实现 CKD-MBD( 慢性肾脏病 - 矿物质和骨异常 ) 的钙磷平衡 该活动是针对肾脏病科医生 心脏病科医生 糖尿病 / 内分泌科医生 护士和执业护士 本次活动的目标是教育医生有关维持 CKD-MBD 患者的离子

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1 Supported by an educational grant from Sanofi Renal 实现 CKD-MBD 慢性肾脏病-矿物 质和骨异常 的钙磷平衡 本次教育活动由来自赛诺菲的独立教育基金支持

2 实现 CKD-MBD( 慢性肾脏病 - 矿物质和骨异常 ) 的钙磷平衡 该活动是针对肾脏病科医生 心脏病科医生 糖尿病 / 内分泌科医生 护士和执业护士 本次活动的目标是教育医生有关维持 CKD-MBD 患者的离子和激素平衡的临床重要性 本次活动也将涵盖针对该患者人群的高磷血症的现行治疗方案 完成本次活动后, 参与者将可以 : 评估慢性肾脏病 - 矿物质和骨异常 (CKD-MBD) 和心肾综合征代谢失衡的结局... CKD-MBD 高磷血症临床管理的现有治疗方案的比较 专家成员信息公开作为 ACCME( 继续医学教育认证委员会 ) 的认证机构,Medscape, LLC 要求每一位掌握教育活动内容的人员公开所有与任何商业利益相关的财务关系 ACCME 将 相关财务关系 定义为过去 12 个月内发生的任意金额的财务关系, 包括可能产生利益冲突的配偶或者生活伴侣的财务关系 Medscape, LLC 鼓励作者在文中首次提及和适用的情况下确定试验性药物或美国食品和药物管理局所监管药物的标签外使用 专家大卫 A 布什恩斯基, 医学博士纽约州罗切斯特市罗切斯特大学医学院医学 药理学和肾脏病学约翰 J 柯伊伯特聘教授 披露 : 大卫 A 布什恩斯基医学博士已披露以下相关财务关系 : 担任下列公司的顾问或咨询顾问 : 安进公司 (Amgen Inc.); 健赞公司 (Genzyme Corporation);Relypsa 公司 ; 赛诺菲 (Sanofi);Tricida 公司 作为下列公司的发言人或演讲机构成员 : 健赞公司 (Genzyme Corporation); 赛诺菲 (Sanofi) 持有下列公司的股票 股票期权或债券 : 安进公司 (Amgen Inc.);Relypsa 公司 ;Tricida 公司 布什恩斯基医生不打算讨论由以下机构批准的药物 医疗器械 生物制剂或诊断试剂的标签外应用 FDA, 在美国境内使用. 布什恩斯基医生不打算讨论 FDA 尚未批准在美国境内使用的试验性药物 医疗器械 生物制剂或者诊断试剂 苏菲 A 贾马尔, 医学博士, 哲学博士多伦多大学医学系副教授和临床科学家 ; 骨质疏松症研究项目主管 ; 加拿大安大略省多伦多女子学院医院医学系内分泌科成员 披露 : 苏菲 A 贾马尔医生, 医学博士, 哲学博士, 已披露以下相关财务关系 : 担任下列公司的顾问或咨询顾问 : 安进公司 (Amgen Inc.) 作为下列公司的发言人或演讲机构成员 : 安进公司 (Amgen Inc.); 健赞公司 (Genzyme Corporation); 赛诺菲 (Sanofi); 夏尔 (Shire) 公司 贾马尔医生不打算讨论由以下机构批准的药物 医疗器械 生物制剂或诊断试剂的标签外应用 FDA, 在美国境内使用. 贾马尔医生不打算讨论 FDA 尚未批准在美国境内使用的试验性药物 医疗器械 生物制剂或者诊断试剂 第 2 页

3 凯瑟琳 M 希尔 加兰特, 哲学博士, 注册营养师印第安纳州西拉法叶市普渡大学助理教授 披露 : 凯瑟琳 M 希尔 加兰特, 哲学博士, 注册营养师, 已披露没有相关财务关系 加兰特医生不打算讨论由以下机构批准的药物 医疗器械 生物制剂或诊断试剂的标签外应用 FDA, 在美国境内使用. 加兰特医生不打算讨论 FDA 尚未批准在美国境内使用的试验性药物 医疗器械 生物制剂或者诊断试剂 Medscape 亚伦 西舍利, 药学博士科学主管,Medscape,LLC 披露 : 亚伦 西舍利, 药学博士, 已披露没有相关财务关系 卡伦 巴达尔, 医学博士, 公共卫生学硕士科学主管,Medscape,LLC 披露 : 卡伦 巴达尔, 医学博士, 公共卫生学硕士, 已披露没有相关财务关系 艾米 伯纳德, 理学硕士, 护理学士, 委员会认证注册护士继续医学教育评阅人 / 护士规划师首席护士规划师,Medscape, LLC 披露 : 艾米 伯纳德, 理学硕士, 护理学士, 委员会认证注册护士, 已披露没有相关财务关系 第 3 页

4 实现 CKD-MBD( 慢性肾脏病 - 矿物质和骨异常 ) 的钙磷平衡 实现 CKD-MBD( 慢性肾脏病 - 矿物质和骨异常 ) 的钙磷平衡 主持人 大卫 A 布什恩斯基, 医学博士 罗切斯特大学医学院医学 药理学和肾脏病学约翰 J 柯伊伯特聘教授, 肾脏病科主任 纽约州罗切斯特市罗切斯特大学医学中心 大卫 A 布什恩斯基, 医学博士 : 大家好, 我是大卫 布什恩斯基医生, 我是罗切斯特大学医学院医学 药理学和肾脏病学约翰 J 柯伊伯特聘教授 我也是纽约州罗切斯特市罗切斯特大学医学中心肾脏病科主任 欢迎参加这个课程, 本课程主题为实现慢性肾脏病 - 矿物质和骨异常 (CKD-MBD) 患者的钙磷平衡 小组成员 苏菲 贾马尔, 医学博士, 哲学博士 医学副教授和临床科学家 多伦多大学 骨质疏松症研究项目主管 女子学院医院 加拿大多伦多 凯瑟琳 M 希尔 加兰特, 哲学博士, 注册营养师 营养学系助理教授和营养学教育项目主管 普渡大学 印第安纳州西拉法叶市 第 4 页

