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1 中南大学学报 ( 医学版 ) J Cent South Univ (Med Sci) 2015, 40(4) DOI: /j.issn 系统性红斑狼疮患者血清 apo M 的表达及其与疾病活动度的相关性杜文涵, 王玲, 李慧, 刘茵茵, 申婷, 胡敏 ( 中南大学湘雅二医院检验科, 长沙 ) [ 摘要 ] 目的 : 研究系统性红斑狼疮 (systemic lupus erythematosus,sle) 患者血清载脂蛋白 M(apolipoprotein M,apo M) 的含量及其与病情活动度的相关性方法 : 选取 2013 年 4 月至 11 月来中南大学湘雅二医院就诊的 SLE 患者 65 例 (SLE 组 ) 和对照组 120 例, 根据 SLE 疾病活动度指数 (systemic lupus erythematosus disease activity index,sledai) 将 SLE 组又分为 SLE 轻度活动组中度活动组重度活动组 ( 分别 n=16,16,33), 对照组又分为疾病对照组 (n=60) 和健康对照组 (n=60) 采用酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay,elisa) 测量 SLE 组和对照组血清 apo M 含量, 并同时检测两组人群血清总胆固醇 (TC) 三酰甘油(TG) 高密度脂蛋白(HDL) 载脂蛋白 A1(apo Al) 低密度脂蛋白(LDL) 载脂蛋白 B(apo B) 和抗 dsdna 抗体, 观察 SLEDAI 和抗 dsdna 抗体同 apo M 的相关性结果 : 和健康对照组相比,SLE 组的 apo M 和 HDL 显著降低, 抗 dsdna 抗体 TG 和 apo B 均显著升高, 差异均有统计学意义 ( 均 P<0.05);SLE 轻度中度重度活动组三组相比,apo M 血清水平呈下降趋势, 但差异无统计学意义 ( 均 P>0.05);SLE 患者血清 apo M 水平与 SLEDAI 和抗 dsdna 抗体表达呈显著负相关 ( 分别 r= 0.551, 0.562, 均 P<0.01) 结论:SLE 患者的血清 apo M 含量相比于健康对照组显著下降, 且与 SLE 疾病活动度有关, 可作为监测 SLE 疾病活动度的一种指标 [ 关键词 ] 载脂蛋白 M; 系统性红斑狼疮 ; 系统性红斑狼疮疾病活动度指数 ; 抗双链 DNA 抗体 Association of serum level of apolipoprotein M with disease activity in systemic lupus erythematosus DU Wenhan, WANG Ling, LI Hui, LIU Yinyin, SHEN Ting, HU Min (Clinical Laboratory, Second Xiangya Hospital, Central South University, Changsha , China) ABSTRACT Objective: To explore the association of serum level of apolipoprotein M with disease activity in systemic lupus erythematosus (SLE). Methods: A total of 65 patients with SLE, who came to Second Xiangya Hospital for treatment from April to November in 2013 (SLE group) and 120 age-and sex-matched controls (control group) were studied. The SLE group was further divided into three groups according to systemic lupus erythematosus disease activity index (SLEDAI): a mild activity group, a moderate activity 收稿日期 (Date of reception): 第一作者 (First author): 杜文涵, @qq.com 通信作者 (Corresponding author): 胡敏, @qq.com

