第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药 Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents

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1 非 甾 体 抗 炎 药 Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs 1

2 什 么 是 炎 症 : 炎 症 是 机 体 对 各 种 炎 症 刺 激 引 起 组 织 损 害 而 产 生 的 一 种 基 本 病 理 过 程, 也 是 机 体 对 感 染 的 一 种 防 御 机 制 表 现 : 红 肿 疼 痛 发 热 等 与 其 他 疾 病 密 切 相 关 : 心 脏 病 癌 症 AD 病 2 致 炎 物 质 致 痛 物 质 H +,H -,K + 组 织 胺 5- 羟 色 胺 缓 激 肽 前 列 腺 素 神 经 末 梢

3 什 么 是 甾 体 : 3 第 十 五 章 甾 体 类 药 物 雌 激 素 / 抗 雌 激 素 / 雄 性 激 素 / 同 化 激 素 / 抗 雄 性 激 素 / 孕 激 素 / 抗 孕 激 素 / 肾 上 腺 皮 质 激 素

4 第 一 节 非 甾 体 抗 炎 药 及 其 作 用 机 制 非 甾 体 抗 炎 药 (NSAIDs): 不 含 类 固 醇 甾 体 结 构 抗 炎 药 Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs NSAIDs 的 药 理 作 用 : 4 解 热 镇 痛 抗 炎

5 世 界 卫 生 组 织 三 阶 梯 止 痛 方 案 5 个 基 本 原 则 : 口 服 给 药 按 阶 梯 给 药 按 时 给 药 个 体 化 给 药 注 意 具 体 细 节 主 要 作 用 机 制 耐 受 性 / 成 瘾 性 用 途 镇 痛 药 阿 片 受 体 严 重 锐 痛 5 局 麻 药 抑 制 神 经 传 导 无 手 术 前 非 甾 体 抗 炎 药 抑 制 前 列 腺 素 的 生 物 合 成 无 钝 痛

6 非 甾 体 抗 炎 药 使 用 概 况 生 产 量 位 于 抗 感 染 药 后 居 第 二 位 ; 用 药 量 最 大 的 一 类 药 物 : 全 球 每 天 有 3500 万 人 使 用 NSAIDs; 使 用 NSAIDs 的 人 群 约 20~25% 出 现 副 作 用 ; 美 国 每 年 有 20 万 例 由 于 NSAIDs 引 起 并 发 症, 死 亡 率 10%; 国 际 风 湿 病 学 联 盟 亚 太 地 区 的 报 告 指 出, 药 物 不 良 反 应 的 25% 是 由 NSAIDs 引 起. 6

7 NSAIDs 的 适 应 证 与 副 作 用 7 各 种 非 感 染 性 急 慢 性 关 节 炎 上 消 化 道 反 应 非 关 节 风 湿 病 肝 脏 毒 性 癌 性 疼 痛 肾 脏 损 害 牙 痛 血 液 系 统 损 害 痛 经 过 敏 性 反 应 胆 肾 绞 痛 神 经 系 统 损 害 运 动 性 损 伤 其 它 术 后 疼 痛 发 热 好 痛 和 坏 痛

8 花 生 四 烯 酸 代 谢 与 NSAIDs 的 作 用 靶 点 感 染 或 理 化 因 素 NSAIDs 细 胞 膜 磷 酯 酶 A 2 皮 质 激 素 脂 氧 合 酶 花 生 四 烯 酸 血 小 板 白 细 胞 白 三 烯 (LTs) 内 过 氧 化 物 合 酶 (PGG 2 PGH 2 ) 环 氧 化 酶 (CX) NSAIDs 羟 基 二 十 碳 四 烯 酸 8 前 列 环 素 ( PGI 2 ) 前 列 腺 素 ( PGE 1, PGE 2 ) 血 栓 素 A 2 ( TXA 2 )

9 第 二 节 解 热 镇 痛 药 Antipyretic Analgesics 作 用 : 使 发 热 的 体 温 恢 复 正 常, 正 常 人 无 影 响 消 除 疼 痛 : 钝 痛 ( 牙 痛 头 痛 神 经 痛 关 节 痛 等 慢 性 ) 创 伤 性 剧 痛 和 内 脏 平 滑 肌 痉 挛 绞 痛 无 效 多 数 兼 具 抗 炎 作 用 NSAIDs 9 解 热 镇 痛 抗 炎

10 NSAIDs 解 热 镇 痛 的 作 用 机 制 : 解 热 镇 痛 抗 炎 10 机 制 : 作 用 于 下 丘 脑 体 温 调 节 中 枢 解 热 抑 制 前 列 腺 素 的 生 物 合 成 镇 痛 抗 炎

11 解 热 镇 痛 药 分 类 1. 水 杨 酸 类 : 阿 司 匹 林 2. 苯 胺 类 : 扑 热 息 痛 3. 吡 唑 酮 类 : 安 乃 近 11 头 疼 的 时 候, 吃 一 片 阿 司 匹 林 就 好 了 在 处 身 孤 寂 无 助 的 时 候, 电 影 啦 爱 情 啊, 也 不 过 是 一 片 阿 司 匹 林 而 已 电 影 阿 司 匹 林

12 H 1. 水 杨 酸 类 (Salicylic Acids) H 植 物 来 源 的 水 杨 酸 是 人 类 最 早 使 用 的 药 物 之 一, 早 在 15 世 纪 就 有 记 载 咀 嚼 柳 树 皮 可 以 减 轻 疼 痛 1838 年, 人 们 从 植 物 中 提 取 得 到 水 杨 酸 1860 年 Kolbe 首 次 用 苯 酚 钠 和 二 氧 化 碳 成 功 地 合 成 得 到 水 杨 酸, 从 而 开 辟 了 一 条 大 量 且 廉 价 合 成 水 杨 酸 的 途 径 1875 年 Buss 首 次 将 水 杨 酸 钠 作 为 解 热 镇 痛 和 抗 风 湿 药 物 用 于 临 床 12

