 ALK 抑制剂, 通过抑制 ALK 及 ALK 存在相似性的 RET 原癌基因发挥它的作用在表达 EML4-ALK 的 NSCLC 细胞中, 它可抑制 ALK 的自身磷酸化以及抑制 STAT3 和 ALK 的磷酸化, 同时抑制了携带 ALK 的多细胞系的生长融合, 扩增或突变 [10] 在异种移植物模型中, 肿瘤发生克唑替尼耐药后, 使用阿来替尼可使肿瘤明显缩小 [11] 而且阿来替尼可以渗透至血脑屏障, 所以适用于部分脑转移患者一项芋期临床试验,ALEX 试验研究对比分析了阿来替尼和克唑替尼作为一线治疗的效果独立审查委员会 (independent review committee,irc) 评估的结果提示, 阿来替尼组获得了 25.7 个月的中位 PFS 时间, 而克唑替尼组为 10.4 个月 (HR:0.50;95%CI:0.36~0.70;P< 0.001) 虽然在 OS 时间上无明显差异, 但是 PFS 时间的 [12] 明显延长提示阿来替尼的疗效在某种程度上更优阿来替尼在中国的适应证为 ALK 阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 患者的全线治疗塞瑞替尼是一种以 ALK 为靶点, 对表达 EML4- ALK 和 NPM-ALK 融合蛋白的细胞有抑制作用, 是作为克唑替尼一线失败的二线靶向药物 ASCEND-4 及 ASCEND-5 研究表明塞瑞替尼无论作为一线还是二线, 其 PFS 和 ORR 都优于化疗随即中国的 ASCEND-6 单臂多中心的玉 / 域期临床研究评价了塞瑞替尼在克唑替尼治疗期间或之后发生疾病进展的 ALK 阳性 NSCLC 患者中的药代动力学安全性及有效性, 证实了塞瑞替尼的有效性及安全可管理性塞瑞替尼在中国的适应证为克唑替尼进展后或不耐受的 ALK 阳性的转移 NSCLC 患者的二线治疗此外, 在 ASCEND-4-5 及 -6 临床试验中, 塞瑞替尼给予的剂量为 750mg 空腹服用, 但有窑 2 窑

3 ASCEND-8 研究在比较不同药物剂量之间的疗效及安全性等方面后发现 : 塞瑞替尼 450mg 随餐服用相比于 750mg 空腹服用, 疗效相当, 但胃肠道不良反应更低且药物中断率更低因此目前临床应用推荐剂量为 450mg 随餐服用 2 乳腺癌乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一乳腺癌的发病率在女性恶性肿瘤中排第一位, 死亡率排在第二 [1-2] 位目前乳腺癌的新药层出不穷, 今年刚刚上市的包括哌柏西利 (Palbociclib) 和吡咯替尼 (Pyrotinib) 2.1 哌柏西利周期蛋白依赖性激酶 4/6(cyclin-de 原 pendent kinase 4/6,CDK 4/6) 是一类丝氨酸 / 苏氨酸激酶, 通过与细胞周期素 D(cyclin D) 结合, 从而调节细胞由 G1 期转向 S 期因此,CDK 4/6 是细胞周期失控的关键因素哌柏西利可抑制 CDK4/6-Cyclin D 信号通路以及抑制上游 ER 信号通路, 阻滞 ER 阳性的乳腺癌细胞于 G1 期一项芋期多中心全球双盲安慰剂随机对照研究,PLOMA2 研究以 ER 阳性和 HER-2 阴性乳腺癌患者的 PFS 为主要终点, 评价来曲唑与哌柏西利联合使用的疗效该研究结果显示来曲唑与哌柏西利联合用药组 PFS 时间为 24.8 个月, 而来曲唑与安慰剂组 PFS 时间为 14.5 个月, 存在显著差异 (HR=0.56,95% CI: 0.46~0.69;P< ) 进而分析亚裔人群, 哌柏西利联合来曲唑显著优于来曲唑单药,PFS 时间达 25.7 个月另外, 哌柏西利联合来曲唑治疗 ER 阳性及 HER-2 阴性具有可测量病灶晚期乳腺癌人群的 ORR 达 55.3%, 临床获益率 (clinical bencfit nate, CBR) 达 84.3% [13] 目前哌柏西利在中国的适应证主要适用于 