实用器官移植电子杂志 2018 年 1 月第 6 卷第 1 期 Prac J Organ Transplant(Electronic Version),January 2017,Vol.6,No.1 61 至检验科都难以处理识别, 临床医师无从下手, 只能在临床实践中摸索经验 [12] 为了提高

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硕衾仰
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1 60 实用器官移植电子杂志 2018 年 1 月第 6 卷第 1 期 Prac J Organ Transplant(Electronic Version),January 2017,Vol.6,No.1 实体器官移植中供者来源感染的研究进展综述隋明星, 张雷, 赵闻雨, 陆瀚澜, 陈瑞, 曾力, 朱有华 ( 第二军医大学长海医院器官移植中心, 上海 ) 随着外科手术技术免疫抑制药物和抗菌药物的发展, 器官移植越来越成熟安全, 已经成为器官衰竭患者的首选治疗方案 [1-2] 尽管国内移植数量再创新高, 但是供者来源数量仍然远远不能满足尿毒症患者的移植需求, 随着器官来源日益短缺, 越来越多的边缘供者器官被采用 [3], 一定程度上缓和了供受者之间的需求矛盾, 同时供者来源的感染 (donor derived infection,ddi) 的发病率也在逐渐增多 [4] DDI 一旦发生会极大地影响受者的后续治疗, 甚至会导致死亡, 应该引起临床医师的警惕 1 DDI 的现状 DDI 的研究数据不仅耗费大量人力物力, 而且研究难度比较大, 目前最新的流行病学数据也欠完整 [5] 在 2005 年之前,DDI 的流行病学无从知晓, 直到美国器官获取和移植网络 (Organ Procurement and Transplantation Network,OPTN) 成立了传播性疾病控制中心 (Disease Transmission Adversary Committee,DTAC), 强制各移植中心汇报每例 DDI 事件 [6] 根据这些监测系统得出的数据可以看出, DCD 器官移植中 DDI 的发生率并不高, 自年间其发生率约为 0.13% ~ 0.20% [7] 其中细菌是重要的 DDI 来源, 占 49%, 病毒和真菌分别占 31% 和 21%( 部分受者存在混合感染 ) 但是 DDI 漏诊和漏报的个案屡见不鲜, 尤其在感染不严重的情况下 ( 如 DDI 导致的一过性菌血症 ), 因此, DOI : /j.issn 基金项目 : 国家自然科学基金青年科学基金 ( ); 海军军医大学青年启动基金 (CH201704) 通讯作者 : 朱有华, zhuyouhua@126.com 实际 DDI 的发生率更高 DDI 一旦发生, 其结果可能是灾难性的 DTAC 的数据显示,DDI 更容易导致严重或难治的感染, 并且伴有较高的病死率 (25% ~ 33%) [8] 我国目前没有 DDI 数据传报系统, 中华医学会器官移植分会感染学组对国内十余个移植中心调查后发现, 我国 DDI 发病率约为 1%, 并且以耐药菌为主, 具体数据目前仍在搜集中 2 DDI 风险评估 DDI 分为两种, 即可预知的 DDI 和不可预知的 DDI 随着微生物检测技术的进步, 可预知的 DDI 识别似乎变得越来越简单, 包括常规筛查的病毒和细菌更需要注意的是不可预知的 DDI, 主要包括 :1 非常规筛查的病原体, 如淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒 (lymphocytic choriomeningitis virus, LCMV) 狂犬病毒等 ;2 器官获取前未诊断的或器官获取过程中发生的供者感染不可预知的 DDI 可能在术后 1 个月内甚至 1 个月后不期而至, 对移植受者造成严重伤害甚至生命威胁尽管 DDI 越来越受到移植医师的关注, 但重视程度还是不够 [4] 最近一项研究调查了儿童疾控中心的医师, 绝大多数的人员认为自己对 DDI 的认识和知识能力差或较差 [9] 各个医院对于 DDI 的认识程度也存在较大差异, 这与医院的临床经验密切相关除了制度和重视程度的原因,DDI 的诊断受到许多临床上的限制 DDI 通常发生在术后 30 天内, 但是有些感染, 如球孢子菌和结核杆菌, 可能表现在术后 30 天后 [10-11] 另外, 受者由于处于免疫抑制状态, 其临床症状千变万化没有特异性更严重的是, 目前临床上各种罕见感染层出不穷, 甚