13 阿 司 匹 林 的 故 事 水 杨 酸 苯 酯 乙 酰 水 杨 酸 水 杨 酸 的 酸 性 比 较 强 (pka 3.0), 胃 肠 道 刺 激 1886 年, 水 杨 酸 苯 酯 被 合 成 并 用 于 临 床 1859 年, 合 成 乙 酰 水 杨 酸 ( 弗 雷 德 里 克 ); 1898 年, 霍 夫 曼 为 父 亲 治 疗 风 湿 关 节 炎, 疗 效 极 好 ; 1899 年, 拜 耳 公 司 的 德 莱 塞 应 用 于 临 床, 改 名 为 阿 司 匹 林 (Asprin); 至 今 已 有 100 多 年 的 历 史 ; 历 史 真 相 : 犹 太 人 阿 图 尔. 艾 兴 格 林 Dr. Felix Hoffmann 13

14 医 药 史 上 三 大 经 典 药 物 阿 司 匹 林 Aspirin 地 西 泮 Diazepam 青 霉 素 Penicillins 14

15 阿 司 匹 林 Asprin 2-( 乙 酰 氧 基 ) 苯 甲 酸 ; 乙 酰 水 杨 酸 2-(Acetyloxy)benzoic acid 15

16 H 阿 司 匹 林 性 质 ( 化 学 不 稳 定 ) 水 解 性 阿 司 匹 林 在 干 燥 空 气 中 稳 定, 遇 湿 气 时 分 子 中 的 酯 键 易 被 水 解, 生 成 水 杨 酸 和 醋 酸 CH CCH 3 CH H CH 3 CH 16 邻 助 效 应 : 酯 酰 胺 键 邻 近 部 位 有 亲 核 性 基 团 存 在 时, 由 于 分 子 内 催 化 作 用 使 水 解 速 度 异 常 加 快 的 现 象 称 为 邻 基 促 进 或 邻 助 效 应

17 氧 化 性 CH CCH 3 [H 2 ] CH H [] CH H [] CH H 黄 色 H CH CH + H 蓝 至 黑 色 CH H CH 17

18 副 反 应 产 生 的 杂 质 --- 乙 酰 水 杨 酸 酐 CH CCH 3 CCH 3 CCH 3 + (CH 3 C) 2 是 引 起 哮 喘 荨 麻 疹 的 过 敏 原 物 质, 限 量 控 制 在 0.003% 以 下 18

19 阿 司 匹 林 临 床 应 用 较 强 的 解 热 镇 痛 和 消 炎 抗 风 湿 作 用 感 冒 发 烧 头 痛 牙 痛 神 经 痛 肌 肉 痛 和 痛 经 等, 是 风 湿 热 及 活 动 型 风 湿 性 关 节 炎 的 首 选 药 物 儿 童 慎 用 阿 司 匹 林 雷 耶 综 合 症 (Reye s Syndrome, RS ) 19 目 前 我 国 使 用 含 阿 司 匹 林 的 复 方 解 热 镇 痛 药 有 10 余 种!

20 阿 司 匹 林 临 床 应 用 Aspirin 抑 制 血 小 板 中 血 栓 素 (TXA 2 ) 的 合 成 而 TXA2 具 有 血 小 板 聚 集 作 用, 并 可 引 起 血 管 收 缩 形 成 血 栓, 因 此, 本 品 还 可 用 于 心 血 管 系 统 疾 病 的 预 防 和 治 疗 环 氧 化 酶 (CX) 花 生 四 烯 酸 内 过 氧 化 物 合 酶 (PGG 2 PGH 2 ) 20 前 列 环 素 ( PGI 2 ) 前 列 腺 素 ( PGE 1, PGE 2 ) 血 栓 素 A 2 ( TXA 2 )

21 阿 司 匹 林 新 应 用 ( 有 争 议 ) 新 英 格 兰 医 学 杂 志 : 规 律 服 用 阿 司 匹 林 仅 能 降 低 过 表 达 CX-2 的 结 肠 直 肠 肿 瘤 的 发 生 率 21 内 科 学 纪 事 : 建 议 人 们 不 要 把 阿 司 匹 林 和 非 类 固 醇 抗 炎 药 当 成 预 防 肠 癌 的 药 物 每 天 服 用 阿 司 匹 林 或 非 类 固 醇 抗 炎 药 超 过 300 毫 克, 其 产 生 的 潜 在 危 害 大 于 预 防 肠 癌 的 作 用 有 关 潜 在 危 害 包 括 增 加 患 者 心 脏 病 发 作 肠 道 出 血 和 肾 衰 竭 的 危 险

22 阿 司 匹 林 作 用 机 制 是 花 生 四 烯 酸 环 氧 合 酶 (CX) 的 不 可 逆 抑 制 剂, 结 构 中 的 乙 酰 基 能 使 环 氧 合 酶 活 动 中 心 的 丝 氨 酸 乙 酰 化, 从 而 阻 断 了 酶 的 催 化 作 用, 乙 酰 基 难 以 脱 落, 酶 活 性 不 能 恢 复, 进 而 抑 制 了 前 列 腺 素 的 生 物 合 成 22 Ser CH 3 H C 比 较 : 乙 酰 胆 碱 酯 酶 的 复 能 H - C Glu N NH His

23 阿 司 匹 林 的 代 谢 I 相 代 谢 : 官 能 团 化 反 应 II 相 代 谢 : 结 合 反 应 H H H H H H H H H H H H H H NHCH 2 CH H H H H H H NHCH 2 CH 23 H H H H H H

