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倍关
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1 醫學專欄氫離子幫浦抑制劑 (proton pump inhibitors, PPI) 與 clopidogrel 藥物交互作用之現況高雄榮民總醫院加護中心張惠敏. 林少琳醫師 Clopidogrel 等抗血小板藥物引起腸胃道副作用之預防策略據估計, 全球每年約有幾百萬例患者接受冠脈支架置入或發生心肌梗塞, 其中大多數需要接受 aspirin 加上 clopidogrel 治療根據 2008 年美國心臟病學會基金會 (ACCF)/ 美國腸胃學會 (ACG)/ 美國心臟學會 (AHA) 聯合公佈的建議 1 : (1) 所有 NSAIDs( 包括 COX-2 抑制劑 ) 與 aspirin 併用時均增加胃腸道潰瘍的發生, 即使在低劑量 aspirin 或改用 aspirin 腸溶錠或發泡錠時仍會增加胃腸道出血的風險 (2) aspirin 與抗凝血藥物 ( 包括 heparin low molecular-weight heparin 和 warfarin) 合併治療時會明顯增加嚴重出血的危險, 尤其以消化道出血為主, 應同時加上 PPIs (proton pump inhibitors) (3) 對於出血性潰瘍復發的高危險性患者, 不建議以 clopidogrel 取代 aspirin, 應該給予 aspirin 加上 PPIs (4)PPIs 是治療和預防 aspirin 相關的胃腸道傷害的首選藥物, 優於 Prostglandin E1 衍生物 ( 如 misoprostol ) H2- 受體拮抗劑 (5) 在長期使用抗血小板藥物治療前, 對於有胃潰瘍病史的患者, 建議應先檢測並根除幽門螺旋桿菌 (Helicobacter pylori, H. pylori) (6) 發生急性出血性潰瘍的患者, 應該根據患者個別情況心血管危險程度和胃腸道出血的危險, 辨別可能發生的栓塞和出血的併發症, 來決定是否停用 aspirin (7) 併用兩種抗血小板藥物治療的高危險性心血管疾病患者應進行內視鏡治療 (endoscopic therapy), 心臟科和腸胃科醫師應該共同評估出血和栓塞的風險, 以決定何時停用抗血小板治療由於血小板聚集在傷口癒合中扮演著很重要的作用, 它藉由釋放血小板生長因子來促進血管生長, 而血管生長對胃腸道黏膜損害的修復扮演著關鍵的作用經動物實驗證實, 血小板減少可導致潰瘍組織的血管生長受到抑 9

2 高雄醫師會誌 JOURNAL OF KAOHSIUNG MEDICAL ASSOCIATION vol.18, No.1 制並延遲潰瘍癒合 Clopidogrel 為 ADP 接受體的拮抗劑, 可抑制血小板釋放具有促進內皮增生和加速修復潰瘍的血管內皮生長因子, 而延遲了胃潰瘍的修復儘管 clopidogrel 可能不是造成胃十二指腸潰瘍的直接原因, 但他們的抗血管生長作用可能抑制了因胃潰瘍藥物和 H pylori 感染所造成的小潰瘍的癒合在酸存在的情況下, 這可能會延遲一些較輕的沒有臨床症狀的胃黏膜損害癒合, 甚至加重成為有明顯臨床症狀的潰瘍和出血 Clopidogrel 和 PPIs 的交互作用機轉 C l o p i d o g r e l 為一種新型 thienopyridine derivative 類的具有抗血小板聚集作用及抗血栓形成作用的藥物其作用機轉為 : ( 1 ) 活性代謝物會不可逆性的與 P2Y12 接受體結合, ( 2 ) 促進血管舒張劑刺激磷蛋白 (vasodilator-stimulated phosphoprotein, VASP) 的磷酸化,(3) 阻斷 ADP (adenosine diphosphate) 誘導的血小板聚集 Clopidogrel 對血栓素 A2(thromboxane A 2, TXA2) 環氧合酵素 (cyclooxygenase, COX) 合成及磷脂酶 (phospholipase) 活性沒有影響, 因此 clopidogrel 對於有 aspirin resistance 的患者同樣有效 2 由於 clopidogrel 為一前驅藥物, 本身不具有抗血小板活性, 在肝臟內需經 cytochrome- P ( C Y P 3 A 4 / 5 C Y P 2 B 6 CYP1A2/1 CYP2C19) 代謝為活性產物後才會產生作用除 C Y P 3 A 4 CYP3A5 外,CYP2C19 也是 clopidogrel 藥效學反應的決定因素之一 CYP2C19 的基因多型性 (polymorphism) 在不同種族間有相當的差異, 在白人約 30%, 黑人約 40%, 東亞人約 55% 有研究指出, 因不同個體間 CYP2C19 的基因多型性, 使得血小板抑制程度以及 clopidogrel 各種代謝物的藥物代謝動力學差異非常顯著因此 CYP2C19 生物活性的高低對 clopidogrel 的藥效有著相當大的影響, 在 clopidogrel 治療者中, 攜帶功能降低 CYP2C19 對偶基因的患者, 血漿 clopidogrel 活性代謝產物的濃度和血小板抑制作用顯著降低, 主要不良心血管事件 ( 包括支架置入術後血栓形成 ) 發生率升高目前臨床上可處方的 PPIs 中, 都是經由 cytochrome-p450(cyp450) 進行代謝, 只是經由 CYP2C19 及 CYP3A4 代謝的比例不同, 除了 rabeprazole 是經由非酵素的途徑代謝, 但其對 CYP2C19 卻具有較強的抑制效力, 而 pantoprazole 與 CYP3A4 和 CYP2C19 的親和力不高, 所以對 CYP2C19 的抑制力較弱因此當併用藥物是這兩種酶的抑制劑或誘導劑時就可能與 PPIs 發生相互作用不過由於各種 PPIs 與 CYP2C19 和 CYP3A4 的親和力不同, 因此它們發生藥物相互作用的能力有 10