ER 阳性和 HER2 阴性的局部晚期或转移性乳腺癌且其与芳香化酶抑制剂联合使用是作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗 2.2 吡咯替尼 HER-2 是 EGFR 家族的一员, 可与其他成员形成异源二聚体, 激活下游信号传导通路, 进而引起细胞增殖分化凋亡和血管生成目前 HER-2 阳性转移性乳腺癌化疗联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶向治疗推荐作为一线治疗的标准方案今年还刚刚上市一种新药吡咯替尼一项吡咯替尼联合卡培他滨治疗 HER2 阳性晚期乳腺癌域期研究, 将 128 例既往未接受或接受过曲妥珠单抗的 HER-2 阳性晚期乳腺癌患者随机分组为吡咯替尼联合卡培他滨组和拉帕替尼联合卡培他滨组结果显示两组 PFS 分别为 18.1 个月和 7.0 个月 (HR:0.363;P<0.0001), 吡咯替尼组降低疾病进展的风险率为 63.7% 吡咯替尼组的总体 ORR 显著优于拉帕替尼组 (78.5% vs 57.1%) 该项研究还得出无论既往是否用过曲妥珠单抗, 均能从吡咯替尼中获益此研究评价安全性得出的结论为吡咯替尼联合卡培他滨方案总体安全性良好, 腹泻是主要不良反应, 但以 1~2 级居多, 且持续时间短, 可以控制吡咯替尼在中国的适应证主要是联合卡培他滨, 适用于治疗 HER2 阳性既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者 [14] 3 结直肠癌 : 呋喹替尼 (Fruquintinib) 结直肠癌新发病例在全世界男性女性中分别排名第三位和第二位, 死亡病例在全世界男性女性中分别排名第四位和第三位 [1-2] 多数患者发现确诊时已发现转移, 即转移性结直肠癌 (mcrc) 目前临床上 mcrc 的治疗手段已化疗为主随着结直肠癌的分子研究逐步开展, 目前靶向药物的研发也在发展在结直肠癌中 VEGF 是主要的促血管生成调节因子, 通过与其相应的受体 VEGFR 的特异性结合传递促进肿瘤血管生成的信号, 继而诱导肿瘤血管生成 VEGF 可激活 3 种酪氨酸激酶受体, 即 VEGFR-1,VEGFR-2 和 VEGFR-3, 导致下游信号的活化瑞戈非尼是基于 CONCUR 研究的第一个证实的有生存获益的 VEGFR 酪氨酸激酶小分子抑制剂 [15] 今年刚刚上市的呋喹替尼是一种高选择性的长效 VEGFR 抑制剂, 是针对 VEGFR-1 VEGFR-2 和 VEGFR-3 的小分子酪氨酸抑制剂在一项域期临床研究中, 发现对于既往接受过 2 种及 2 种以上化疗的转移性结直肠癌患者, 呋喹替尼组其 PFS 时间对比安慰剂组显著延长了 3.74 个月 (P<0.001), 且其 DCR 达到 68.1% [16] 进一步扩大入组的芋期 FRESCO 研究中, 发现呋喹替尼组对比安慰剂组其中位 PFS 也明显延长 (3.7 个月 vs 1.8 个月 ;HR:0.26;95%CI:0.21~0.34;P<0.001), DCR 可达到 62.2% [17] TAS-102 为一种新型复合制剂, 在一项由中国学者徐建明等 [18] 教授领衔的 TERRAI 域期临床研究中证明其较安慰剂显著延长了亚洲标准治疗失败 mcrc 患者的生存期对比上述 3 种新型药物对转移性结直肠癌的疗效, 呋喹替尼无论在中位 PFS 以及中位 OS 上都优于另外两种药物呋喹替尼在中国的适应证主要适用于既往接受过氟尿嘧啶奥沙利铂和伊利替康为基础的化疗, 以及既往接受过或不适合抗 VEGF 和抗 EGFR 单抗治疗的转移性结直肠癌患者的三线治疗窑 3 窑