5 今天参加本课程的还有多伦多大学医学副教授和临床科学家苏菲 贾马尔医生 苏菲是多伦多女子学院医院骨质疏松症研究项目的主管 欢迎您, 苏菲 苏菲 贾马尔, 医学博士, 哲学博士 : 谢谢您 布什恩斯基医生 : 我们也荣幸请来凯蒂 希尔 加兰特医生, 她是印第安纳州西拉法叶市普渡大学营养学系营养学教育项目主管和助理教授 欢迎, 凯蒂 凯瑟琳 M 希尔 加兰特, 哲学博士, 注册营养师 : 谢谢您 培养目标 评估 CKD-MBD 和心肾综合征代谢失衡的临床 结局 CKD-MBD 高磷血症临床管理的现有治疗方案的比较 布什恩斯基医生 : 本次课程的目标是, 评估我们所观察到的 CKD-MBD 和心肾综合征患者的离子和激素失衡的临床结局 我们也会比较 CKD-MBD 高磷血症临床管理的现有治疗方案 介绍 肾功能下降导致离子和激素紊乱, 从而引起 CKD-MBD. 离子和激素环境的破坏与血管钙化之间存在密切的关系 CKD-MBD 患者的心血管钙化的患病率增加, 并且其 CV( 心血管 ) 死亡率也增加 磷和钙在这个病理过程中起到关键作用 Hruska KA, et al.pediatr Nephrol. 2010;25: [1] Shanahan CM, et al.circ Res.2011;109: [2] 第 5 页

6 实现 CKD-MBD( 慢性肾脏病 - 矿物质和骨异常 ) 的钙磷平衡 我们患者的肾功能下降, 导致离子和激素紊乱, 从而引起 CKD-MBD 离子与激素环境的破坏和血管钙化之间存在密切的关系, 这导致患者死亡率的增加 根据往年的大量研究, 我们知道 CKD-MBD 患者具有更高的心血管钙化的患病率, 而这些疾病又导致了其心血管疾病死亡率的明显增加 [1] 我们知道磷和钙在其中起到关键作用 我们也知道磷本身可以使血管平滑肌细胞发育成成骨细胞, 后者产生胶原沉积, 胶原随后会矿化并导致血管钙化. [2] 让我们来谈谈 CKD-MBD 的矿物质代谢异常的结局 凯蒂, 你能告诉我们这些吗? 多元校正后健康研究对象中血清磷水平与 CVD( 心血管疾病 ) 风险的相关性 血清磷水平四等份区间 (mg/dl) CVD 事件数 研究对象数 CVD 风险比 (95%CI) 1 ( ) ( 参照 ) 2 ( ) ( ) ( ) 变化趋势的 P 值 =.004 Dhingra R, et al.arch Intern Med. 2007;167: [3] 希尔 加兰特医生 : 首先, 我们应该看到, 许多针对不同研究人群的研究一致表明, 血清磷死亡率和心血管疾病 (CVD) 呈相关性 Framingham Offspring( 弗雷明汉 奥弗斯林 ) 研究的研究对象是在研究开始时并没有 CVD 和 CKD 的健康者 研究人员发现, 在这些研究对象中, 高磷 ( 即使在正常范围内 ) 与 CVD 呈相关性 [3] 第 6 页

7 CKD 患者的磷水平与钙化风险相关 研究对象 :439 名患有 3 期和 4 期 CKD( 慢性肾脏病 ) 的患者, 他们均无临床心血管疾病 结果 : 高血清磷水平 ( 在正常范围内 ) 与冠状动脉 胸部动脉 主动脉瓣和二尖瓣钙化患病率的增加具有统计学相关性 校正年龄 种族 性别后 : 相较于最低血清磷组患者 (<3mg/dL), 最高血清磷组患者 (> 4mg/dL) 的冠状动脉 胸降主动脉, 主动脉瓣和二尖瓣的钙化患病率分别高出 54% 69% 68% 和 93% Adeney KL, et al.j Am Soc Nephrol. 2009;20: [4] 如果我们观察 CKD 患者, 我们也会发现高磷与钙化相关 在 2009 年的一项对 III 期和 IV 期 CKD 患者的研究中, 在研究开始时, 所有研究对象均没有已知的 CVD, 研究发现, 血清磷酸盐浓度升高 ( 也在正常范围内 ) 与血管和心脏瓣膜钙化的患病率增加有相关性 [4] 布什恩斯基医生 : 凯蒂告诉我, 如果磷高于正常水平,CKD 患者和正常患者均出现负面结果 即使磷在正常范围内, 血磷高的患者情况比血磷低的患者更糟糕? 磷是跟血压一样, 太高也不好, 是吗? 希尔 加兰特医生 : 我认为是这样 让我非常意外的是即使是在正常范围内, 我们仍然会获得这样的血清磷和死亡率 心血管事件和钙化的线性关系 这些数据表明, 即使是无高磷血症的人, 其罹患这些事件的风险也会增加 第 7 页

8 实现 CKD-MBD( 慢性肾脏病 - 矿物质和骨异常 ) 的钙磷平衡 CKD 患者的血清磷和死亡率之间的关系 350 粗死亡率每 1000 人 - 年 < < 血清磷水平, mg/dl Kestenbaum B, et al.j Am Soc Nephrol. 2005;16: [5] 希尔 加兰特医生 :CKD 和死亡率也是如此 2005 年,Kestenbaum 等人通过比较一个大规模的美国退伍军人 CKD 患者群组的 3 年生存率, 发现血清磷水平处于五等份区的最高区间的患者, 其 3 年生存率明显低于处于最低区间的患者 [5] 布什恩斯基医生 : 他看了所有可能的相关因素, 并确实从数学上剔除它们, 以证明磷是造成死亡率上升的关键因素, 是吗? 希尔 加兰特医生 : 对 在那个研究中, 确实做了很多的校正 如果你以不同的方式分析这些数据, 并针对变量 X 或变量 Y 作出校正, 在经过所有这些校正后, 磷仍然具有显著性影响 血清磷升高 ( 即使在正常范围内 ) 与这些事件之间存在确切的相关性 布什恩斯基医生 : 太好了 苏菲, 你会告诉我们关于钙的内容吗? 第 8 页

9 CKD 患者的钙异常 在维持性血液透析的患者中, 较高的校正后血钙浓度与相对死亡风险 (RR) 的增加相关 相对死亡风险 未经校正 病例组合校正后 多元校正后 校正后的血清钙浓度, 单位 :mg/dl Block GA, et al.j Am Soc Nephrol. 2004;15: [6] 贾马尔医生 : 好的, 与凯蒂之前提到的内容很相似, 我们知道, 钙的升高也与死亡率的增加呈相关性 [6] 已有数据显示, 在健康女性中, 以及在 CKD 患者中, 无论其是在透析前还是正在透析中, 钙的升高都会诱发 CKD 而重要的是, 我们要对这个生物学可能性的理论进行思考 大量细胞学数据表明内皮细胞可以钙化, 并且其在外观几乎与骨一样 [7] 我们的动物实验数据和动物模型显示钙加重血管钙化 我们也有针对健康人 有钙化风险的患者 慢性肾脏病患者的人群研究 这些人的死亡风险增加 [6] 第 9 页