24 阿 司 匹 林 主 要 毒 副 作 用 : 胃 肠 道 刺 激 原 因 解 决 方 法 24 游 离 -CH, 酸 性 非 选 择 性 的 抑 制 CX1/CX2 作 用 PG 可 保 护 胃 粘 膜, 抑 制 胃 酸 分 泌 掩 蔽 -CH 选 择 性 的 抑 制 CX2 不 影 响 生 理 性 PG 产 生, 抑 制 炎 症 相 关 PG 的 产 生

25 结 构 改 造 : 掩 蔽 -CH 成 盐 成 酰 胺 水 杨 酰 胺 Salicylamide 25 酸 性 条 件 下 易 分 解 对 胃 肠 道 无 刺 激 性, 保 留 的 镇 痛 作 用, 但 抗 炎 作 用 消 失

26 结 构 改 造 : 掩 蔽 -CH 成 酯 N H 26 双 水 杨 酯 Salalate 口 服 胃 中 不 分 解, 在 肠 道 逐 渐 分 解 成 两 分 子 水 杨 酸 协 用 前 药 贝 诺 酯 Benorilate ( 扑 炎 痛 ) 口 服 胃 中 不 分 解, 在 肠 道 逐 渐 分 解 成 阿 司 匹 林 和 对 乙 酰 氨 基 酚 拼 合 原 理

27 拼 合 原 理 (combination principles) 将 两 种 化 合 物 的 结 构 拼 合 在 一 个 分 子 内, 或 者 将 两 个 药 物 的 基 本 结 构 兼 容 在 同 一 分 子 内, 以 期 减 小 两 种 药 物 的 毒 副 作 用, 求 得 二 者 作 用 的 联 合 效 应 27 贝 诺 酯 Benorilate ( 扑 炎 痛 )

28 28 实 战 案 例 :Aspirin 的 结 构 修 饰

29 实 战 案 例 课 题 设 计 天 然 酚 酸 : 抗 氧 化 ; 自 由 基 清 除 ; 抗 炎 ; 胃 肠 道 刺 激 化 学 药 物 : 解 热 / 镇 痛 / 抗 炎 ; 胃 肠 道 刺 激 29 提 高 抗 炎 活 性? 降 低 胃 肠 道 毒 副 作 用?

30 实 战 案 例 目 标 化 合 物 的 合 成 30 Reagents and condition: (i). SCl 2, reflux, 2 h; then excessive 2, acetone, Et 3 N, 56%; (ii). 2c, DCC-DMAP, 53%; (iii). Pd-C, H 2, 68%; (iv). 4a-c, SCl 2, reflux; then 3a, Et 3 N; (v).4d-f, DCC, DMAP, 3a or 3b, CH 2 Cl 2 ; (vi). 5a-c, 3 M HCl, acetone, reflux; (vii). 5d-i, 5% HCl, MeH, r.t.

31 实 战 案 例 Compounds R 1 R 2 R 3 X a Ac H Ac b Ac CH 3 Ac c Ac Ac Ac d THP H Ac -CH 2 - e THP CH 3 Ac f THP Ac Ac g THP H Ac h THP CH 3 Ac i THP THP Ac a H H H b H CH 3 H c H H H d H H Ac -CH 2 - e H CH 3 Ac f H H Ac g H H Ac h H CH 3 Ac i H H Ac

32 实 战 案 例 p-coumaric acid (1a) seiries 抗 炎 活 性 的 测 试 Compounds Inhibition on croton oil induced mice ear swelling (%) A 22.4 A+1a a a d g 30.7 Ferulic acid (1b) Seiries A+1b 4.8 5b 37.1 R 2 R 1 6b e h 14.5 Caffeic acid (1c) Seiries A+1c 9.5 5c 5.8 X 6c 3.0 Ac 32 6f i 8.8 5,6

33 实 战 案 例 胃 肠 道 刺 激 : 比 较 形 成 溃 疡 的 大 小 Compounds The effects on Gastric ulcer of aspirin, 5a and 5b Number of mice Gastric ulcer Dose (mmol / kg) Ulcer score (X±SD) Aspirin ±7.03 5a ±3.64 5b ±

34 实 战 案 例 毒 性 : 大 剂 量 下 比 较 致 死 率 和 毒 性 反 应 The effects on Toxicity of aspirin, 5a and 5b Number of mice Dose (mmol/kg) Mortality a Toxicity Toxicity response b Aspirin / a b a: Dead/total. b: Including listless and sluggish.

35 2 苯 胺 类 Anilines 解 热 镇 痛, 无 抗 炎 作 用 乙 酰 苯 胺 (Acetanilide) 曾 以 退 热 冰 (Antifebrin) 的 商 品 名 作 为 解 热 镇 痛 药 在 1886 年 引 入 临 床 虽 然 退 热 效 果 良 好, 但 不 久 就 发 现 其 毒 性 较 大 ( 高 铁 血 红 蛋 白 症 ), 后 退 出 了 使 用 N H CH 3 35

36 乙 酰 苯 胺 的 结 构 改 造 苯 胺 在 体 内 代 谢 得 对 氨 基 酚 对 氨 基 酚 具 有 解 热 镇 痛 作 用, 但 毒 性 仍 较 大 I 相 代 谢 H N H CH 3 NH 2 36

37 乙 酰 苯 胺 的 结 构 改 造 I 相 代 谢 改 造 代 谢 37 非 那 西 丁 : 曾 广 泛 应 用 于 临 床 对 乙 酰 氨 基 酚 : 毒 副 作 用 较 低

