专 家 论 坛 编 者 按 : 自 以 青 霉 素 和 磺 胺 为 代 表 的 抗 菌 药 物 问 世 以 来, 在 保 障 人 类 健 康 中 发 挥 了 重 要 的 作 用, 历 经 大 半 个 世 纪 已 使 多 种 传 染 病 得 到 了 有 效 控 制 但 与 此 同 时, 细 菌 的 耐

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1 目 录 专 家 论 坛... 2 抗 菌 药 物 让 我 喜 欢 让 我 忧... 2 药 物 评 价... 8 质 子 泵 抑 制 剂 临 床 治 疗 与 骨 折 风 险 的 循 证 评 价... 8 类 风 湿 关 节 炎 治 疗 新 药 艾 拉 莫 德 不 良 反 应 食 品 药 品 监 管 总 局 提 示 关 注 阿 德 福 韦 酯 的 低 磷 血 症 及 骨 软 化 风 险 药 品 不 良 反 应 信 息 通 报 ( 第 65 期 ) 警 惕 苯 溴 马 隆 的 肝 损 害 风 险 莫 西 沙 星 致 尖 端 扭 转 型 室 性 心 动 过 速 科 普 知 识 痛 风 患 者 的 健 康 教 育 正 确 使 用 皮 肤 病 外 用 药 服 药 须 谨 慎 14 种 食 品 与 药 物 同 食 容 易 中 毒

2 专 家 论 坛 编 者 按 : 自 以 青 霉 素 和 磺 胺 为 代 表 的 抗 菌 药 物 问 世 以 来, 在 保 障 人 类 健 康 中 发 挥 了 重 要 的 作 用, 历 经 大 半 个 世 纪 已 使 多 种 传 染 病 得 到 了 有 效 控 制 但 与 此 同 时, 细 菌 的 耐 药 性 亦 不 断 加 剧, 尤 其 是 在 抗 菌 药 物 的 选 择 性 压 力 ( 即 不 合 理 使 用 甚 至 滥 用 ) 情 况 下, 不 断 出 现 的 令 全 球 震 惊 的 超 级 细 菌 更 是 严 重 威 胁 着 人 类 的 健 康! 2014 年 4 月 30 日, 世 界 卫 生 组 织 (WHO) 第 一 次 发 布 了 关 于 全 球 性 抗 菌 药 物 耐 药 性 的 评 估 报 告, 涉 及 144 个 国 家, 结 果 令 人 非 常 担 忧 : 一 个 潜 在 的 巨 大 威 胁 正 在 变 成 事 实, 即 抗 菌 药 物 的 耐 药 性 正 严 重 威 胁 全 球 人 类 的 公 共 健 康, 除 非 众 多 的 利 益 相 关 者 协 调 一 致, 采 取 紧 急 行 动 坚 决 抵 御 细 菌 耐 药 性, 否 则 全 球 将 走 向 后 抗 生 素 时 代 当 前, 医 疗 市 场 竞 争 越 趋 激 烈, 医 疗 机 构 是 否 合 理 使 用 抗 菌 药 物 大 多 取 决 于 自 律, 但 实 践 表 明, 只 要 有 经 济 利 益 诱 惑 与 驱 使, 一 切 社 会 行 为 的 合 理 性 与 正 当 性 都 不 可 能 通 过 自 律 的 途 径 与 方 式 来 实 现! 实 践 充 分 证 明, 一 方 面 完 善 监 管 法 规, 加 大 监 管 力 度 ; 另 一 方 面, 真 正 认 识 抗 菌 药 物 的 两 面 性, 并 做 到 个 体 化 用 药, 以 及 众 多 利 益 相 关 者 参 与, 才 能 有 效 遏 制 细 菌 的 耐 药 势 头! 抗 菌 药 物 让 我 喜 欢 让 我 忧 孙 忠 实 *( 海 军 总 医 院, 北 京 ) 中 国 医 院 用 药 评 价 与 分 析 2014 年 第 14 卷 第 8 期 今 天 不 采 取 行 动, 明 天 将 无 药 可 用 2014 年 4 月 30 日, 世 界 卫 生 组 织 (WHO) 第 一 [1] 次 发 布 了 关 于 全 球 性 抗 菌 药 物 耐 药 性 的 评 估 报 告 报 告 主 题 为 抗 菌 药 物 耐 药 : 全 球 监 测 报 告, 内 容 涉 及 全 球 各 大 洲 共 144 个 国 家 的 抗 菌 药 物 耐 药 性 情 况, 结 果 令 人 到 非 常 担 忧 : 一 个 潜 在 的 巨 大 威 胁 正 在 变 成 事 实, 即 抗 菌 药 物 的 耐 药 性 正 严 重 威 胁 着 全 球 的 公 共 健 康, 除 非 众 多 的 利 益 相 关 者 协 调 一 致, 采 取 紧 急 行 动 坚 决 抵 御 细 菌 耐 药 性, 否 则 世 界 将 走 向 后 抗 菌 药 时 代, 这 意 味 着 到 那 个 时 候, 在 过 去 几 十 年 来 可 以 治 愈 的 普 通 感 染 和 轻 伤 等, 或 再 次 面 临 无 药 可 用 而 引 发 灾 难 性 的 致 命 性 的 打 击 WHO 还 重 申, 这 种 严 重 的 威 胁 已 经 不 仅 仅 是 一 种 预 测, 而 是 现 实 存 在 于 世 界 的 每 一 个 地 区, 甚 至 是 每 一 个 人, 无 论 其 年 龄 或 者 来 自 哪 个 国 家, 都 有 可 能 受 到 影 响! 本 文 拟 对 近 年 来 抗 菌 经 物 的 耐 药 情 况 及 其 应 用 风 险 进 行 介 绍 1 抗 菌 药 物 的 耐 药 情 况 WHO 在 报 告 中 明 确 指 出, 中 国 的 抗 菌 药 物 耐 药 率 居 全 球 之 冠, 年 其 抗 菌 药 物 的 耐 药 率 2

3 已 高 达 22%, 比 排 名 第 2 位 的 科 威 特 的 17% 要 高 出 5%( 年 ), 比 排 名 第 3 位 的 美 国 的 6% 要 高 出 16%( 年 ); 在 中 国 医 院 获 得 性 感 染 的 平 均 耐 药 率 高 达 41%(23%~77%), 社 会 获 得 性 感 染 的 平 均 耐 药 率 为 26%(15%~39%), 这 些 数 据 确 实 令 人 震 惊, 也 正 是 我 国 政 府 有 关 部 门 为 什 么 在 近 几 年 来 大 刀 阔 斧 整 治 不 合 理 使 用 抗 菌 药 物 的 根 本 原 因 [1] 众 所 周 知, 青 霉 素 的 发 现 拯 救 了 人 类, 改 变 了 世 界, 使 人 类 亨 受 现 代 文 明 生 活 成 为 可 能 据 WHO 估 计, 抗 菌 药 物 使 我 们 的 预 期 寿 命 提 高 了 24 岁 ( 从 52 岁 延 长 至 76 岁 ), 包 括 医 疗 卫 生 和 农 林 牧 副 渔 等 非 医 疗 应 用, 减 少 的 经 济 损 失 数 以 千 亿 计 同 样, 抗 菌 药 物 的 不 合 理 使 用, 也 导 致 了 人 力 物 力 资 源 的 巨 大 损 失 大 量 超 级 细 菌 (Superbugs) 的 产 生, 使 得 20 世 纪 80 年 代 投 入 临 床 的 抗 菌 药 物, 目 前 在 许 多 国 家 已 对 半 数 以 上 的 患 者 失 去 了 作 用 据 欧 洲 药 品 管 理 局 的 数 据 显 示, 欧 洲 每 年 有 2.5 万 人 死 于 耐 药 菌 感 染, 由 此 每 年 增 加 花 费 15 亿 欧 元 美 国 耐 药 菌 感 染 每 年 达 205 万 人 次, 其 中 有 2.3 万 人 死 亡 [2] 另 据 美 国 2000 年 的 统 计 数 据 显 示, 细 菌 耐 药 性 使 每 例 患 者 的 住 院 时 间 延 长 了 6.4~12.7 d; 每 例 患 者 因 此 而 额 外 负 担 ~ 美 元 ; 政 府 每 年 不 得 不 为 此 多 支 出 200 亿 美 元 ; 耐 药 菌 感 染 患 者 的 死 亡 率 是 非 耐 药 菌 死 亡 率 的 2 倍 ( 6.5%); 键 药 物 抗 菌 药 物, 否 则 将 成 为 下 一 个 全 球 性 危 机 [4] WHO 为 此 极 力 呼 吁 : 要 坚 决 抵 御 耐 药 性 : 今 天 不 采 取 行 动, 明 天 就 无 药 可 用 美 国 政 府 高 瞻 远 瞩, 每 年 拟 投 入 3 千 万 美 元, 为 期 5 年, 誓 将 6 种 常 见 致 病 菌 的 耐 药 率 分 别 降 低 25%~50% 事 实 表 明, 细 菌 耐 药 性 的 发 生 与 蔓 延, 主 要 与 抗 菌 药 物 的 用 量 成 正 比, 即 是 大 量 使 用 的 压 力 压 出 来 的 ; 同 理, 抗 菌 药 物 的 不 良 反 应 也 与 其 用 量 呈 正 相 关 如 在 使 用 抗 菌 药 物 较 多 的 门 诊 患 者 中, 细 菌 耐 药 性 的 发 生 率 可 高 达 20% 在 美 国, 每 年 因 艰 难 梭 菌 感 染 (CDI) 性 腹 泻 而 住 院 者 达 25 万 人 次, 其 中 至 少 1.4 万 名 患 者 死 亡, 直 接 耗 资 达 10 亿 美 元 为 此, 近 年 来 一 个 古 老 的 疗 法 粪 便 菌 群 移 植 (Fecal microbiota transplantation,fmt) 法 枯 木 逢 春, 其 疗 效 居 然 优 于 抗 菌 药 物 又 如,2011 年 最 棘 手 的 多 药 耐 药 的 金 黄 色 葡 萄 球 菌 (MRSA) 感 染 患 者 达 例 次, 其 中 死 亡 患 者 有 例 [2] 所 以, 减 少 细 菌 耐 药 性 和 不 良 反 应 的 关 键 就 是 少 用 抗 菌 药 物 大 半 个 世 纪 以 来, 新 抗 菌 药 物 的 问 市 与 细 菌 产 生 耐 药 性 之 间, 正 在 进 行 一 场 旷 日 持 久 的 马 拉 松 式 的 激 烈 竞 争 ( 见 图 1) 临 床 实 践 表 明, 迄 今, 抗 菌 药 物 仅 呈 微 弱 的 领 先 地 位 [2] 今 天, 人 类 生 活 确 实 已 离 不 开 抗 菌 药 物, 但 也 绝 不 能 对 其 所 带 来 的 附 加 损 害 ( 耐 药 性 ) 视 而 不 见, 更 不 能 放 纵 不 管, 否 则 必 将 搬 起 石 头 砸 自 已 的 脚 [3] 如 果 将 耐 药 率 降 低 20%, 即 可 节 省 32~52 亿 美 元 WHO 在 2011 年 4 月 7 日 的 世 界 卫 生 日 曾 发 出 警 告 : 耐 药 性 正 变 得 愈 发 严 重, 很 多 传 染 病 难 以 治 愈 ; 我 们 的 世 界 正 处 于 一 个 多 灾 多 难 的 时 代, 我 们 不 能 容 许 失 去 基 本 药 物 数 百 万 人 得 到 治 愈 的 关 3

4 能 痊 愈 ;(10) 成 本 太 高 尽 管 劳 伦 斯 阐 述 得 较 为 全 面, 但 还 是 缺 少 了 最 重 要 的 一 项 抗 菌 药 物 还 可 增 加 患 者 的 死 亡 率 基 于 新 英 格 兰 医 学 杂 志 2012 年 5 月 17 日 发 表 的 由 美 国 著 名 的 范 德 堡 医 学 院 药 物 流 行 病 学 系 与 预 防 医 学 系 的 Ray WA 教 授 等 的 论 著 阿 奇 霉 素 及 其 心 血 管 死 亡 的 风 险 一 文 之 结 论 : 即 使 短 期 (5 d) 应 用 阿 奇 霉 素, 亦 可 小 幅 增 加 心 血 管 疾 病 导 致 患 者 死 亡 的 风 险, 其 风 险 比 (HR) 为 2.88 [95% 置 信 区 间 (CI) 为 1.79~4.63,P<0.001], 约 是 对 照 组 ( 未 用 药 ) 患 者 的 2 倍 [5], 尤 其 是 原 有 心 血 管 疾 病 的 患 者 的 风 险 更 高 美 国 FDA 于 2012 年 3 月 15 日 与 2012 年 5 月 17 日, 先 后 发 表 了 关 于 阿 奇 霉 素 有 增 加 心 血 管 死 亡 风 险 的 警 示 和 监 查 公 告 [6-7] 该 公 告 的 发 布 令 全 球 医 药 界 为 之 震 惊! 一 个 最 图 1 抗 菌 药 物 上 市 时 间 与 细 菌 产 生 耐 药 性 的 时 间 对 比 2 抗 菌 药 物 应 用 可 能 带 来 的 风 险 2.1 阿 奇 霉 素 会 增 加 心 血 管 疾 病 患 者 死 亡 的 风 险 抗 菌 药 物 并 非 灵 丹 妙 药, 应 一 分 为 二 地 看, 其 有 利 亦 有 弊 曾 经 风 传 一 时 的 2008 年 10 月 美 国 劳 伦 斯 威 尔 森 医 师 发 表 的 网 络 文 章 抗 菌 药 物 的 10 大 罪 状 就 是 最 好 的 概 括 :(1) 会 增 加 罹 患 癌 症 的 风 险 ;(2) 导 致 过 敏 反 应 ;(3) 解 构 肠 内 有 益 菌 丛, 破 坏 肠 内 的 微 生 态 平 衡 ;(4) 增 加 微 生 物 的 耐 药 性 ;(5) 迟 滞 免 疫 功 能 ;(6) 多 种 非 致 病 菌 如 念 珠 菌 过 度 生 长 而 引 起 肠 道 更 有 害 的 感 染 ; (7) 导 致 慢 性 疲 劳 综 合 征 ;(8) 破 坏 体 内 的 益 生 菌 丛, 阻 碍 肠 道 营 养 物 质 的 吸 收, 从 而 使 患 者 发 生 营 养 不 良 ;(9) 疗 效 虚 假, 有 些 疾 病 不 用 抗 菌 药 物 也 有 代 表 性 的 被 业 内 人 士 普 遍 认 为 最 具 市 场 前 景 的 抗 菌 药 物, 也 是 当 今 剂 型 最 多 应 用 最 广 销 售 金 额 占 全 球 前 10 位 的 抗 菌 药 物 之 一, 怎 么 一 夜 之 间 突 然 被 告 知 有 增 加 心 血 管 疾 病 死 亡 的 风 险 呢? 然 而, 这 毕 竟 是 事 实! 阿 奇 霉 素 为 大 环 内 酯 类 抗 菌 药 物, 但 其 具 有 增 加 严 重 心 律 失 常 等 风 险, 包 括 Q-T 间 期 延 长 尖 端 扭 转 型 室 性 心 动 过 速 (Tosades de points, Tdp), 以 及 非 Q-T 间 期 延 长 的 多 型 性 室 性 心 动 过 速 在 美 国 FDA 不 良 事 件 报 告 系 统 的 数 据 库 中, 已 有 至 少 20 例 阿 奇 霉 素 致 Tdp 的 病 例 报 告, 且 易 导 致 患 者 死 亡 值 得 强 调 的 是, 静 脉 滴 注 大 环 内 酯 类 抗 菌 药 物 发 生 Q-T 间 期 延 长 的 风 险 更 高, 故 静 脉 滴 注 时 速 度 应 缓 慢 (>20 min), 同 时 应 进 行 心 电 图 监 测 以 策 安 全 2013 年 3 月 12 日, 美 国 FDA 再 次 公 示, 肯 定 了 广 泛 应 用 的 阿 奇 霉 素 可 能 引 起 致 命 性 心 律 失 常, 因 此 在 使 用 该 药 时, 需 对 患 者 进 行 仔 细 筛 查 [8] 4