2 实用器官移植电子杂志 2018 年 1 月第 6 卷第 1 期 Prac J Organ Transplant(Electronic Version),January 2017,Vol.6,No.1 61 至检验科都难以处理识别, 临床医师无从下手, 只能在临床实践中摸索经验 [12] 为了提高 DDI 防控意识避免漏诊, 我们建议所有医院在供者维护时, 就进行供者风险评估, 以避免疏漏供者风险评估涉及对供者医疗史和社会史的评估, 对供者临床表现和供者器官表现的评估, 对实验室结果的评估移植术后更要严密监测患者生命体征和实验室检查结果, 尤其在术后 1 个月内必须加强对感染的监控一旦出现感染征象, 应该立即复核并通知同一供者来源的其他受者所在的医院 3 可预知的 DDI 风险如果供者存在活动性感染或潜在感染, 需要审慎决定其器官是否可用, 主要根据感染病原体移植的紧迫性有无可代替的器官和受者意愿来决定如果供者可能伴有活动性感染, 应该立刻开始筛选感染源测试药敏及提前介入治疗, 最理想的情况下是在捐献前可以治愈 ; 而一旦发现供者伴有传染性的难以治愈的病原体, 原则上不能移植, 除非是抢救性移植 3.1 供者诊断菌血症 : 据估计 5% 的供者在获取器官时伴有菌血症 [13] 这类细菌对围术期常规使用的抗菌药物是不敏感的一旦出现感染, 后果通常比较严重, 如移植物丢失病死率上升移植预后与细菌种类密切相关革兰阳性菌相对风险较低, 而革兰阴性杆菌相对感染风险更大预后更差目前, 最具挑战性的是多重耐药菌, 如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (methicillin resistant staphylococcus aureus,mrsa) 耐万古霉素肠球菌(vancomycin- resistant enterococcus,vre) 和泛耐药的革兰阴性杆菌总体而言若使用菌血症供者器官时, 建议感染的供者接受至少 24 ~ 48 小时的抗菌药物治疗, 且治疗效果良好 ( 生命体征白血细胞计数炎症指标等 ) 另外, 建议受者接受针对性抗菌药物治疗 7 ~ 14 天 3.2 供者诊断细菌性脑膜炎 : 目前认为患细菌性脑膜炎的供者的器官可以安全使用但是必须诊断明确排除其他鉴别诊断, 因为曾发生过将病毒性脑炎和恶性颅内肿瘤误诊为细菌性脑膜炎的案例脑膜炎奈瑟菌肺炎链球菌流感嗜血杆菌或大肠杆菌引起的细菌性脑膜炎相对较安全, 供者器官如肾脏肝脏心脏和肺都可安全移植在移植前供者需要进行抗菌药物治疗 24 ~ 48 小时, 并且证实治疗有效受者需要接受 7 ~ 14 天的针对性抗菌药物治疗但是对于毒力较高的细菌或细胞内病原体, 如李斯特菌引起的脑膜炎, 绝大部分移植中心仍认为是移植的禁忌 3.3 供者诊断或怀疑脑炎感染 : 如果供者诊断或怀疑脑炎, 特别是伴发烧的脑炎, 需要慎重考虑因为如果没有找到感染源, 很可能导致 DDI 的传播目前报道过脑炎感染供者导致的并发症包括 : 狂犬病寄生虫淋巴瘤和白血病因此, 供者若诊断为脑炎 ( 除了细菌性脑膜炎和阿米巴原虫脑膜脑炎 ), 又无法明确感染源, 应该避免捐献 3.4 供者诊断病毒感染 : 为了提高供者器官利用率, 在充分告知受者并做好提前治疗的情况下, 某些特定病毒感染的供者器官可以使用供者 HBV 感染已经不是移植的绝对禁忌, 可以应用于 HBV 阳性的受者甚至主动免疫的阴性受者, 但是推荐执行知情同意程序 ; 而随着治疗 HCV 特效药物的问世,HCV 阳性供者器官也可以选择性的应用于 HCV 阳性受者, 甚至 HCV 阴性受者 [14] 甚至于传统认为是移植禁忌证的 HIV,2013 年美国签署了 HOPE(HIV Organ Policy Equity) 法案, 允许 HIV 阳性受者接受 HIV 阳性供者来源的器官, 如今每年该类移植数量超过例 [15] 但是应该注意, 狂犬病毒仍然是供器官的绝对禁忌, 如果供者存在不明原因窒息导致的缺血缺氧脑病, 必须严格查体有无可疑创口并追踪其病兽接触史 4 不可预知 DDI 风险相对而言不可预知的 DDI 风险更为可怕目前研究的重点是菌血症供者器官的安全应用以及泛耐药细菌 DDI 的个案报道泛耐药细菌中又以革兰阴性菌为主, 占细菌性 DDI 的 80% 我们这里总结了 3 种相对常见的后果严重的致病菌 4.1 耐药肺炎克雷伯菌 : 泛耐药肺炎克雷伯

3 62 实用器官移植电子杂志 2018 年 1 月第 6 卷第 1 期 Prac J Organ Transplant(Electronic Version),January 2017,Vol.6,No.1 菌 (carbapenem-resistant klebsiella pneumoniae, CRKP) 在器官移植领域中的检出率逐年增加, 而供者来源的 CRKP 自 2012 年首例报道后 [16], 也出现了明显上升的趋势虽然目前整体上 CRKP 发病率不高, 但是一旦发生后果较为严重截止到目前, 文献共报道了 10 例确诊的供者来源的 CRKP 感染 [17-18], 死亡 3 例, 移植物丢失 5 例 ; 而实际未报道的数据远远高于这个数字随着 CRKP 逐渐引起移植医师的重视,CRKP 的处理方案出现了新的进展移植术后一旦发现 CRKP, 最重要的就是根据药敏结果选择治疗药物, 