38 非 那 西 丁 Phenacetin 3 对 乙 酰 氨 基 酚 羟 基 醚 化 得 非 那 西 丁 自 1887 年 起, 曾 广 泛 用 于 临 床 在 上 一 个 世 纪 中 期, 发 现 长 期 服 用, 对 肾 脏 及 膀 胱 有 致 癌 作 用, 对 血 红 蛋 白 与 视 网 膜 有 毒 性, 各 国 先 后 废 除 使 用 解 热 镇 痛 药 中 的 败 类 我 国 在 1983 年 废 弃 了 该 品 的 单 方, 于 2003 年 6 月 又 停 止 了 含 有 Phenacetin 的 复 方 制 剂 的 使 用 38

39 H 扑 热 息 痛 ( 对 乙 酰 氨 基 酚 ) Paracetamol N H CH 年 上 市, 但 直 到 1948 年 发 现 是 非 那 西 丁 的 活 性 代 谢 物 后, 才 得 到 广 泛 的 使 用 作 用 与 是 非 那 西 丁 类 似 目 前 苯 胺 类 唯 一 一 个 临 床 应 用 的 解 热 镇 痛 药 良 好 的 解 热 镇 痛 作 用, 但 是 无 抗 炎 作 用, 可 用 于 对 阿 司 匹 林 过 敏 的 患 者 白 加 黑 帕 尔 克 泰 诺 感 冒 片 感 冒 灵 去 痛 片 39

40 扑 热 息 痛 物 理 化 学 性 质 为 白 色 结 晶, 微 带 酸 性, 在 水 中 略 溶 空 气 中 很 稳 定, 水 溶 液 中 的 稳 定 性 与 溶 液 的 ph 值 有 关 ph = 6 时 最 为 稳 定, 其 t 1/2 为 21.8 年 (25 ) 鉴 别 本 品 水 解 H 2 N H 重 氮 化 偶 合 反 应 40 本 品 Fe 3+ 蓝 紫 色

41 扑 热 息 痛 的 合 成 H Ac 2 H NH 2 H H H N H NH 41

42 42 扑 热 息 痛 的 代 谢

43 H N 3. 吡 唑 酮 类 Pyrazolones: 安 乃 近 (Analgin) N 对 抗 疟 药 奎 宁 进 行 结 构 改 造 的 产 物 早 期 是 吡 唑 酮 -5 的 结 构, 如 安 替 比 林, 氨 基 比 林, 安 乃 近 等, 作 用 强 而 迅 速 因 可 引 起 白 细 胞 减 少 及 粒 细 胞 缺 乏 症 等, 均 退 出 了 临 床 2 N 1 N 3 4 R R = H R = N(CH 3 ) 2 R = N CH 3 CH 2 S 3 Na 安 替 比 林 氨 基 比 林 安 乃 近 (Analgin) 43

44 解 热 镇 痛 药 内 容 小 结 解 热 镇 痛 药 的 作 用 机 制, 临 床 用 途, 分 类, 代 表 药 物 ; 水 杨 酸 类 : 阿 司 匹 林, 结 构, 性 质, 结 构 改 造 ; 苯 胺 类 : 扑 热 息 痛, 结 构, 性 质 ; 吡 唑 酮 类 : 安 乃 近, 结 构, 性 质 ; 邻 助 效 应 拼 合 原 理 协 同 前 药 44

45 第 三 节 其 它 非 甾 类 抗 炎 药 (Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs) ( 一 ) 非 选 择 性 非 甾 体 抗 炎 药 ( 二 ) 选 择 性 CX-2 抑 制 剂 NSAIDs NSAIDs 45 解 热 镇 痛 抗 炎 解 热 镇 痛 抗 炎

46 花 生 四 烯 酸 代 谢 与 NSAIDs 的 作 用 靶 点 感 染 或 理 化 因 素 NSAIDs 细 胞 膜 磷 酯 酶 A 2 皮 质 激 素 脂 氧 合 酶 花 生 四 烯 酸 血 小 板 白 细 胞 白 三 烯 (LTs) 内 过 氧 化 物 合 酶 (PGG 2 PGH 2 ) 环 氧 化 酶 (CX) NSAIDs 羟 基 二 十 碳 四 烯 酸 46 前 列 环 素 ( PGI 2 ) 前 列 腺 素 ( PGE 1, PGE 2 ) 血 栓 素 A 2 ( TXA 2 )

47 CX 的 生 理 病 理 功 能 ( 1995 ) 花 生 四 烯 酸 激 活 内 毒 素, 细 胞 因 子, 有 丝 分 裂 原 CX-1 CX-2 血 栓 素 A 2 前 列 环 素 前 列 腺 素 E 2 ( 血 小 板 ) ( 胃 肠 粘 膜 ) ( 肾 ) 炎 性 前 列 腺 素 生 理 保 护 功 能 促 发 炎 症 47

48 ( 一 ) 非 选 择 性 非 甾 体 抗 炎 药 三 大 结 构 类 型 : 吡 唑 酮 类 : 保 泰 松 羟 布 宗 2. 芳 基 烷 酸 类 : (1) 邻 氨 基 苯 甲 酸 类 : 甲 芬 那 酸 (2) 邻 氨 基 苯 乙 酸 类 : 双 氯 芬 酸 钠 (3) 芳 基 乙 酸 类 : 吲 哚 美 辛 (4) 芳 基 丙 酸 类 : 布 洛 芬 萘 普 生 3. 苯 并 噻 嗪 类 : 吡 罗 昔 康

49 1 吡 唑 酮 类 早 期 是 吡 唑 酮 -5 的 结 构, 如 安 替 比 林, 氨 基 比 林, 安 乃 近 等, 因 可 引 起 白 细 胞 减 少 及 粒 细 胞 缺 乏 症 等, 均 退 出 了 临 床 安 替 比 林 氨 基 比 林 安 乃 近 (Analgin) 49