10 实现 CKD-MBD( 慢性肾脏病 - 矿物质和骨异常 ) 的钙磷平衡 CV 死亡率的其他因素 FGF-23( 成纤维细胞生长因子 -23) 高水平的 FGF-23 可能与 LVH( 左心室肥厚 ) 和 LVEF( 左心室射血分数 ) 降低相关, 是 CKD 死亡率的一个危险因素 a,b,c Klotho( 可罗索 ) 蛋白 在肾脏中测得的水平最高 d,e 是 FGF-23 的辅助受体 f a. Kendrick J, et al.j Am Soc Nephrol. 2011; 22: [8] ; b. Seiler S, et al.nephrol Dial Transplant. 2010; 25: [9] ; c. Faul C, et al.j Clin Invest. 2011; 121: [10] ; d. Hu MC, et al.faseb J. 2010;24: [11] ; e. Kato Y, et al.biochem Biophys Res Commun. 2000;267: [12] ; f. Razzaque MS, et al.j Endocrinol. 2007;194:1-10. [13] 我们着重研究了钙和磷, 而我认为它们可能通过诱发血管钙化, 从而成为推动病情恶化或造成死亡率增加的主要因素 ; 然而, 有一点需要注意, 随着研究的进展, 我们已经找到了在该过程中起作用的其他因素 例如,FGF23( 成纤维细胞生长因子 -23) 与左心室肥厚 (LVH) 水平升高 以及左心室射血分数 (LVEF) 降低相关, 并且它可能是死亡的危险因素 [8-10] Klotho( 可罗索 ) 蛋白也起到一定的作用 Klotho 蛋白作为 FGF23 的共同受体, 其在肾脏中的水平很高 [11-13] 我认为随着研究向前推进, 我们会找出除了钙 磷之外, 能导致我们的患者死亡率增加的其他因素 布什恩斯基医生 : 是的,FGF23 数据和 CKD 患者及透析患者的死亡率增加之间呈相关性, 这尤其引人注目 在这两种患者中, 该相关性比我们迄今为止所发现的任何其它相关因素都更强 更可靠 能够激活 FGF23 的 Klotho 蛋白很可能是钙化和死亡率的一个关键因素, 我相信随着研究的推进, 会有更多的发现 显然, 在治疗 CKD-MBD 患者的过程中, 我们的目标是提高他们的生活质量 我们也希望减少其发病率, 希望他们的死亡率降低 我们的患者应活得更久, 他们应该更加健康地活得更久 目前为止, 我们已经向大家讲述了磷酸盐和钙如何显著地影响钙化和死亡率 我们如何管理 CKD-MBD 患者血磷水平, 并有望减缓血管钙化的进展, 并降低死亡率呢? 凯蒂, 有两个非常出色的有关 CKD 患者钙或磷平衡的研究 您深入参与了其中一个研究, 另一个由大卫 斯匹格尔和他的团队在科罗拉多大学完成 您能否先告诉我们平衡研究的概念, 然后评论一下大卫 斯匹格尔的研究, 最后再评论一下您自己的研究? 第 10 页

11 CKD-MBD 患者的钙 / 磷平衡 什么是 平衡? 即摄入量减去排出量 虽然数学计算很简单, 但在实际研究中却并不容易 对平衡开展研究是很困难的, 因为这些研究需要高度控制饮食并收集全部的尿液和粪便 血清水平并不能反映出 整个人体 的平衡 负钙平衡 从骨流失 正钙或磷酸盐平衡 青少年 骨生长 其他 软组织矿物盐沉积? 希尔 加兰特医生 : 当然可以, 大卫 如果我们先看看平衡是个什么概念, 对于大多数人而言, 它可能有点陌生 它的定义可以很简单 它是摄入量减去排出量 用膳食钙的摄入量, 减去尿钙损失量和粪钙的损失量 例如, 一些平衡研究还包括汗液损失量 就平衡而言, 其定义并不难, 难的是在实际开展这些研究时, 需要高度控制饮食和收集全部尿液和粪便 我们面临的挑战是, 我们确实需要在研究环境下完成这些内容 ; 进行临床钙或磷平衡研究这是非常具有挑战性的 非常重要并值得指出的是, 钙和磷的血清水平并不能反映整个人体的钙和磷平衡 当我们谈论平衡时, 实际上是指这些矿物质在整个人体的平衡 什么是 CKD-MBD 的影响? 如果您处于负钙平衡, 这可能意味着您的负钙平衡是骨损失的结果, 因为人体内 99% 的钙存在于骨骼内 这关系到 CKD-MBD 患者, 因为大部分的 CKD-MBD 患者存在骨密度低的情况 如果我们从另一方面看, 大家也会发生正钙或磷平衡 在骨生长较快的人群中, 例如青少年, 常见高正钙和磷平衡, 因为他们正快速形成大量骨骼 如果你观察到一个 65 岁的 CKD 患者处于高正钙或磷平衡, 他并不处于骨量累积状态, 您就可以开始推断这些钙及磷酸盐会累积到其他地方, 而值得关注的是, 它们进入了软组织 布什恩斯基医生 : 是的, 您指出了非常重要的一点, 而且大部分人还没意识到它 ; 那就是, 血清水平并不能用于评估体内的钙磷量 我一直在思考原发性甲状旁腺功能亢进 这些患者中, 大部分为女性, 他们的血清钙升高, 但其骨量却减少, 而他们处于负钙平衡, 所以离子水平并非评估工具 如果你的钙丢失, 它们几乎可以肯定是来源于骨骼的, 如果你摄入钙, 一旦骨骼已经矿化, 这些钙除了进入软组织之外, 真的没有别的地方可去 凯蒂, 告诉我们关于这些平衡的研究 第 11 页

