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1 处方医嘱中不良相互作用的审核 上海交通大学附属第六人民医院药剂科陈燕

2 学习要点 2

3 2007 版 处方管理办法 第 5 章第 35 条 药师应当对处方用药适宜性进行审核, 审核内容包括 : 1 2 规定必须做皮试的药品, 处方医师是否过敏试验及结果的判定 处方用药与临床诊断的相符性 3 剂量 用法的正确性 是否有重复给药现象 是否有潜在临床意义的药物相互作用和配伍禁忌 其它用药不适宜情况 3

4 药物相互作用定义 DDI/drug-drug interaction 是指两种或两种以上药物在同时或前后序贯用药时种, 在体内产生作用的干扰或在体外容器内就发生药物性质的 改变, 结果使药物疗效从量变到质变 包括药效增强或减 弱, 作用发生加快或减慢, 作用维持时间延长或缩短, 甚 至产生新的药理作用或不良反应 方式 : 药剂学 药动学 药效学药动学药效学 4

5 联合用药的定义 : 联合用药是指同时或相隔一定时间内 使用两种或两种以上的药物 联合用药的意义 提高药物的疗效 ; 减少药物的某些副作用 ; 延缓机体耐受性或病原体耐药性的产生, 可缩短疗程, 提高疗效 5

6 药物相互作用 临床疗效 毒副作用 作用增强 作用减弱 6

7 严重的药物不良相互作用 高血压危象 低血压休克 器官损害 严重药物相互作用 心律失常 低血糖昏迷 出血 7

8 ( 一 ) 易产生高血压危象的药物 单胺氧化酶抑制剂与拟肾上腺素药 ; 去甲肾上腺素合成前体物 ; 三环类抗抑郁症药 ; 胍乙啶及其同类抗高血压药 ; 合用会引起去甲肾上腺素的大量堆积 ; 出现高血压危 象 8

9 ( 二 ) 严重低血压反应 氯丙嗪不宜与氢氯噻嗪 呋塞米 依他尼酸等合用, 这 些利尿药均有降压作用, 可以明显增强氯丙嗪的降压反 应, 引起严重的低血压 普萘洛尔不宜与氯丙嗪或哌唑嗪合用 普萘洛尔可阻断普萘洛尔可阻断 β 肾上腺素受体, 氯丙嗪与哌唑嗪则阻滞 α 肾上腺素受 体, 两药合用降压效果明显增强 9

10 ( 三 ) 心律失常 强心苷与排钾利尿药 糖皮质激素或利血平合用, 易诱 发异位节律 奎尼丁与氯丙嗪合用, 可致室性心动过速 维拉帕米与 β 受体阻断药合用, 易引起心动过缓 低血 压 房室传导阻滞 心力衰竭 甚至心脏停搏 10

11 ( 四 ) 出血 香豆素类与消胆胺 氨基糖苷类 阿司匹林 西咪替丁 等药合用, 可引起出血 肝素与阿司匹林 双嘧达莫合用, 有出血的危险 肝素与利尿酸合用更易引起胃肠道出血 11

12 ( 五 ) 呼吸麻痹 氨基糖苷类不宜与全身麻醉药 ( 乙醚 硫喷妥钠等 ) 普鲁卡因 琥珀胆碱或硫酸镁合用, 因为这类抗生素 具有神经肌肉接点传递阻滞作用, 注射时对呼吸肌作 用更明显, 故可协同引起呼吸麻痹 利多卡因可加强琥珀胆碱的骨骼肌松弛作用, 合用时 可引起呼吸麻痹 环磷酰胺能抑制伪胆碱酯酶的活性, 使琥珀胆碱不易 灭活, 从而加强其骨骼肌松弛作用 两药合用有可能 导致呼吸麻痹 12

13 ( 六 ) 低血糖反应 口服降血糖药甲苯磺丁脲不宜与长效磺胺类 水杨酸类 保泰松 呋塞米等合用, 这些药物可将其置换, 降血糖 作用增强, 引起低血糖反应 氯霉素 保泰松能抑制肝药酶对甲苯磺丁脲的代谢, 增 强其降血糖作用明显, 引起低血糖反应 降血糖药不宜与普萘洛尔合用, 因其可加重低血糖反应 外, 并掩盖低血糖先兆症象 13

14 ( 七 ) 严重骨髓抑制 甲氨蝶呤与水杨酸类 磺胺类 呋塞米合用, 后者可置 换甲氨蝶呤, 使其对骨髓的抑制明显增强, 引起全血细 胞减少 别嘌醇抑制黄嘌呤氧化酶, 不宜与硫唑嘌呤 巯嘌呤合 用 如需合用, 必须减量 14