50 保 泰 松 与 羟 布 宗 3,5- 吡 唑 烷 二 酮 类 首 先 在 临 床 上 使 用 的 药 物 是 保 泰 松 (Phenylbutazone, 1949 年, 瑞 士 ), 它 具 有 良 好 的 消 炎, 镇 痛 作 用, 在 当 时 是 关 节 炎 治 疗 的 一 大 突 破 但 是 毒 副 作 用 较 大 其 体 内 代 谢 产 物 羟 布 宗, 又 叫 羟 基 保 泰 松 (xyphenbutazone), 也 具 有 消 炎 抗 风 湿 作 用, 且 毒 性 较 低, 副 作 用 较 小 3 2 N 1 N N 1 N 5 50 H

51 此 类 化 合 物 的 活 性 与 酸 性 密 切 相 关 能 烯 醇 化 的 - 二 酮 是 必 要 结 构, 即 4- 位 上 必 须 有 一 个 H 存 在, 否 则 丧 失 抗 炎 作 用 51 4 位 上 的 H 带 来 了 药 物 的 酸 性

52 吡 唑 酮 类 结 构 修 饰 非 普 拉 宗 (Feprazone) 保 泰 松 阿 扎 丙 宗 (Azaprozone) + 吉 法 酯 中 异 戊 烯 基, 减 少 了 胃 肠 道 刺 激 剂 其 它 副 作 用 稠 合, 消 炎 镇 痛 作 用 强 于 保 泰 松, 毒 性 降 低 52

53 53 保 泰 松 的 体 内 代 谢

54 2 芳 基 烷 酸 类 NSAIDs 中 数 量 最 多, 发 展 最 快 的 一 类 药 物 54 (1) 邻 氨 基 苯 甲 酸 类 : 甲 芬 那 酸 (2) 邻 氨 基 苯 乙 酸 类 : 双 氯 芬 酸 钠 (3) 芳 基 乙 酸 类 : (A) 吲 哚 乙 酸 类 : 吲 哚 美 辛 (B) 吡 咯 乙 酸 类 : 托 美 丁 (C) 吲 哚 并 吡 喃 类 : 依 托 度 酸 (4) 芳 基 丙 酸 类 : 布 洛 芬 萘 普 生

55 CH (1) 邻 氨 基 苯 甲 酸 类 R 3 NH R 1 55 芬 那 酸 类 (Fenamic Acid), 又 称 为 灭 酸 类 药 物 具 有 较 强 的 消 炎 镇 痛 作 用, 临 床 上 用 于 治 疗 风 湿 性 及 类 风 湿 性 关 节 炎 该 类 药 物 的 副 作 用 较 多, 主 要 是 胃 肠 道 障 碍, 如 恶 心 呕 吐 腹 泻 食 欲 不 振 等, 亦 能 引 起 粒 性 白 细 胞 缺 乏 症 血 小 板 减 少 性 紫 癜 神 经 系 统 症 状 如 头 痛 倦 睡 等 与 水 杨 酸 类 相 比 无 明 显 优 势, 应 用 减 少 R 2

56 R 3 CH NH R 1 药 物 名 称 R 1 R 2 R 3 甲 芬 那 酸 Mefenamic Acid 氟 芬 那 酸 Flufenamic Acid CH 3 CH 3 H H CF 3 H R 2 甲 氯 芬 酸 Meclofenamic Acid Cl CH 3 Cl 56 (1) 氮 原 子 上 的 苯 核 在 位 有 取 代 基 活 性 比 没 有 取 代 基 的 好 ; (2) 其 中 2,3 位 取 代 的 活 性 更 好 一 些 ; (3)2,6 为 有 取 代 的 活 性 较 2,3 位 取 代 的 活 性 更 好 两 个 芳 香 基 不 能 共 平 面, 可 能 更 适 合 于 受 体 (4)NH 对 活 性 十 分 重 要, 当 被 CH 2 S S 2 N-CH 3 N- CCH 3 等 取 代 后 活 性 大 幅 下 降

57 (2) 邻 氨 基 苯 乙 酸 类 CH 2 CH NH Cl Cl 抗 炎 镇 痛 和 解 热 作 用 很 强 镇 痛 活 性 为 吲 哚 美 辛 的 6 倍, 阿 司 匹 林 的 40 倍 解 热 作 用 为 吲 哚 美 辛 的 2 倍, 阿 司 匹 林 的 350 倍 药 效 强, 不 良 反 应 少, 剂 量 小, 个 体 差 异 小 是 世 界 上 使 用 最 广 泛 的 非 甾 抗 炎 药 之 一 Cl 代 表 药 : 双 氯 芬 酸 钠 CH NH Cl CH 3 区 别 甲 氯 芬 那 酸 57

58 双 氯 芬 酸 钠 作 用 机 制 : 抑 制 环 氧 合 酶, 减 少 前 列 腺 素 的 生 物 合 成 和 血 小 板 的 生 成 抑 制 脂 氧 合 酶, 减 少 白 三 烯 的 生 成 抑 制 花 生 四 烯 酸 的 释 放 并 刺 激 花 生 四 烯 酸 的 再 摄 取 双 氯 芬 酸 钠 是 NSAIDs 中 唯 一 一 个 三 种 作 用 机 制 的 药 物 58

59 花 生 四 烯 酸 代 谢 与 NSAIDs 的 作 用 靶 点 感 染 或 理 化 因 素 NSAIDs 细 胞 膜 磷 酯 酶 A 2 皮 质 激 素 脂 氧 合 酶 花 生 四 烯 酸 血 小 板 白 细 胞 白 三 烯 (LTs) 内 过 氧 化 物 合 酶 (PGG 2 PGH 2 ) 环 氧 化 酶 (CX) NSAIDs 羟 基 二 十 碳 四 烯 酸 59 前 列 环 素 ( PGI 2 ) 前 列 腺 素 ( PGE 1, PGE 2 ) 血 栓 素 A 2 ( TXA 2 )