12 实现 CKD-MBD( 慢性肾脏病 - 矿物质和骨异常 ) 的钙磷平衡 正常人和 CKD 患者在低钙饮食和高钙饮食时的钙平衡 12 名研究对象 ( 其中,6 例患 CKD,6 例健康 ) 对这两组研究对象进行控制饮食 结果 : 每日摄入 800 毫克和 2000 毫克钙各 9 天 交叉设计 当每天摄入含 800 毫克钙的低钙饮食时 两组都达到中性钙平衡 当每天摄入含 2000 毫克钙的高钙饮食时 两组的钙平衡都升高 (CKD 患者升高幅度更大 ) 两组的血清钙和磷均无差异 Spiegel DM, et al.kidney Int. 2012;81: [14] 希尔 加兰特医生 : 第一个研究由大卫 斯匹格尔和他的研究小组发表 [14] 这是一个重要的研究, 因为它包括了 CKD 患者和健康人 他们让两组各 6 名患者每天摄入 800 或 2000 毫克的受控饮食 这是一个交叉设计, 所以每一个研究对象是他或她自身的对照, 这是一个非常强的研究设计 他们给予研究对象 9 天的控制饮食 他们做好了所有的餐点并将打包好的餐点送到研究对象家里 然后, 他们将研究对象请到临床研究中心, 进行 48 小时的平衡研究, 并在那里收集粪便和尿液样本 他们发现对照组和 CKD 患者在进食含钙较低的饮食时, 通常处于一个中性钙平衡 这与一些观点相反, 那些观点常认为除非医生进行干预或提高钙的摄入量, 否则 CKD 患者只会处于负钙平衡 布什恩斯基医生 : 较低钙平衡见于摄入 800 毫克钙时, 这非常接近于钙的每日推荐摄入量 希尔 加兰特医生 : 是的 对于大多数成年人而言, 推荐摄入量为 1000 毫克 / 天 该建议的每日摄入量的设置方式是指它能满足约 98% 的人口的需要 如果我们看一下需要量的平均估计值, 它比这个低, 约 800 毫克 / 天或 700 毫克 / 天 这项研究中的低钙饮食已接近足够的钙饮食 高钙饮食 (2000 毫克 / 天 ) 被称为钙的膳食推荐摄入量的可耐受上限 当研究对象摄入较高的钙饮食时, 这两组的正钙平衡显著高于当他们摄入低钙饮食时 在 CKD 患者中, 其升高幅度更大 这并不奇怪, 因为 CKD 患者从尿液中排泄额外的钙的能力有限 还值得注意的是, 这两组之间的血清钙或血清磷无差异 平衡的数据显示,CKD 患者呈现正高钙平衡, 并且其血清钙或血清磷酸盐没有变化 布什恩斯基医生 : 是的, 你提出了一个重要的观点, 即 CKD 患者的尿钙排泄迅速下降 Craver 从数年前起做了一个不错的研究, 证明即使是中度 CKD, 尿钙排泄仍下降至每 24 小时 50 至 60 毫克钙 [15] 病人正在摄入钙, 吸收钙, 尤其是如果我们给他们补充维生素 D 时, 他们并不能将钙排出 那钙去哪里了? 第 12 页

13 3-4 期 CKD 患者口服碳酸钙影响钙平衡, 但对磷平衡无影响 8 名 CKD 患者 交叉设计 每天摄入含 1000 毫克钙的膳食共 3 周, 然后分成两组, 分别 在膳食中加入安慰剂 ( 但仍继续摄入含钙膳食 ) 在膳食中加入 500 毫克钙 (3 次 / 天 )= 每天摄入 1500 毫克钙 结果 安慰剂组 中性钙平衡 额外补钙组 高钙平衡, 但血清钙无变化 尿液中的磷略有下降, 但磷平衡无变化 两组间的钙平均排泄量几乎没有变化 Hill KM, et al.kidney Int. 2013;83: [16] 希尔 加兰特医生 : 这是一个重要而难以回答的问题, 它巧妙地引出了我们的研究 我们也进行了平衡研究 我们按照交叉设计, 对 8 例 CKD 患者进行研究, 我们给予患者约 1000 毫克 / 天的控制饮食, 这大概等于每日推荐摄入量 然后, 他们每日 3 餐服用安慰剂或 1500 毫克钙, 钙被分成了 3 份加入到三餐中, 作为磷结合剂 [16] 这些患者食用这些饮食 3 周 在第一个星期过后, 我们把他们带到我们的临床研究中心, 我们在那里进行了 2 周完整的平衡研究, 对每位患者进行两次研究, 完整收集尿液和粪便样品 我们的研究结果与大卫 斯匹格尔和他的研究小组的结果非常相似和一致 我们发现, 接受 1000 毫克 / 天的饮食控制的安慰剂组通常呈现中性钙平衡 当我们额外增加钙至 1500 毫克 / 天时, 他们处于高正钙平衡, 但血钙无变化 我们还观察到轻微的 却显著减少的尿磷酸盐, 但全身磷平衡无变化 因此, 我们观察到一个高正钙平衡, 它还适度影响整个体内的磷潴留, 从而引出了一个问题, 这种权衡是否值得? 我们还发现, 在我们的尿液数据中, 服用安慰剂的患者平均钙排泄量为 41 毫克 / 天 当我们在他们的饮食中额外补充钙至 1500 毫克 / 天时, 他们的平均钙排泄量为 42 毫克 / 天 它并没有变化 布什恩斯基医生 : 请给我们介绍一下肠道的钙吸收 希尔 加兰特医生 : 这是很重要的一点, 他们能够吸收这些额外的钙 布什恩斯基医生 : 他们吸收了这些额外的钙, 但他们不排泄额外的钙 正如我之前所说的, 一旦骨钙化, 钙除了进入软组织外, 没有别的地方可以去 坦率地说, 让我惊讶的是, 您的研究和大卫的研究, 以及我们几年前做的一些数学模型 所有这些都是绝对一致的 每一项研究均显示了同样的结果 当额外服用的钙超过每日推荐剂量的钙时,2000 毫克 / 天比 1000 毫克 / 天 ( 这并没有远高于推荐剂量 ), 患者呈现正钙平衡 这非常引人注目 苏菲, 我们知道, 一些研究表明, 给予负钙平衡的妇女额外的钙可能会出现问题 你能告诉我们这方面的内容吗? 第 13 页

