04 章振旺張文熊林錫泉王鴻源朱正心王蒼恩林宜宗施壽全胃黏膜血流量及黏膜修復能力, 攻擊因子則主要有胃酸及胃蛋白 NSAIDs 可以引起消化道黏膜傷害進而引起潰瘍出血, 它的病理機轉可大致分為直接傷害 (topical injury) 及全身系統之影響 (systemic effect): 直接傷

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镜音山
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1 內科學誌 009;0:03-08 非類固醇類消炎藥相關之消化道潰瘍章振旺張文熊林錫泉王鴻源朱正心王蒼恩林宜宗施壽全馬偕紀念醫院腸胃肝膽科馬偕醫護管理專科學校摘要在台灣約有 5.6% 的門診病患會使用除了 aspirin 外的其他非類固醇類消炎藥 (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs); 使用 NSAIDs 藥物有 0% 的病患會有消化道潰瘍的產生, 其中 -4% 會因消化道潰瘍而產生其他併發症, 如出血或胃穿孔 ; 隨著藥物的進步, 消化道潰瘍病患逐年下降, 但其中因 NSAIDs 引起之潰瘍之比率卻是逐年增加, 而且死亡率高 ; 現階段有很多藥物可用於治療或預防 NSAIDs 引起之消化道潰瘍, 在治療方面,H 接受器拮抗劑 (histamine H-receptor antagonists, HRA) 質子幫浦抑制劑 (proton pump inhibitors, PPI) 或其它黏膜保護劑都有一定的效果 ; 在預防方面, 對於無風險的病患建議使用低風險之 NSAIDs, 並盡可能使用較低劑量, 對於有風險的病患, 可依風險高低, 適時改用選擇性 COX- 抑制劑以減少對腸胃道的傷害, 或在使用 NSAIDs 時合併 H 接受器拮抗劑或質子幫浦抑制劑等, 也可減少部分 NSAIDs 引起之潰瘍所以當病患可能發生潰瘍時, 停用 NSAIDs 改使用替代藥物或適時合併使用抗潰瘍藥物有助於潰瘍之預防及治療關鍵詞 : 非類固醇類消炎藥 (NSAIDs) 消化道潰瘍 (Peptic Ulcer) 前言消化道潰瘍是指腸胃道黏膜受到破損, 起因於胃酸與胃蛋白破壞上皮細胞, 常見的消化道潰瘍通常是指發生在胃及十二指腸的潰瘍 ; 在台灣約有 5.6% 的門診病患會使用除了 aspirin 以外的其他非類固醇類消炎藥 (nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) ; 在內視鏡追蹤下, 使用 NSAIDs 藥物有 0% 的病患會有消化道潰瘍的產生, 特別是胃潰瘍, 這些病患大部分都沒有症狀, 但其中 -4% 會因消化道潰瘍而產生其他併發症, 如出血或胃穿孔 ; 特別是在過去有潰瘍史併用類固醇或抗凝血藥老年人及罹患其他慢性病患者 3 根據統計, 在台灣門診使用 NSAIDs 的病患, 有高達 7.3% 會併用制酸劑來預防 NSAIDs 引起之潰瘍, 但是制酸劑真的有效嗎? 為何 NSAIDs 會引起潰瘍? 如何有效治療及預防 NSAIDs 藥物引起的消化道潰瘍? 以下我們討論之致病機轉消化道潰瘍的成因主要是黏膜的保護因子與攻擊因子失去平衡, 保護因子包含有黏膜聯絡人 : 施壽全通訊處 :04 台北市中山區中山北路二段 9 號馬偕紀念醫院腸胃肝膽科

2 04 章振旺張文熊林錫泉王鴻源朱正心王蒼恩林宜宗施壽全胃黏膜血流量及黏膜修復能力, 攻擊因子則主要有胃酸及胃蛋白 NSAIDs 可以引起消化道黏膜傷害進而引起潰瘍出血, 它的病理機轉可大致分為直接傷害 (topical injury) 及全身系統之影響 (systemic effect): 直接傷害胃及十二指腸會分泌黏液 (mucus) 及碳酸氫根離子 (bicarbonate), 是消化道的第一道防線, NSAIDs 藥物 ( 含 aspirin) 呈現弱酸性, 可直接對消化道黏膜造成傷害 ;NSAIDs 藥物亦會減少胃黏膜之厭水性 (hydrophobicity), 因此使胃酸及胃蛋白可輕易穿透胃黏膜造成傷害 4 ; 另一方面, NSAIDs 藥物之使用可能引起膽汁分泌增加, 使得胃十二指腸的膽汁逆流增加, 間接造成胃十二指腸之黏膜傷害 5 全身系統之影響 Prostaglandins( 前列腺素 ) 對於胃十二指腸的黏膜的維持及修復扮演著很重要的角色, NSAIDs 可減少胃黏膜 prostaglandins 之合成因而造成黏膜傷害 ;prostaglandins 是由 arachidonic acid 衍生而來,arachidonic acid 透過 cyclooxygenase pathway 及 5-lipoxygenase pathway 代謝成 prostaglandins 及 leukotrienes; 在哺乳類動物有兩種 cyclooxygenase(cox), 分別是 COX- 及 COX-;COX- 存在於人體大部分組織, 如胃黏膜腎臟血小板等,COX- 主要存在於 macrophages 