避免滥用抗菌药物尤其是广谱抗菌药物根据目前报道的经验, 比较不容易产生耐药的药物有磷霉素舒巴坦钠和替加环素, 另外, 加大碳青霉烯类药物的剂量也可以帮助控制感染目前最新的针对 CRKP 药物是头孢他啶 - 阿维巴坦, 这是一种新型 β- 内酰胺酶抑制剂, 可以体外抑制 A 类 C 类及部分 D 类 β- 内酰胺酶, 不仅抑酶作用强而且具有长效抑酶作用目前根据报道共有 4 例实体器官移植中使用了头孢他啶 - 阿维巴坦, 包括 2 例肾移植 1 例胰肾联合移植和 1 例小肠移植 [19-20], 病原体包括 CRKP 及嗜麦芽窄食单胞菌, 治疗均获得了成功, 引起了移植医师的关注 4.2 耐药鲍曼不动杆菌 : 鲍曼不动杆菌 (extensively drug-resistant acinetobacter baumannii,xdr-acb) 广泛存在于自然界健康人体皮肤呼吸道和消化道, 对外界抵抗力较强 [21], 目前对广谱抗菌药物如 β- 内酰胺类氨基糖苷类喹诺酮类和碳青霉烯类的耐药率逐年增加, 致死率居高不下 (49%) [22] 近年来根据文献中汇报的案例统计, 共发现 21 例供者来源的 XDR-Acb 感染, 其中死亡 12 例, 占 57.1%, 因此, 必须引起移植医师的重视 [22-24] 术后一旦出现临床症状或者实验室阳性检测结果, 必须根据药敏结果迅速制定针对性治疗方案, 近年来替加环素舒巴坦钠和多黏菌素是最为常见的 3 种治疗 XDR-Acb 的药物有个案报道称替考拉宁可以联合多黏菌素 [22], 一方面辅助清除了 XDR-Acb, 另一方面也可以覆盖到革兰阳性细菌, 但是具体机制不明另外有报道若鲍曼不动杆菌产 β- 内酰胺酶, 也可以使用头孢他啶 - 阿维巴坦治疗, 并可以取得较好的疗效 [24] 4.3 耐药铜绿假单胞菌 : 铜绿假单胞菌 (multi-drug resistant pseudomonas aeruginosa,mdr-pa) 天然耐药谱广泛, 易定植易变异, 因此, 需要慎重对待, 并且合理使用抗菌药物 [25] MDR-PA 更容易导致血管并发症通过文献检索我们发现了 19 例 DDI 来源的 MDR-PA, 发现 14 例 ( 占 73%) 患者出现了血管破裂或形成动脉瘤, 最终导致了 11 例 ( 占 57%) 患者死亡 [26-28] 这可能与 MDR-PA 释放的弹性蛋白酶有关, 可以不断溶解血管上的基底膜, 并最终导致出血及时诊断提前干预是获得较好临床预后的关键, 迅速根据药敏结果进行抗菌药物方案调整目前根据文献提供的治疗方案, 氨基糖苷类药物相对敏感性较高, 但是此类药物多具有肾毒性, 因此需要注意调整其用量对于产 β- 内酰胺酶的 MDR-PA 来说, 美罗培南的敏感性略高于亚胺培南, 另外也有利用头孢他啶 - 阿维巴坦的报道, 可见对于产 β- 内酰胺酶的耐药菌, 头孢他啶 - 阿维巴坦具有明确的治疗效果 [29] 5 DDI 数据分享和沟通中的挑战器官获取组织 (organ procurement organization, OPO) 过程中涉及供者医院受者医院 OPO 检验科, 牵涉到大量的团队和人员, 给信息的分享和沟通带来了一定的困难 [30] 此外, 由于受者在术后不同时期会有不同的临床表现, 这可能会造成延迟诊断漏诊及漏报因此, 如何高效进行供受者信息的传递分享是一个巨大的挑战美国 UNOS 组织下设 UNetSM 数据库, 可以储存 OPO 提供的供者信息和各移植中心提供的受者信息, 即使如此, 也无法保障数据及时有效的分享 [31] 据统计, OPO 的信息上报经常延迟甚至漏报, 从而导致了 18 例本可避免的 DDI 以及 1 例死亡 [32] ; 而从各移植中心上报的数据的平均延迟时间也高达 22 ~ 56 天 [33] 在我国,DDI 数据的分享更是难上加难因此, 我们建议, 若来源于同一供者的器官导致所有受者出现感染, 则应立即成立多中心的联合调查

4 实用器官移植电子杂志 2018 年 1 月第 6 卷第 1 期 Prac J Organ Transplant(Electronic Version),January 2017,Vol.6,No.1 63 小组 ; 若仅一例受者疑似 DDI, 应该迅速评估同一供体的其他所有受者的器官并迅速上报一旦怀疑是 DDI, 应该尽早上报分配系统 OPO 小组以及其他受者单位, 并且采取降低风险的措施, 而不能等到明确 DDI 以后才分享数据 6 总结由于 DDI 相对研究资料少数据信息不完整后果严重, 所以更应该引起我们的关注首先我们需要进行前瞻性的研究去评估现有的 DDI 筛查方案, 制定更科学易用的供者 DDI 危险分层标准, 以平衡降低 DDI 风险和增加器官利用率之间的矛盾同样重要的是制定标准化的治疗方案和数据上报分享系统, 调动各大移植中心和 OPO 的力量参与研究加强合作, 为 DDI 的预防处理积累更多经验参考文献 [1] 刘波. 