5 关 于 阿 奇 霉 素 增 加 心 血 管 疾 病 死 亡 的 风 险 的 最 新 证 据, 是 来 自 2014 年 3~4 月 美 国 哥 伦 比 亚 南 卡 罗 里 纳 大 学 Rao GA 教 授 等 再 次 进 行 的 回 顾 性 队 列 研 究 [9], 经 汇 集 1999 年 11 月 至 2012 年 4 月 的 资 料, 患 者 平 均 年 龄 56.6 岁, 其 中 服 用 阿 奇 霉 素 者 例, 疗 程 1~5 d; 服 用 阿 莫 西 林 者 例, 服 用 左 氧 氟 沙 星 者 例, 疗 程 至 少 10 d 结 果 表 明, 阿 奇 霉 素 组 患 者 与 阿 莫 西 林 组 患 者 相 比, 前 者 会 显 著 增 加 用 药 前 5 d 的 心 血 管 死 亡 风 险,HR 为 1.48(95%CI 为 1.05~ 2.09,P=0.003), 严 重 心 律 失 常 的 HR 为 1.77(95% CI 为 1.20~2.62, P 0.001); 继 续 服 用 6~10 d, 则 风 险 比 较 无 统 计 学 意 义 另 与 阿 莫 西 林 组 患 者 相 比, 疗 程 1~5 d, 左 氧 氟 沙 星 组 患 者 亦 显 著 增 加 心 血 管 疾 病 死 亡 的 风 险,HR 为 2.49(95%CI 为 1.70~3.64,P 0.001); 严 重 心 律 失 常 的 HR 为 2.43(95% CI 为 1.56~ 3.79,P 0.001); 疗 程 6~10 d 的 风 险 仍 很 显 著, HR 为 1.95,( 95% CI 为 1.32~2.88,P 0.001), 严 重 心 律 失 常 的 HR 为 1.75(95% CI 为 1.09~ 2.82,P=0.039) [9] 2.2 头 孢 吡 肟 可 能 增 加 心 血 管 死 亡 的 风 险 美 国 FDA 的 阿 奇 霉 素 与 心 血 管 死 亡 险 风 报 告, 再 次 警 示 我 们 绝 对 要 慎 用 抗 菌 药 物 同 时, 在 观 察 评 价 任 何 药 物 的 优 劣 时 均 应 以 金 指 标 患 者 死 亡 率 为 准 绳, 绝 不 能 仅 以 近 期 疗 效 论 英 雄 这 样 的 教 训 早 已 屡 见 不 鲜, 如 2007 年 5 月 Yahav D 等 对 [10] 57 个 临 床 研 究 进 行 Meta 分 析, 结 果 发 现 第 四 代 头 孢 菌 素 头 孢 吡 肟 (Cefepime) 较 其 他 β - 内 酰 胺 类 药 显 著 增 加 患 者 的 全 因 死 亡 率 达 26%(95%CI 少 症 患 者 增 加 更 为 显 者 (RR 为 1.42;95% CI 为 1.09~1.84), 初 步 分 析 可 能 与 其 所 具 有 的 神 经 毒 作 用 包 括 脑 病 非 惊 厥 性 癫 痫 样 状 态 以 及 急 性 肾 功 能 衰 竭 较 多 有 关 同 年 11 月 14 日, 美 国 FDA 发 出 警 告, 称 头 孢 吡 肟 较 其 他 β - 内 酰 胺 类 药 显 著 增 加 患 者 的 全 因 死 亡 率 2010 年 4 月, 美 国 FDA 药 品 评 价 中 心 等 4 个 有 关 抗 菌 药 物 管 理 办 公 室 的 官 员 们, 又 对 头 孢 吡 肟 是 否 会 增 加 患 者 的 全 因 死 亡 率 再 次 进 行 Meta 分 析 [11], 一 是 按 试 验 水 平 分 析, 共 纳 入 88 个 研 究 服 用 头 孢 吡 肟 者 例, 对 照 组 例, 随 访 30 d, 结 果 患 者 的 全 因 死 亡 率 头 孢 吡 肟 组 为 6.21%( 588/9 467); 对 照 组 为 6.00%( 497/8 288); 不 良 反 应 按 每 百 万 人 发 生 率 比 较, 头 孢 吡 肟 组 为 5.38(95%CI 为 1.53~12.28); 另 一 是 按 患 者 水 平 分 析, 共 纳 入 35 个 研 究 服 用 头 孢 吡 肟 者 例, 对 照 组 例, 随 访 30 d, 结 果 患 者 的 全 因 死 亡 率 头 孢 吡 肟 组 为 5.63%(285/5 058); 对 照 组 为 5.68%(226/3 936); 不 良 反 应 按 每 百 万 人 发 生 率 比 较, 头 孢 吡 肟 组 为 4.83(95%CI 为 -4.72~ 14.38) 由 此 得 出 结 论, 从 两 个 方 法 进 行 的 Meta 分 析 表 明, 头 孢 吡 肟 与 其 他 抗 菌 药 物 相 比, 增 加 患 者 的 死 亡 率 并 无 统 计 学 意 义 尽 管 此 结 论 与 以 往 证 据 稍 有 差 异, 但 美 国 FDA 仍 然 提 请 医 师 注 意 : 对 于 肌 酐 清 除 率 60 ml/min 的 患 者, 即 应 调 整 头 孢 吡 肟 的 使 用 剂 量 大 多 数 情 况 下, 癫 痫 状 态 是 可 逆 的, 头 孢 吡 肟 停 药 或 血 液 透 析 后 病 情 即 可 缓 解 如 果 患 者 在 头 孢 吡 肟 治 疗 期 间 发 生 癫 痫 状 态, 医 护 人 员 应 考 虑 暂 停 头 孢 吡 肟 用 药 或 对 肾 功 能 不 全 患 者 进 行 适 当 的 剂 量 调 整 为 1.08~1.49), 尤 其 是 对 于 发 热 性 中 性 粒 细 胞 减 2.3 替 加 环 素 可 能 增 加 患 者 的 死 亡 率 5

6 替 加 环 素 (Tigecycline) 是 第 一 个 甘 氨 酰 环 素 类 新 型 抗 菌 药 物, 临 床 常 作 为 治 疗 高 度 耐 药 菌 的 后 备 药 物 如 2010 年 10 月 11 日 原 卫 生 部 发 布 的 产 NDM-1 泛 耐 药 肠 杆 菌 科 细 菌 感 染 诊 疗 指 南 ( 试 行 版 ) (NDM-1 是 新 德 里 金 属 -β - 内 酰 胺 酶 的 简 称 ), 就 将 替 加 环 素 作 为 首 选 治 疗 超 级 细 菌 感 染 的 药 物 但 在 2010 年 9 月 1 日, 美 国 FDA 就 静 脉 注 射 替 加 环 素 的 安 全 性 问 题 发 布 警 示 [12] 警 示 指 出, 通 过 对 临 床 试 验 数 据 进 行 汇 总 分 析, 发 现 替 加 环 素 与 其 他 抗 菌 药 物 相 比 存 在 更 高 的 死 亡 风 险, 其 原 因 尚 未 完 全 阐 明, 可 能 与 其 抗 菌 效 价 较 低 疗 效 较 差 以 及 引 发 二 重 感 染 较 多 有 关 对 该 药 的 适 应 证 应 予 以 关 注, 即 美 国 FDA 仅 批 准 替 加 环 素 用 于 治 疗 复 杂 性 皮 肤 和 皮 肤 软 组 织 感 染 (csssi) 复 杂 性 腹 内 感 染 (ciai) 和 社 区 获 得 性 肺 炎 (CABP); 而 尚 未 被 批 准 用 于 医 院 获 得 性 肺 炎 (HAP, 包 括 呼 吸 机 肺 炎 ) 或 糖 尿 病 足 感 染 (48/2 628), 调 整 后 两 组 患 者 的 全 因 死 亡 率 的 风 险 差 异 为 0.6%(95%CI 为 0.1~1.2) 替 加 环 素 对 心 血 管 高 风 险 的 作 用 机 制 与 阿 奇 霉 素 相 同 2.4 左 氧 氟 沙 星 可 能 增 加 患 者 的 死 亡 率 左 氧 氟 沙 星 于 1987 年 首 先 在 欧 洲 上 市,1996 年 12 月 20 日 美 国 FDA 批 准 其 在 美 国 上 市, 是 氟 喹 诺 酮 类 药 中 性 能 最 佳 者 之 一, 颇 受 临 床 与 患 者 的 青 睐 但 从 上 述 Ray WA 教 授 等 和 Rao GA 教 授 等 的 报 告 以 及 美 国 FDA 多 次 警 告, 可 知 左 氧 氟 沙 星 也 可 能 增 加 患 者 的 死 亡 率 另 外, 从 ehealthme 网 站 最 新 的 统 计 资 料 可 知, 截 至 2014 年 5 月 13 日, 共 收 到 左 氧 氟 沙 星 不 良 反 应 病 例 报 告 份, 其 中 死 亡 63 例, 发 生 率 为 1.16%; 若 按 处 方 人 次 计, 则 发 生 率 为 0.01%; 大 部 分 出 现 在 用 药 的 第 1 个 月, 占 90.91%, 其 中 又 以 >65 岁 患 者 居 多, 为 68.18% ( 见 图 2) (DFI) 但 通 过 对 13 个 Ⅲ 期 临 床 研 究 4 项 临 床 试 验 的 Meta 分 析 发 现, 替 加 环 素 不 论 是 在 适 应 证 范 围 内 还 是 超 适 应 证 使 用 方 面, 均 可 能 引 起 死 亡 率 增 加 的 风 险, 与 对 照 组 相 比 患 者 的 全 因 死 亡 率 为 4.0% (3 788 例 中 有 150 例 ), 对 照 组 患 者 应 用 抗 菌 药 物 的 死 亡 率 为 3.0%( 例 中 有 110 例 ),HR 为 1.29 (95%CI 为 -1.02~1.64); 调 整 后 两 组 患 者 的 全 因 死 亡 率 的 风 险 差 异 为 0.6%( 95%CI 为 0.1~1.2) 2013 年 9 月 27 日, 美 国 FDA 再 次 要 求 修 改 替 [13] 加 环 素 的 说 明 书, 增 加 黑 框 警 告 和 注 意 事 项 因 为 美 国 FDA 对 2010 年 后 发 表 的 10 个 临 床 研 究 3 个 批 准 的 适 应 证 (csssi ciai CABP) 的 资 料 进 行 了 分 析, 结 果 显 示 替 加 环 素 组 患 者 较 对 照 组 患 者 具 有 更 高 的 死 亡 风 险, 分 别 为 2.5%(66/2 640): 1.8% 图 年 左 氧 氟 沙 星 致 患 者 死 亡 的 病 例 统 计 鉴 于 此, 美 国 FDA 特 别 强 调 应 合 理 应 用 左 氧 氟 沙 星, 如 果 涉 及 原 有 Q-T 间 期 延 长 病 史 低 血 钾 心 动 过 缓 近 期 心 肌 缺 血 以 及 糖 尿 病 患 者 应 慎 用, 也 不 能 与 ⅠA 类 抗 心 律 失 常 药 的 奎 尼 丁 普 鲁 卡 因 胺 或 Ⅲ 类 抗 心 律 失 常 药 的 胺 碘 酮 索 他 洛 尔 等 联 用 ; <6 个 月 的 小 儿 禁 用 3 结 语 总 之, 上 述 事 例 告 诫 我 们, 一 定 要 高 度 关 注 抗 6

7 菌 药 物 的 两 面 性, 处 方 时 不 仅 要 瞻 前 还 要 顾 后, 从 长 计 议, 坚 持 科 学 合 理 权 衡 利 弊 的 个 体 化 给 药 各 相 关 部 门 医 疗 单 位 都 要 采 取 各 种 措 施, 坚 决 突 破 抗 菌 药 物 处 方 的 1/3 法 则 [14], 即 1/3 的 住 院 患 者 处 方 抗 菌 药 物 ;1/3 的 门 诊 患 者 处 方 抗 菌 药 物 ;1/3~ Statement regarding azithromycin (Zithromax) and the risk of cardiovascular death[eb/ol]. [ ].http : // 1/2 的 患 者 处 方 抗 菌 药 物 不 合 理 ;1/3 以 上 的 手 术 患 者 预 防 性 应 用 抗 菌 药 物 不 合 理 ;1/3 的 医 院 药 房 收 入 是 抗 菌 药 物 此 外, 广 大 百 姓 也 要 正 确 对 待 抗 菌 药 物, 把 钢 用 在 刀 刃 上 参 考 文 献 [1] WHO. 抗 菌 药 物 耐 药 :2014 全 球 监 测 报 告 [S] [ 2 ] U.S.Centers for Disease Control and Prevention.Antibiotic resistance threats in the United States[S] [3] Roberts RR,Hota B,Ahmad I,et al.hospital and societal costs of antimicrobial-resistant infections in a Chicago teaching hospital: implications for antibiotic stewardship [J].Clin Infect Dis,2009,49(8): [4] WHO. 抗 菌 素 耐 药 性 : 今 天 不 采 取 行 动, 明 天 就 无 药 可 用 [S] [ 5 ] Ray WA, Murray KT, Hall K, et al.azithromycin and the risk of cardiovascular death[j].n Engl J Med,2012,366(20): [ 6 ] FDA Drug Safety Communication. Azithromycin (Zithromaxor Zmax)and the risk of potentially fatal heartrhythms [S] [7] U.S. Food and Drug Administration.FDA 7