4 4 肝癌 : 仑伐替尼 (Lenvatinib) 肝癌在中国人中发生率较高, 与乙肝病毒感染的发生率高密切相关手术是早期肝癌的首先治疗方式, 但肝癌病情进展迅速, 很多患者确诊时已为晚期, 无手术机会目前各种靶向药物被研发出来, 比如索拉非尼瑞戈非尼卡博替尼等今年上市的主要是仑伐替尼它是一种小分子多激酶抑制剂, 可抑制 VEGFR -1,2,3,FGFR -1,2,3,4,PDGFR - 琢,RET 和 KIT 一项对比仑伐替尼和索拉非尼一线治疗晚期肝癌的芋期临床研究共入组 954 例, 随机分配至仑伐替尼组和索拉非尼组, 其主要研究终点为 OS, 次要终点为 PFS ORR 等结果显示仑伐替尼组的 OS 非劣于索拉非尼组, 但在中国人群中, 仑伐替尼组却显示出 OS 的显著延长 ( 中位 OS:15 个月 vs 10.2 个月 ) 仑伐替尼组 PFS 显著延长, 是索拉非尼组的将近 2 倍, 在中国人群中, 仑伐替尼组 PFS 也显著延长另外, 在 ORR 比较上, 无论是总人群还是中国人群, 仑伐替尼都表现出较高的 ORR [19] 仑伐替尼在中国的适应证是适用于既往未接受过全身系统治疗的不可切除肝细胞肝癌患者的一线治疗 5 恶性黑色素瘤 : 帕博利珠单抗 (Pembrolizumab) PD-1 抑制剂除了在肺癌中有研究, 在恶性黑色素瘤中,PD-1 抑制剂帕博利珠单抗对该肿瘤有非常明显的疗效帕博利珠单抗是针对 PD-1 受体的人源化单克隆抗体 2017 年 Schachter 教授领衔的多中心随机的芋期临床研究表明治疗晚期恶性黑色素瘤, 帕博利珠单抗相对于伊匹单抗在 OS 上有显著获益 [20] 一项 Ib 期开放性非随机多中心单臂 KEYNOTE-151 研究, 是帕博利珠单抗治疗中国经治晚期恶性黑色素瘤患者的安全性及有效性的研究该研究入组组织学确诊为不可切除的局部晚期或转移性黑色素瘤接受一线化疗或靶向治疗后出现疾病进展 ( 排除辅助或新辅助化疗 ) 的患者, 其 ORR 达到 16.7%, 且非肢端型的 ORR 相对肢端型及黏膜型的高 KEYNOTE-151 研究得出中位 PFS 为 2.8 个月, 且中位 OS 甚至达到 12.1 个月美国 FDA 批准的帕博利珠单抗使用适应证涉及多个瘤种, 比如黑色素瘤肺癌头颈部鳞状细胞癌和微卫星高度不稳定的结肠癌等瘤种而在中国上市的帕博利珠单抗适应证主要为经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤患者的二线治疗 6 卵巢癌 : 奥拉帕尼 (Olaparib) 卵巢癌是女性常见的三大恶性肿瘤之一, 治疗以手术联合化疗为主, 但极易复发, 预后差近年来分子靶向治疗也在火热进行中 PARP 家族与 DNA 修复相关, 修复缺陷是卵巢癌发病的机制之一 [21] 一旦卵巢恶性肿瘤细胞特别是 BRCA1/2 基因突变的细胞同时存在 PARP 抑制剂的刺激和同源重组不足 (HRD) 的两个特点, 肿瘤细胞将无法修复, 最后死亡 [22] 今年上市的奥拉帕利就是捕获 DNA 单链断裂处的 PARP, 抑制其活性, 使单链修复失败, 导致 DNA 复制过程发生双链断裂一项大型随机域期试验 Study 19 研究评估口服奥拉帕利作为维持治疗的疗效和安全性的结果表明, 相对于安慰剂组奥拉帕利组显著改善维持治疗后的卵巢癌患者的 PFS 时间 ( 中位 PFS:8.4 个月 vs 4.8 个月,P<0.001) 无论 BRCA 是否突变,PFS 均有获益, 且 BRCA 突变的亚组获益更为显著 [23] 另外一项芋期临床试验 SOLO2 研究, 纳入的是 BRCA1/2 突变铂敏感复发卵巢癌至少经历过二线含铂化疗对最近 1 次含铂治疗完全缓解或部分缓解的患者, 结果显示 PFS 具有显著的临床意义和统计学差异, 奥拉帕利组的中位 PFS 为 19.1 个月, 而安慰剂组的中位 PFS 为 5.5 个月 (P<0.001), 盲法独立中央审查也支持这一结果奥拉帕利维持治疗也延长了第一次进展至第二次进展的时间, 有统计学显著意义, 并显著改善了至首次和第二次后续治疗时间, 进一步支持奥拉帕利的疗效生活质量评估分析得出奥拉帕利维持治疗期间, 患者生活质量保持基线水平, 支持奥拉帕利可用于长期维持治疗 [24] 奥拉帕利在中国的适应证主要适用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗 7 总结和展望肿瘤靶向治疗及免疫治疗在提高肿瘤患者的生存率及改善生存质量中发挥着重要的作用新药为患者及临床工作者在与肿瘤战斗的过程中提供了更多的选择, 甚至可以带来革命性的进展但在探索新药的同时, 如何合理有效地使用, 如何筛选优势人群, 是未来需要继续研究的方向总之, 肿瘤靶向治疗及免疫治疗充满挑战, 新靶点的发现及靶向药物的研发将为更多肿瘤患者带来福音 8 参考文献 [1] Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics, 2017[J]. CA: a 窑 4 窑

5 cancer journal for clinicians, 2017, 67(1):7-30. DOI: / caac [2] Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015[J].CA:acancerjournal for clinicians, 2016, 66(2): DOI: /caac [3] Zhou C, Yao LD. Strategies to Improve Outcomes of Patients with EGRF-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer: Review of the Literature [J]. Journal of thoracic oncology :official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer, 2016, 11 (2): DOI: /j.jtho [4] Horn L, Spigel DR, Vokes EE, et al. Nivolumab Versus Docetaxel in Previously Treated Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: Two-Year Outcomes From Two Randomized, Open-Label, Phase III Trials (CheckMate 017 and CheckMate 057)[J]. Journal of clinical oncology :official journal of the American Society of Clinical Oncology, 2017, 35 (35): DOI: /JCO [5] Han B, Li K, Wang Q, et al. 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822 中国肺癌杂志 2009 年 7 月第 12 卷第 7 期达 PR(71%) [4] 意大利作者报告的 INVITE 研究是比较吉非替尼与诺维本一线治疗老年晚期 NSCLC 患者的 Ⅱ 期随机试验, 共入组

822 中国肺癌杂志 2009 年 7 月第 12 卷第 7 期达 PR(71%) [4] 意大利作者报告的 INVITE 研究是比较吉非替尼与诺维本一线治疗老年晚期 NSCLC 患者的 Ⅱ 期随机试验, 共入组中国肺癌杂志2009年7月第12卷第7期 821 综述老年晚期非小细胞肺癌的靶向治疗王敬慧张树才中图分类号 R734.2 DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2009.07.014 Targeted Therapy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in the Elderly Jinghui WANG, Shucai ZHANG