猪到人异种心脏移植超急性排斥反应的研究 [D]. 浙江大学,2007 :1-49. [2] 孙晓叶, 沈中阳, 康永振. 体外膜肺氧合技术在实体器官移植领域中的应用 [J]. 中国中西医结合急救杂志,2016,23(4): [3] 范鹏飞, 张玮晔. 心脏死亡器官捐献供肝功能维护的研究进展 [J/CD]. 实用器官移植电子杂志,2016,4(5): [4] Benamu E,Wolfe CR,Montoya JG. Donor-derived infections in solid organ transplant patients :toward a holistic approach [J]. Curr Opin Infect Dis,2017,30(4): [5] Fishman JA, Greenwald MA,Grossi PA. Transmission of infection with human allografts :essential considerations in donor screening[j]. Clin Infect Dis,2012,55(5): [6] Ison MG,Hager J,Blumberg E,et al. Donor-derived disease transmission events in the United States :data reviewed by the OPTN/UNOS Disease Transmission Advisory Committee[J]. Am J Transplant,2009,9(8): [7] Green M,Covington S,Taranto S,et al. Donor-derived transmission events in 2013 :a report of the Organ Procurement Transplant Network Ad Hoc Disease Transmission Advisory Committee[J]. Transplantation,2015,99(2): [8] Ison MG,Grossi P,AST Infectious Diseases Community of Practice. Donor-derived infections in solid organ transplantation [J]. Am J Transplant,2013,13(Suppl 4): [9] Ganapathi L,Danziger-Isakov L,Kotton C,et al. Trainee needs in pediatric transplant infectious diseases education[j]. J Pediatric Infect Dis Soc,2017,6(3): [10] Kim JH,Kim DS,Yoon YK,et al. Donor-derived Strongyloidiasis infection in solid organ transplant recipients :a review and pooled analysis[j].transplant Proc,2016,48(7): [11] Abanyie FA,Gray EB,Delli Carpini KW,et al. Donor-derived Strongyloides stercoralis infection in solid organ transplant recipients in the United States, [J]. Am J Transplant, 2015,15(5): [12] Silveira FP,Campos SV. The Zika epidemics and transplantation[j]. J Heart Lung Transplant,2016,35(5): [13] Ison MG,Nalesnik MA. An update on donor-derived disease transmission in organ transplantation[j]. Am J Transplant, 2011,11(6): [14] Ison MG,Llata E,Conover CS,et al. Transmission of human immunodeficiency virus and hepatitis C virus from an organ donor to four transplant recipients[j]. Am J Transplant,2011,11(6): [15] Durand CM,Segev D,Sugarman J. Realizing HOPE :the ethics of organ transplantation from HIV-positive