8 药 物 评 价 质 子 泵 抑 制 剂 临 床 治 疗 与 骨 折 风 险 的 循 证 评 价 李 慧 博 1,2 赵 荣 生 1* 北 京 大 学 第 三 医 院 药 剂 科 ( 北 京 ) 摘 自 临 床 药 物 治 疗 杂 志 2014 年 5 月 第 12 卷 第 3 期 摘 要 目 的 : 基 于 长 期 和 / 或 高 剂 量 使 用 质 子 泵 抑 制 剂 (proton pump inhibitor,ppi) 可 能 增 加 髋 骨 腕 骨 及 脊 骨 骨 折 的 风 险, 对 PPI 增 加 骨 折 风 险 的 相 关 研 究 进 行 综 述 和 评 价, 探 讨 PPI 增 加 骨 折 风 险 可 能 存 在 的 机 制, 以 更 好 地 控 制 治 疗 的 风 险 方 法 : 联 网 检 索 PubMed Cochrane Central EMbase 英 文 数 据 库 和 CNKI CBM VIP 和 WanFangData 中 文 数 据 库, 纳 入 有 关 PPI 使 用 与 骨 折 关 系 的 研 究, 终 点 结 局 设 定 为 骨 折, 检 索 时 间 从 入 库 截 至 2013 年 10 月 31 日 根 据 希 尔 因 果 关 系 准 则 对 PPI 使 用 和 骨 折 风 险 关 联 性 进 行 分 析, 并 用 GRADE 方 法 对 文 献 质 量 进 行 评 价 结 果 与 结 论 : 共 检 索 得 到 英 文 文 献 619 篇, 中 文 文 献 142 篇, 其 中 包 括 9 篇 病 例 对 照 研 究 6 篇 队 列 研 究, 以 及 6 篇 系 统 评 价 和 Meta 分 析 关 于 PPI 使 用 与 骨 质 疏 松 骨 折 风 险 的 临 床 研 究 均 是 观 察 性 研 究, 研 究 的 结 果 显 示 PPI 长 期 使 用 可 增 加 导 致 髋 骨 腕 骨 脊 骨 骨 折 的 危 险 性, 但 是 关 联 性 并 不 是 很 强, 高 剂 量 长 疗 程 有 更 高 的 骨 折 风 险 系 统 评 价 和 Meta 分 析 合 并 的 OR 值 也 都 小 于 2, 研 究 之 间 存 在 较 大 的 异 质 性, 按 GRADE 方 法 对 纳 入 研 究 质 量 评 价 为 极 低 质 量 证 据 有 待 于 更 多 高 质 量 的 循 证 证 据 来 进 一 步 评 估 发 生 骨 折 不 良 反 应 的 风 险 对 于 长 期 使 用 PPI 的 患 者 宜 选 择 最 小 维 持 剂 量, 考 虑 间 歇 用 药, 或 换 用 H2 受 体 拮 抗 剂 (H2RA) 质 子 泵 抑 制 剂 (proton pump inhibitor,ppi) 是 H+/K+-ATP 酶 抑 制 剂, 能 够 抑 制 基 础 胃 酸 的 分 泌 及 组 胺 乙 酰 胆 碱 胃 泌 素 进 食 等 多 种 刺 激 引 起 的 酸 分 泌 [1], 在 最 终 环 节 上 抑 制 胃 酸 分 泌 长 期 PPI 治 疗 主 要 用 于 胃 食 管 反 流 和 预 防 非 甾 体 抗 炎 药 (NSAIDs) 相 关 性 溃 疡 在 美 国 低 剂 量 的 使 用 PPI 用 于 治 疗 烧 心 属 于 非 处 方 药 (OTC), 疗 程 仅 限 于 使 用 14d, 每 4 个 月 可 再 使 用 一 个 疗 程, 每 年 最 多 使 用 3 个 疗 程 中 国 已 经 上 市 的 PPI 有 奥 美 拉 唑 兰 索 拉 唑 泮 托 拉 唑 埃 索 美 拉 唑 雷 贝 拉 唑 五 种 PPI 常 见 的 不 良 反 应 有 胃 肠 道 反 应 肝 功 能 异 常 三 系 减 低 皮 肤 过 敏 神 经 系 统 损 害 视 物 模 糊 增 加 感 染 风 险 减 少 微 量 元 素 的 吸 收 等 [2], 近 年 来 相 关 研 究 发 现,PPI 使 用 可 能 与 骨 折 风 险 相 关 2010 年 5 月 25 日 FDA 发 布 警 告,PPI 使 用 可 能 增 加 髋 骨 腕 骨 及 脊 骨 骨 折 的 风 险 [3] 流 行 病 学 调 查 结 果 表 明, 服 用 PPI 1 年 以 上 和 / 或 剂 量 较 高 的 患 者, 可 能 会 增 加 髋 骨 腕 骨 及 脊 骨 骨 折 的 风 险, 且 50 岁 以 上 人 群 发 生 骨 折 风 险 的 概 率 更 高 为 此,FDA 正 在 修 订 PPI 的 处 方 药 和 OTC 说 明 书, 以 增 加 新 的 骨 折 风 8

9 险 的 安 全 信 息 随 着 世 界 人 口 趋 于 老 龄 化, 骨 质 疏 松 导 致 的 骨 折 已 经 成 了 一 个 全 球 关 注 的 健 康 问 题,50 岁 以 上 人 群 中 16% 的 女 性 和 7% 的 男 性 受 其 影 响 [4] 骨 质 疏 松 相 关 性 骨 折 多 发 于 脊 柱 髋 部 和 桡 骨 远 端, 其 中 尤 以 髋 部 骨 折 最 常 见, 发 病 人 数 以 每 年 1%~3% 的 比 例 在 增 长 [5], 对 患 者 生 活 质 量 的 影 响 最 明 显 与 欧 洲 和 北 美 国 家 相 比, 中 国 女 性 骨 密 度 更 低, 并 且 髋 骨 骨 折 发 生 率 也 较 低 在 2000 年, 中 国 北 京 50~59 岁 的 女 性 脊 骨 骨 折 发 生 率 为 5%,80 岁 以 上 女 性 发 生 率 为 37% 截 止 2012 年 5 月 1 日, 尽 管 我 国 不 良 反 应 监 测 数 据 中 尚 未 收 到 PPI 使 用 导 致 骨 折 的 病 例 报 道, 但 是 国 外 已 有 PPI 短 期 使 用 导 致 钙 水 平 下 降 和 长 期 使 用 导 致 骨 折 的 研 究 报 道 为 了 在 临 床 更 合 理 地 使 用 PPI 治 疗 酸 相 关 疾 病, 同 时 更 好 地 控 制 治 疗 的 风 险, 笔 者 拟 对 PPI 增 加 骨 折 风 险 的 相 关 研 究 进 行 综 述 和 评 价 1 质 子 泵 抑 制 剂 (PPI) 导 致 骨 质 疏 松 的 相 关 机 制 现 有 的 研 究 表 明, 很 多 因 素 可 能 导 致 骨 质 疏 松 相 关 的 骨 折, 非 治 疗 因 素 包 括 种 族 因 素 ( 如 白 种 人 ) 低 身 体 质 量 指 数 (BMI) 较 低 的 活 动 量 和 女 性 群 体 等, 药 物 因 素 包 括 皮 质 激 素 类 5- 羟 色 胺 再 摄 取 抑 制 剂 等 [6] 药 物 的 使 用, 这 些 因 素 导 致 的 相 关 风 险 已 经 有 较 多 的 研 究 证 实 PPI 导 致 的 骨 质 疏 松 相 关 风 险 的 机 制 目 前 尚 未 十 分 明 确, 可 能 与 其 干 扰 骨 代 谢, 从 而 导 致 骨 质 疏 松 有 关 现 就 这 种 风 险 发 生 可 能 存 在 的 机 制 进 行 讨 论 1.2 引 发 高 胃 泌 素 血 症 胃 液 ph 值 升 高 可 能 引 发 反 射 性 的 高 胃 泌 素 血 症 有 动 物 实 验 证 明 奥 美 拉 唑 引 发 高 胃 泌 素 血 症 后, 将 引 起 甲 状 旁 腺 增 生 及 功 能 亢 进 [10] 继 发 性 甲 旁 亢 造 成 钙 磷 代 谢 紊 乱, 使 更 多 的 钙 从 骨 质 中 进 入 到 血 液, 最 终 从 肾 脏 排 出, 导 致 骨 量 减 少, 骨 脆 性 增 加, 更 容 易 发 生 骨 折 1.3 抑 制 破 骨 细 胞 空 泡 型 质 子 泵 (V-ATP 酶 ) 的 活 性 有 学 者 在 体 外 试 验 中 发 现, 奥 美 拉 唑 对 破 骨 细 胞 的 空 泡 型 质 子 泵 (V-ATP 酶 ) 有 抑 制 作 用, 并 增 加 成 骨 细 胞 的 活 性, 干 扰 骨 组 织 本 身 的 吸 收, 破 坏 骨 骼 微 观 结 构 [11] 由 于 骨 吸 收 是 正 常 骨 微 结 构 形 成 所 必 须, [12] 如 无 破 骨 细 胞 的 重 吸 收, 那 么 骨 量 不 减 少 甚 至 增 多, 使 骨 骼 脆 性 增 高, 因 而 在 外 力 作 用 下 更 容 易 发 生 骨 折 但 研 究 表 明, 现 有 的 PPI 对 破 骨 细 胞 的 V-ATP 酶 抑 制 强 度 只 有 对 胃 壁 质 子 泵 作 用 的 1/100 [13], 临 床 上 PPI 对 破 骨 细 胞 V-ATP 酶 的 作 用 尚 有 待 于 进 一 步 的 临 床 研 究 揭 示 [14-16] 也 有 相 关 的 动 物 试 验 和 临 床 研 究 试 图 探 讨 PPI 对 骨 密 度 造 成 的 影 响 有 一 项 观 察 性 研 究 的 结 果 表 [16] [17] 明, 使 用 PPI 会 降 低 骨 密 度, 增 加 髋 骨 和 脊 骨 的 骨 折 风 险, 但 也 有 一 些 研 究 得 到 相 反 的 结 论 到 目 前 为 止,PPI 对 骨 质 疏 松 相 关 性 骨 折 的 影 响 仍 未 能 从 理 论 上 得 到 较 圆 满 的 解 释, 不 过 大 多 数 学 者 更 认 可 第 一 种 机 制 2 PPI 长 期 使 用 与 骨 折 风 险 的 相 关 研 究 9

10 联 网 检 索 PubMed Cochrane central EMbase 等 英 文 数 据 库, 以 proton pump inhibitors PPI? omeprazole lansoprazole pantoprazole rabeprazole esomeprazole fractures 和 osteoporosis 为 关 键 词 检 索 ; 检 索 CNKI CBM VIP 和 WanFangData 中 文 数 据 库, 以 质 子 泵 抑 制 剂 奥 美 拉 唑 兰 索 拉 唑 泮 托 拉 唑 雷 贝 拉 唑 埃 索 美 拉 唑 骨 质 疏 松 骨 折 为 关 键 词 检 索, 检 索 时 间 从 入 库 截 至 2013 年 10 月 31 日, 终 点 结 局 设 定 为 骨 折 检 索 出 英 文 文 献 619 篇, 中 文 文 献 142 篇 其 中, 关 于 PPI 使 用 与 骨 质 疏 松 骨 折 风 险 的 研 究 目 前 均 是 观 察 性 研 究, 检 索 到 9 篇 病 例 对 照 研 究 [18-26] 6 篇 队 列 研 究 [27-32], 以 及 6 篇 [33-38] 系 统 评 价 和 Meta 分 析 文 章 队 列 研 究 对 象 及 结 果 见 表 1, 病 例 对 照 研 究 对 象 及 结 果 见 表 2 在 使 用 PPI 治 疗 的 随 机 对 照 试 验 (RCT) 中 均 未 有 发 现 增 加 髋 骨 腕 骨 和 脊 骨 骨 折 风 险 的 报 道 这 些 RCT 研 究 时 间 基 本 都 是 6 个 月, 并 且 治 疗 剂 量 都 在 推 荐 剂 量 范 围 之 内 10

11 3 PPI 导 致 骨 折 不 良 反 应 的 分 析 [39] Shakir 等 把 希 尔 因 果 关 系 准 则 (hill scriteria of causation) 应 用 到 药 物 警 戒 和 药 物 流 行 病 学, 包 括 强 度 (strength) 量 效 关 系 (biological gradient) 合 理 性 (plausibility) 结 果 的 一 致 性 (consistency) 时 序 性 (temporality) 等 对 于 PPI 导 致 骨 折 的 不 良 反 应, 笔 者 用 希 尔 因 果 关 系 准 则 进 行 分 析 3.1 强 度 从 流 行 病 学 的 角 度 来 看, RR<2 被 认 为 是 弱 的 联 系 在 分 析 药 物 的 不 良 反 应 时,Sir Austin Bradford-Hill 认 为 相 对 于 弱 的 联 系, 强 的 联 系 更 有 可 能 成 为 诱 因, 弱 的 联 系 可 能 是 混 杂 因 素 的 偏 倚 [39] 11

12 但 从 药 物 流 行 病 学 来 看, 很 少 能 发 现 RR>2 的 药 物 不 良 反 应, 尤 其 是 严 重 的 不 良 反 应, 因 为 RR>2 的 药 物 由 于 安 全 性 的 问 题 而 无 法 通 过 新 药 审 评 上 市 文 献 报 道 的 PPI 长 期 应 用 与 骨 折 的 关 系, 大 部 分 研 究 的 OR/RR/RH 值 <2, 病 因 学 联 系 比 较 弱, 可 能 为 研 究 偏 倚 所 致 但 是 在 一 些 特 定 人 群 更 高 剂 量 更 长 使 用 时 [30] 间 的 研 究 中 得 到 的 风 险 比 值 较 高 Mello 等 的 研 究 发 现 对 于 HCV 抗 体 阳 性 的 男 性, 随 访 10 年, 骨 折 发 [28] 生 HR =3.87(95%CI, 2.46~6.08) Roux 等 开 展 的 一 项 研 究 对 象 为 55~79 岁 绝 经 后 女 性 的 研 究 结 果 表 明, 平 均 随 访 6.1 年, 脊 骨 骨 折 发 生 RR =3.50 (95%CI,1.14~8.44), 其 中 >65 岁 的 患 者 脊 骨 骨 折 RR =3.62(95% [24] CI, 1.63~8.08) Chiu 等 的 研 究 表 明,50 岁 以 上 的 患 者,PPI 剂 量 >70DDDs,OR =2.51(95%CI, 1.77~3.55) 高 龄 绝 经 后 女 性 本 就 是 骨 质 疏 松 性 骨 折 的 高 危 人 群, 因 此 在 这 些 患 者 中 使 用 PPI 导 致 骨 折 的 风 险 也 较 高 3.2 量 效 关 系 [18] Yang 等 认 为 长 期 PPI 治 疗, 尤 其 是 高 剂 量, 与 髋 骨 骨 折 的 风 险 增 加 有 关 这 项 研 究 分 析 了 50 岁 以 上 者 发 生 髋 骨 骨 折 的 危 险 因 素, 多 元 回 归 分 析 显 示 PPI 是 危 险 因 素 之 一 PPI 使 用 超 过 1 年 髋 骨 骨 折 发 生 OR =1.44(95%CI, 1.30~1.59) 从 剂 量 效 应 来 看,PPI 平 均 剂 量 <1.75DDD, 髋 骨 骨 折 OR =1.40 (95%CI,1.26~1.54); 平 均 剂 量 >1.75DDD,OR =2.65(95%CI, 1.80~3.90) 从 时 间 效 应 来 看, 使 用 PPI 时 间 为 1 年 者 髋 骨 骨 折 的 OR =1.22 (95%CI,1.15~1.30), 使 用 2 年 者 髋 骨 骨 折 的 OR =1.41(95%CI, 1.28~1.56), 使 用 3 年 者 的 髋 骨 骨 折 OR = 1.54 (95%CI, 1.37~1.73), 使 用 4 年 者 髋 骨 骨 折 的 OR =1.59 (95%CI, 1.39~1.80) 从 流 行 病 学 的 角 度 看,OR<2, 考 虑 的 因 素 仅 仅 为 数 据 库 中 校 正 的 因 素 ; 如 果 考 虑 [22] 社 会 经 济 因 素 等 的 影 响, 经 过 调 整 的 OR 值 可 能 就 没 有 统 计 学 意 义 Targownik 等 研 究 了 年 加 拿 大 50 岁 以 上 患 者 的 脊 柱 腕 和 髋 骨 骨 折 与 PPI 的 关 系 发 现 PPI 治 疗 1 年 所 有 骨 折 的 OR =0.99(95%CI, 0.90~1.11),2 年 的 OR = 0.94(95%CI, 0.82~1.07),3 年 的 OR =0.92(95%CI, 0.78~1.07), 4 年 的 OR =1.05(95%CI,0.86~1.27),5 年 的 OR = 1.16(95%CI, 0.91~1.46),6 年 的 OR = 1.28(95%CI, 0.93~1.77),7 年 PPI 的 OR =1.92(95%CI, 1.16~3.18) PPI 使 用 1 年 的 髋 骨 骨 折 OR =1.22(95%CI, 1.15~1.30),PPI 使 用 5 年 的 髋 骨 骨 折 OR =1.62(95%CI, 1.02~2.58),PPI 使 用 7 年 的 髋 骨 骨 折 OR =4.55(95%CI,1.68~12.29) 研 究 结 果 表 明, 使 用 PPI5 年 后 的 髋 骨 骨 折 7 年 后 的 所 有 骨 质 疏 松 相 关 的 骨 折 发 生 率 增 高 由 此 来 看, 骨 折 风 险 与 PPI 使 用 存 在 剂 量 量 效 和 时 间 量 效 的 关 系, 使 用 PPI 剂 量 越 大 时 间 越 长, 骨 折 风 险 越 高 3.3 合 理 性 [8] 体 外 实 验 中 碳 酸 钙 的 溶 解 是 ph 依 赖 的,pH 升 高, 碳 酸 钙 的 溶 解 和 解 离 减 慢 在 O'Connell 等 的 一 项 随 机 交 叉 试 验 中, 研 究 对 象 为 18 名 65~89 岁 的 健 康 女 性, 服 用 奥 美 拉 唑 20mg d-1, 连 续 7d, 用 [17] 钙 同 位 素 示 踪 不 同 肠 段 钙 的 吸 收, 结 果 发 现 服 用 PPI 者 肠 道 钙 的 吸 收 减 少 而 Hansen 等 研 究 中,21 位 12 开 展