15 ( 八 ) 听力反应 依他尼酸 呋塞米不宜与氨基糖苷类合用, 两者在听神 经损害方面有相加作用, 合用后耳聋的发生率明显增加, 尤其在尿毒症病人更易发生 氨基糖苷类不宜与抗组胺药 ( 尤其是苯海拉明 茶苯海 明 ) 合用, 抗组胺药可掩盖这类抗生素的听神经毒性症 状, 不易及时发觉 15

16 药剂学方面的体外药物相互作用 在患者用药前, 药物相互间发生化学或物理性相互作用, 使药性发生变化, 即物理化学性相互作用 多发生于液体制剂, 如在静脉输液中或注射器内 静脉输液中加入药物, 药物相互作用可产生的沉淀反应 变色和浑浊, 注入血管内就能引起意外 一种药物使另一种药物失效, 达不到预期的治疗效果 澄明度 颜色 ph 药物浓度 渗透压 微粒 热原 16

17 举例 1 复方甘草酸苷注射液 VS 注射用甲磺酸加贝酯 浑浊 两药配伍后经 HPLC 测定, 甘草酸苷含量降低, 两者配 伍后产生的白色浑浊可能为甘草酸苷原形析出 2 盐酸昂丹司琼注射液 VS 甲泼尼龙琥珀酸钠两药配伍后 30min 产生白色浑浊 [1] 浑浊 1. 张石革等主编,346 种注射剂配伍变化快速检索表 (2006 版 ) 17

18 药代动力学方面药物相互作用 药代动力学方面药物相互作用是指一种药物使另一 种并用的药物发生药代动力学的改变, 从而使后一种药 物的血药浓度发生改变 代谢 排泄 组织 游离形药物 游离形药物 结合形药物 血液 游离形药物 结合形药物 18

19 一 影响药物的吸收 1 脂溶性与解离度 : 多数药物以被动扩散方式吸收入血, 其扩散能力取决于脂溶性, 脂溶性高, 解离度小, 扩散能力强 2pH 值 : 正常胃液 ph<7, 弱碱性药物如 : 茶碱, 解离度大, 吸收少 ; 弱酸性药物如水杨酸 香豆素 磺胺类则易吸收 3 胃肠蠕动 : 胃肠蠕动增强则药物很快到达小肠, 对于在小肠吸收的药物则起效快, 但排出也快, 吸收不完全 ; 反之, 胃肠蠕动减弱则起效慢, 但吸收完全 4 血液循环 : 粘膜血管扩张时, 血流量增加, 药物吸收增加 ; 反之, 吸收减少 5 饮食 : 对药物常常有吸附作用而影响药物吸收 19

20 二 影响药物的分布 1 竞争蛋白结合部位 : 药物与血浆蛋白结合也是决定药物作用强度及作用维持时间的重要因素 结合型药物 : 不被转运 ; 不表现药理活性 ; 不透过血脑屏障 ; 不被肝代谢 ; 不被肾脏排泄 2 组织分布 : 组织血流量和组织亲和力影响药物在组织的分布量 20

21 部分 β - 阻滞剂 脂溶性 β 1 选择性内在拟交感活性 α- 阻滞 普萘洛尔 +++ 阿替洛尔 ++ 比索洛尔 卡维地洛 阿罗洛尔 美托洛尔

22 三 影响生物转化过程 1 酶诱导 : 诱导药酶活性增强 ( 酶促作用 ), 使其它药物和本身代谢加速, 导致药效减弱的药物 2 酶抑制 : 抑制或减弱药酶活性, 减慢其它药物代谢, 导 致药效增强的药物 22

23 部分 P450 酶的诱导剂和抑制剂 分类诱导剂抑制剂 CYP1A2 奥美拉唑 吸烟喹诺酮类 CYP2A6 CYP2C9 地塞米松 巴比妥 乙醇 利福平 抗惊厥药 巴比妥 氟康唑 西咪替丁 磺胺类 甲氧苄啶 氟伐他汀 CYP2C19 利福平奥美拉唑 泮托拉唑 地西泮 胺碘酮 CYP2D6 乙醇 CYP2E1 异烟肼 孕酮奎尼丁 CYP3A1 苯巴比妥红霉素 CYP3A4 苯妥英 利福平 地塞米松 卡马西平 西咪替丁 氟哌啶醇 普罗帕酮 奎尼丁 氟西汀 葡萄柚汁 唑类抗真菌药 大环内酯类 西咪替丁 甲硝唑 胺碘酮 地尔硫卓 17α 炔雌二醇 溴隐亭 蛋白酶抑制剂 孕烯酮 氟西汀 舍曲林 抗病毒药物 23