14 实现 CKD-MBD( 慢性肾脏病 - 矿物质和骨异常 ) 的钙磷平衡 过量的钙可能对某些妇女有害 过量的钙可能是有害的, 甚至对负钙平衡的妇女也可能是有害的 患绝经后骨质疏松症的妇女 母乳喂养的妇女 过量的钙对该组无积极作用 没有降低骨折风险或提高骨密度 Bolland MJ, et al.bmj. 2008;336: [17] 贾马尔医生 : 好的, 我的工作就是观察绝经后妇女骨质疏松症 我观察到, 当这些妇女出现低骨密度时, 她们的自然反应是她们需要服用更多的钙 现在已经有大量数据证明, 超过 1000 毫克 / 天的每日推荐剂量的额外的钙与加重危害 肾结石 血管钙化 以及死亡风险的增加相关, 这与我们在 CKD 组中的发现非常相似 更重要的是, 骨折风险没有降低, 并且骨密度检测结果也没改善 我们知道, 即使对于母乳喂养和处于负钙平衡的妇女, 摄入额外的钙也没有特别的好处 [17] 我们刚才讲到证据的一致性, 在一组没有 CKD 的研究对象中, 我们仍然观察到额外的钙有潜在危害的迹象, 这在我们治疗患者时, 是非常重要的 布什恩斯基医生 : 您告诉我们, 例如, 从妇女健康倡议角度来说, 即服用更多的钙和维生素 D 对妇女的骨骼并无太大作用, 而且更容易引起肾结石. [18] 澳大利亚的一些数据证明, 更多的钙实际上导致更多的心肌梗死 (MI) 和中风 [19] 贾马尔医生 : 是的, 它使心肌梗死和中风的风险提高一倍 我想强调的是, 这是高于一个阈值的钙 在一个健康的人群中, 当摄入剂量超过 1200 毫克 / 天, 我们开始观察到危害的迹象 布什恩斯基医生 : 我们已经从一些研究了解到, 如果一个拥有正常肾功能和正常排泄多余钙能力的健康女性, 也不能处理额外的钙的话, 那么我们那些肾只能排泄很少钙的 CKD 患者会怎么样呢? 贾马尔医生 : 我同意你的看法, 而这正是让我思考钙基与非钙基结合剂的好处和风险的原因 我接触到许多患骨疾病的 CKD 患者, 他们正在服用大量钙基结合剂, 以降低血清磷酸盐 鉴于我们所知道的健康妇女和处于负平衡的人群, 你肯定想知道当我们使用这些药物降低磷酸盐时, 是否有潜在的危害 布什恩斯基医生 : 我们在医学院学到的第一件事, 就是它们没有坏处 希望我们做了一些好事, 我们肯定不想造成任何伤害 第 14 页

15 血清磷和磷的饮食限制 指南建议限制膳食中的磷酸盐, 以及血清磷酸盐水平超过正常参考范围的患者使用磷酸盐结合剂 多见于 4 期和 5 期 CKD 患者或当 GFR( 肾小球滤过率 ) 下降至 25-30mL/min/1.73m 2 以下时 不同磷来源的生物利用度 植物磷 ( 植酸盐 )= 40% 至 50% 被吸收 动物磷 ( 酪蛋白 )= 60% 至 70% 被吸收 无机磷酸盐食品添加剂 ~100% 被吸收 患者健康教育对结果有影响 3 个月后, 与仅接受标准治疗的患者相比, 接受过高磷添加剂 ( 即在食品标签上的 phos ( 磷 ) 字样 ) 健康教育的 ESRD( 终末期肾脏病 ) 患者的血清磷水平降低 KDIGO( 改善全球肾脏病预后组织 )CKD-MBD 工作组 Kidney Int Suppl. 2009(113):S [20] Sullivan C, et al.jama. 2009;301: [21] 如果我们看一下指南, 它们会告诉我们在限制磷的饮食的同时, 需要提供足够的蛋白质摄入量, 但做到这些是极其困难的, 尤其是对于我们那些并非专业营养师的患者来说 他们也提到使用磷酸盐结合剂, 现在它们的种类越来越多 该指南提到, 当血磷升高超过正常参考范围时, 应使用磷酸盐结合剂和限制饮食中的磷 我们常常看到 CKD 患者的血清磷升高,4 期和 5 期患者血清磷必定升高, 而 3 期有时升高, 而当肾小球滤过率 (GFR) 低于 25 或 30 ml/min/ 时, 也会升高 [20] 凯蒂, 你可以指导我们如何管理 CKD 患者的饮食磷酸盐摄入量吗? 希尔 加兰特医生 : 如果我们先了解一下标准饮食磷摄入量限制, 那么我们会发现它总是最大限度地减少磷与蛋白质比例 通常是每 1 克蛋白质对应约 10 至 12 毫克磷 不断涌现的 全新的饮食疗法开始完善了新知识, 也就是, 在生物利用度方面, 并非所有类型的磷都一样 一些有前景的饮食疗法是, 限制含磷食品添加剂, 并从以多肉为主的饮食转换到含更多植物成分的饮食 让我们来看看不同形式磷的生物利用度 从植物性食物中, 我们可以吸收大约 40 至 50% 的磷 从动物性来源中, 如肉类 家禽 鱼和乳制品, 可以吸收 60% 或 70% 的磷 而我们几乎可以吸收含磷的食品添加剂 ( 它们是无机磷酸盐 ) 中的所有磷 这些知识真的可以为新的饮食疗法提供一些主要目标 评估这些饮食疗法的研究已经完成 首先, 如果我们看一下食品添加剂限制方面,Sullivan 等人在 2009 年完成了一个很好的研究, 他们让注册营养师教育终末期肾病的患者如何分辨他们食物中的添加磷酸盐 [21] 这真的非常棒, 因为你其实可以教患者阅读食品标签 有一点很好的是, 这些食品添加剂中都有单词 phos ( 磷 ) 你不必给患者 100 种不同类型的化合物列表, 让他们去辨别 你只要教他们在成分标签中找 phos ( 磷 ) 字样, 找到的话就去换一个替代商品 大多数时候, 都能找到替代商品 这些患者被随机分为接受这类教育, 或只是接受标准治疗 3 个月后, 那些接受这类教育的患者, 避免了这些含磷酸盐的食品添加剂, 其血清磷酸比接受标准治疗的患者明显降低 布什恩斯基医生 : 每次你看加工食品的食品标签时, 磷酸三钠都很显眼 磷就这样被吸收, 因为它迅速与钠分离 它不与其他东西结合, 因而它被迅速吸收 凯蒂, 告诉我们更多关于植物类和肉类为主的饮食之间的差异 第 15 页