13 绝 经 后 女 性, 年 龄 平 均 58 岁, 服 用 奥 美 拉 唑 40mg d-1, 连 续 服 用 30d, 用 同 位 素 示 踪, 结 果 发 现 PPI 并 没 有 减 少 钙 的 吸 收 分 数 (FCA,fractional calcium absorption) 由 此 来 看,PPI 增 加 骨 折 风 险 的 机 制, 可 能 并 不 单 纯 的 与 减 少 肠 道 钙 的 吸 收 有 关 3.4 结 果 的 一 致 性 [27] 在 已 报 道 的 研 究 中, 并 不 都 显 示 PPI 的 使 用 将 增 加 骨 折 风 险 Yu 等 进 行 的 年 龄 >65 岁 的 骨 质 疏 松 骨 折 患 者 的 队 列 研 究 中, 对 骨 折 危 险 因 素 进 行 多 因 素 回 归 分 析 研 究, 发 现 使 用 PPI 的 女 性 的 非 脊 柱 骨 折 的 风 险 增 加,RH = 1.34(95%CI, 1.10~1.64) 未 补 充 钙 剂 的 男 性 使 用 PPI 的 非 脊 柱 骨 折 的 风 险 增 加,RH = [20] 1.49(95%CI, 1.04~2.14) Kaye 等 用 英 国 GPRD 数 据 库 中 年 的 资 料 进 行 两 期 配 对 病 例 对 照 研 究 :Ⅰ 期 研 究 目 的 是 发 现 髋 骨 骨 折 的 危 险 因 素, 主 要 危 险 因 素 定 义 为 OR 2;Ⅱ 期 则 为 排 除 Ⅰ 期 中 所 发 现 的 主 要 危 险 因 素 的 患 者 在 Ⅱ 期 研 究 中 与 非 PPI 治 疗 组 相 比,PPI 治 疗 组 的 髋 骨 骨 折 发 生 RR =0.9 (95%CI, 0.7~1.1) 对 于 没 有 骨 折 危 险 因 素 的 PPI 长 期 使 用 者 并 不 增 加 骨 折 的 风 险 3.5 时 序 性 根 据 已 有 的 病 例 对 照 研 究 前 瞻 性 或 回 顾 性 的 队 列 研 究, 通 过 对 使 用 和 未 使 用 PPI 的 患 者 进 行 分 析 和 研 究, 发 现 使 用 PPI 后 骨 折 风 险 升 高, 但 是 发 生 骨 折 的 时 间 在 不 同 研 究 中 并 不 一 致, 普 遍 发 生 在 1 年 后 不 过 可 以 肯 定 的 是, 随 着 PPI 使 用 时 间 的 延 长, 骨 折 风 险 增 加 现 有 的 15 篇 观 察 性 研 究 显 示,PPI 长 期 使 用 可 增 加 导 致 髋 骨 脊 骨 骨 折 的 危 险 性, 但 是 关 联 性 并 不 是 很 强 对 这 些 研 究 进 行 的 系 统 评 价 和 Meta 分 析 OR 值 也 都 小 于 2, 合 并 数 据 的 结 果 存 在 较 大 的 异 质 性 亚 组 分 析 提 示 高 剂 量 长 疗 程 有 更 高 的 骨 折 风 险 因 为 原 始 研 究 均 为 观 察 性 研 究, 有 的 研 究 存 在 药 物 公 司 资 金 支 持 [20] [40], 按 GRADE 方 法 估 发 生 骨 折 不 良 反 应 的 风 险 4 应 对 策 略 对 其 质 量 评 价 为 极 低 质 量 证 据, 有 待 于 今 后 更 多 高 质 量 的 循 证 证 据 来 进 一 步 评 鉴 于 PPI 导 致 骨 折 的 机 制 尚 不 明 确, 目 前 关 于 预 防 PPI 减 少 钙 吸 收 降 低 骨 密 度 增 加 骨 折 风 险 的 研 究 较 少, 因 此 现 阶 段 的 对 策 就 是 保 障 合 理 用 药 预 防 骨 质 疏 松 尽 管 现 有 的 流 行 病 学 资 料 显 示 PPI 可 能 增 加 骨 折 风 险, 但 是 长 期 服 用 ( 至 少 1 年 ) 和 / 或 使 用 高 剂 量 的 患 者 才 是 高 危 人 群, 因 此 患 者 在 治 疗 期 间 不 应 随 意 停 药 治 疗 烧 心 一 般 疗 程 为 14d, 如 果 仍 有 烧 心 症 状 应 及 时 就 医, 并 且 1 年 内 最 多 服 用 3 个 14d 疗 程 对 于 长 期 使 用 PPI 的 患 者 应 在 适 当 的 时 候 评 估 其 用 药 方 案, 选 择 最 小 维 持 剂 量, 并 且 考 虑 间 歇 用 药, 可 以 降 低 骨 折 风 险 研 究 中 发 现 五 种 PPI 在 增 加 骨 折 风 险 方 面 并 无 差 异, 更 换 不 同 品 种 的 PPI 并 不 能 降 低 风 险 关 于 H2 受 体 拮 抗 剂 (H2RA) 的 研 究 也 有 阳 性 结 果 [33], 但 是 风 险 比 PPI 小, 考 虑 换 用 H2RA 可 能 收 益 大 于 风 险 13

14 对 于 胃 酸 抑 制 引 起 的 钙 吸 收 减 少, 可 以 适 当 补 充 钙 剂 和 维 生 素 D 成 人 每 日 钙 摄 入 的 推 荐 量 为 800mg, 绝 经 后 妇 女 和 老 年 人 每 日 钙 摄 入 的 推 荐 量 为 1 500mg, 每 日 钙 摄 入 最 大 量 不 超 过 2 000mg 我 国 人 群 饮 食 中 的 钙 大 概 有 400~450mg d-1, 一 次 补 充 钙 量 不 要 超 过 500mg, 建 议 与 食 物 同 服 或 饭 后 服 用 钙 剂 应 首 选 碳 酸 钙, 因 其 钙 吸 收 率 与 牛 奶 相 似, 或 可 选 择 葡 萄 糖 酸 钙 乳 酸 钙 氨 基 酸 螯 合 钙 等, 但 不 建 议 选 择 从 牡 蛎 等 贝 壳 中 提 取 的 钙 剂, 可 能 含 有 重 金 属 [41] 另 外, 补 钙 的 同 时 应 适 量 补 充 维 生 素 D 可 促 进 钙 的 吸 收 维 生 素 D 制 剂 有 维 生 素 D2( 麦 角 钙 化 醇, ergocalciferol) 维 生 素 D3( 胆 钙 化 固 醇,cholecalciferol) 等 维 生 素 1,25(OH)2D3( 骨 化 三 醇,calcitriol) 是 维 生 素 D 的 活 性 形 式, 肝 肾 功 能 不 良 者 应 使 用 此 制 剂 类 风 湿 关 节 炎 治 疗 新 药 艾 拉 莫 德 张 源 潮, 王 峰, 王 威 严, 于 成 成, 杨 清 锐 4 ( 山 东 大 学 附 属 省 立 医 院 风 湿 免 疫 科, 济 南 ) 摘 自 世 界 临 床 药 物 摘 要 : 类 风 湿 关 节 炎 (RA) 是 一 种 难 以 治 愈 的 复 杂 的 自 身 免 疫 性 疾 病, 临 床 以 综 合 治 疗 为 主 新 型 缓 解 病 情 用 抗 风 湿 药 物 (DMARD) 艾 拉 莫 德 (iguratjmod) 近 期 在 国 内 开 发 上 市, 用 于 RA 治 疗 本 文 综 述 其 药 动 学 作 用 机 制 及 临 床 评 价 类 风 湿 关 节 炎 (RA) 是 一 种 常 见 的 自 身 免 疫 性 疾 病, 主 要 表 现 为 慢 性 对 称 性 和 进 行 性 多 关 节 炎 早 期 表 现 为 关 节 滑 膜 的 慢 性 炎 症, 随 之 增 生 形 成 血 管 翳 侵 犯 关 节 软 骨, 造 成 关 节 软 骨 骨 和 关 节 囊 破 坏, 最 终 导 致 关 节 畸 形 和 功 能 丧 失 同 时,RA 还 可 造 成 皮 肤 眼 肺 肝 脏 肾 脏 血 液 和 心 血 管 系 统 等 关 节 外 病 变 艾 拉 莫 德 是 一 种 新 型 缓 解 病 情 用 抗 风 湿 药 物 (DMARD), 可 缓 解 慢 性 关 节 炎 和 自 身 免 疫 性 疾 病 的 关 节 损 伤 和 免 疫 异 常, 抑 制 炎 性 细 胞 因 子 和 免 疫 球 蛋 白 的 产 生 l 药 动 学 艾 拉 莫 德 药 动 学 研 究 主 要 是 以 大 鼠 佐 剂 诱 导 关 节 炎 (AA) 为 动 物 模 型, 观 察 正 常 与 病 理 状 态 下 关 节 炎 大 鼠 的 体 内 药 物 浓 度, 研 究 H1 显 示, 艾 拉 莫 德 在 体 内 符 合 一 室 模 型 的 一 级 药 动 学 特 性, 其 在 大 鼠 肝 脏 肾 脏 和 子 宫 中 的 含 量 最 高, 脑 部 含 量 最 低 给 予 大 鼠 灌 胃 艾 拉 莫 德 一 日 和 135 mg/kg 连 续 6 个 月,45 和 135 mg/kg 剂 量 组 大 鼠 体 重 影 响 显 著, 特 别 是 雌 性 大 鼠, 自 给 药 后 第 5 周 开 始, 生 长 速 度 明 显 减 慢, 提 示, 该 药 对 体 重 的 影 响 与 用 药 剂 量 及 性 别 有 关 给 药 3 个 月 后,45 和 135 mg/kg 组 雌 性 大 鼠 出 现 转 氨 酶 明 显 升 14

15 高 而 白 蛋 白 水 平 显 著 降 低, 且 以 135 mg/kg 组 最 为 明 显 ; 给 药 6 个 月,135 mg/kg 组 雌 性 大 鼠 谷 草 转 氨 酶 谷 丙 转 氨 酶 碱 性 磷 酸 酶 血 清 总 胆 红 素 和 尿 素 氮 水 平 升 高, 总 蛋 白 和 白 蛋 白 水 平 降 低 且 出 现 蛋 白 尿, 停 药 1 个 月 后 蛋 白 尿 消 失 ; 血 液 学 部 分 指 标 受 药 物 影 响 较 为 显 著, 血 红 蛋 白 水 平 降 低, 血 小 板 水 平 增 加, 但 未 见 凝 血 时 间 缩 短 或 延 长 停 药 1 个 月 后 各 项 指 标 均 恢 复 正 常 2 作 用 机 制 艾 拉 莫 德 主 要 作 用 机 制 为 : 通 过 选 择 性 抑 制 环 氧 合 酶 -2(COX-2) 减 少 炎 症 组 织 中 前 列 腺 素 的 产 生 ; 抑 制 炎 症 组 织 释 放 缓 激 肽 ; 抑 制 单 核 细 胞 释 放 IL-1 和 IL-6; 抑 制 抗 原 特 异 性 T 细 胞 增 殖 ; 降 低 RA 患 者 B 细 胞 产 生 的 IgG 和 IgM 水 平 ; 刺 激 成 骨 细 胞 分 化 和 骨 的 构 建 ; 抑 制 滑 膜 细 胞 共 刺 激 因 子 表 达 和 细 胞 因 子 的 产 生 等 2.1 抗 炎 作 用 艾 拉 莫 德 对 急 慢 性 炎 症 模 型 ( 如 大 鼠 角 叉 菜 胶 足 跖 肿 胀 模 型 AA 模 型 ) 均 显 示 出 抗 炎 和 镇 痛 作 用 研 究 显 示, 艾 拉 莫 德 有 一 定 的 抑 制 C0x-2 的 作 用, 能 抑 制 高 岭 土 诱 导 的 炎 症 反 应 中 缓 激 肽 的 增 加, 其 止 痛 作 用 可 能 和 抑 制 缓 激 肽 作 用 有 关 2.2 抑 制 免 疫 球 蛋 白 生 成 小 鼠 B 细 胞 培 养 研 究 提 示, 艾 拉 莫 德 不 仅 显 著 降 低 了 脂 多 糖 刺 激 的 IgM 生 成, 也 明 显 降 低 了 脂 多 糖 和 IL-4 诱 导 的 IgG 生 成 对 于 人 类 浆 细 胞 瘤 ARH-77 细 胞 株, 艾 拉 莫 德 通 过 B 细 胞 抑 制 免 疫 球 蛋 白 的 合 成 和 自 发 性 IgG 抗 体 生 成, 但 不 影 响 T 淋 巴 细 胞 的 活 化 增 殖 和 凋 亡 由 自 体 T 细 胞 和 抗 CD3 抗 体 诱 导 的 人 类 外 周 血 B 细 胞, 艾 拉 莫 德 能 显 著 抑 制 其 IgM 和 IgG 的 生 成, 并 呈 剂 量 依 赖 性 2.3 抑 制 细 胞 因 子 生 成 胶 原 诱 导 的 关 节 炎 模 型 (CIA) 采 用 异 种 II 型 胶 原 诱 导 关 节 炎, 其 发 病 病 理 学 和 免 疫 学 机 制 与 RA 极 其 相 似, 是 目 前 公 认 的 研 究 RA 发 病 及 治 疗 机 制 的 动 物 模 型 艾 拉 莫 德 对 多 种 细 胞 因 子 TNF-α IL-6 IL-4 以 及 IL-17 都 有 显 著 的 抑 制 作 用, 可 显 著 减 少 CIA 大 鼠 T 细 胞 向 Thl7 转 化 针 对 RA 患 者 滑 膜 细 胞 的 研 究 显 示, 艾 拉 莫 德 能 显 著 降 低 IL-6 IL-8 以 及 集 落 刺 激 因 子 生 成 Kawakami 等 发 现 艾 拉 莫 德 能 抑 制 IFN-Y 刺 激 下 的 滑 膜 细 胞 中 包 括 CD54 CD58 和 CDl06 等 在 内 的 联 合 刺 激 因 子 的 表 达 上 调 同 时, 研 究 显 示 艾 拉 莫 德 还 可 抑 制 T 细 胞 增 生 反 应 及 T 细 胞 和 附 属 细 胞 产 生 的 促 炎 细 胞 因 子 如 IFN-γ IL-6 和 TNF-α 等 的 生 成 NF-κ B 是 一 类 分 布 广 泛 的 核 转 录 因 子, 很 多 与 炎 症 相 关 的 酶 和 前 炎 症 反 应 因 子 的 转 录 表 达 都 受 其 调 控 因 此,NF-κ B 的 活 性 调 节 很 可 能 成 为 抗 炎 药 物 作 用 的 有 效 靶 点 之 一, 目 前 很 多 关 于 抗 炎 药 物 作 用 机 制 的 研 究 都 以 NF-κ B 作 为 靶 点 蒋 叶 等 研 究 发 现, 艾 拉 莫 德 的 作 用 机 制 可 能 与 抑 制 核 转 录 因 子 NF-κ B 的 活 性 有 关 该 研 究 以 大 鼠 肺 泡 巨 噬 细 胞 系 为 对 象, 证 实 艾 拉 莫 德 对 脂 多 糖 刺 激 的 细 胞 TNF-α mrna 水 平 的 上 调 和 NFκ B 的 活 性 都 有 抑 制 作 用 另 外, 针 对 由 NF-κ B 配 体 可 溶 性 受 体 激 活 因 子 诱 导 的 鼠 破 骨 细 胞 前 体 细 胞 株 的 15