2 368 中南大学学报 ( 医学版 ), 2015, 40(4) group and a severe activity group (n=16, 16, 33, respectively). The control group was also divided into a disease control group (n=60) and a healthy control group (n=60). The serum levels of apo M were measured by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Other indicators including TC, TG, HDL, LDL, apo A1, apo B, and anti-dsdna antibody were detected. The correlation between SLEDAI or anti-dsdna antibody and apo M was assessed. Results: Compared with the healthy control group, the expression levels of apo M and HDL were decreased significantly (both P<0.05), and the expression levels of anti-dsdna antibody, TG, apo B were increased significantly in the SLE group (all P<0.05). Comparison among the three subgroups, no significant differences in apo M were found (all P>0.05). The serum concentration of apo M was significant negatively correlated with SLEDAI and anti-dsdna antibody (r= 0.551, 0.562, both P<0.01). Conclusion: Compared with the healthy control group, the serum levels of apo M in patients with SLE are significantly decreased. The apo M is closely correlated with disease activity of SLE and it might be used as an indicator to monitor the disease activity of SLE. KEY WORDS apolipoprotein M; systemic lupus erythematosus; systemic lupus erythematosus disease activity index; anti-dsdna antibody 载脂蛋白 M(apolipoprotein M,apo M) 是脂蛋白超家族中新发现的载脂蛋白, 主要存在于高密度脂蛋白 (HDL) 中其表达具有组织特异性, 主要由肝实质细胞和肾管型细胞表达近年的研 [1-3] 究表明 :apo M 的表达受不同炎症因子的调节, 其血清含量在一些炎症相关性疾病中有所改变, 提示 apo M 在人体内可能通过参与某些细胞代谢信号途径参与炎症反应, 从而引发多系统的炎症相关性 [4-7] 疾病以往的研究探究了 apo M 与冠心病糖尿病脓毒症以及乙肝病毒感染的关系, 但对于 apo M 与 SLE(systemic lupus erythematosus,sle) 关系的研究还不多 SLE 是一种病因不祥, 可能与遗传药物食物及感染等因素有关的自身免疫性疾病, 机体发生免疫调节障碍导致自身抗体的产生和免疫复合物的沉积, 从而进一步导致机体多脏器的损伤本研究拟通过观察 SLE 患者血清 apo M 的含量的变化, 同时观察 apo M 与血清中抗 dsdna 抗体表达水平的相关性, 探讨 SLE 患者 apo M 与 SLE 疾病活动度的关系 1 对象与方法 1.1 对象收集 2013 年 4 月至 11 月中南大学湘雅二医院风湿免疫科的住院病人确诊为 SLE 的患者 65 例 (SLE 组 ), 其中男 4 名, 女 61 名, 年龄 (38±12) 岁 SLE 的诊断依据 1997 年美国风湿联合会 (American College of Rheumatology,ACR) 修订的分类标准执行, 排除严重糖尿病高血压高血脂心脑血管疾病肝肾疾病血栓性疾病血小板疾病等其他疾病同时, 所有患者疾病活动度以 SLE 疾病活动度指数 (systemic lupus erythematosus disease activity index, SLEDAI) 来评价, 其中评分介于 5 和 9 分属于 SLE 轻度活动组, 介于 9 和 14 分属于 SLE 中度活动组, 大于 14 分属于 SLE 重度活动组 SLE 轻度活动组患者的 SLEDAI 评分为 7(2~9),SLE 中度活动组患者的 SLEDAI 评分为 12(10~14),SLE 重度活动组患者的 SLEDAI 评分为 17(15~29) 本研究中的 SLE 轻度活动组患者 16 例 ( 均为女性 ), 年龄为 (45±14) 岁 ;SLE 中度活动组患者 16 例, 男性 2 例, 女性 14 例, 年龄为 (32±15) 岁 ;SLE 重度活动组患者 33 例, 男性 2 例, 女性 31 例, 年龄为 (36±9) 岁选取本院体检的健康人群 60 名, 作为本研究健康对照组, 其中男 5 例, 女 55 例, 年龄 (43±8) 岁性别年龄构成比在各组之间差异均无统计学意义 ( 均 P>0.05) 选取本院风湿免疫科诊断为其他自身免疫性疾病的患者 60 例, 作为本研究疾病对照组, 其中男 4 例, 女 56 例, 年龄 (45±5) 岁性别年龄构成比在各组之间差异均无统计学意义 ( 均 P>0.05) 1.2 仪器与试剂仪器日立 7170A 全自动生化分析仪购自日本日立公司,ELX-800 酶标仪购自美国 BIO-TEC 公司,37