donors[j]. Ann Intern Med,2016,165(2): [16] Durand CM,Segev D,Sugarman J. Realizing HOPE :the ethics of organ transplantation from HIV-positive donors[j]. Ann Intern Med,2016,165(2): [17] Ariza-Heredia EJ,Patel R,Blumberg EA,et al. Outcomes of transplantation using organs from a donor infected with Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC)- producing K. pneumoniae[j]. Transpl Infect Dis,2012,14(3): [18] Escolà-Vergé L,Los-Arcos I,José González-López J,et al. Successful liver transplantation despite donor-transmitted ESBLproducing Klebsiella pneumoniae infection : Case report and review of the literature[j]. Transpl Infect Dis,2017,19(5). [19] Mills JP,Wilck MB,Weikert BC,et al. Successful treatment of a disseminated infection with extensively drug-resistant Klebsiella pneumoniae in a liver transplant recipient with a fosfomycinbased multidrug regimen[j]. Transpl Infect Dis,2016,18(5): [20] Mojica MF,Papp-Wallace KM,Taracila MA,et al. Avibactam restores the susceptibility of clinical isolates of stenotrophomonas maltophilia to aztreonam[j]. Antimicrob Agents Chemother, 2017,61(10)pii :e00777-e [21] Camargo JF,Simkins J,Beduschi T,et al. Successful treatment of carbapenemase-producing pandrug-resistant klebsiella pneumoniae bacteremia[j]. Antimicrob Agents Chemother, 2015,59(10):

5 64 实用器官移植电子杂志 2018 年 1 月第 6 卷第 1 期 Prac J Organ Transplant(Electronic Version),January 2017,Vol.6,No.1 [22] 黄露萍, 刘俊慧. 499 株鲍曼不动杆菌临床分布及耐药性分析 [J]. 实用检验医师杂志,2016,8(2): [23] Andini R,Agrusta F,Mattucci I,et al. Recipient-born bloodstream infection due to extensively drug-resistant Acinetobacter baumannii after emergency heart transplant :report of a case and review of the literature[j]. Infection,2015,43(5): [24] Cohen J,Michowiz R,Ashkenazi T,et al. Successful organ transplantation from donors with Acinetobacter baumannii septic shock[j]. Transplantation,2006,81(6): [25] Oviaño M,Bou G. Imipenem-avibactam :a novel combination for the rapid detection of carbapenemase activity in Enterobacteriaceae and Acinetobacter baumannii by matrix-assisted laser desorption ionization-time of flight mass spectrometry[j]. Diagn Microbiol Infect Dis,2017,87(2): [26] 伍育旗, 单红卫, 赵贤瑜, 杨兴易. 