或 synovial cells 等, 當人體受到傷害時 COX- 便會表現出來造成發炎反應傳統 N S A I D s 抑制 C O X 的活性, 間接抑制了 prostaglandin prostacyclin 及 thromboxanes 之產生而達到止痛消炎 ; 但是除了 COX- 外, 同時也抑制了 C O X - 的活性因而影響胃黏膜之 prostaglandins 而造成傷害使用針劑或腸溶劑型之 NSAIDs 雖可以減輕對黏膜的直接傷害, 但因為 NSAIDs 藥物的全身系統的影響, 仍然有造成 4,6,7 消化道潰瘍之危險根據研究, 既使使用低劑量 aspirin 到 30mg 仍然會抑制胃黏膜 prostaglandin 之合成而造成潰瘍 5 另外, 一般門診使用制酸劑預防 NSAIDs 之副作用, 雖可中和胃酸及緩解 NSAIDs 之酸性, 由以上可知對 NSAIDs 之所造成之系統傷害沒有效果診斷對於 NSAIDs 引起之胃及十二指腸潰瘍, 一般定義為發生在胃或十二指腸的潰瘍且直徑須大於 3mm 8 ; 雖然消化道潰瘍不一定會腹痛, 但多數人還是以腹痛為表現, 因為 NSAIDs 有止痛的效果, 由消化道潰瘍引起之腹痛便容易被忽略 ; 另一方面, 其他可能引起腹痛的疾病, 如消化不良肝膽胰疾病等不典型症狀也會造成我們判斷上的困難, 當病患有使用 NSAIDs 藥物合併解黑便貧血等, 既使沒有腹痛或其他腸胃道症狀也應特別注意使用 NSAIDs 藥物產生的消化道潰瘍以胃及十二指腸潰瘍最多 ; 上消化道鋇劑攝影是一項安全且非侵入性的方法, 但因為其對潰瘍診斷率低, 且無法進行切片診斷幽門螺旋桿菌感染以致應用性不高上消化道內視鏡是最好的診斷工具, 一般診斷性內視鏡發生相關併發症小於 /5000, 是一項相當安全的檢查 9 在一般內視鏡下, 以部位而言 NSAIDs 引起之潰瘍在胃有 44.8% 十二指腸有.%, 另有 34.% 同時發生 ; 在與幽門螺旋桿菌引起之潰瘍比較,NSAIDs 0 引起之潰瘍常為多發性且潰瘍半徑較大另一方面, 隨著膠囊內視鏡 (capsule endoscopy) 與雙氣囊小腸鏡 (double-balloon enteroscopy) 的發展, 目前對小腸已可詳細檢查評估, 研究發現 NSAIDs 及 aspirin 除了會引起胃及十二指腸之潰瘍外, 亦會造成其它小腸或大腸潰瘍甚至出血 ; 根據日本一項以雙氣囊小腸鏡對小腸的研究, 發現 NSAIDs 的使用者至少有 5% 的患者可能在小腸產生黏膜病變 (non-specific mucosal breaks) ; 這些病灶多以各種形式的多發性糜爛 (multiple erosions) 或潰瘍來表現, 有些甚至以小腸或大腸的環狀潰瘍 (circular ulcer) 或大腸炎 (colitis) 來表現 ; 因此對 NSAIDs 產生的潰瘍已從傳統侷限於胃十二指腸擴充到其它腸胃道治療及相關藥物對於已發生的潰瘍, 最好的方法就是停用 NSAIDs, 在停用 NSAIDs 藥物後, 可選用 H 接受器拮抗劑 (histamine H-receptor antagonists, HRA) 或質子幫浦抑制劑 (proton pump inhi-

3 非類固醇類消炎藥之消化道潰瘍 05 bitors, PPI); 在不停用 NSAIDs 情況下建議併用 PPI ( 表一 ) 6 以下簡述治療及相關藥物 H 接受器拮抗劑在胃壁細胞的胃酸分泌受到乙醯膽鹼 (acetycholine) 組織胺(histamine) 和胃泌素 (gastrin) 所控制 ; 在這三者中組織胺被認為是最重要的 ; 組織胺由鄰近 mast cell 分泌後會作用到胃壁細胞的 H-receptor, 然後與 ATP 接合使形成 camp, 進一步活化胃壁細胞內的 H +,K + -ATPase, H +,K + -ATPase 可使 proton pump 作用進而分泌 H + 進入胃中 HRA 藉由阻斷 H-receptor 可降低胃酸之分泌從而減少潰瘍之產生 HRA 包含有 cimetidine ranitidine famotidine roxatidine 及 nizatidine 等, 是常用的腸胃道潰瘍治療用藥對於治療 NSAIDs 引起之潰瘍, 對 HRA 目前並未很深入研究, 目前認為使用一般劑量的 HRA 6 到個月, 既使不停用 NSAIDs 也可以使 75% (range 55%-88%) 的胃潰瘍及 87% (range 67%-00%) 十二指腸潰瘍癒合 5 ; 但是其他研究顯示不停用 NSAIDs 可能使潰瘍延遲癒合, 特別是較大的潰瘍 ;O'Laughlin 等人指出在治療由 aspirin 引起之潰瘍時, 同樣使用 cimetidine 8 週, 當胃潰瘍直徑小於 5mm 時有 90% 病患潰瘍癒合, 3 相反的當直徑大於 5mm 時則只有 5% 病患癒合質子幫浦抑制劑前面提到 H +,K + -ATPase 可使胃壁細胞上的 proton pump 作用而分泌 H + 進入胃, 阻斷 proton pump 