60 60 双 氯 芬 酸 钠 的 代 谢 :

61 (3) 芳 基 乙 酸 类 (A) 吲 哚 乙 酸 类 H 吲 哚 美 辛 抗 炎 活 性 比 可 的 松 强 5 倍, 比 保 泰 松 强 2.5 倍 ; 吲 哚 美 辛 的 抗 炎 作 用 并 不 是 以 往 所 设 想 的 对 抗 5-HT, 而 是 和 其 它 大 多 数 抗 炎 药 物 一 样, 作 用 于 环 氧 合 酶, 抑 制 前 列 腺 素 的 生 物 合 成 H 3 C Cl N CH 3 61 吲 哚 美 辛 Indomethacin

62 H H 3 C 吲 哚 美 辛 的 构 效 关 系 N CH 3 (1) 3 位 的 乙 酸 基 是 抗 炎 活 性 的 必 须 基 团, 改 为 其 他 基 团, 如 酰 胺 酯 等, 则 抗 炎 活 性 消 失 (2) 在 一 定 程 度 上 抗 炎 活 性 随 酸 性 的 增 加 而 增 加 (3)2 位 甲 基 取 代 比 芳 基 取 代 的 化 合 物 抗 炎 活 性 强 ( 甲 基 的 立 体 位 阻 ) (4)5 位 取 代 的 化 合 物 活 性 强 于 无 取 代 的 可 用 甲 基 二 甲 氨 基 乙 酰 基 氟 烯 丙 基 等 取 代 (5)1 位 N- 酰 基 化 比 N- 烷 基 化 的 活 性 较 好 (6)N- 芳 酰 基 对 位 取 代 基 活 性 的 顺 序 :Cl, F, CH 3 S > CH 3 S, SH > CF 3 Cl 62 (7) 吲 哚 环 上 的 N 原 子 并 非 活 性 必 须, 换 成 碳 原 子 的 茚 乙 酸 衍 生 物, 具 有 相 应 的 活 性

63 生 物 电 子 等 排 原 理 Bioisosterism : H H 3 C N CH 3 Cl 63 吲 哚 美 辛 Indomethacin 抗 炎 :1/2,; 镇 痛 :>; 前 药

64 64 舒 林 酸 的 代 谢

65 65 吲 哚 美 辛 的 合 成

66 (B) 吡 咯 乙 酸 类 吲 哚 美 辛 Indomethacin 托 美 丁 Tolmetin 与 保 泰 松 比 : 抗 炎 :x 3 13; 镇 痛 :x 8-15; 口 服 完 全 吸 收 ; 安 全 低 度 速 效 副 作 用 小 ; 治 疗 类 风 湿 性 关 节 炎 强 直 性 脊 椎 炎 等 66

67 (C) 吲 哚 并 吡 喃 乙 酸 类 吲 哚 美 辛 Indomethacin 依 托 度 酸 Etodolac 抗 炎 与 镇 痛 活 性 无 明 显 优 势 但 副 作 用 小 67

68 (4) 芳 基 丙 酸 类 是 一 大 类 药 物, 已 上 市 的 药 物 有 数 十 种 20 世 纪 60 年 代 末, 人 们 在 研 究 植 物 生 长 激 素 时 发 现, 一 些 芳 基 乙 酸 类 化 合 物, 如 吲 哚 乙 酸 苯 乙 酸 具 有 消 炎 作 用 苯 环 上 增 加 疏 水 性 基 团 可 以 增 强 抗 炎 活 性 异 丁 基 苯 乙 酸 长 期 使 用 或 大 剂 量 有 肝 脏 毒 性 布 洛 芬 (Ibuprofen) 解 热 镇 痛 作 用 增 强, 毒 性 降 低 消 炎 镇 痛 解 热 均 为 Aspirin 的 倍

69 布 洛 芬 的 合 成 Darzens 69

70 布 洛 芬 的 代 谢 ω 氧 化 ω-1 氧 化 苄 位 氧 化 70

71 药 物 化 学 第 四 章 药 物 代 谢 一 氧 化 反 应 3. 烃 基 的 氧 化 p62. 71

72 萘 普 生 (Naproxen) CH 3 H 生 物 活 性 是 Aspirin 的 12 倍,Ibuprofen 的 3~4 倍, 但 小 于 Indomethacin (1/3000). 适 用 症 : 风 湿 性 关 节 炎 类 风 湿 性 关 节 炎 等 构 效 关 系 : (1)6- 甲 氧 基 位 置 非 常 重 要, 移 至 其 它 位 置 抗 炎 活 性 减 弱 ; (2) 小 的 亲 脂 性 集 团, 如 Cl-, CH 3 S-, CHF 2 - 等 可 提 高 活 性, 其 中 甲 氧 基 最 好 ; 72 (3) 若 以 较 大 基 团 取 代, 则 活 性 降 低

73 73 萘 普 生 的 合 成

74 CH 3 H 常 见 的 芳 基 丙 酸 类 消 炎 镇 痛 药 X X 74

75 3 芳 基 丙 酸 类 消 炎 镇 痛 药 构 效 关 系 75 (1) 通 常 具 有 α- 苯 基 丙 酸 的 骨 架 结 构 (2) 取 代 的 Ar 通 常 为 平 面 性 的 芳 香 环 ( 苯 环 最 常 见 ) (3) 取 代 的 Ar 通 常 在 苯 基 丙 酸 的 间 位 或 对 位 (4) 丙 酸 α 位 碳 为 手 性 碳 原 子 通 常 S- 异 构 体 活 性 高 于 R- 异 构 体 ( 如 萘 普 生 S = 35 R, 布 洛 芬 S = 28 R) 目 前 上 市 的 药 物 大 多 为 消 旋 体 该 类 药 物 在 体 内 会 发 生 消 旋 (5) 芳 香 环 上 的 取 代 基 X 为 疏 水 基 团, 如 烷 基 芳 香 环 环 己 基 等 (6)X 可 以 在 羧 酸 侧 链 的 对 位 或 间 位