16 研 究 显 示, 艾 拉 莫 德 能 抑 制 其 NF-κ B 的 表 达 2.4 抑 制 骨 吸 收 和 促 进 骨 形 成 作 用 IL-1 IL-6 和 TNF-α 等 促 炎 因 子 是 RA 致 病 的 关 键 因 子, 与 RA 病 情 活 动 密 切 相 关 这 些 促 炎 因 子 还 能 激 活 破 骨 细 胞, 促 进 骨 吸 收, 导 致 骨 质 流 失 的 发 生 抑 制 IL-1 IL-6 和 TNF-α 等 促 炎 因 子 能 起 到 控 制 RA 及 RA 引 起 骨 流 失 的 双 重 效 果 CIA 大 鼠 模 型 MRI 检 测 显 示, 艾 拉 莫 德 几 乎 完 全 抑 制 了 CIA 的 炎 症 和 骨 髓 内 水 肿 x 线 和 CT 检 测 结 果 显 示, 艾 拉 莫 德 能 显 著 抑 制 骨 吸 收 和 关 节 破 坏 艾 拉 莫 德 可 显 著 缓 解 CIA 的 病 情 进 展 和 骨 质 破 坏 进 程, 调 节 CIA 大 鼠 抗 II 胶 原 抗 体 的 生 成 Osx 是 调 控 骨 生 成 的 核 心 转 录 因 子, 在 骨 分 化 和 骨 形 成 中 起 核 心 作 用 研 究 发 现, 在 骨 髓 基 质 细 胞 系 (ST2) 中, 骨 形 态 发 生 蛋 白 2(BMP-2) 不 存 在 时,Osx 几 乎 不 表 达 ;BMP-2 存 在 时, 艾 拉 莫 德 可 刺 激 Osx 的 表 达 ( 表 达 程 度 提 高 3 倍 以 上 ) 而 在 前 成 骨 细 胞 系 (MC3T3-E1) 中,0sx 的 表 达 并 不 依 赖 于 BMP-2, 艾 拉 莫 德 能 促 进 Osx 表 达 并 进 而 促 进 成 骨 细 胞 生 成 进 一 步 研 究 发 现, 艾 拉 莫 德 能 剂 量 依 赖 性 地 刺 激 ST2 细 胞 和 MC3T3-E1 细 胞 分 泌 骨 钙 素, 在 BMP-2 存 在 下 使 ST2 细 胞 的 钙 含 量 提 高 14 倍, 形 成 矿 化 结 节 此 外, 艾 拉 莫 德 还 可 使 小 鼠 听 小 骨 钙 含 量 提 高 1.7 倍 3 临 床 评 价 3.1 疗 效 评 价 多 中 心 随 机 双 盲 安 慰 剂 对 照 II 期 临 床 研 究 证 实 了 艾 拉 莫 德 治 疗 RA 的 疗 效 和 安 全 性 280 例 活 动 期 RA 患 者 随 机 分 为 艾 拉 莫 德 25 mg/d 组 ( 一 日 1 次 25 mg) 艾 拉 莫 德 50mg/d 组 ( 一 日 2 次, 每 次 25 mg) 和 安 慰 剂 组 疗 程 为 24 周, 并 在 和 24 周 时 进 行 疗 效 及 观 察 指 标 评 估, 主 要 采 用 美 国 风 湿 病 学 会 的 ACR20 和 ACR50 标 准 ACR20 定 义 为 患 者 压 痛 及 肿 胀 关 节 数 有 20% 达 到 改 善 以 及 下 列 5 项 中 至 少 3 项 达 到 20% 改 善 : 休 息 痛 日 常 生 活 能 力 医 生 评 价 患 者 评 价 红 细 胞 沉 降 率 或 C 反 应 蛋 白 ACR50 定 义 为 相 同 标 准 的 50% 改 善 结 果 显 示, 治 疗 6 周 艾 拉 莫 德 治 疗 组 达 到 ACR20 和 ACR50 的 患 者 比 例 显 著 高 于 安 慰 剂 组 (р <0.05), 治 疗 和 24 周 疗 效 观 察 显 示, 艾 拉 莫 德 治 疗 组 疗 效 随 时 间 推 移 逐 渐 增 高, 治 疗 24 周 时, 艾 拉 莫 德 mg 组 和 安 慰 剂 组 达 到 ACR20 者 分 别 为 39.13% 61.29% 和 24.21%: 达 到 ACR50 者 分 别 为 23.9l% 31.18% 和 7.37% 艾 拉 莫 德 治 疗 组 ACR20 和 ACR50 疗 效 评 价 优 于 安 慰 剂 组, 且 艾 拉 莫 德 50 mg 组 优 于 艾 拉 莫 德 25 mg 组 (P<0.05) 艾 拉 莫 德 治 疗 组 红 细 胞 沉 降 率 C 反 应 蛋 白 和 类 风 湿 因 子 改 善 程 度 差 值 25 mg 组 和 50 mg 组 间 差 异 具 有 统 计 学 意 义 主 要 不 良 反 应 包 括 可 逆 性 白 细 胞 减 少 肝 转 氨 酶 升 高 上 腹 部 不 适 纳 差 和 皮 疹 等 治 疗 24 周, 总 的 不 良 反 应 发 生 率 安 慰 剂 组 是 10.5%, 艾 拉 莫 德 25 mg 组 是 22.8%, 艾 拉 莫 德 50 mg 组 是 22.6%, 差 异 无 统 计 学 意 义 表 明, 艾 拉 莫 德 对 RA 疗 效 显 著,50 mg 组 优 于 25 mg 组, 且 耐 受 性 较 好, 但 艾 拉 莫 德 对 RA 的 远 期 疗 效 尚 需 进 一 步 研 究 另 一 项 多 中 心 随 机 双 盲 阳 性 药 物 平 行 对 照 临 床 研 究 引 评 价 了 艾 拉 莫 德 治 疗 活 动 性 RA 患 者 的 有 效 性 和 16

17 安 全 性 489 例 患 者 随 机 分 为 甲 氨 蝶 呤 组 艾 拉 莫 德 25 mg 组 和 50 mg 组, 疗 程 为 24 周 甲 氨 蝶 呤 组 : 起 始 4 周 给 予 一 周 1 次, 每 次 10 mg; 第 5~24 周, 一 周 1 次, 每 次 15 mg 艾 拉 莫 德 25 mg 组 : 起 始 4 周 给 予 25 mg/d; 第 5~24 周 : 早 晚 饭 后 服 用, 一 日 2 次, 每 次 25 mg 艾 拉 莫 德 50 mg 组 : 早 晚 饭 后 服 用, 一 日 2 次, 每 次 25 mg 在 和 24 周 进 行 有 效 性 和 安 全 性 评 价, 有 效 性 评 价 依 据 美 国 风 湿 病 学 会 改 善 标 准 (ACR20 ACR50 和 ACR70) 结 果 显 示, 艾 拉 莫 德 治 疗 RA 起 效 时 间 需 4~6 周, 艾 拉 莫 德 50 mg 组 的 疗 效 (ACR20) 和 甲 氨 蝶 呤 组 相 近, 且 抗 炎 作 用 和 甲 氨 蝶 呤 组 差 异 无 统 计 学 意 义 3 组 间 的 严 重 不 良 反 应 和 不 良 反 应 发 生 率 差 异 均 无 统 计 学 意 义 最 常 见 不 良 反 应 是 一 过 性 转 氨 酶 升 高, 艾 拉 莫 德 50 mg 组 不 良 反 应 发 生 率 (13.5%) 显 著 低 于 甲 氨 蝶 呤 组 (23.64%), 与 艾 拉 莫 德 25 mg 组 (6.13%) 相 近 胃 镜 结 果 证 实, 艾 拉 莫 德 组 的 胃 肠 道 异 常 发 生 率 (0.61%) 显 著 低 于 甲 氨 蝶 呤 组 (3.03%) 艾 拉 莫 德 组 与 甲 氨 蝶 呤 组 在 心 血 管 方 面 的 不 良 反 应 发 生 率 差 异 无 统 计 学 意 义 表 明, 艾 拉 莫 德 对 RA 疗 效 显 著 且 安 全 性 良 好 3.2 安 全 性 及 不 良 反 应 评 价 2004 年 9 月 年 11 月 完 成 的 艾 拉 莫 德 I 期 临 床 研 究, 分 为 单 次 给 药 组 ( 和 50 mg) 和 多 次 给 药 组 (50 mg/d, 服 用 6 d) 结 果 显 示, 两 组 治 疗 前 后 体 温 呼 吸 脉 搏 心 肺 听 诊 腹 部 检 查 和 心 电 图 均 无 异 常 ; 未 见 有 临 床 意 义 的 血 常 规 尿 常 规 及 肝 肾 功 能 异 常 ; 无 血 糖 和 电 解 质 异 常 两 组 均 无 大 便 潜 血 试 验 阳 性 主 要 药 动 学 参 数 不 受 受 试 者 性 别 影 响 另 随 机 双 盲 平 行 对 照 临 床 研 究 比 较 了 艾 拉 莫 德 和 柳 氮 磺 胺 吡 啶 治 疗 RA 的 有 效 性 与 安 全 性,376 例 RA 患 者 随 机 分 为 艾 拉 莫 德 组 ( 起 始 4 周 为 25mg/d, 之 后 为 50mg/d) 和 柳 氮 磺 胺 吡 啶 组 (1000mg/d), 疗 程 为 28 周 结 果 显 示, 无 论 在 临 床 症 状 还 是 实 验 室 指 标 ( 红 细 胞 沉 降 率 C 反 应 蛋 白 以 及 血 浆 中 IgG 和 IgM 的 水 平 ) 上, 艾 拉 莫 德 和 柳 氮 磺 吡 啶 的 安 全 性 和 有 效 性 相 似, 常 见 不 良 反 应 主 要 有 氨 基 转 移 酶 升 高 上 腹 痛 和 口 腔 炎, 最 常 发 生 不 良 反 应 的 时 间 在 第 4~8 周, 同 时 艾 拉 莫 德 对 接 受 过 其 他 DEMRD 治 疗 但 效 果 不 佳 的 患 者 疗 效 更 为 显 著 Hara 等 怛 开 展 的 艾 拉 莫 德 联 合 甲 氨 蝶 呤 治 疗 对 甲 氨 蝶 呤 治 疗 无 效 的 RA 患 者 的 双 盲 对 比 研 究, 旨 在 评 价 其 有 效 性 和 安 全 性 结 果 显 示, 甲 氨 蝶 岭 治 疗 无 效 的 RA 患 者 加 用 艾 拉 莫 德 后, 与 单 用 甲 氨 蝶 呤 相 比, 疗 效 好, 且 患 者 耐 受 性 好 常 见 的 不 良 反 应 为 氨 基 转 移 酶 升 高, 甲 氨 蝶 呤 组 的 不 良 反 应 发 生 率 高 于 艾 拉 莫 德 组, 两 者 大 剂 量 联 用 会 增 加 黏 膜 损 害 发 生 率 艾 拉 莫 德 引 起 氨 基 转 移 酶 升 高 的 不 良 反 应 发 生 率 在 今 后 的 临 床 使 用 上 应 予 以 关 注 4 展 望 RA 是 一 种 复 杂 且 难 以 治 愈 的 自 身 免 疫 性 疾 病, 具 有 复 杂 的 发 病 机 制 并 可 引 起 多 器 官 的 病 理 变 化 目 前, 综 合 治 疗 依 然 是 RA 的 首 选 随 着 对 研 究 的 日 益 深 入,RA 的 发 病 机 制 将 得 到 更 清 楚 的 认 识 艾 拉 莫 德 可 有 效 抑 制 免 疫 球 蛋 白 和 炎 性 因 子, 疗 效 明 确 且 起 效 迅 速, 有 望 为 广 大 RA 患 者 带 来 更 美 好 的 明 天 17

18 不 良 反 应 食 品 药 品 监 管 总 局 提 示 关 注 阿 德 福 韦 酯 的 低 磷 血 症 及 骨 软 化 风 险 2014 年 12 月 10 日 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 总 局 日 前 发 布 第 64 期 药 品 不 良 反 应 信 息 通 报, 提 示 关 注 阿 德 福 韦 酯 致 低 磷 血 症 及 骨 软 化 风 险 阿 德 福 韦 酯 于 2005 年 在 我 国 上 市, 有 片 剂 和 胶 囊 两 种 剂 型, 临 床 上 用 于 治 疗 有 乙 型 肝 炎 病 毒 活 动 复 制 证 据, 并 伴 有 血 清 氨 基 酸 转 移 酶 (ALT 或 AST) 持 续 升 高 或 肝 脏 组 织 学 活 动 性 病 变 的 肝 功 能 代 偿 的 成 年 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者 国 家 药 品 不 良 反 应 监 测 数 据 库 分 析 提 示, 阿 德 福 韦 酯 在 长 期 使 用 后 可 引 起 低 磷 血 症 及 骨 软 化 骨 软 化 主 要 是 非 矿 化 的 骨 样 组 织 增 生, 骨 质 软 化, 而 产 生 骨 痛 骨 畸 形 骨 折 等 一 系 列 临 床 症 状 和 体 征 国 家 药 品 不 良 反 应 监 测 数 据 库 中 共 收 到 阿 德 福 韦 酯 引 起 骨 软 化 的 不 良 反 应 病 例 报 告 21 份 不 良 反 应 除 骨 软 化 外 还 表 现 为 肾 小 管 酸 中 毒 肾 小 管 病 变 范 可 尼 综 合 征 骨 折 等, 并 均 伴 有 血 磷 降 低 阿 德 福 韦 酯 引 起 的 骨 软 化 发 生 周 期 长, 病 程 进 展 缓 慢, 多 在 用 药 3 年 后 发 生, 初 期 可 能 有 血 磷 降 低, 采 取 停 药 或 相 关 对 症 治 疗 等 措 施, 可 达 到 良 好 的 预 后 效 果 根 据 国 家 药 品 不 良 反 应 监 测 数 据 库 分 析 情 况, 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 总 局 建 议 : 1 临 床 医 生 应 充 分 了 解 阿 德 福 韦 酯 药 物 不 良 反 应 并 及 时 识 别, 对 于 使 用 阿 德 福 韦 酯 出 现 低 磷 血 症 及 骨 软 化 患 者, 应 及 时 采 取 停 药 或 相 关 对 症 治 疗 等 措 施 患 者 使 用 阿 德 福 韦 酯 时, 应 常 规 监 测 肾 功 能 和 血 清 磷 2 相 关 生 产 企 业 应 修 改 完 善 药 品 说 明 书 相 关 内 容, 加 强 药 品 不 良 反 应 监 测 和 临 床 用 药 安 全 的 宣 传, 确 保 产 品 安 全 性 信 息 及 时 传 达 给 患 者 和 医 生, 以 减 少 和 防 止 严 重 药 品 不 良 反 应 的 发 生 摘 自 药 品 不 良 反 应 信 息 通 报 药 品 不 良 反 应 信 息 通 报 ( 第 65 期 ) 警 惕 苯 溴 马 隆 的 肝 损 害 风 险 2014 年 12 月 31 日 发 布 药 品 不 良 反 应 信 息 通 报 制 度 是 我 国 药 品 监 督 管 理 部 门 为 保 障 公 众 用 药 安 全 而 建 立 的 一 项 制 度 药 品 不 良 反 应 信 息 通 报 ( 以 下 简 称 通 报 ) 公 开 发 布 以 来, 对 推 动 我 国 药 品 不 良 反 应 监 测 工 作, 保 障 广 大 人 民 18