之功能就等於阻斷胃酸生成 ; 常見的 PPI 藥物包括有 omeprazole esomeprazole lansoprazole rabeprazole pantoprazole 等, 是現在最常用的潰瘍治療藥物, 不管是 aspirin 或其他 NSAIDs,PPI 藥物的使用的確可減少潰瘍之發 4 生 PPI 的藥物直接抑制胃酸的總開關, 所以藥效比 H R A 強 ; 在一個研究發現, 對於 NSAIDs 引起之潰瘍, 每天使用 omeprazole 0mg 一次與每天服用 ranitidine 50mg 兩次, 在 8 週後發現使用 omeprazole 的病患有 80% 潰瘍癒合, 而使用 ranitidine 的病患只有 63% 癒合, 證明 PPI 在治療 NSAIDs 引起之潰瘍的確優於 HRA 5 黏膜保護劑 (mucosal protective agents) Sucralfate 是一種含鋁鹽的藥物, 不管是或表一 :NSAIDs 藥物相關之消化道潰瘍處理建議 * 臨床表現不是 NSAIDs 藥物引起之潰瘍都有療效 ; 對於非 NSAIDs 藥物引起之潰瘍它的功效與 HRA 差不多對於 NSAIDs 藥物引起之潰瘍,sucralfate 可以減少 8% 到 8% 之潰瘍 ; 另外, 長期併用 sucralfate 亦可增加 NSAIDs 藥物使用之順應性 6-8 Misoprostol 是一種合成的 prostglandin 衍生物, 其作用機轉為刺激胃十二指腸黏液及碳酸氫根離子的分泌, 增進黏膜的血流, 促進受傷細胞之修復, 具有黏膜保護的作用 9, 可用於預防及治療 NSAIDs 所引起之潰瘍 ; 在成人使用劑量建議為飯後及睡前 00mcg 口服, 如病患同時併用 NSAIDs 時, 則應與 NSAIDs 同時服用雖然 misoprostol 可預防 NSAIDs 引起的潰瘍, 不過因為其副作用如腹痛腹瀉而受限 0, 有超過 0% 的病患在使用 misoprostol 會產生嚴重腹瀉因此而停藥 9 ; 另外,misoprostol 對已形成之潰瘍也沒有預防再出血的功效, 因此, 雖然 misoprostol 也可用於治療 NSAIDs 引起的潰瘍, 但多使用為預防用藥藥物使用建議活動性潰瘍停用 NSAIDs H 接受器拮抗劑或質子幫浦抑制劑持續 NSAIDs 質子幫浦抑制劑幽門螺旋桿菌感染在潰瘍或是有過去潰瘍病史的病患, 建議接受幽門螺旋桿菌之根除性治療 * Harrison's Principles of Internal Medicine. 6th ed. 選擇性 COX- 抑制劑 (selective COX- inhibitors) 使用傳統的 NSAIDs 藥物止痛或抑制發炎會增加消化道出血的風險, 選擇性 COX- 抑制劑可替代部分的傳統的 NSAIDs 藥物 ; 選擇性 COX- 抑制劑與 COX- enzyme 結合使失去活性, 進而降低 p r o s t a g l a n d i n p r o s t a c y c l i n 及 thromboxanes 而抑制了發炎反應和疼痛由於 COX- enzyme 主存於發炎組織和免疫細胞 ; 在胃腸道主要的 enzyme 是 COX-, 所以選擇性 COX- 抑制劑可消炎止痛而較無胃腸潰瘍的風險在老年病患使用選擇性 COX- 抑制劑取代傳統 NSAIDs 可將潰瘍的風險由 3% 降到 6% ; 然而由於部分選擇性 COX- 抑制劑可能增加心血管疾病的可能, 目前 rofecoxib 及 valdecoxib 已經下市, 使用其他選擇性 COX- 抑制劑也會有

4 06 章振旺張文熊林錫泉王鴻源朱正心王蒼恩林宜宗施壽全安全性的考量預防策略對於 NSAIDs 藥物相關之潰瘍, 不要使用 NSAIDs 藥物是最好的預防方法 ; 如果要使用 NSAIDs 藥物, 一般可以併用 misoprostol 或質子幫浦抑制劑或者改用選擇性 COX- 抑制劑, 在功效上 PPI> 選擇性 COX- 抑制劑 > misoprostol 臨床上在選用藥物尚須評估出血風險及經濟效益, 根據過去研究, 消化道潰瘍的過去史是最 3 相關的危險因子, 而其它重要的相關危險因子則尚包含有 : 年紀較大, 罹患心血管疾病, 使用高劑量 NSAIDs, 使用多種 NSAIDs, 同時使用 aspirin 其它抗血小板藥物 (antiplatelet drugs) steroids 或 warfarin 等 ; 當使用 NSAIDs 藥物藥物時, 在沒有任何危險因子時, 每年僅有 0.8% 病患發生潰瘍, 當有個危險因子時有 %,3 個危險因子時則快速上升至 7.6%~8.6%, 而 4 個危險因子時就高達 8%; 依據危險因子我們可將病患分為 4 組來討論 : 低度風險 ( 無危險因子 ) 中度風險 (- 個危險因子 ) 高度風險 (>3 個危險因子或同時使用 aspirin 或 steroids 或 warfarin) 極度風險 ( 曾有消化道潰瘍病史 ) 4 低度風險根據報導在常用的 NSAIDs 中引起消化道潰瘍的機會 : a z a p r o p a z o n e > k e t o p r o f e n > piroxicam> indomethacin> naproxen> diclofenac> ibuprofen 5, 對於低度風險的病患建議使用較不易引起潰瘍的 NSAIDs, 當然使用劑量也是愈低愈好 ; 基於經濟效益考量, 對低度風險病人目前不建議馬上使用選擇性 COX- 抑制劑替代 NSAIDs, 同時也不建議併用 PPI 或 HRA 中度風險對於中度風險的病患大部分年紀較大, 同樣建議使用較少引起潰瘍的 NSAIDs, 但另建議併用 PPI 或 HRA 或 misoprostol; 如果不併用抗潰瘍藥物, 在無心血管疾病的病患也可使用選擇性 COX- 抑制劑替代 NSAIDs 4 高度風險高度風險的病患包含有超過 3 個危險因子或同時使用 aspirin steroids 或 warfarin 的病患 ; 在這些有超過 3 個危險因子的病患建議不要使用傳統 NSAIDs, 若無心血管疾病可考慮改用選擇性 COX- 抑制劑替代 4 ;Aspirin 是第一個被發現的 NSAIDs 藥物, 因其在心血管的保護作用, 現在已大量使用在門診的病人 ; 當病患有心血管疾病風險時常會併用 aspirin, 因為選擇性 COX- 抑制劑可能有心血管疾病的風險, 在這類病患不建議將 NSAIDs 直接改用選擇性 COX- 抑制劑, 而以較少引起潰瘍的 N S A I D s 合併 P P I 或 misoprostol 之使用, 有學者建議改用 naproxen 等低風險 NSAIDs 加上 PPI, 但對於低心血管疾病的病患則仍可選用低劑量選擇性 COX- 抑制劑 3 ; 如果有併用 warfarin 則建議使用選擇性 COX- 抑制劑替代傳統 NSAIDs 同時加上 misoprostol; 如果是併用 warfarin 則建議使用選擇性 COX- 抑制劑替代傳統 NSAIDs 即可 4 極度風險有極度風險會產生消化道潰瘍的病患指的就是曾有潰瘍過的病患, 對於這類病患是禁止使用 NSAIDs 而以選擇性 COX- 抑制劑替代, 同時需合併使用 PPI 或 / 及 misoprostol ( 表二 ) 4 另一方面, 現今電腦在醫學之應用日益增多, 一項研究指出除了教育臨床醫師外, 當醫師在使用電腦醫令開立 NSAIDs 時, 若電腦同時可以提醒臨床醫師藥物風險, 病患接受適當腸胃道保護藥物的比例可由 6% 上升到 55% 6 幽門螺旋桿菌感染 (Helicobacter pylori infection) 近年來, 幽門螺旋桿菌對消化道潰瘍的影響獲得重視, 除了使用藥物治療 NSAIDs 引起之潰瘍外, 當病患同時感染幽門螺旋桿菌時, 根除幽門螺旋桿菌可以預防潰瘍之發生在 007 年的第三版馬斯垂克共識 (Maastricht III Consensus) 認為雖然根除幽門螺旋桿菌尚不足以完全預防 NSAIDs 引起之潰瘍, 但是有其使用價值 ; 對於感染幽門螺旋桿菌患者, 在初次使用 NSAIDs 前根除幽門螺旋桿菌可以預防潰瘍及出血 ; 對於需長期使用 NSAIDs 病患, 併用 PPI 可能比根除幽門螺旋桿菌有更好的效果 ; 對於長期使用 aspirin 的病患, 如果有出血症狀懷疑有消

5 非類固醇類消炎藥之消化道潰瘍 07 4 表二 :NSAIDs 藥物相關之消化道潰瘍之預防建議風險評估低度風險 ( 無任何危險因子 ) 藥物使用建議使用低風險之傳統 NSAIDs, 並盡可能使用低劑量中度風險. 使用 COX- 抑制劑替代 NSAIDs ( 有 - 個危險因子 ). 使用較少引起潰瘍的 NSAIDs 合併 PPI 或 HRA 或 misoprostol 高度風險. 在併用 aspirin 的患者, 以較少引起潰瘍的 NSAIDs 合併 PPI 或 misoprostol 之使用 (> 3 個危險因子或併. 在併用 warfarin 的患者, 以選擇性 COX- 抑制劑替代 NSAIDs 合併 misoprostol 之使用用 aspirin 或 warfarin 或 steroids) 3. 在併用 steroids 的患者, 以選擇性 COX- 抑制劑替代 NSAIDs 極度風險 ( 曾有潰瘍過去史的病患 ) 禁用 NSAIDs 而以選擇性 COX- 抑制劑替代並合併 PPI 及 / 或 misoprostol 之使用 * 危險因子包含有年紀大, 有心血管疾病, 使用高劑量 NSAIDs, 使用多種 NSAIDs, 同時使用 aspirin 其它抗血小板藥物 (antiplatelet drugs) steroids 或 warfarin 等 *NSAID, non-setroidal anti-infalmmatory drug; COX-, cyclo-oxygenase-; PPI, proton pump inhibitors. 