3 差異, 以 CYP2C19 代謝的程度依序是 lansoprazole > omeprazole= esomeprazole >rabeprazole pantoprazole > 兩且前述所提及的 CYP2C19 對偶基因突變的程度會影響 PPIs 的代謝速率, 再加上此突變亦減少了 clopidogrel 的藥效, 使得兩者併用引起了廣大的爭議 3 Clopidogrel 和 PPIs 交互作用的臨床證據 2009 年 1 月 juurlink 研究發現,PPIs 會抑制 CYP2C19 活性, 與 clopidogrel 併用時不僅影響 clopidogrel 藥效, 還可能增加心血管不良事件的發生該研究主要在評估急性心肌梗塞患者併用 clopidogrel 和 PPIs 是否會增加再栓塞的風險, 主要觀察終點為死亡或 90 天內心肌梗塞再發率試驗大致觀察三個階段 : 包括開始口服 clopidogrel 後 30 天 31~90 天及 91~180 天內接受 PPI 治療結果顯示, 急性心肌梗塞再發率與併用 PPI 具有明顯相關性 ( 校正後危險比為 1.27), 但 PPIs 中的 pantoprazole 並不增加再栓塞率 ( 危險比為 1.02) 與單獨使用 clopidogrel 相比, 併用 pantoprazole 以外的 PPIs 治療後,90 天內心肌再栓塞的發生率共增加 40%( 危險比為 1.40) 且同時併用的患者 90 天內再栓塞的發生風險比單用 clopidogrel 者增加了 27% 與二者併用時間的長短有一定相關 ; 即隨著 clopidogrel 單獨使用時間的延長再發生心肌梗塞的風險降低因此作者認為, 由於 pantoprazole 對 CYP2C19 的影響較小, 因此與 clopidogrel 併用並不會增加心肌再梗塞的風險 2009 年 3 月 Ho 的研究顯示 : 急性冠心症 (acute coronary syndrome; ACS) 患者在接受 clopidogrel 治療的同時, 服用 PPI 會增加因 ACS 再次入院的危險試驗共納入 8205 例出院服用 clopidogrel 的 ACS 患者,63.9% 的出院或者隨機給予 PPI, 不加 PPI 的患者因死亡或因 ACS 再次入院的發生率為 20.8%, 加 PPI 的患者比例為 29.8% 經多變數分析顯示, 與單獨用 clopidogrel 相比, 加用 PPI 的患者, 死亡或因 ACS 再入院的危險性增加 ( 調整後比值為 1.25), 在 clopidogrel 併用 PPI 的患者中, 有 60% 服用 omeprazole,0.4% 服用 rabeprazole,0.2% 服用 lansoprazole, 然而, 在不使用 clopidogrel 的情況下, 使用 PPIs 就與 ACS 造成死亡或再次入院就沒有相關性另外再對 PPI 進行危險分層顯示, 併用 omeprazole 或 rabeprazole 與不良反應事件則有相關性 ( 危險比為 1.24 和 2.83) 這些研究顯示了 clopidogrel 和 PPIs 兩者併用會增加心血管事件發生的風險 FDA 在今年 1 月建議, 當患者服用 clopidogrel 時, 臨床醫師應當重新評估併用 PPI 的必要性隨後, 歐洲藥品管理局 (EMEA) 建議在藥物資訊上註明 : 非必要情況下,clopidogrel 11