76 3 苯 并 噻 嗪 类 76 又 称 昔 康 类 (xicams); 基 本 结 构 :1,2- 苯 并 噻 嗪 ; 1970s,Pfizer 公 司 为 得 到 不 含 羧 酸 的 抗 炎 药 筛 选 出 的 无 羧 基, 但 有 酸 性 (pk a 4-6); 对 CX-2 选 择 性 好 于 CX-1; 胃 肠 道 刺 激 反 应 较 小 ; 副 反 应 发 生 率 高 ; 半 衰 期 长, 多 为 长 效 抗 炎 药

77 代 表 药 物 : 吡 罗 昔 康 Piroxicam 又 名 炎 痛 喜 康, 该 类 化 合 物 中 第 一 个 上 市 的 药 物 口 服 吸 收 快, 显 效 迅 速 而 持 久 长 期 服 用 副 反 应 小, 耐 受 性 好 H N H S N CH 3 N 77

78 78 吡 罗 昔 康 的 代 谢

79 79 吡 罗 昔 康 的 合 成

80 H N H S N CH 3 吡 罗 昔 康 (Piroxicam ) S N N N S 舒 多 昔 康 (Sudoxicam) N 伊 索 昔 康 (Isoxicam) CH 3 80 替 诺 昔 康 (Tenoxicam) S CH 3 美 洛 昔 康 (Meloxicam)

81 prodrug N H N H S N CH 3 安 替 昔 康 N H N S N CH 3 吡 罗 昔 康 (Piroxicam ) prodrug N H N 81 S N CH 3 辛 诺 昔 康

82 H 昔 康 类 构 效 关 系 S N R 1 N H (1) 当 R1 为 甲 基 时 该 类 化 合 物 活 性 最 强 ; (2) 当 R 为 芳 香 碳 环 或 芳 杂 环 活 性 较 好, 烷 基 取 代 活 性 较 低 ; (3) N- 芳 杂 环 时 酸 性 通 常 强 于 芳 香 碳 环 原 因 是 吡 啶 上 氮 原 子 可 以 进 一 步 稳 定 烯 醇 阴 离 子 82

83 以 上 三 大 类 非 甾 体 抗 炎 药 的 结 构 均 显 示 酸 性, 因 此 也 称 为 酸 性 非 甾 体 抗 炎 药 1. 吡 唑 酮 类 : 保 泰 松 羟 布 宗 2. 芳 基 烷 酸 类 : (1) 邻 氨 基 苯 甲 酸 类 : 甲 芬 那 酸 (2) 邻 氨 基 苯 乙 酸 类 : 双 氯 芬 酸 钠 (3) 芳 基 乙 酸 类 : 吲 哚 美 辛 (4) 芳 基 丙 酸 类 : 布 洛 芬 萘 普 生 3. 苯 并 噻 唑 类 : 吡 罗 昔 康 83

84 ( 二 ) 选 择 性 CX-2 非 甾 体 抗 炎 药 Selective Cycloxygenase-2 Inhibitors 万 络 事 件 : 止 痛 药 之 痛 84

85 花 生 四 烯 酸 代 谢 与 NSAIDs 的 作 用 靶 点 感 染 或 理 化 因 素 NSAIDs 细 胞 膜 磷 酯 酶 A 2 皮 质 激 素 脂 氧 合 酶 花 生 四 烯 酸 血 小 板 白 细 胞 白 三 烯 (LTs) 内 过 氧 化 物 合 酶 (PGG 2 PGH 2 ) 环 氧 化 酶 (CX) NSAIDs 羟 基 二 十 碳 四 烯 酸 85 前 列 环 素 ( PGI 2 ) 前 列 腺 素 ( PGE 1, PGE 2 ) 血 栓 素 A 2 ( TXA 2 )

86 CX 的 生 理 病 理 功 能 ( 1995 ) 花 生 四 烯 酸 激 活 内 毒 素, 细 胞 因 子, 有 丝 分 裂 原 CX-1 抑 制 抑 制 CX-2 血 栓 素 A 2 前 列 环 素 前 列 腺 素 E 2 ( 血 小 板 ) ( 胃 肠 粘 膜 ) ( 肾 ) 炎 性 前 列 腺 素 生 理 保 护 功 能 非 甾 体 类 药 物 促 发 炎 症 86 副 作 用 抗 炎 镇 痛 作 用

87 CX-1 CX-2 87

88 基 本 结 构 类 型 ( 药 效 团 ) 88 SC 芳 杂 环 ( 大 多 为 五 元 环 ) 的 邻 位 连 接 两 个 苯 环, 其 中 一 个 苯 环 的 对 位 连 有 甲 磺 酰 基 或 氨 磺 酰 基 DuP-697

89 代 表 药 物 塞 来 昔 布 ( 西 乐 葆 ) Celecoxib (Celebrex) 1999 年 美 国 上 市 400 X CX-2 罗 非 昔 布 ( 万 络 ) Rofecoxib (Vioxx) 1999 年 墨 西 哥 上 市 几 乎 无 CX-1 抑 制 作 用 伐 地 昔 布 Bextra Valdecoxib X CX-2 89