16 实现 CKD-MBD( 慢性肾脏病 - 矿物质和骨异常 ) 的钙磷平衡 素食为主 CKD 患者与肉食为主 CKD 患者的比较研究 一周的研究 a 9 例 CKD 患者 结果 素食组的血磷酸盐和 FGF23 低于肉食组 四周的研究 b 13 例 CKD 患者 结果 植物蛋白占 70% 的饮食组, 其尿中磷排泄量比肉食组降低了 28% 植物蛋白占 70% 的饮食可以作为磷酸盐结合剂的安全替代品 极佳的患者依从性 BP( 血压 ) 下降 a. Moe SM, et al.clin J Am Soc Nephrol. 2011;6: [23] b. Moorthi RN, et al.am J Nephrol. 2014;40: [24] 希尔 加兰特医生 : 植物源性磷一般是以 植酸 形式存在, 而植物正是以这种存储形式存储磷 我们不能很好地从植酸中吸收磷的原因是人类缺乏植酸酶 但我们确实也分解了一些植酸, 这是因为我们的肠道细菌产生植酸酶, 它们不断产生一定的植酸酶, 并分解一些植酸, 但人类本身不产生植酸酶 这便是这些植物来源性磷的生物利用度低的原因 [22] 肉类为主的饮食或乳制品, 例如, 含有酪蛋白 ( 这是一种磷蛋白 ), 这些酪蛋白分子中的钙及磷酸盐分子团更容易被吸收 这是肉食中的磷的生物利用度略高于植物中的磷的原因 [22] 美国印第安纳大学医学院的 Sharon Moe( 莎朗 摩尔 ) 和她的小组已经发表了两项研究, 他们评估了在 CKD 患者中, 以植物为主的饮食替代以肉类为主的饮食的有效性 他们的第一项研究是一个短期的研究, 他们招募了 9 名 CKD 患者, 按照强有力的随机交叉设计对患者进行研究 他们给患者控制饮食, 给予典型的肉食为主的饮食或素食为主的饮食各 1 周, 一周后, 素食患者的血清磷酸盐和 FGF23 低于肉食患者 [23] 摩尔医生和她的同事莫斯医生, 接着进行一个更长时间的研究, 他们招募了 13 例 CKD 患者, 并给予他们 4 周控制饮食 [24] 他们为了让它在临床实施起来切实可行, 将全素饮食替换成植物来源蛋白质占 70% 的饮食 植物蛋白比患者平时的摄入量增加了一倍 他们将饮食记录下来, 在这些患者平时摄入的蛋白质中, 只有 35% 来自于植物源性食物 他们将植物蛋白提高一倍, 这是一个巨大的转变 这种饮食疗法的好处是, 它可能是更容易被患者接受 你不是劝他们成为素食主义者, 而且还允许其摄入一些优质蛋白质, 如鸡蛋和限制数量的肉类 他们发现在摄入 4 周植物来源蛋白质占 70% 的饮食后, 尿磷排泄降低了 28% 他们发现, 他们的饮食疗法是安全的, 他们的结论是, 这可能可以代替磷结合剂 虽然在他们的研究中, 他们没有直接比较该饮食疗法与磷酸盐结合剂, 但他们在讨论中, 将其与其他文献中的研究进行比较, 发现了其与磷结合剂典型方案有类似的降低尿磷的结果 这种饮食方法的真正前景是可能可以用来代替磷酸盐结合剂 布什恩斯基医生 : 让某些人彻底改变自己的饮食习惯是很困难的 我们是习惯和家庭的产物 如果我们能让我们的患者转变他们的饮食, 添加更多的植物, 摒弃一些肉类, 降低蛋白质和磷的摄入, 那将大大有助于帮助他们降低磷 第 16 页

17 苏菲, 有很多治疗方法控制 CKD 患者的磷酸盐水平 我们刚才讲了食物, 我们都谈到摄入更多以植物为主的饮食 请给我们介绍一下磷酸盐结合剂 起初, 我们使用铝基结合剂, 它在美国已不再使用了 然后, 我们开始用钙基结合剂, 而现在, 我们有更多的非钙基磷结合剂 您能给我们介绍一下一些结合剂吗? 我也希望您介绍一下您做得非常好的那个荟萃分析, 在荟萃分析中, 你比较了钙与非钙基磷结合剂的患者死亡率 在 CKD 患者中使用磷酸盐结合剂的研究数据 148 例中期至晚期 CKD 患者 将患者随机分配至乙酸钙组 碳酸镧组 司维拉姆碳酸盐组 或安慰剂组 结果 与安慰剂相比, 所有的磷酸盐结合剂均使血清磷和尿磷显著降低 钙基磷酸盐结合剂加重了冠状动脉钙化 Block GA, et al.j Am Soc Nephrol. 2012;23: [25] 贾马尔医生 : 正如大家所知道的, 有传统的钙基结合剂, 如碳酸钙 我们也有非钙基结合剂, 包括司维拉姆和镧 此外, 还有一个铁基磷酸盐结合剂 当我们考虑两类最常见的磷酸盐结合剂时, 我们将它们分为钙基和非钙基结合剂 如果我们看一下在降低血清磷酸盐方面的各个数据, 这两类结合剂都非常有效, 这是治疗的最终目标 当开这类药的处方时, 要考虑患者因素 患者偏好 药物的易服性 患者依从性, 这都是很重要的, 而在加拿大, 当我们为患者开出这些长期使用的药物时, 我们一定也会像考虑其他因素一样来考虑其成本 一般来说, 我们关注结合剂在透析患者 5 期 CKD 患者 肾功能急剧下降的患者中的使用, 但数据已经证明, 给予中度 CKD(3 期和 4 期 ) 患者钙基或非钙基结合剂, 确实降低了血清磷酸盐 杰弗里医生完成的一个研究, 比较了醋酸钙 镧 司维拉姆和安慰剂, 并观察了其影响血磷的结果 [25] 他发现除了安慰剂, 所有这些药物均能够有效地降低血清磷酸盐 各类型的磷酸盐结合剂并无显著差异 该研究的另一个重要发现是, 钙基磷酸盐结合剂与加重冠状动脉钙化相关, 它会导致冠状动脉钙化 类似于我们一直在提及的内容, 有迹象表明钙 ( 即使当我们使用它作为磷结合剂时 ) 可能与心血管事件相关 布什恩斯基医生 : 布鲁克医生的研究表明, 我们可以在 CKD 患者中有效地结合磷 真正的问题是, 我们是否应该这样做 贾马尔医生 : 我同意 我不知道我们对此是否有答案 磷酸盐降低的问题是其本身的整体话题 对于我们的病人来说, 降低磷水平是重要的结果 传统上, 我们认为钙是有利的, 但现在我们把它看作是潜在的危害 我们也必须记住, 目前尚不清楚钙增加死亡率的机理 当然, 杰弗里 布鲁克医生的研究已经表明, 心血管疾病的死亡率升高, 与冠状动脉钙化加重相关 第 17 页