重症监护病房铜绿假单胞菌医院感染病例对照研究 [J]. 中华危重病急救医学,2011, 23(2): [27] Simkins J,Muggia V. Favorable outcome in a renal transplant recipient with donor-derived infection due to multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa[j]. Transpl Infect Dis,2012,14(3): [28] Oguido AP,Casella AM,Hofling-Lima AL,et al. Pseudomonas aeruginosa endophthalmitis after penetrating keratoplasty transmitted from the same donor to two recipients confirmed by pulsed-field gel electrophoresis[j]. J Clin Microbiol,2011, 49(9): [29] Orlando G,Di Cocco P,Gravante G,et al. Fatal hemorrhage in two renal graft recipients with multi-drug resistant Pseudomonas aeruginosa infection[j]. Transpl Infect Dis,2009,11(5): [30] Shields RK,Clancy CJ,Pasculle AW,et al. Verification of ceftazidime-avibactam and ceftolozane-tazobactam susceptibility testing methods against carbapenem-resistant Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosa[j]. J Clin Microbiol,2017,pii : JCM [31] Benamu E,Wolfe CR,Montoya JG. Donor-derived infections in solid organ transplant patients :toward a holistic approach[j]. Curr Opin Infect Dis,2017,30(4): [32] Miller RA,Burdette SD,Levi M,et al. Communication gaps for solid organ transplant-transmitted infections among infectious disease physicians :an emerging infections network survey[j]. Transpl Infect Dis,2013,15(1):8-13. [33] Mularoni A,Bertani A,Vizzini G,et al. Outcome of transplantation using organs from donors infected or colonized with carbapenemresistant gram-negative bacteria[j]. Am J Transplant,2015, 15(10): [34] Miller R,Covington S,Taranto S,et al. Communication gaps associated with donor-derived infections[j]. Am J Transplant, 2015,15(1): ( 收稿日期 : ) 隋明星, 张雷, 赵闻雨, 陆瀚澜, 陈瑞, 曾力, 朱有华. 实体器官移植中供者来源感染的研究进展 [J/CD]. 实用器官移植电子杂志,2018,6(1):61-64.

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Antimicrobial Resistance in China 中国细菌耐药现状 Minggui Wang, M.D. 王明贵 Huashan Hospital, Fudan University 复旦大学附属华山医院抗生素研究所 Shanghai, China 1 Source of data 耐药数据来源 CARSS China Antimicrobial Resistance Surveillance

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