90 西 乐 葆 ( Celecoxib, 塞 来 昔 布 ) 90 辉 瑞 公 司 研 发 的 全 球 第 一 个 突 破 性 CX-2 抑 制 剂 ( 环 氧 酶 -2), 用 于 缓 解 成 人 骨 关 节 炎 和 类 风 湿 关 节 炎 的 症 状 和 体 征 在 美 国 还 被 批 准 用 于 急 性 疼 痛 ( 如 : 术 后 疼 痛 和 原 发 性 痛 经 ) 与 传 统 非 甾 体 类 抗 炎 药 (NSAIDs) 相 比, 西 乐 葆 在 胃 肠 道 安 全 性 方 面 有 显 著 的 优 势 专 业 权 威 学 术 机 构 推 荐 西 乐 葆 为 治 疗 中 重 度 关 节 炎 疼 痛 和 炎 症 的 首 选 药 物 西 乐 葆 目 前 是 全 球 处 方 量 第 一 的 抗 炎 镇 痛 类 品 牌 药 物

91 91 塞 来 昔 布 的 代 谢

92 92 塞 来 昔 布 的 合 成

93 万 络 (VIXX, 罗 非 昔 布 ) 美 国 默 克 公 司 生 产 的 治 疗 关 节 炎 和 急 性 疼 痛 的 王 牌 药 物, 自 1999 年 上 市 以 来, 该 药 在 全 球 超 过 80 个 国 家 销 售, 至 2003 年 底, 全 球 已 开 出 超 过 8400 万 张 处 方,2003 年 全 球 销 售 额 达 25 亿 美 元 2001 年 起 万 络 开 始 在 中 国 销 售, 在 中 国 的 零 售 价 约 为 每 盒 50.8 元 S NH 2 93

94 万 络 : 止 痛 药 之 痛 该 类 药 物 的 严 重 副 作 用 : 引 发 心 脏 病 心 肌 梗 死 卒 中 2004 年 8 月 25 日, 美 国 食 品 与 药 品 管 理 局 (FDA) 公 布 了 一 项 震 惊 全 球 医 药 界 的 研 究 报 告, 报 告 称, 通 过 对 140 万 份 病 历 记 录 的 研 究 发 现, 连 续 服 用 万 络 18 个 月 可 能 会 增 加 病 人 患 心 脏 病 和 中 风 的 几 率 而 且, 该 药 可 能 已 经 造 成 2.7 万 起 心 脏 病 发 作 和 心 脏 性 猝 死 案 例 94

95 过 犹 不 及! 三 个 同 类 药 命 运 却 不 同! 塞 来 昔 布 ( 西 乐 葆 ) Celecoxib (celebrex) 1999 年 美 国 上 市 400 X CX-2 罗 非 昔 布 ( 万 络 ) Rofecoxib (Vioxxx) 1999 年 墨 西 哥 上 市 2004 年 美 国 撤 市 几 乎 无 CX-1 抑 制 作 用 伐 地 昔 布 (Bextra) Valdecoxib 2005 年 美 国 撤 市 X CX-2 95

96 FDA 发 布 NSAIDs 安 全 性 声 明 (2005 年 4 月 ) 三 个 一 : 一 个 黑 框 警 示, 说 明 与 使 用 此 类 药 物 有 关 的 潜 在 的 严 重 心 血 管 不 良 事 件 和 可 能 威 胁 生 命 的 严 重 胃 肠 道 出 血 风 险 ; 一 个 禁 忌 症, 新 近 做 过 冠 状 动 脉 搭 桥 手 术 的 患 者 禁 用 ; 96 一 份 用 药 指 南, 帮 助 患 者 意 识 到 使 用 此 类 药 物 时 会 伴 随 着 心 血 管 和 胃 肠 道 风 险 不 良 事 件 的 可 能 性

97 更 新 的 CX 概 念 CX-1 CX-2 前 列 腺 素 PGE 2, PGI 2, TXA 2 前 列 腺 素 PGE 2, PGI 2, TXA 2 发 炎? 发 炎 疼 痛 发 热 胃 粘 膜 保 护 肾 功 能 血 小 板 功 能 调 节 血 流 T 细 胞 发 育 骨 小 梁 形 成 胃 粘 膜 损 伤 愈 合 肾 功 能 的 修 复 97 最 初 的 CX 概 念 修 正 后 的 CX 概 念

98 认 知 是 一 个 逐 渐 发 展 的 过 程 NSAIDs 的 发 展 98 古 希 腊 罗 马 用 柳 树 皮 叶 等 1860 合 成 水 杨 酸 1899 阿 司 匹 林 ( 乙 酰 水 杨 酸 ) 1940s 扑 热 息 痛 ( 对 乙 酰 氨 基 酚 ) 1940s 保 泰 松 (3,5- 吡 唑 烷 二 酮 类, 关 节 炎 治 疗 的 一 大 突 破 ) 1950s 芳 基 乙 酸 类 ( 吲 哚 美 辛, 双 氯 芬 酸 钠 ) 1960s 芳 基 丙 酸 类 ( 布 洛 芬 ) 1970s 苯 并 噻 嗪 类 ( 吡 罗 昔 康 ) 1990s 特 异 性 CX-2 抑 制 剂 ( 昔 布 类 ) 2000s 特 异 性 CX-2 抑 制 剂 罗 非 昔 布 ( 万 络 ) 等 撤 市

99 99 The End

NSAIDs的临床应用评价

NSAIDs的临床应用评价 第 三 讲 NSAIDs 的 临 床 应 用 评 价 非 甾 体 类 抗 炎 药 (NSAIDs) 是 临 床 应 用 最 为 广 泛, 具 有 抗 炎 镇 痛 和 退 热 功 效 的 一 大 类 药 物, 这 样 命 名 是 为 了 把 它 们 与 具 有 抗 炎 作 用 的 糖 皮 质 激 素 和 非 麻 醉 性 阿 片 类 镇 痛 剂 区 别 开 来 NSAIDs 广 泛 应 用 于 风 湿

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