化道潰瘍, 必須檢測是否感染幽門螺旋桿菌, 如果確定感染則在治療消化道潰瘍時, 最好合 7 併根除幽門螺旋桿菌結論隨著藥物的進步, 消化道潰瘍病患逐年下降, 但其中因 NSAIDs 引起之潰瘍之比率卻是逐 8 年增加, 而且死亡率高 ; 在住院病患如果因 NSAIDs 引起嚴重消化道出血, 有 4.5% 的死亡率, 而因幽門螺旋桿菌出血而死亡者只有.9% 0, 因此 NSAIDs 之使用需特別小心在老年人因為隨著年紀增長, 可能會罹患心血管或關節疾病因而使用 aspirin 或 NSAIDs, 而且老年人可能有其他相關疾病使危險性更高,NSAIDs 引起之潰瘍更需特別小心 ; 另一方面, 臨床上也常遇到病患單純使用 aspirin 來預防心血管疾病而沒有使用其它 NSAIDs, 這些病患同樣也有出血的風險, 對於可能引起出血之病患, 臨床醫師常會停用 aspirin 而改用 clopidrogel 或 ticlopidine 等抗血小板藥物 ; 最近研究則發現, a s p i r i n 合併使用 esomeprazole 對於預防潰瘍之再出血優於單獨使用 clopidrogel 9, 不過對於 aspirin 與抗血小板藥物及 PPI 的關係仍須進一步研究總而言之, 當病患可能發生潰瘍時, 停用 NSAIDs 或 aspirin, 使用替代藥物或適時合併使用抗潰瘍藥物有助於潰瘍之預防及治療參考文獻. Chen TJ, Liu JY, Hwang SJ. Non-steroidal anti-inflammatory drug and antacid co-prescription in Taiwan: analysis of national insurance claims. Chinese Medical Journal (Taipei) 00; 65: Scheiman JM. Unmet needs in non-steroidal antiinflammatory drug-induced upper gastrointestinal diseases. Drugs 006; 66(Suppl ): Scheiman JM. Prevention of NSAID-Induced Ulcers. Curr Treat Options Gastroenterol 008; : Allen A, Flemström G. Gastroduodenal mucus bicarbonate barrier: protection against acid and pepsin. Am J Physiol Cell Physiol 005; 88: C Wolfe MM, Lichtenstein DR, Singh G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med 999; 340: Valle JD. Peptic ulcer disease. In: Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, et al, eds. Harrison's Principles of Internal Medicine. 6th ed. New York: McGraw-Hill; 005; Cryer B. Mucosal defense and repair. Role of prostaglandins in the stomach and duodenum. Gastroenterol Clin North Am 00; 30: Yeomans ND, Naesdal J. Systematic review: ulcer definition in NSAID ulcer prevention trials. Aliment Pharmacol Ther 008; 7: Gupta S, McQuaid K. Management of nonsteroidal, antiinflammatory, drug-associated dyspepsia. Gastroenterology 005; 9: Liu NJ, Lee CS, Tang JH, et al. Outcomes of bleeding peptic ulcers: A prospective study. J Gastroenterol Hepatol 008; 3: e matsumoto T, Kudo T, Esaki M, et al. Prevalence of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy determined by double-balloon endoscopy: a Japanese multicenter study. Scand J Gastroenterol 008; 43: Ono S, Kato M, Asaka M, et al. Diagnostic imaging of NSAID ulcers. Nippon Rinsho 007; 65: O'Laughlin JC, Silvoso GK, Ivey KJ. Resistance to medical therapy of gastric ulcers in rheumatic disease patients taking aspirin. A double-blind study with cimetidine and follow-up. Dig Dis Sci 98; 7:

6 08 章振旺張文熊林錫泉王鴻源朱正心王蒼恩林宜宗施壽全 4.Hallas J, Lauritsen J, Villadsen HD, et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and upper gastrointestinal bleeding, identifying high-risk groups by excess risk estimates. Scand J Gastroenterol 995; 30: Yeomans ND, Tulassay Z, Juhász L, et al. A comparison of omeprazole with ranitidine for ulcers associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Acid Suppression Trial: Ranitidine versus Omeprazole for NSAID-associated Ulcer Treatment (ASTRONAUT) Study Group. N Engl J Med 998; 338: Rees WD. Mechanisms of gastroduodenal protection by sucralfate. Am J Med 99; 9: 58S-63S. 7.Caldwell JR, Roth SH, Wu WC, et al. Sucralfate treatment of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced gastrointestinal symptoms and mucosal damage. Am J Med 987; 83: Miglioli M, Bianchi Porro G, Vaira D, et al. Prevention with sucralfate gel of NSAID-induced gastroduodenal damage in arthritic patients. Am J Gastroenterol 996; 9: Ng W, Wong WM, Chen WH, et al. Incidence and predictors of upper gastrointestinal bleeding in patients receiving lowdose aspirin for secondary prevention of cardiovascular events in patients with coronary artery disease. World J Gastroenterol 006; : Lorenlaine. Approaches to nonsteroidal anti-inflammatory drug use in the high-risk patient. Gastroenterology 00; 0: Armstrong CP, Blower AL. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and life threatening complications of peptic ulceration. Gut 987; 8: Targownik LE, Metge CJ, Leung S, et al. The relative efficacies of gastroprotective strategies in chronic users of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Gastroenterology 008; 34: Rodriguez LAG, Jick H. Risk of upper gastrointestinal bleeding and perforation associated with individual nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 994; 343: Chan FK, Graham DY. Review article: prevention of non-steroidal anti-inflammatory drug gastrointestinal complications--review and recommendations based on risk assessment. Aliment