18 实现 CKD-MBD( 慢性肾脏病 - 矿物质和骨异常 ) 的钙磷平衡 在 CKD 患者中使用磷酸盐结合剂的研究数据 ( 续 ) 466 名血液透析患者 服用司维拉姆或含钙磷酸盐粘合剂 24 个月 结果 钙组由于心脏心律不齐所导致的心血管死亡风险增加 司维拉姆 碳酸钙 P <.001 P <.001 死亡数目 P < 心律失常所致的 CV 死亡率 CV 全因死亡率 全因死亡率 Di Iorio B, et al.am J Kidney Dis. 2013;62: [26] 另一件要记住的事是迪 埃利奥独立完成的一个研究, 该研究发表于大约一年半之前, 它指出服用钙剂组的心血管疾病的死亡率高于服用司维拉姆组 [26] 有趣的是, 心血管死亡率竟是由于心律失常 这一发现强调了, 钙会增加死亡率的机制还不是很明确, 需要进行更多的这方面的研究 苏菲, 再给我们介绍一下您的伟大研究 第 18 页

19 死亡率 : 在 CKD 中钙基磷酸盐结合剂与非钙基磷酸盐结合剂的比较 18 项研究的荟萃分析 结果 服用非钙基磷酸盐结合剂的患者的死亡率比服用钙基磷酸盐结合剂的患者降低 22% 未报告心血管死亡率数据 服用非钙基结合剂的患者的冠状动脉钙化降低 两组的血清磷酸盐均降低 Jamal SA, et al.lancet. 2013;382: [27] 贾马尔医生 : 我们的荟萃分析对我们已经发表在 Clinical Journal of Nephrology 的早期版本进行了更新, 它在大约一年半前发表在 柳叶刀 上 [27] 这项研究的想法来源自于我的临床兴趣, 我想知道对于心血管病死亡风险和冠心病风险升高的患者, 使用大量的钙去结合磷酸盐的结局 我们的分析包括 18 个临床试验, 这些试验比较了钙基与非钙基磷酸盐结合剂, 而我们研究的主要结局是死亡率 我们也分析了非钙基结合剂, 包括司维拉姆和镧, 以及被用作结合剂的任何类型的钙 我们发现服用非钙基磷酸盐结合剂组的死亡率比服用钙基结合剂组降低 22% 这与文献中显示的健康男性和女性 以及 CKD 患者的结果非常一致 可惜的是, 作为一项荟萃分析的一部分, 我们受到数据的限制, 我们没有大量的 有针对性地报道心血管疾病死亡率的研究 我们能够说死亡率有所降低 我们还能够使用 Agatston 钙化评分了解冠状动脉钙化, 而且我们发现, 如果你服用非钙基结合剂, 会有较少的冠状动脉钙化 可惜的是, 我们不能说, 死亡率下降是明确由于心血管疾病死亡率的降低而导致的 布什恩斯基医生 : 给我介绍一下新的铁基磷结合剂 第 19 页

20 实现 CKD-MBD( 慢性肾脏病 - 矿物质和骨异常 ) 的钙磷平衡 铁基磷酸盐结合剂 铁基磷酸盐结合剂代表了一类新型的磷酸盐结合剂 不比钙基和非钙基结合剂差 在某些配方中, 铁不被吸收 目前,FDA 批准其用于接受血液透析的慢性肾脏病患者 柠檬酸铁 氢氧化蔗糖铁 Nastou D, et al.drugs. 2014;74: [28] 贾马尔医生 : 没有关于这些药物的更多信息 没太多可靠的结果数据 已被研究证明的是, 它们不比钙基和非钙基结合剂差, 并且这类药的研究在将来会更多 布什恩斯基医生 : 有些药的铁被吸收, 有些药的铁不被吸收, 随着时间推移, 我们将了解更多 [28] 我们今天不仅讨论了磷结合剂, 还讨论了钙基与非钙基磷酸盐结合剂 我已经讨论了 CKD 患者和非 CKD 患者的钙超负荷 凯蒂, 你在结束时能给我们一些意见吗? 第 20 页

21 物极必反 KDOQI( 美国国家肾脏基金会肾脏疾病预后生存质量倡议 ) 规定从饮食和磷酸盐结合剂中摄入钙的上限为 2000 毫克 / 天 这可能太高了 更好的上限是 毫克 / 天 对于大多数成年人来说, 钙的每日推荐量为 1000 毫克 / 天 满足约 98% 人口的需要 对于成年人来说, 钙需要量的平均估计值大约为 毫克 / 天 KDOQI.Am J Kidney Dis. 2002;39:S1-S266. [29] 希尔 加兰特医生 : 好的, 我想回到平衡研究, 它们告诉我们, 我们在临床上应该考虑哪些事情 我认为, 每日摄入推荐剂量, 维持足够的钙使患者处于中性钙平衡, 这是非常重要的 它更接近可耐受上限, 而这个上限实际上可能不是一个可耐受上限, 它更接近于美国国家肾脏基金会肾脏疾病预后生活质量倡议 (KDOQI) 指南所建议的 2000 毫克 / 天, 这个剂量是膳食与结合剂含钙总量的上限 [29] 或许不应该将该剂量设定为上限, 而应该以能满足这些患者需要的钙摄入量为真正目标 布什恩斯基医生 : 非常好 苏菲, 结束时有何感想? 贾马尔医生 : 我绝对同意, 关于钙的另一件事是, 因为你无需处方便可以在药店买到它, 所以大家会觉得钙摄入越多越好 我们需要记住, 即使它不是一个处方药品, 但高剂量钙肯定与一些危害相关 同样, 即使是在有关绝经后的文献中, 我们讨论的都是超过 1200 至 1500 毫克 / 天的剂量 布什恩斯基医生 : 如果补充一点钙是好的话, 那么补充大量的钙就不好了 贾马尔医生 : 完全正确 至少对于钙而言, 这是正确的 布什恩斯基医生 : 凯蒂和苏菲, 感谢你们跟我们讨论了钙 磷酸盐 以及在治疗 CKD-MBD 患者的过程中, 我们的治疗措施所带来的影响 我们知道, 我们的患者有钙 磷等离子 1,25 维生素 D PTH( 甲状旁腺激素 ) 等激素 以及 FGF23 和 Klotho 蛋白的紊乱 这是一个非常复杂的话题, 但随着时间的推移, 以及优秀的研究出现, 例如凯蒂所做的钙平衡的研究, 和苏菲所做的荟萃分析, 我们学到了更多内容 我们已经了解了钙的风险, 而钙广泛存在于牛奶中 它能坏到哪里去呢? 但事实上, 太多的钙可能不是一件好事 我们已经了解了磷的风险, 并且我们及时学习了如何做得更好, 希望能减少危害 第 21 页