4 高雄醫師會誌 JOURNAL OF KAOHSIUNG MEDICAL ASSOCIATION vol.18, No.1 勿和 PPI 同時使用之後在 2009 年 5 月 Society of Cardiovascular Angiography and Interventions (SCAI) 的會議上, 一份涵蓋 16,690 位病患在血管支架手術後服用 clopidogrel 的研究資料顯示 : 併用 PPI 病患其產生主要心血管事件為 51 %; 其中增加了 70 %的心肌梗塞和不穩定型心絞痛 48 %的中風和短暫性缺血性事件及增加了 35 %緊急再疏通血管的比率其中將 6 種美國常用的 PPIs 個別分析 ; 併用 omeprazole 的危險性為 39 % esomeprazole 的危險性為 57 % pantoprazole 的危險性為 61 % lansoprazole 的危險性為 39 %, 另外較少使用的 rabeprazole 和 lansoprazole 亦會增加心血管事件之危險性這些研究發現 clopidogrel 和 PPIs 兩者併用後所引起的心血管事件增加, 可能不只是單一個 PPIs 而是全部的 PPIs 都可能引起同樣的問題但在 2009 年 9 月 Transcatheter Cardiovascular Therapeutics (TCT) 會議上, 公佈了 GOGENT 研究初步分析結果 ; 該研究為一項大型的雙盲隨機的研究, 因 2009 年 1 月贊助商破產, 迫使研究提前終止此研究目的就是評估 clopidogrel 和 aspirin 與 PPIs 併用或與安慰劑併用是否會增加腸胃道和心血管事件的發生, 該研究平均共追蹤 133 天其結果顯示, clopidogrel 和 aspirin 與 PPIs 併用會減少腸胃道事件發生 ( 校正後危險比為 0.55), 但不會增加心血管事件的發生 ( 校正後危險比為 1.02) Juurlink 在 2009 年 11 月發表在 circulation 期刊時建議, (1) 應謹慎評估 PPIs 使用之必要性, 因大部分病患使用 H2 blockers 或制酸劑即足夠 (2) 若必須給予 PPIs 時, 應考慮對與 CYP2C19 代謝作用較少的 pantoprazole(3) 由於目前對於 PPIs 與 clopidogrel 的交互作用仍有爭議, 所以根據兩藥物的藥物動力學性質建議可隔開時間服用,PPIs 可於早餐前服用,clopidogrel 則可給在睡前 ; 對於 CYP2C19 對偶基因突變的人,PPIs 則可給在晚餐前,clopidogrel 則在中餐給予 4 另外在 2009 年 11 月 17 日 FDA 依據 clopidogrel 廠商所提供新的資料顯示 ; 該研究比較了併用 clopidogrel 和 omeprazole 與單獨服用 clopidogrel 患者血中 clopidogrel 的活性代謝產物含量及其對血小板功能的影響結果顯示, 併用 clopidogrel 與 omeprazole 患者血中 clopidogrel 的活性代謝產物較單用 clopidogrel 減少 45%, 血小板凝集抑制效果減少 47% 不管是同時服用還是間隔 12 小時服用這兩種藥物, 結果相同所以 FDA 亦提出以下建議 : clopidogrel 應避免與其他 CYP 2C19 抑制劑併用 (esomeprazole, cimetidine, fluconazole, ketoconazole, voriconazole, etravirine, felbamate, fluoxetine, fluvoxamine, and ticlopidine ), 由於目前對於除 omeprazole esomeprazole 以 12

5 外之 PPIs 與 clopidogrel 的交互作用資料尚不足夠, 所以無法確定此交互作用是否也存在於其他 PPIs, 故其建議可選用除 cimetidine 以外之 H2 blockers 作為替代藥物 5 結論目前的證據顯示對於高危險性病患 ( 接受 2 種抗血小板藥物或併用抗凝血劑治療且有潰瘍或出血病史的病患 ) 同時併用 PPIs 時, 應謹慎觀察病患臨床狀況雖然 H2- 接受體拮抗劑是否能有效的預防抗血小板藥物所引起的消化道不良反應還有待更多研究證實, 但以目前資料顯示至少它不影響 clopidogrel 的代謝且同時可減少或治療胃及十二指腸潰瘍及胃食道逆流之發生率對於需要預防性給予胃腸保護劑時, 選擇 H2- 接受體拮抗劑 ( 如 ranitidine 或 famotidine) 可算是 PPIs 之外的另一選擇參考資料 Expert Consensus Documents. Circulation 2008;118(18): Galla JM, Lincoff AM. The role of clopidogrel in the management of ischemic heart disease. Curr Opin Cardiol. 2007;22(4): Fock KM, Ang TL, Bee LC, Lee EJ. Proton pump inhibitors: do differences in pharmacokinetics translate into differences in clinical outcomes? Clin Pharmacokinet. 2008;47(1): Juurlink DN. Proton pump inhibitors and clopidogrel: putting the interaction in perspective. Circulation 2009;120(23): FDA alert: Early Communication abut an Ongoing Safety Review of clopidogrel bisulfate (marketed as Plavix). DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInfo rmationforpatientsandproviders/drugs afetyinformationforheathcareprofessio nals/ucm htm November Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, et al. ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical 13

ph4 3. 30-50 10 4. () ( ) 5. 1. GERD 15-20cm 2. GERD (prokinetic drugs) H 2 表一 GERD 之洛杉磯分類系統 (LA classification) A 級 B 級 C 級 D 級一條 ( 或多條 )

ph4 3. 30-50 10 4. () ( ) 5. 1. GERD 15-20cm 2. GERD (prokinetic drugs) H 2 表一 GERD 之洛杉磯分類系統 (LA classification) A 級 B 級 C 級 D 級一條 ( 或多條 ) 1 2 3 前言 (gastroesophageal reflux disease, GERD) (proton pump inhibitor, PPI) GERDPPI PPI Clostridium difficile [1] 胃食道逆流疾病 GERD ( 1 台北國泰綜合醫院家庭醫學科住院醫師 2 台北國泰綜合醫院家庭醫學科