19 群 众 用 药 安 全 起 到 了 积 极 作 用 本 期 通 报 的 是 苯 溴 马 隆 的 肝 损 害 风 险 苯 溴 马 隆 临 床 上 主 要 用 于 原 发 性 和 继 发 性 高 尿 酸 血 症 各 种 原 因 引 起 的 痛 风 以 及 痛 风 性 关 节 炎 非 急 性 发 作 期 的 治 疗 上 世 纪 70 年 代 苯 溴 马 隆 首 先 在 法 国 上 市,2003 年 国 际 上 报 道 该 药 导 致 严 重 肝 毒 性 后, 陆 续 在 一 些 国 家 撤 市, 目 前 苯 溴 马 隆 在 德 国 和 日 本 新 加 坡 等 一 些 亚 洲 国 家 使 用 苯 溴 马 隆 在 我 国 临 床 上 主 要 用 于 痛 风 和 高 尿 酸 血 症 的 治 疗, 在 风 湿 免 疫 科 内 分 泌 科 肾 内 科 等 应 用 较 广 泛, 且 在 2013 版 的 高 尿 酸 血 症 和 痛 风 治 疗 中 国 专 家 共 识 中 被 推 荐 使 用 国 家 药 品 不 良 反 应 监 测 数 据 库 分 析 显 示, 苯 溴 马 隆 的 严 重 不 良 反 应 中 肝 损 害 问 题 比 较 突 出 为 使 医 务 人 员 药 品 生 产 经 营 企 业 以 及 公 众 了 解 苯 溴 马 隆 的 肝 损 害 风 险, 特 以 专 刊 形 式 通 报 此 品 种 本 通 报 旨 在 提 醒 广 大 医 务 人 员 在 使 用 苯 溴 马 隆 时, 应 从 小 剂 量 开 始 使 用, 避 免 同 其 他 具 有 肝 毒 性 的 药 物 同 时 使 用, 治 疗 期 间 应 定 期 监 测 肝 功 能 ; 生 产 企 业 应 加 强 药 品 不 良 反 应 监 测 和 临 床 安 全 用 药 宣 传, 采 取 有 效 措 施, 降 低 严 重 不 良 反 应 的 发 生 警 惕 苯 溴 马 隆 的 肝 损 害 风 险 苯 溴 马 隆 是 一 种 排 尿 酸 药 物, 它 是 通 过 抑 制 近 端 肾 小 管 对 尿 酸 的 重 吸 收, 以 利 于 尿 酸 排 泄, 从 而 降 低 血 中 尿 酸 浓 度 的 临 床 上 主 要 用 于 原 发 性 和 继 发 性 高 尿 酸 血 症 各 种 原 因 引 起 的 痛 风 以 及 痛 风 性 关 节 炎 非 急 性 发 作 期 的 治 疗 上 世 纪 70 年 代 苯 溴 马 隆 首 先 在 法 国 上 市,2003 年 国 际 上 报 道 了 该 药 严 重 肝 毒 性 后, 陆 续 在 一 些 国 家 撤 市, 目 前 苯 溴 马 隆 在 德 国 和 日 本 新 加 坡 等 一 些 亚 洲 国 家 使 用 我 国 上 市 的 苯 溴 马 隆 主 要 是 片 剂 和 胶 囊 剂, 规 格 为 50mg 2004 年 1 月 1 日 至 2013 年 12 月 31 日, 国 家 药 品 不 良 反 应 监 测 数 据 库 中 收 到 苯 溴 马 隆 药 品 不 良 反 应 / 事 件 报 告 533 例, 不 良 反 应 / 事 件 主 要 为 胃 肠 系 统 损 害 皮 肤 及 其 附 件 损 害 全 身 性 损 害 肝 胆 系 统 损 害 泌 尿 系 统 损 害 等 一 严 重 病 例 报 告 情 况 苯 溴 马 隆 严 重 药 品 不 良 反 应 / 事 件 报 告 23 例, 占 该 药 品 整 体 报 告 的 4.31%, 不 良 反 应 主 要 表 现 为 肝 功 能 异 常 8 例 次, 肝 细 胞 损 害 3 例 次, 肾 功 能 损 害 3 例 次 等 二 肝 损 害 病 例 报 告 情 况 533 例 报 告 中 涉 及 肝 损 害 报 告 28 例 ( 占 5.25%), 不 良 反 应 表 现 主 要 为 肝 功 能 异 常 14 例 次 肝 细 胞 损 害 9 例 次, 肝 酶 升 高 2 例 次 肝 炎 2 例 次 谷 丙 转 氨 酶 升 高 2 例 次 谷 草 转 氨 酶 升 高 1 例 次 肝 区 疼 痛 1 例 次 1 用 药 人 群 28 名 患 者, 男 性 26 人, 女 性 2 人 ; 平 均 年 龄 59.55±14.84 岁,45 岁 以 下 7 例,45-64 岁 11 例,65 19

20 岁 及 以 上 9 例, 年 龄 不 详 1 例 2 用 药 情 况 分 析 1) 用 法 用 量 28 例 患 者 均 为 口 服 用 药,26 例 用 药 剂 量 在 用 药 说 明 书 规 定 范 围,50mg / 次,1 次 / 日 ; 仅 2 例 为 超 说 明 书 用 药, 分 别 为 100mg/ 次 和 150mg/ 次 2) 用 药 时 间 用 药 10 天 以 内 的 14 例,11-30 天 7 例,30 天 以 上 7 例, 多 数 肝 损 害 病 例 (75%) 报 告 发 生 于 用 药 1 个 月 之 内 3) 合 并 用 药 28 例 肝 损 害 报 告 中 有 10 例 存 在 合 并 用 药 并 用 药 物 主 要 涉 及 秋 水 仙 碱 别 嘌 醇 洛 芬 待 因 吲 哚 美 辛 泼 尼 松 甲 氨 蝶 呤 辛 伐 他 汀 阿 托 伐 他 汀 来 氟 米 特 甲 磺 酸 倍 他 司 汀 尿 毒 清 颗 粒 肾 石 通 颗 粒 等 在 这 些 并 用 药 物 中, 别 嘌 醇 吲 哚 美 辛 辛 伐 他 汀 阿 托 伐 他 汀 来 氟 米 特 尿 毒 清 颗 粒 肾 石 通 颗 粒 亦 存 在 肝 损 害 风 险 3 肝 损 害 程 度 根 据 国 家 药 品 不 良 反 应 监 测 中 心 制 定 的 肝 损 害 药 品 不 良 反 应 判 定 评 价 标 准 ( 轻 度 肝 损 害 :ALT 异 常 伴 1 ULN<TB 5 ULN, 病 人 无 症 状 或 仅 有 轻 微 症 状 ; 重 度 肝 损 害 :ALT 10 ULN, 伴 5 ULN<TB 10 ULN, 病 人 出 现 明 显 肝 损 害 症 状 和 体 征 ), 对 28 例 肝 损 害 病 例 进 行 了 分 类, 轻 度 肝 损 害 16 例, 重 度 肝 损 害 3 例, 无 法 分 级 的 9 例, 无 肝 衰 竭 病 例 4 典 型 病 例 男 性 患 者,67 岁, 因 痛 风 服 用 苯 溴 马 隆 片 碳 酸 氢 钠 片 一 个 月, 自 行 停 药 2 周 后 出 现 全 身 乏 力, 食 欲 不 振, 厌 油 腻, 尿 色 深 黄 1 周 后, 患 者 感 觉 症 状 加 重, 自 行 口 服 吗 丁 啉 1 粒, 上 述 症 状 较 前 加 重, 患 者 到 医 院 检 查 : 肝 功 能 :ALT:1257U/L,AST:797U/L,TBIL:134.7umol/L,DBIL:102.6umol/L,γ -GGT:375U/L, AKP:128U/L,TBA:135.2umol/L, 诊 断 为 药 物 性 肝 炎 给 予 复 方 甘 草 酸 苷 注 射 液 等 药 物 抗 炎 保 肝 治 疗 后, 肝 功 能 恢 复 正 常 三 相 关 建 议 1 医 护 人 员 在 使 用 苯 溴 马 隆 时, 应 从 低 剂 量 开 始 ; 治 疗 期 间 定 期 进 行 肝 功 能 检 查 ; 避 免 同 其 他 具 有 肝 毒 性 的 药 物 合 用, 减 少 严 重 不 良 反 应 的 发 生 2 患 者 用 药 期 间, 应 注 意 肝 损 害 的 症 状 和 体 征, 如 出 现 食 欲 不 振 恶 心 呕 吐 全 身 倦 怠 感 腹 痛 腹 泻 发 热 尿 浓 染 眼 球 结 膜 黄 染 等, 应 及 时 就 诊, 必 要 时 检 查 肝 功 能 并 进 行 相 应 治 疗 20

21 3 药 品 生 产 企 业 加 强 药 品 不 良 反 应 监 测 和 临 床 安 全 用 药 的 宣 传, 确 保 产 品 的 安 全 性 信 息 及 时 传 达 给 患 者 和 医 生 配 发 问 答 一 苯 溴 马 隆 是 什 么 药 品, 主 要 用 于 治 疗 什 么 疾 病? 苯 溴 马 隆 是 苯 骈 呋 喃 衍 生 物, 它 是 通 过 抑 制 近 端 肾 小 管 对 尿 酸 的 重 吸 收, 以 利 于 尿 酸 排 泄, 从 而 降 低 血 中 尿 酸 浓 度 的 临 床 上 主 要 用 于 原 发 性 和 继 发 性 高 尿 酸 血 症 各 种 原 因 引 起 的 痛 风 以 及 痛 风 性 关 节 炎 非 急 性 发 作 期 二 苯 溴 马 隆 有 哪 些 不 良 反 应? 苯 溴 马 隆 的 不 良 反 应 主 要 有 : 腹 泻 胃 部 不 适 恶 心 等 消 化 系 统 症 状 ; 风 团 斑 疹 潮 红 瘙 痒 等 皮 肤 过 敏 症 ; 肝 功 能 异 常 及 谷 草 转 氨 酶 谷 丙 转 氨 酶 及 碱 性 磷 酸 酶 升 高 三 使 用 苯 溴 马 隆 时 有 哪 些 禁 忌? 使 用 苯 溴 马 隆 的 禁 忌 有 : 中 度 至 重 度 肝 功 能 损 害 者 ( 肾 小 球 滤 过 滤 低 于 20ml/min) 以 及 患 有 肾 结 石 的 患 者, 孕 妇 或 有 妊 娠 可 能 的 妇 女 以 及 哺 乳 期 妇 女 四 使 用 苯 溴 马 隆 有 哪 些 注 意 事 项? 1 出 现 持 续 性 腹 泻 应 停 药 2 不 能 在 痛 风 急 性 发 作 期 服 用, 因 为 开 始 治 疗 阶 段, 随 着 组 织 中 尿 酸 溶 出, 有 可 能 加 重 病 症 3 为 了 避 免 治 疗 初 期 痛 风 急 性 发 作, 建 议 在 给 药 初 期 合 用 秋 水 仙 碱 或 抗 炎 药 4 治 疗 期 间 需 大 量 饮 水 以 增 加 尿 量 ( 治 疗 初 期 饮 水 量 不 得 少 于 升 ), 以 免 在 排 泄 的 尿 中 由 于 尿 酸 过 多 导 致 尿 酸 结 晶 定 期 测 量 尿 液 的 酸 碱 度, 为 促 进 尿 液 碱 化, 可 酌 情 给 予 碳 酸 氢 钠 或 枸 橼 酸 合 剂, 并 注 意 酸 碱 平 衡, 病 人 尿 液 PH 应 调 节 在 之 间 5 在 开 始 治 疗 时 有 大 量 尿 酸 随 尿 排 出, 因 此 在 此 时 的 用 药 剂 量 要 小 ( 起 始 剂 量 ) 6 长 期 用 药 时, 应 定 期 检 查 肝 功 能 7 应 避 免 与 其 他 肝 损 害 药 物 同 时 使 用 摘 自 药 品 不 良 反 应 信 息 通 报 21

22 莫 西 沙 星 致 尖 端 扭 转 型 室 性 心 动 过 速 蒋 燕 张 磊 药 物 不 良 反 应 杂 志 2014 年 10 月 第 16 卷 第 5 期 患 者 女,61 岁, 因 发 热 4 h 于 2013 年 2 月 24 日 入 院 患 者 既 往 有 糖 尿 病 8 年, 口 服 二 甲 双 胍 0. 5 g,2 次 / d, 平 素 血 糖 控 制 较 差 ; 高 血 压 病 史 8 年 ; 精 神 分 裂 症 史 36 年, 长 期 口 服 氯 丙 嗪 (400 mg,1 次 / d) 否 认 心 脏 病 及 癫 痫 病 史 入 院 体 格 检 查 : 体 温 39. 3, 脉 搏 85 次 / min, 呼 吸 20 次 / min, 血 压 160/60 mmhg(1 mmhg = kpa) 急 性 病 面 容 心 率 85 次 / min, 律 齐, 主 动 脉 瓣 听 诊 区 可 及 2/6 级 收 缩 期 杂 音 肺 腹 部 和 四 肢 检 查 未 见 异 常 头 颅 + 胸 部 CT 示 脑 干 密 度 欠 均 匀, 老 年 脑, 冠 状 动 脉 钙 化, 两 肺 纹 理 增 多 心 电 图 示 窦 性 心 律,ST-T-u 变 化,QT 间 期 延 长 实 验 室 检 查 : 外 周 血 白 细 胞 计 数 / L, 中 性 粒 细 胞 0. 91; 钾 3. 7 mmol/ L, 钠 135 mmol/ L, 氯 96 mmol/ L, 钙 mmol/ L, 磷 mmol/ L, 镁 mmol/ L; 随 机 血 糖 mmol/ L; 心 肌 酶 肾 功 能 无 明 显 异 常 入 院 诊 断 : 发 热 待 查 ;2 型 糖 尿 病 ; 高 血 压 病 ; 脑 梗 死 ; 精 神 分 裂 症 入 院 后 给 予 哌 拉 西 林 舒 巴 坦 钠 g 静 脉 滴 注,1 次 /8 h; 硫 酸 依 替 米 星 注 射 液 0. 2 g 静 脉 滴 注, 1 次 / d; 同 时 给 予 胰 岛 素 静 脉 泵 入, 并 根 据 血 糖 调 整 胰 岛 素 剂 量 2 月 25 日 患 者 腋 下 温 度 38. 5, 给 予 物 理 降 温, 因 患 者 有 皮 肤 破 溃 史, 考 虑 可 能 感 染 革 兰 阳 性 球 菌, 停 硫 酸 依 替 米 星 注 射 液, 改 用 莫 西 沙 星 氯 化 钠 注 射 液 0. 4 g 静 脉 滴 注,1 次 / d 当 日 11 : 00 开 始 静 脉 滴 注,12 : 14 时 患 者 突 然 双 眼 向 右 侧 凝 视, 全 身 抽 搐, 颜 面 苍 白, 牙 关 紧 闭, 意 识 丧 失, 小 便 失 禁, 持 续 3 ~ 4 s 后 自 行 缓 解,15 s 后 相 同 症 状 复 现,1 min 内 共 发 作 3 次 之 后 患 者 无 全 身 抽 搐, 但 仍 意 识 丧 失 查 体 : 血 压 90/60 mmhg, 神 志 昏 迷, 双 侧 瞳 孔 等 大 等 圆, 直 径 0. 2 cm, 光 反 应 迟 钝, 颈 软, 心 律 不 齐, 四 肢 无 自 主 活 动, 肌 张 力 不 高, 双 侧 病 理 征 未 引 出 心 电 图 示 窦 性 + 异 位 心 律, 频 发 多 源 性 室 性 早 搏, 短 阵 尖 端 扭 转 型 室 性 心 动 过 速, 心 室 扑 动 立 即 请 心 内 科 会 诊, 当 即 停 用 莫 西 沙 星, 给 予 0. 9% 氯 化 钠 注 射 液 250 ml + 氯 化 钾 0. 7 g + 硫 酸 镁 g 静 脉 滴 注 用 药 后 心 率 99 次 / min, 血 压 160/53mmHg, 血 氧 饱 和 度 : 00 患 者 神 志 转 清, 呼 之 可 应, 心 电 监 护 示 血 压 140/70 mmhg, 心 率 91 次 / min, 窦 性 心 率, 未 见 早 搏, 血 氧 饱 和 度 1. 00, 转 心 内 科 治 疗 继 续 给 予 哌 拉 西 林 舒 巴 坦 钠 g 静 脉 滴 注,1 次 /8 h 抗 感 染, 停 用 氯 丙 嗪, 继 续 补 钾 补 镁, 口 服 琥 珀 酸 美 托 洛 尔 缓 释 片 mg 1 次 / d 2 月 27 日 复 查, 血 钾 4. 3 mmol/ L 钠 140 mmol/ L 氯 110 mmol/ L 钙 mmol/ L 磷 mmol/ L 镁 0. 99mmol/ L 血 培 养 检 出 肺 炎 克 雷 伯 菌, 药 物 敏 感 试 验 结 果 为 对 哌 拉 西 林 及 左 氧 氟 沙 星 头 孢 他 啶 敏 感 患 者 病 情 趋 平 稳, 心 电 监 护 示 窦 性 心 律, 22