22 实现 CKD-MBD( 慢性肾脏病 - 矿物质和骨异常 ) 的钙磷平衡 感谢您参加本次活动 欲继续进行在线继续医学教育 / 继续教育测试, 请点击本页面上 Earn CME/CE Credit( 获取继续医学教育 / 继续教育学分 ) 的链接 索菲和凯蒂, 感谢你们今天为我们带来了一个精彩的讨论 我也要感谢参加本次学习活动的每一位观众 如果你点击 Earn CME/CE Credit( 获取继续医学教育 / 继续教育学分 ) 的链接, 你便可以进行继续医学教育 / 继续教育的后续测试和给我们一个评估 就这样, 再次感谢 该文稿已完成了对版式和纠正歧义的编辑工作 缩写 : CKD = 慢性肾脏病 CV = 心血管 CVD = 心血管疾病 ESRD = 终末期肾病 GFR = 肾小球滤过率 KDOQI = 美国国家肾脏基金会肾脏疾病预后生存质量倡议 LVEF = 左室射血分数 LVH = 左心室肥大 MBD = 矿物质和骨异常 MI = 心肌梗死 RR = 相对风险 第 22 页

23 参考文献 1. Hruska KA, Choi ET, Memon I, Davis TK, Mathew S. Cardiovascular risk in chronic kidney disease (CKD): the CKD-mineral bone disorder (CKD-MBD). Pediatr Nephrol. 2010;25: Shanahan CM, Crouthamel MH, Kapustin A, Giachelli CM. Arterial calcification in chronic kidney disease: key roles for calcium and phosphate. Circ Res. 2011;109: Dhingra R, Sullivan LM, Fox CS, et al. Relations of serum phosphorus and calcium levels to the incidence of cardiovascular disease in the community. Arch Intern Med. 2007;167: Adeney KL, Siscovick DS, Ix JH, et al. Association of serum phosphate with vascular and valvular calcification in moderate CKD. J Am Soc Nephrol. 2009;20: Kestenbaum B, Sampson JN, Rudser KD, et al. Serum phosphate levels and mortality risk among people with chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2005;16: Block GA, Klassen PS, Lazarus JM, Ofsthun N, Lowrie EG, Chertow GM. Mineral metabolism, mortality, and morbidity in maintenance hemodialysis. J Am Soc Nephrol. 2004;15: Shin V, Zebboudj AF, Bostrom K. Endothelial cells modulate osteogenesis in calcifying vascular cells. J Vasc Res. 2004;41: Kendrick J, Cheung AK, Kaufman JS, et al; HOST Investigators. FGF-23 associates with death, cardiovascular events, and initiation of chronic dialysis. J Am Soc Nephrol. 2011; 22: Seiler S, Reichart B, Roth D, Seibert E, Fliser D, Heine GH. FGF-23 and future cardiovascular events in patients with chronic kidney disease before initiation of dialysis treatment. Nephrol Dial Transplant. 2010; 25: Faul C, Amaral AP, Oskouei B, et al. FGF23 induces left ventricular hypertrophy. J Clin Invest. 2011;121: Hu MC, Shi M, Zhang J, et al. Klotho: a novel phosphaturic substance acting as an autocrine enzyme in the renal proximal tubule. FASEB J. 2010;24: Kato Y, Arakawa E, Kinoshita S, et al. Establishment of the anti-klotho monoclonal antibodies and detection of Klotho protein in kidneys. Biochem Biophys Res Commun. 2000;267: Razzaque MS, Lanske B. The emerging role of the fibroblast growth factor-23-klotho axis in renal regulation of phosphate homeostasis. J Endocrinol. 2007;194: Spiegel DM, Brady K. Calcium balance in normal individuals and in patients with chronic kidney disease on low- and high-calcium diets. Kidney Int. 2012;81: Craver L, Marco MP, Martinez I, et al. Mineral metabolism parameters throughout chronic kidney disease stages achievement of K/DOQI target ranges. Nephrol Dial Transplant. 2007;22: Hill KM, Martin BR, Wastney ME, et al. Oral calcium carbonate affects calcium but not phosphorus balance in stage 3-4 chronic kidney disease. Kidney Int. 2013;83: Bolland MJ, Barber PA, Doughty RN, et al. Vascular events in healthy older women receiving calcium supplementation: randomised controlled trial. BMJ. 2008;336: Wallace RB, Wactawski-Wende J, O Sullivan MJ, et al. Urinary tract stone occurrence in the Women s Health Initiative (WHI) randomized clinical trial of calcium and vitamin D supplements. Am J Clin Nutr. 2011;94: Bolland M, Grey A, Reid I. Calcium and cardiovascular risks. Aust Prescr. 2013;36: Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of chronic kidney disease-mineral and bone disorder (CKD-MBD). Kidney Int Suppl. 2009;113:S1-S130. 第 23 页

24 实现 CKD-MBD( 慢性肾脏病 - 矿物质和骨异常 ) 的钙磷平衡 21. Sullivan C, Sayre SS, Leon JB, et al. Effect of food additives on hyperphosphatemia among patients with end-stage renal disease: a randomized controlled trial. JAMA. 2009;301: Kalantar-Zadeh K, Gutekunst L, Mehrotra R, et al. Understanding sources of dietary phosphorus in the treatment of patients with chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5: Moe SM, Zidehsarai MP, Chambers MA, et al. Vegetarian compared with meat dietary protein source and phosphorus homeostasis in chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6: Moorthi RN, Armstrong CL, Janda K, Ponsler-Sipes K, Asplin JR, Moe SM. The effect of a diet containing 70% protein from plants on mineral metabolism and musculoskeletal health in chronic kidney disease. Am J Nephrol. 2014;40: Block GA, Wheeler DC, Persky MS, et al. Effects of phosphate binders in moderate CKD. J Am Soc Nephrol. 2012;23: Di Iorio B, Molony D, Bell C, et al; INDEPENDENT Study Investigators. Sevelamer versus calcium carbonate in incident hemodialysis patients: results of an open-label 24-month randomized clinical trial. Am J Kidney Dis. 2013;62: Jamal SA, Vandermeer B, Raggi P, et al. Effect of calcium-based versus non-calcium-based phosphate binders on mortality in patients with chronic kidney disease: an updated systematic review and meta-analysis. Lancet. 2013;382: Nastou D, Fernández-Fernández B, Elewa U, et al. Next-generation phosphate binders: focus on iron-based binders. Drugs. 2014;74: Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis. 2002;39:S1-S266. 免责声明 该文档仅用于教学目的 阅读本文档内容并不会获得继续医学教育 (CME) 学分 欲参与本次活动, 请访问 欲了解本次活动内容方面的问题, 请发送电子邮件给本次教育活动的提供方 :CME@medscape.net. 若需技术支持, 请联系 CME@medscape.net 第 24 页