24 他汀类药物与其他药物的相互作用 24

25 他汀类药物的安全性 不良反应 : 胃肠道不适 ( 发生率 0.5%-1%) 转氨酶升高 ( 发生率 0.5%-2%), 剂量依赖性, 降低剂量 可逆转 肌病 ( 发生率 %): 肌痛 肌炎 肌炎 CK 升高 横纹 肌溶解 相同剂量下其调脂强度依次为 : 阿托伐他汀 > 辛伐他汀 > 洛伐他汀 > 普伐他汀和氟伐他汀 不良反应发生率 : 西立伐他汀 > 阿托伐他汀 > 辛伐他汀 > 普伐他汀 > 氟伐他汀 25

26 吸收 分布 常用 PPI 制剂 参数奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑 血浆 t 1/2 (h) 0.5~1 1.3~ ~ ~1.7 生物利用度 (%) 30~40 80~ Tmax(h) 0.5~ (20mg) 1.2(20mg) 1.5(40mg) 68(20mg) 89(40mg) 1.6( 肝硬化为 2) 食物效应减弱减弱无未知减弱 蛋白结合率 (%) 代谢主要途径 CYP2C19 CYP2C19 CYP2C19 非酶 CYP2C19 次要途径 CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 CYP2C19 CYP3A4 CYP3A4 消除主要途径尿 (77%) 尿 (80%) 尿 (80%) 尿 (90%) 尿 (80%) 分泌入乳汁是是未知是未知 26

27 大环内酯类抗菌药 促进胃肠动力, 使蠕动亢进, 吸收增加, 使药物作用增强 抑制肠道菌群 肝脏 CYP3A4, 使药物分解代谢受阻, 如地高辛 环孢素 溴隐亭 与 CYP3A4 形成复合物的作用强度 红霉素 克拉霉素 > 罗红霉素 交沙霉素和螺旋霉素 > 阿奇霉素 地红霉素 克拉霉素还可抑制 CYP2D6 介导的抗精神药匹莫齐特的代谢, 使 Tmax 升高,t1/2 延长,QTc 延长 47% 而致心脏毒性 27

28 唑类抗真菌药 对各种同工酶作用不同 : 氟康唑主要抑制 CYP2C9, 酮康唑 伊曲康唑主要抑制 CYP3A4 氟康唑只有在每日 800mg 时才 抑制 CYP3A4 可使抗焦虑药物咪达唑仑 三唑仑等发生过度镇静 ; 使环孢霉素和他克莫司发生氮质血症 ; 使他汀类发生横纹肌溶解 ; 使甲泼尼松发生肾上腺功能抑制 ; 使华法林发生出血 ; 使一些钙通道阻滞剂发生心率加快 血管扩张以及血压过度降低 ; 使磺脲类降糖药发生低血糖 28

29 葡萄柚汁 Grapefruit juice 选择性抑制肠壁组织中 CYP3A4 而减少药物的首过效应, 使 AUC 或 Cmax 成倍增加 半衰期约 12h, 饮一杯 ( 约 220ml) 后其作用可维持 24h 服药前几小时饮用也会发生相互作用 肝功能不全患者对此作用特别敏感 对各药生物利用度增加的影响不尽相同 <5%: 尼莫地平 沙奎那韦 辛伐他汀 15~20%: 非洛地平 尼卡地平 普罗帕酮 17 β 雌二醇 30~40%: 环孢素 地尔硫卓 炔雌醇 咪哒唑仑 三唑仑 维拉帕米 60%: 硝苯地平 70%: 奎尼丁 80%: 氨氯地平 茶碱 泼尼松 醋硝香豆素 29

30 四 影响药物的排泄 肾脏排泄 药物及代谢产物 胆汁排泄 乳汁排泄 唾液排泄 呼吸道排泄 粪便排泄 皮肤排泄 30

31 四 影响药物的排泄 1 肾小球滤过 : 游离型容易滤过, 因此血浆蛋白结合力大的药物可促进结合力小的药物游离 滤过, 导致 t1/2 缩短 2 肾小管分泌有酸性药物载体和碱性药物载体, 当两种相同载体的药物并用, 可出现竞争抑制 3 肾小管重吸收 : 尿液 ph 值影响重吸收, 其它影响因素有药物的脂溶性 解离型与不解离型比例等 31

32 他汀类 排泄途径 洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀西立伐他汀 肾 (%) 粪 (%) < >90 >95 70 溶解脂溶性 / 脂溶性 / 水脂溶性 / 水脂溶性脂溶性水溶性度水溶性溶性溶性 32

33 药效学方面的药物相互作用 协同作用 : 药理效应相同或相似的药物, 两种或以上的 药物合用, 达到彼此增强的效果称为协同作用 按照协同作用所呈现的强度不同可分为相加作用和增强作用 相加作用是药物合用时, 其总的效应等于各药单用时效应的总和 增强作用是药物合用时, 其总的效应超过各药单用时效应的总和 拮抗作用 : 药物效应相反, 或发生竞争性或生理性拮抗作用的药物合用, 表现为联合用药时的效果小于单用效果之和 33