3 系统性红斑狼疮患者血清 apo M 的表达及其与疾病活动度的相关性杜文涵, 等 369 恒温箱购自上海一恒科技仪器有限公司, 高速离心机购自湖南湘鑫公司, 20 低温冰箱购自中国海尔公司试剂 Apo M 试剂盒购于长沙远泰生物技术有限公司, 抗 dsdna 抗体检测试剂购于上海科新生物技术股份有限公司,TC 和 TG 试剂盒购于日本第一化学株式会社,HDL 和 LDL 试剂盒购于宁波美康生物科技股份有限公司,apo A1 试剂盒购于上海科华生物工程股份有限公司,apo B 试剂盒购于上海华氏亚太生物制药有限公司,LPa 试剂盒购于上海复星长征医学科学有限公司 1.3 方法标本收集所有研究对象在采血前均空腹 12 h, 自肘静脉采血 5 ml, 置于含分离胶的真空采血管中, 静置 30 min 后 r/min 离心 5 min, 留取上层血清取 1.5 ml 血清置于 20 保存用于 apo M 抗 dsdna 抗体 HDL 和 LDL 等指标的测定血清 apo M 测定采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验 (enzymelinked immunosorbent assay,elisa) 测定具体步骤如下 : 将试剂盒平衡至室温 20min, 在包被有 apo M 抗体的 96 孔板中加入不同浓度的 apo M 标准品 (16 000, 8 000, 4 000, 2 000, 1 000, 500,250,125,31,0 ng/ml) 各两孔加入 1:20 稀释后的待检标本各两孔 (100 μl/ 孔 ),37 温育 30 min 甩去孔中液体, 用洗涤液适当洗涤 5 次, 在吸水纸上吸干 ; 将 1:1 000 稀释后的酶标抗体加入反应孔 (100 μl/ 孔 ),37 温育 30 min 甩去孔中液体, 用洗涤液适当洗涤 5 次, 在吸水纸上吸干每孔加入 50 μl 显色液,37 避光静置 15 min, 再加入 50 μl 终止液, 混匀后 10 min 内于 450/630 nm 双波长下比色根据标准曲线可求得样本 apo M 含量其他实验室检查 TC, TG, HDL, LDL, Lpa, apo Al, apo B,apo M 和抗 dsdna 抗体均由中南大学湘雅二医院检验科专业人员检测并负责质控 1.4 统计学处理应用 SPSS19.0 软件对所得数据资料进行统计学分析对计量资料进行正态性检验, 正态分布计量资料以均数 ± 标准差 (x±s) 表示, 偏态分布的数据以中位数 ( 范围 ) 表示所有数据均采用非参数方法进行检验,SLE 轻中重度活动组及健康对照组的比较采用独立样本的非参数检验, 变量间的相关性用 Spearman 等级相关进行检验,P<0.05 表示为差异有统计学意义 2 结果 2.1 SLE 组与对照组血脂指标的比较 SLE 组与对照组血清 TC,LDL,LPa 及 apoa1 表达水平的差异均无统计学意义 ( 均 P>0.05) 然而, 对于其他血脂指标 ( 如 TG,HDL,apo B 和 apo M), 两组的差异均具有统计学意义 ( 均 P<0.05) SLE 患者血清 apo M 的表达水平明显低于健康对照组和疾病对照组, 且 SLE 重度活动组患者血清 HDL 的表达水平显著低于健康对照组, 差异具有统计学意义 ( P <0.05); 但 SLE 轻中重度活动组之间 HDL 和 apo M 表达水平的差异均无统计学意义 ( 均 P>0.05) SLE 患者血清 TG 的表达水平均显著高于健康对照组, 且 SLE 重度活动组患者血清 apo B 的表达水平显著高于健康对照组, 差异均有统计学意义 ( 均 P<0.05); 但 SLE 各亚组之间 TG 和 apo B 表达水平的差异均无统计学意义 ( 均 P>0.05)( 表 1) 表 1 SLE 组与对照组的生化指标 Table 1 Biochemical indexes in the SLE group and the control group 组别 n TC/(mmol/L) TG/(mmol/L) HDL/(mmol/L) LDL/(mmol/L) SLE 组轻度活动组 (1.72,5.59) 1.28(0.38,3.08)* 0.91(0.31,1.68) 2.02(0.81,3.71) 中度活动组 (2.29,5.75) 1.17(0.53,3.62)* 0.86(0.43,1.82) 1.96(1.07,3.91) 重度活动组 (2.59,8.87) 1.93(0.68,4.35)* 0.84(0.16,1.49)* 2.18(0.96,5.06) 对照组疾病对照组 (1.19,6.71) 1.0(0.35,4.49)* 0.88(0.04,1.43)* 2.14(0.43,4.14) 健康对照组 (2.10,4.73) 0.58(0.30,1.40) 1.20(0.68,1.65) 2.24(0.74,3.40)