Pharmacol Ther 004; 9: Langman MJ, Weil J, Wainwright P, et al. Risks of bleeding peptic ulcer associated with individual non-steroidal antiinflammatory drugs. Lancet 994; 343: Coté GA, Rice JP, Bulsiewicz W, et al. Use of physician education and computer alert to improve targeted use of gastroprotection among NSAID users. Am J Gastroenterol 008; 03: Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain C, et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report. Gut 007; 56: Lassen A, Hallas J, Schaffalitzky de Muckadell OB. Complicated and uncomplicated peptic ulcers in a Danish county : a population-based cohort study. Am J Gastroenterol 006; 0: Chan FK, Ching JY, Hung LC, et al. Clopidogrel versus aspirin and esomeprazole to prevent recurrent ulcer bleeding. N Engl J Med 005; 35: Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs-Related Peptic Ulcer Chen-Wang Chang, Wen-Hsiung Chang, Shee-Chan Lin, Horng-Yuan Wang, Cheng-Hsin Chu, Tsang-En Wang, I-Tsung Lin, and Shou-Chuan Shih Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine; Mackay Memorial Hospital; Mackay Medicine, Nursing and Management College, Taipei, Taiwan Except of aspirin, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) were prescribed in 5.6% patients in outpatient services in Taiwan. Peptic ulcer disease was found in 0% patients during taking NSAIDs, and -4% patients suffered from other complications, such as bleeding or perforation. Incidence of peptic ulcers decreased now but an increasing proportion is related to NSAID and the mortality is high. There are several drugs prescribing for treatment or prevention of NSAIDs-related ulcer. Selective COX- inhibitors, histamine H- receptor antagonists and proton pump inhibitors are prescribed for treatment of NSAIDs-related ulcer. In addition, prevention of NSAIDs-related ulcer must be in accordance with risk. Least ulcerogenic NSAIDs are prescribed for the patient without risk. In patient with risks, NSAIDs may be shifted to selective COX- inhibitors or combined with H-receptor antagonists or proton pump inhibitors according to the risks. ( J Intern Med Taiwan 009; )

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