23 未 出 现 室 性 心 动 过 速 2 月 26 日 3 月 2 日 2 次 复 查 心 电 图 均 示 窦 性 心 律,QT 间 期 逐 步 缩 短 至 正 常 范 围 3 月 1 日 给 予 奥 氮 平 5 mg 睡 前 服 用 因 患 者 持 续 低 热,3 月 5 日 复 查 血 常 规, 示 白 细 胞 计 数 / L 中 性 粒 细 胞 诊 断 : 败 血 症 根 据 药 物 敏 感 试 验 结 果, 继 续 给 予 哌 拉 西 林 舒 巴 坦 钠 抗 感 染 治 疗 3 月 12 日 再 次 复 查 心 电 图 示 窦 性 心 律 24 h 动 态 心 电 图 示 窦 性 心 律, 偶 发 房 性 早 搏 3 月 13 日 停 哌 拉 西 林, 改 为 头 孢 他 啶 2. 0 U 静 脉 滴 注,1 次 /12 h 3 月 4 日 3 月 11 日 复 查 血 培 养 结 果 均 为 阴 性, 患 者 体 温 恢 复 正 常,3 月 18 日 出 院 至 出 院 患 者 未 再 出 现 心 律 失 常 讨 论 本 例 患 者 因 发 热 静 脉 滴 注 莫 西 沙 星 74 min 发 生 尖 端 扭 转 室 性 心 动 过 速 停 用 莫 西 沙 星 应 用 0. 9% 氯 化 钠 注 射 液 250 ml + 氯 化 钾 0. 7 g + 硫 酸 镁 g 静 脉 滴 注 后 症 状 消 失 按 照 药 物 不 良 反 应 因 果 关 系 评 定 Naranjo 计 分 方 法, 本 例 患 者 出 现 的 尖 端 扭 转 室 性 心 动 过 速 很 可 能 与 莫 西 沙 星 有 关 莫 西 沙 星 可 引 起 尖 端 扭 转 型 室 性 心 动 过 速 已 有 报 道 袁 华 和 封 宇 飞 检 索 2000 至 2011 年 中 国 医 院 知 识 仓 库 期 刊 全 文 数 据 库 及 美 国 国 立 图 书 馆 数 据 库 的 相 关 文 献, 结 果 显 示 莫 西 沙 星 致 循 环 系 统 不 良 反 应 发 生 率 为 %, 主 要 表 现 为 尖 端 扭 转 型 室 性 心 动 过 速 QT 间 期 延 长 心 脏 不 适 血 压 下 降 心 动 过 速 血 压 升 高 等 莫 西 沙 星 为 氟 喹 诺 酮 类 药 物, 其 导 致 尖 端 扭 转 型 室 性 心 动 过 速 及 QT 间 期 延 长 的 机 制 可 能 与 心 肌 细 胞 膜 电 压 依 赖 性 钾 离 子 流 ( Ikr) 有 关,Ikr 通 道 蛋 白 质 由 人 类 第 7 对 染 色 体 7q35-q36 位 点 HERG 基 因 表 达 及 调 控, 莫 西 沙 星 可 阻 断 HERG 通 道, 影 响 心 室 肌 细 胞 膜 上 快 速 激 活 的 Ikr, 使 心 肌 复 极 时 间 延 长, 导 致 QT 间 期 及 QTc 间 期 延 长, 诱 发 恶 性 室 性 心 律 失 常, 如 尖 端 扭 转 型 室 性 心 动 过 速 莫 西 沙 星 与 其 他 可 能 延 长 QT 间 期 的 药 物 如 西 沙 必 利 红 霉 素 抗 精 神 病 药 和 三 环 类 抗 抑 郁 药 联 合 应 用 时 可 能 出 现 累 加 效 应, 应 慎 与 上 述 药 物 联 合 应 用 正 常 情 况 下 女 性 较 男 性 拥 有 更 长 的 QTc 间 期, 她 们 对 引 发 QTc 间 期 延 长 的 药 物 更 敏 感 [4-5], 其 原 因 与 性 激 素 对 离 子 通 道 表 达 及 功 能 具 有 特 殊 调 节 作 用 有 关 QT 间 期 延 长 的 程 度 随 药 物 浓 度 增 加 而 升 高, 可 增 加 包 括 尖 端 扭 转 型 室 性 心 动 过 速 在 内 的 室 性 心 律 失 常 的 危 险 性 氯 丙 嗪 可 抑 制 由 钠 钾 镁 离 子 激 活 的 ATP 酶 系, 如 抑 制 Na+ -K+ -ATP 酶, 阻 滞 钾 离 子 进 入 心 肌 细 胞, 导 致 细 胞 内 低 钾, 诱 发 心 律 失 常 氯 丙 嗪 还 可 抑 制 HERG 编 码 的 Ikr 电 流, 延 长 QT 间 期, 诱 导 发 生 尖 端 扭 转 型 室 性 心 动 过 速, 甚 至 猝 死 本 例 患 者 为 老 年 女 性, 长 期 口 服 氯 丙 嗪, 入 院 时 心 电 图 提 示 有 QT 间 期 延 长, 静 脉 滴 注 莫 西 沙 星 后 Q-T 间 期 进 一 步 延 长, 导 致 尖 端 扭 转 型 室 性 心 动 过 速 的 发 生 本 例 提 示, 临 床 医 师 应 警 惕 氟 喹 诺 酮 类 药 物 的 循 环 系 统 不 良 反 应, 用 药 前 应 详 细 询 问 患 者 是 否 有 该 类 药 物 不 良 反 应 史, 对 患 有 QT 间 期 延 长 者 无 法 纠 正 低 钾 血 症 者 及 接 受 Ⅰa 类 或 Ⅲ 类 抗 心 律 失 常 药 物 治 疗 者 应 避 免 使 用 此 药, 同 时 避 免 联 合 使 用 其 他 可 导 致 QT 间 期 延 长 的 药 物 23

24 科 普 知 识 痛 风 患 者 的 健 康 教 育 临 床 合 理 用 药 随 着 社 会 经 济 的 不 断 提 高, 人 们 的 生 活 方 式 和 饮 食 结 构 逐 渐 改 变, 虽 然 吃 穿 住 行 都 越 来 越 好, 但 是 无 节 制 不 规 律 的 生 活 方 式 越 来 越 严 重, 正 是 因 为 这 些 因 素 的 影 响, 我 国 痛 风 的 发 病 率 呈 逐 年 上 升 的 趋 势, 且 日 渐 年 轻 化 痛 风 患 者 不 同 程 度 的 心 理 障 碍 给 治 疗 带 来 了 不 少 困 难 作 为 一 名 护 士 面 对 大 量 痛 风 患 者, 除 了 饮 食 指 导 运 动 干 预 外, 为 使 患 者 获 得 良 好 的 治 疗 效 果, 有 必 要 了 解 患 者 的 不 同 心 理 状 态 并 进 行 针 对 性 的 开 展 健 康 教 育 开 展 健 康 教 育 使 患 者 了 解 痛 风 相 关 知 识, 加 强 自 我 保 健 意 识 通 过 健 康 教 育, 让 患 者 自 觉 养 成 良 好 生 活 习 惯 并 能 根 据 自 己 的 具 体 情 况 安 排 日 常 生 活 使 痛 风 获 得 很 好 的 控 制, 生 活 质 量 并 不 会 因 此 而 降 低 开 展 及 时 的 健 康 教 育 可 增 进 患 者 对 疾 病 的 了 解 和 医 疗 护 理 措 施 的 理 解, 提 高 患 者 对 医 务 人 员 的 信 任 感 和 依 从 性, 使 之 配 合 治 疗, 接 受 健 康 教 育, 减 少 并 发 症 的 发 生, 而 且 自 然 得 体 的 护 理 指 导 与 沟 通, 体 现 了 医 务 人 员 对 患 者 的 一 种 关 爱, 能 提 高 患 者 的 满 意 率 在 此 过 程 中, 护 士 的 知 识 性 得 以 体 现, 也 有 利 于 提 高 其 在 社 会 中 的 地 位 1 发 病 原 因 痛 风 性 关 节 炎 病 症 可 以 分 为 两 种, 一 种 是 原 发 性 痛 风 性 关 节 炎, 主 要 的 诱 因 是 家 族 遗 传 另 一 种 是 继 发 性 痛 风 性 关 节 炎, 病 因 是 由 其 他 疾 病 引 起, 如 血 液 病 肾 病 肿 瘤 等 这 些 疾 病 诱 发 痛 风 性 关 节 炎 的 共 同 特 点 是 通 过 使 患 者 体 内 的 尿 酸 不 能 正 常 排 出 体 外 而 诱 发 痛 风 性 关 节 炎 2 临 床 表 现 痛 风 是 一 种 因 嘌 呤 代 谢 障 碍, 尿 酸 累 积 而 引 起 的 疾 病, 属 于 关 节 炎 的 一 种, 又 称 代 谢 性 关 节 炎 痛 风 最 初 发 生 在 大 母 趾 关 节 踝 关 节 膝 关 节 等 长 期 痛 风 患 者 可 发 作 于 手 指 关 节, 甚 至 耳 廓 含 软 组 织 的 部 分 急 性 痛 风 发 作 部 位 出 现 红 肿 热 剧 烈 疼 痛, 一 般 多 在 子 夜 发 作, 可 使 人 从 睡 眠 中 惊 醒 痛 风 易 复 发, 喝 酒 是 容 易 导 致 痛 风 复 发 的 病 因 之 一, 因 此 广 大 痛 风 患 者 要 切 记 为 了 防 止 痛 风 复 发 不 可 喝 酒 痛 风 容 易 复 发 已 经 是 很 多 痛 风 患 者 习 惯 的 事 情 了, 痛 风 发 作 对 于 很 多 患 者 来 说 就 是 生 活 的 噩 耗, 最 新 研 究 表 明, 痛 风 复 发 的 病 因 有 : 精 神 压 力 疲 劳 过 度 饮 食 环 境 因 素 外 伤 手 术 不 同 职 业 有 着 不 同 的 特 点 : 下 面 就 为 大 家 介 绍 痛 风 常 光 顾 的 人 群 和 痛 风 易 复 发 的 病 因 : 与 痛 风 发 作 密 切 相 关 的 尿 酸 80% 由 内 源 性 产 生,20% 与 外 源 性 相 关 ( 如 饮 食 等 ), 如 过 度 悲 伤 恐 惧 沮 丧 紧 张 等 精 神 压 力, 会 导 致 内 分 泌 紊 乱, 造 成 尿 酸 的 代 谢 异 常, 形 成 内 源 性 的 尿 酸 急 剧 上 升, 从 而 导 致 了 痛 风 的 复 发 不 同 的 职 业 有 不 同 24

25 的 复 发 原 因 : 白 领 及 机 关 干 部 的 复 发 与 精 神 压 力 相 关 最 密 切 ; 农 民 商 人 的 复 发 与 饮 食 有 关 ; 工 人 驾 驶 员 的 复 发 与 疲 劳 有 关 ; 另 外 合 并 有 高 血 压 糖 尿 病 高 血 脂 者 容 易 复 发 精 神 压 力 及 疲 劳 过 度 因 素 逐 渐 取 代 饮 食 因 素, 成 为 痛 风 发 作 的 主 要 原 因 3 饮 食 指 导 在 合 理 的 饮 食 前 提 下, 要 避 免 或 禁 食 动 物 内 脏 虾 蟹 浓 肉 汤 食 用 菌 类 海 藻 类 凤 尾 鱼 沙 丁 鱼 蛤 类 豆 类 及 啤 酒 等 高 嘌 呤 类 食 物, 多 吃 碱 性 食 品, 像 茄 子 白 菜 等 防 止 体 重 超 标, 节 制 饮 酒 痛 风 病 人 只 有 长 期 合 理 调 配 膳 食 结 构, 才 能 防 止 和 延 缓 并 发 症 发 生, 提 高 患 者 的 生 存 质 量 ; 平 时 应 多 选 择 碱 性 食 品, 增 加 碱 性 食 品 摄 取, 可 以 降 低 血 清 尿 酸 的 浓 度, 甚 至 使 尿 液 呈 碱 性, 从 而 增 加 尿 酸 在 尿 中 的 可 溶 性, 促 进 尿 酸 的 排 出 4 健 康 教 育 4. 1 主 要 是 痛 风 患 者 痛 风 是 慢 性 终 身 性 疾 病, 必 须 让 患 者 主 动 参 与 和 配 合, 通 过 接 受 护 士 的 健 康 教 育, 积 极 地 配 合 治 疗 4.2 健 康 教 育 方 式 卫 生 宣 教 向 患 者 及 家 属 讲 述 有 关 医 疗 知 识, 痛 风 症 状 检 测 方 法 等 4.3 用 药 知 识 教 育 遵 医 嘱 用 药, 注 意 药 物 不 良 反 应, 教 会 患 者 观 察 用 药 后 的 反 应 4. 4 心 理 指 导 告 诉 患 者 痛 风 为 终 生 疾 病, 漫 长 的 病 程 及 多 器 官 多 组 织 结 构 和 功 能 障 碍 对 患 者 身 心 产 生 的 压 力 会 使 患 者 表 现 为 恐 惧 懊 丧 焦 虑 失 望, 表 现 为 紧 张 状 态 及 自 我 保 健 功 能 的 减 弱, 因 此 减 轻 患 者 的 心 理 压 力, 帮 助 患 者 树 立 战 胜 疾 病 的 信 心, 消 除 心 理 紧 张 疑 虑, 理 顺 情 绪, 保 持 乐 观 态 度, 注 意 劳 逸 结 合, 加 强 自 我 修 养, 这 对 痛 风 的 治 疗 具 有 非 常 重 要 的 意 义 4. 5 自 我 保 健 指 导 告 诉 患 者 饮 食 疗 法 是 痛 风 患 者 最 基 本 的 治 疗 措 施 无 论 何 种 痛 风 都 必 须 控 制 饮 食, 向 患 者 及 家 属 详 细 讲 解 有 关 痛 风 知 识, 指 出 其 危 害 性, 强 调 饮 食 治 疗 的 重 要 性, 帮 助 患 者 合 理 搭 配 各 类 食 品, 使 其 品 种 多 样 化, 保 证 患 者 摄 取 全 面 平 衡 的 营 养 5 结 果 健 康 教 育 的 实 施, 可 以 提 高 患 者 及 家 属 的 知 识 水 平, 增 强 自 我 保 健 意 识, 调 整 其 生 活 方 式 向 健 康 方 向 转 变, 延 缓 病 情 的 加 重, 减 少 并 发 症, 改 善 心 理 状 态, 从 而 提 高 患 者 的 生 活 质 量 同 时 还 可 激 发 护 士 学 习 热 情, 不 断 提 高 自 身 业 务 水 平, 加 强 护 患 沟 通, 增 进 护 患 联 系, 提 高 护 理 质 量, 充 分 体 现 了 健 康 教 育 是 预 防 疾 病 最 有 效 最 重 要 的 手 段 6 讨 论 通 过 对 痛 风 患 者 的 健 康 教 育 饮 食 控 制 和 药 物 治 疗, 使 患 者 对 痛 风 及 治 疗 有 一 个 全 新 的 认 识, 摆 脱 了 患 者 的 精 神 障 碍 和 心 理 压 力 由 于 膳 食 结 构 选 择 科 学 合 理, 既 保 证 患 者 对 身 体 营 养 的 需 要, 又 使 患 者 病 情 25