4 370 中南大学学报 ( 医学版 ), 2015, 40(4) 表 1( 续 ) 组别 Lpa/(mg/L) apo AI/(g/L) apo B/(g/L) apo M/(mg/L) SLE 组轻度活动组 67.3(1.4,314.3) 1.10(0.54,2.09) 0.74(0.44,1.17) 6.45(2.95,11.21)* 中度活动组 76.5(8.9,286.4) 0.98(0.70,2.21) 0.76(0.50,1.14) 4.58(1.45,9.38)* 重度活动组 94.4(16.3,374.0) 1.10(0.38,1.85) 0.92(0.51,1.78)* 3.28(1.34,7.50)* 对照组疾病对照组 111.2(8.3,1790.0)* 1.10(0.28,1.83) 0.75(0.24,1.46)* 9.13(2.14,36.09)* 健康对照组 61.3(7.5,344.4) 1.15(0.76,1.60) 0.61(0.24,0.90) 22.6(9.36,63.56) 与健康对照组比较,*P<0.05; 与疾病对照组比较, P< SLE 组与对照组自身抗体指标的比较由图 1 可知,SLE 轻度活动组和中度活动组的抗 dsdna 抗体水平同健康对照组相比, 差异无统计学意义 (P>0.05), 而 SLE 重度活动组的抗 dsdna 抗体水平显著高于健康对照组, 差异有统计学意义 (P<0.05) 抗 ds-dna 抗体 /(U/mL) * SLE 重度活动组 SLE 中度活动组 SLE 轻度活动组健康对照组图 1 SLE 组和健康对照组血清抗 dsdna 抗体含量的比较 Figure 1 Comparison of serum anti-dsdna antibody between the SLE group and the healthy control group *P<0.05 vs the health control group 2.3 SLE 组 apo M 表达水平与疾病活动度的相关性分析 SLE 患者血清 apo M 表达水平与 SLEDAI 评分和抗 dsdna 抗体表达均呈显著的负相关性 (r= 0.551, 0.562;P<0.01)( 图 2) 并且在校正 dsdna 年龄和性别后,apo M 与 SLEDAI 评分仍存在中等负相关关系 (r= 0.440,P<0.01) Igapo M IgdsDNA SLEDAI r= r= SLEDAI IgdsDNA IgapoM 图 2 SLE 组血清 apo M 表达水平与 SLEDAI 评分抗 dsdna 抗体的相关性比较 Figure 2 Comparison of correlation of serum apo M expression level with SLEDAI and anti-dsdna antibody in the SLE group 2.4 Apo 对 SLE 严重程度的评估绘制 ROC 曲线以 apo M,apo A1,apo B 不同的测定值作为临界值, 在 SLE 组和对照组间, 根据金标准计算每个临界值所对应的灵敏度和特异度, 绘制 ROC 曲线 ( 图 3) Apo 评估 SLE 严重程度的比较 Apo 曲线下面积标准误和 95%CI( 表 2) 用 ROC 曲线分析软件 (MedCalc) 比较曲线下面积表明 :apo M 的 ROC 曲线下面积 (area under ROC curves,auc ROC ) 明显大于 apoa1 和 apo B 的 AUC ROC, 差异均有统计学意义 ( 均 P<0.01), 提示 apo M 比 apoa1 和 apo B 更能反映 SLE 疾病的严重程度当 apo M 的最佳临界值为 7.20 mg/l 时, 其各自的灵敏度与特异度之和最大, 评估 SLE 严重程度的准确性最高, 为最佳临界点

5 系统性红斑狼疮患者血清 apo M 的表达及其与疾病活动度的相关性杜文涵, 等 371 灵敏度图 3 血清 apo 的 ROC 曲线 Figure 3 ROC curves of serum apolipoprotein 表 2 Apo 曲线下面积标准误和 95%CI Table 2 Area, standard error and 95% confidence interval under apolipoprotein curve 项目曲线下面积标准误 95%CI 低限高限 apo M apo A apo B 讨论特异度 apo M apo B apo A1 有研究表明 [4-5] SLE 患者的血脂代谢常出现异 [6] 常李素等发现 SLE 患者与正常人相比,TG, [7] LDL 和 apo B 增高吴斌等研究显示 SLE 患者的 TG,TC 和 LDL 平均水平均较对照组明显增高, 而 HDL 水平在活动组及合并有肾损害组, 均较对照组显著降低在本次研究中,SLE 