34 1 生理活性的相互作用 : 合用的两药无论它们作用于同一环节还是不同环节, 只要产生相同的生理活性, 总的药理作用增强, 否则减弱 2 药物在作用部位的相互作用 : 竞争受体 ; 增敏受体 ; 改变作用部位的递质等 34

35 抗感染药物治疗中的协同作用 日期 入室天数 头孢哌酮舒巴坦抗哌拉西林他唑巴坦 4.5g q8h 美罗培南 0.5 q6h 3g q8h 感 染药 奥硝唑 0.5g q12h 替考拉宁 0.4g qd 物 万古霉素 1g q12h CRP:109.29mg/L PCT:10.02ng/ml 引流液培养 : 大肠埃希菌 痰培养 : 鲍曼不动杆菌 血培养 :( ) 血培养 :( ) 血培养 :( ) 痰培养 : 大肠埃希菌 呼吸机辅助支持

36 抗感染药物的药效学 杀菌 / 持续作用药物治疗目标 PK / PD 测定 浓度依赖 / 持续作用时间长 氨基糖苷 喹诺酮 甲硝唑 达托霉素 高血药浓度 24h AUC/MIC 时间依赖 / 无持续作用 青霉素 头孢菌素 碳青霉烯 氨曲南 延长给药时间 T>MIC 时间依赖 / 中 - 长时间持续作用 克林霉素 红霉素 / 阿奇霉素 / 克拉霉素, 利奈唑胺, 四环素, 万古霉素 增加给药剂量 24h AUC/MIC 36

37 联合用药品种数与药物不良反应发生率的关系 联合用药品种数不良反应发生率 ( 种 ) (%) ~ ~ ~ 周文. 药物流行病学. 北京 : 人民卫生出版社, 2007:

38 处方审核中需要关注的问题 : 人群 易发生药物相互作用的人群 : 老年病人 服用多种药物的病人 有肝肾疾病的病人 患有慢性疾病的, 如糖尿病 ; 哮喘 ; 贫血 ; 心力衰竭的 病人 有不稳定性疾病, 如心律失常 ; 癫痫的病人 长期药物治疗 : 器官移植患者 服用多个医生处方药物的病人 38

39 处方审核中需要关注的问题 : 药物 易发生药物相互作用的药物 : 心血管药物 : 地高辛 ; 普奈洛尔 ; 奎尼丁 口服抗凝药 : 华法林 抗菌药物 : 酮康唑 ; 红霉素 ; 利福平 降糖药 : 格列本脲 消化道用药 : 西咪替丁 ; 西沙比利 抗癫痫药 : 苯妥英钠 抗 HIV 药 : 蛋白酶抑制剂利托那韦 39

40 药物相互作用严重程度的评估 轻度药物相互作用 : 造成的影响临床意义不大, 无需改变治疗方案 如对乙酰氨基酚能减弱呋塞米的利尿作用 ; 但并不会显著 影响临床疗效, 也无需改变剂量 两性霉素 B 与氟康唑有拮抗, 故不推荐合用, 但是使用两 性霉素 B 阴道片同时给予氟康唑口服, 给药途径不同 40

41 中度药物相互作用 : 药物联用虽会造成确切的不良后果, 但临床上仍会在密切观察下使用 如异烟肼与利福平合用可引起中毒性肝炎的发生率升高 ; 但这一联合用药仍然是临床常用的抗结核治疗方案 降压药与泰诺不宜同服, 因为泰诺成份中有缩血管作用的 盐酸伪麻黄碱, 可使血压升高 41

42 重度药物相互作用 : 药物联用会造成严重的毒性反应, 需要改变给药方案 利奈唑胺联合头孢哌酮引起出血, 需要停用其中一个 42

43 小结 : 根据药动学参数制定个体化给药方案 收集国内外药物信息 记录病人所有用药相关情况 减少用药品种, 选择相互作用尽可能少的药物 重视治疗窗窄小的药物 注意高风险人群 43

44 感谢聆听!

对象 方法

对象 方法 艾永飞 赵连友 章 燕 薛玉生 赵小燕 侯小玲 景晓娟 高血压 血管加压素 一氧化氮 氨氯地平 替米沙坦 对象 方法 统计学处理 一般资料及血压 各组药物降压效果比较 表 治疗前后各组血压 心率的比较 用药时间和剂量对血压达标率的影响 表 用药时间和剂量对各组血压达标率的影响 治疗前后各组血浆 含量的变化 图 治疗前后各组血浆 含量的变化 治疗前后各组血浆 含量的变化 图 治疗前后各组血浆 含量的变化

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