26 得 到 有 效 控 制 因 此 医 护 人 员 应 通 过 有 计 划 的 健 康 教 育 使 患 者 及 家 属 掌 握 痛 风 的 必 备 知 识, 从 而 进 行 有 目 的 有 计 划 的 自 我 管 理, 这 对 控 制 疾 病 的 发 展 延 缓 各 种 并 发 症 的 发 生 时 间, 延 长 寿 命 具 有 重 要 的 实 践 意 义 正 确 使 用 皮 肤 病 外 用 药 一 般 来 说, 常 用 的 皮 肤 病 外 用 药 有 以 下 几 种 : 溶 液 常 用 的 溶 液 有 3% 硼 酸 溶 液 0.1% 利 凡 诺 尔 溶 液 等 正 确 的 湿 敷 方 法 是 : 使 用 比 创 面 略 大 的 消 毒 纱 布 6~8 层 ( 普 通 消 毒 口 罩 也 可 代 用 ), 浸 透 溶 液, 略 拧 干, 以 不 滴 水 为 度, 放 在 创 面 上, 根 据 创 面 渗 液 情 况, 平 均 每 隔 15~30 分 钟 更 换 纱 布 一 次, 要 保 持 纱 布 清 洁 和 潮 湿, 湿 敷 的 主 要 目 的 是 通 过 纱 布 的 虹 吸 作 用, 使 创 面 上 的 渗 液 全 部 被 纱 布 吸 收, 再 加 上 不 断 冷 敷, 使 皮 下 扩 张 的 毛 细 管 收 缩, 新 的 渗 液 减 少, 达 到 创 面 清 洁 的 目 的 这 种 情 况 主 要 适 用 于 急 性 湿 疹 皮 炎 二 度 烫 伤 后 疱 溃 破 的 渗 液 面, 但 大 面 积 湿 敷 要 考 虑 到 药 物 吸 收 中 毒 的 可 能 性, 冬 天 使 用 要 慎 防 感 冒 洗 剂 所 谓 洗 剂 就 是 水 和 粉 的 混 合 制 剂, 平 时 水 在 上 层, 粉 剂 沉 淀 在 瓶 底 皮 肤 科 常 用 的 洗 剂 是 炉 甘 石 洗 剂 硫 磺 洗 剂 等 使 用 时 必 须 注 意 先 摇 均 匀, 后 用 毛 笔 或 棉 签 涂 用, 它 的 药 理 作 用, 除 了 洗 剂 中 所 加 的 消 炎 杀 菌 止 痒 药 作 用 外, 主 要 是 通 过 洗 剂 外 用, 蒸 发 水 分, 降 低 皮 肤 温 度, 以 达 到 治 疗 作 用 所 以 每 天 必 须 涂 用 10 次 以 上, 这 样 才 能 使 局 部 温 度 不 断 降 低 由 于 可 能 和 毛 发 粘 在 一 起, 所 以 不 宜 应 用 在 毛 发 部 位 酊 剂 是 一 种 药 物 溶 解 于 酒 精 中 的 制 剂, 常 用 的 有 止 痒 酊 剂 癣 药 水 等 这 类 药 物 涂 用 后 由 于 酒 精 蒸 发 较 快, 加 上 酒 精 制 剂 中 含 有 止 痒 脱 皮 的 药 物, 便 可 达 到 治 疗 作 用 由 于 药 物 有 一 定 刺 激 性, 所 以 面 部 黏 膜 部 位 及 婴 幼 儿 不 宜 应 用, 特 别 是 癣 药 水, 由 于 有 强 烈 的 刺 激 脱 皮 作 用, 所 以 必 须 在 医 生 指 导 下 进 行 冷 霜 制 剂 是 皮 肤 科 最 常 用 的 一 种 制 剂, 由 于 它 外 观 细 腻 洁 白, 像 化 妆 品, 所 以 很 受 患 者 欢 迎 常 用 的 冷 霜 制 剂, 除 了 加 有 止 痒 药 物 的 止 痒 霜 剂 ( 如 必 舒 膏 ) 防 止 皮 肤 水 分 蒸 发 的 尿 素 霜 ( 治 裂 膏 ) 外, 最 常 见 的 就 是 各 类 皮 质 类 固 醇 类 激 素 霜 剂 ( 如 肤 轻 松 地 塞 米 松 去 炎 松 肤 乐 等 ) 值 得 注 意 的 是, 近 年 来 由 于 激 素 冷 霜 制 剂 的 广 泛 应 用, 造 成 一 些 不 良 反 应, 如 过 度 使 用 激 素 外 用 制 剂, 往 往 可 以 造 成 局 部 皮 肤 萎 缩 多 毛 毛 细 管 扩 张, 以 及 色 素 沉 着, 给 病 人 带 来 不 必 要 的 烦 恼 如 果 长 期 大 面 积 地 使 用 激 素 外 用 制 剂, 也 可 由 此 而 造 成 皮 质 类 固 醇 激 素 吸 收 而 起 的 柯 兴 氏 征 ( 如 肥 胖 满 月 脸 血 压 增 高 尿 糖 等 ), 所 以 最 好 还 是 在 医 生 的 指 导 下 应 用 一 般 情 况 下, 每 日 使 用 两 次 即 可 26

27 软 膏 糊 膏 它 的 主 要 成 分 是 羊 毛 脂 凡 士 林, 由 于 软 膏 比 较 油 腻, 已 逐 步 为 冷 霜 制 剂 所 取 代 但 它 涂 用 后, 能 使 皮 肤 软 化, 药 物 易 于 深 入 吸 收, 对 某 些 角 化 慢 性 皮 肤 病 ( 如 斑 块 型 银 屑 并 重 度 皲 裂 等 ), 其 效 果 要 优 于 冷 霜 制 剂 常 用 的 软 膏 有 复 方 苯 甲 酸 软 膏 硫 磺 软 膏 芥 子 气 软 膏 等 使 用 时 先 将 双 层 纱 布 放 在 软 膏 板 上, 然 后 将 软 膏 或 糊 膏 用 软 膏 刀 或 压 舌 板 均 匀 地 涂 在 纱 布 上, 贴 敷 于 患 部, 外 用 绷 带 包 扎 有 毛 发 部 位 不 宜 使 用 糊 膏 硬 膏 涂 膜 制 剂 这 是 近 年 来 改 良 的 外 用 药 制 剂, 它 是 把 药 物 加 入 胶 布 或 薄 膜 制 剂 中, 涂 用 后 薄 膜 与 外 界 空 气 隔 绝, 便 于 药 物 吸 收, 避 免 因 衣 服 摩 擦 而 使 药 物 损 失 常 用 的 制 剂 如 肤 疾 宁 紫 桂 治 裂 膏 氢 可 涂 膜 疗 肤 膜 等 但 硬 膏 制 剂 对 部 分 患 者 可 发 生 胶 布 过 敏, 当 然 含 有 皮 质 类 固 醇 的 制 剂 比 其 他 制 剂 更 易 于 吸 收, 但 要 注 意 因 吸 收 过 量 而 引 起 的 副 作 用 粉 剂 用 镊 子 或 止 血 钳 夹 棉 球 蘸 粉 撒 布, 或 用 粉 扑 撒 布, 或 用 纱 布 包 粉 剂 外 扑 外 用 粉 剂 因 附 着 性 差, 作 用 时 间 短, 需 一 日 数 次 用 药 注 意, 粉 剂 不 要 撒 布 于 开 放 性 创 口 内, 以 免 形 成 异 物, 影 响 伤 口 愈 合 乳 剂 对 无 破 损 的 皮 肤, 可 洗 净 手, 用 手 指 将 乳 剂 薄 涂 于 患 部, 稍 稍 用 力 揉 搓, 以 利 药 物 渗 入 来 源 :2011 年 03 月 09 日 中 国 医 药 报 服 药 须 谨 慎 14 种 食 品 与 药 物 同 食 容 易 中 毒 烟 与 任 何 药 物 服 用 任 何 药 物 后 的 30 分 钟 内 都 不 能 吸 烟 因 为 烟 碱 会 加 快 肝 脏 降 解 药 物 的 速 度, 导 致 血 液 中 药 物 浓 度 不 足, 难 以 充 分 发 挥 药 效 试 验 证 实, 服 药 后 30 分 钟 内 吸 烟, 血 药 浓 度 约 降 至 不 吸 烟 时 的 1/20 酒 果 汁 与 阿 司 匹 林 酒 进 入 人 体 后 需 要 被 氧 化 成 乙 醛, 再 进 一 步 被 氧 化 成 乙 酸 阿 司 匹 林 妨 碍 乙 醛 氧 化 成 乙 酸, 造 成 人 体 内 乙 醛 蓄 积, 不 仅 加 重 发 热 和 全 身 疼 痛 症 状, 还 容 易 引 起 肝 损 伤 而 果 汁 则 会 加 剧 阿 司 匹 林 对 胃 黏 膜 的 刺 激, 诱 发 胃 出 血 茶 与 黄 连 素 茶 水 中 含 有 约 10% 鞣 质, 鞣 质 在 人 体 内 分 解 成 鞣 酸, 鞣 酸 会 沉 淀 黄 连 素 中 的 生 物 碱, 大 大 降 低 其 药 效 因 此, 服 用 黄 连 素 前 后 2 小 时 内 不 能 饮 茶 咖 啡 可 乐 与 布 洛 芬 布 洛 芬 ( 芬 必 得 ) 对 胃 黏 膜 有 较 大 刺 激 性, 咖 啡 中 含 有 的 咖 啡 因 及 可 乐 中 含 有 的 古 柯 碱 都 会 刺 激 胃 酸 分 泌, 27

28 所 以 会 加 剧 布 洛 芬 对 胃 黏 膜 的 毒 副 作 用, 甚 至 诱 发 胃 出 血 胃 穿 孔 牛 奶 果 汁 与 抗 生 素 服 用 抗 生 素 前 后 2 小 时 内 不 要 饮 用 牛 奶 或 果 汁 因 为 牛 奶 会 降 低 抗 生 素 活 性, 使 药 效 无 法 充 分 发 挥 ; 而 果 汁 ( 尤 其 是 新 鲜 果 汁 ) 中 富 含 的 果 酸 则 加 速 抗 生 素 溶 解, 不 仅 降 低 药 效, 还 可 能 生 成 有 害 的 中 间 产 物, 增 加 毒 副 作 用 菠 菜 与 钙 片 菠 菜 中 含 有 大 量 草 酸 钾, 进 入 人 体 后 电 解 出 的 草 酸 根 离 子 会 沉 淀 钙 离 子, 不 仅 妨 碍 人 体 吸 收 钙, 还 容 易 生 成 草 酸 钙 结 石 专 家 建 议 服 用 钙 片 前 后 2 小 时 内 不 要 进 食 菠 菜, 或 先 将 菠 菜 煮 一 下, 待 草 酸 钾 溶 解 于 水, 将 水 倒 掉 后 再 食 用 奶 酪 肉 制 品 与 抗 过 敏 药 服 用 抗 过 敏 药 物 期 间 忌 食 奶 酪 肉 制 品 等 富 含 组 氨 酸 的 食 物 因 为 组 氨 酸 在 人 体 内 会 转 化 为 组 织 胺, 而 抗 过 敏 药 抑 制 组 织 胺 分 解, 因 此 造 成 人 体 内 组 织 胺 蓄 积, 诱 发 头 晕 头 痛 心 慌 等 不 适 症 状 牛 奶 与 止 泻 药 服 用 止 泻 药 物, 不 能 饮 用 牛 奶 因 为 牛 奶 不 仅 降 低 止 泻 药 药 效, 其 含 有 的 乳 糖 成 分 还 容 易 加 重 腹 泻 症 状 甜 食 与 苦 味 健 胃 药 苦 味 健 胃 药 依 靠 苦 味 刺 激 唾 液 胃 液 等 消 化 液 分 泌, 促 食 欲 助 消 化 甜 味 成 分 一 方 面 掩 盖 苦 味 降 低 药 效, 另 一 方 面 还 与 健 胃 药 中 的 很 多 成 分 发 生 络 合 反 应, 降 低 其 有 效 成 分 含 量 香 蕉 橘 子 与 利 尿 剂 服 用 利 尿 剂 期 间, 钾 会 在 血 液 中 滞 留 若 同 时 再 吃 富 含 钾 的 香 蕉 橘 子, 体 内 钾 蓄 积 更 加 严 重, 易 诱 发 心 脏 血 压 方 面 的 并 发 症 虾 与 维 生 素 C 服 用 维 生 素 C 前 后 2 小 时 内 不 能 吃 虾 因 为 虾 中 含 量 丰 富 的 铜 会 氧 化 维 生 素 C, 令 其 失 效 ; 同 时, 虾 中 的 五 价 砷 成 分 还 会 与 维 生 素 C 反 应 生 成 具 有 毒 性 的 三 价 砷 萝 卜 与 滋 补 类 中 药 滋 补 类 中 药 通 过 补 气, 进 而 滋 补 全 身 气 血 阴 阳, 而 萝 卜 有 破 气 作 用, 会 大 大 减 弱 滋 补 功 效, 因 此 服 用 滋 补 类 中 药 期 间 忌 食 萝 卜 西 柚 汁 与 降 压 药 服 用 降 压 药 期 间 不 能 饮 用 西 柚 汁 因 为 西 柚 汁 中 的 柚 皮 素 成 分 会 影 响 肝 脏 中 某 种 酶 的 功 能, 而 这 种 酶 与 降 压 药 的 代 谢 有 关, 将 造 成 血 液 中 药 物 浓 度 过 高, 副 作 用 大 大 增 加 热 水 与 多 酶 片 28

29 酶 是 多 酶 片 等 助 消 化 类 药 物 的 有 效 成 分, 酶 这 种 活 性 蛋 白 质 遇 热 水 后 即 凝 固 变 性, 失 去 应 有 的 助 消 化 作 用, 因 此 服 用 多 酶 片 时 最 好 用 低 温 水 送 服 ( 完 ) 来 源 : 健 康 社 区 29