组血清 apo M 含量显著低于对照组的含量, 差异具有统计学意义, 而其他血脂指标与先前的研究基本一致目前, 尚无关于 SLE 患者血清 apo M 含量的变化报道 Apo M 主要表达于人体的肝细胞和肾小管上皮细胞 [8] 这种组织特异性的表达提示 apo M 的生理作用与肝脂质运输和代谢肾功能存在密切联系抗 dsdna 抗体是 SLE 的确诊指标之一, 并且在 SLE 肾炎的发病机制中起到重要作用 [9] 60%~70% 的 SLE 患者体内可检测到抗 dsdna 抗体, 而其他疾病患者体内很少检测到该抗体 [10] 抗 dsdna 抗体通过与患者体内 DNA 结合形成循环免疫复合物经血液循环沉积在肾组织中, 引起肾损伤同时, [11-15] 有研究证实抗 dsdna 抗体与 SLE 疾病活动度紧密相关, 对其含量的定量检测可评估 SLE 的疾病活动度本研究中 SLE 组的抗 dsdna 抗体含量相比于健康对照组显著升高, 而 apo M 含量显著下降, 且 SLE 组的 apo M 含量与抗 dsdna 抗体存在显著的负相关, 同时其与 SLEDAI 评分也呈显著的负相关, 提示 apo M 可能为诊断 SLE 疾病的一个生物学标志物进一步研究发现 :apo M 的 AUC ROC 较 [16-17] 大, 为 0.850, 低于研究报道的抗 dsdna 抗体的 AUC ROC (0.901~0.925), 明显高于 apo A1 和 apo B 的 AUC ROC, 其面积分别为和 0.573, 差异均有统计学意义 ( 均 P<0.01), 提示 apo M 对 SLE 严重程度的评估价值高于 apo A1 和 apo B, 有较高的临床应用价值 Apo M 作为一种负性急性时相反应蛋白, 在炎症疾病中常降低 [18] 因此,SLE 患者血清 apo M 含量相比于正常对照组显著下降的原因可能为 :1) SLE 患者体内免疫复合物的沉积引起炎症反应, 下调 apo M 的炎症因子的表达增加, 导致 apo M 的合成减少 ;2)apo M 由于肾小管上皮细胞的损伤而丢失增加本实验结果表明 :SLE 患者血清 apo M 含量显著下降, 而抗 dsdna 抗体含量显著升高,Hs-CRP 含量轻度升高且 apo M 与 SLEDAI 评分抗 dsdna 抗体水平等反映疾病活动度的指标呈显著负相关, 说明 apo M 与 SLE 疾病活动度有关, 推测 apo M 可作为监测 SLE 患者病情发生发展及治疗效果的生物学标志之一然而,apo M 如何参与 SLE 的炎症反应以及其中的调节机制尚不清楚, 需要进一步研究证实参考文献 [1] Ma X, Hu YW, Zhao ZL, et al. Anti-inflammatory effects of propofol are mediated by apolipoprotein M in a hepatocyte nuclear factor- 1α-dependent manner[ J]. Arch Biochem Biophys, 2013, 533(1/2): [2] Zhang X, Zhu Z, Luo G, et al. Liver X receptor agonist downregulates hepatic apo M expression in vivo and in vitro[ J]. Biochem Biophys Res Commun, 2008, 371(1): [3] Ye YZ, Cao B, Li MQ, et al. Dihydrotestosterone regulating apolipoprotein M expression mediates via protein kinase C in HepG 2 cells[ J]. Lipids Health Dis, 2012, 11(1): [4] Wolfrum C, Poy MN, Stoffel M. Apolipoprotein M is required for prebeta-hdl formation and cholesterol efflux to HDL and protects

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<4D6963726F736F667420576F7264202D20B2CCA3BA4542B2A1B6BE52746120496747BFB9CCE5D3EBB1C7D1CAB0A9B7D6C6DAB5C4B9D8CFB52E646F63>

<4D6963726F736F667420576F7264202D20B2CCA3BA4542B2A1B6BE52746120496747BFB9CCE5D3EBB1C7D1CAB0A9B7D6C6DAB5C4B9D8CFB52E646F63> EB 病毒 Rta/IgG 抗体与鼻咽癌分期的关系蔡永林, 郑裕明, 成积儒, 李军, 莫永坤, 钟青燕 ( 广西梧州市红十字会医院, 梧州市肿瘤防治研究所, 广西梧州 543002) 摘要 : 目的探讨 EB 病毒 Rta/IgG 抗体与鼻咽癌临床分期的关系方法用酶